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worin A, für den Rest einer Ester- oder Silylestergruppe oder für ein Äquivalent einer organischen Stickstoffbase steht; und Rj, R2, B und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in die entsprechende freie Säure der Formel Ib, worin A2 Wasserstoff bedeutet, überführt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in ein entsprechendes Salz der Formel Ib, worin A2 ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeutet, überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichent, dass man aus einer nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellten Cephemverbindung der Formel Ia, worin Al für den Rest einer Ester- oder Silylestergruppe steht, den Rest A durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet.
Es ist bekannt, dass in Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel I die Oximinoäther-Gruppierungen der Formel
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in der Rl die nachstehend angegebene Bedeutung hat, in einer syn- und einer anti-Form vorkommen können und dass deren biologische Aktivitäten unterschiedlich sind. Es ist weiterhin bekannt, dass die syn-Oximinoäther unter verschiedenen Reaktionsbedingungen sehr leicht in die anti-Verbindungen übergehen können, so dass sehr spezielle Verfahren angewendet werden müssen, um diese Isomerisierung zu verhindern und um einheitliche syn-Produkte zu erhalten.
So ist beispielsweise aus der DE-OS 27 02 501 bekannt, dass man zu Verbindungen der Formel I, in denen die RIO Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gelangt, dass man die Acylierung mit dem symmetrischen Anhydrid der 2-Alkoximino-essigsäure durchführt. Diese Umsetzung hat den Nachteil, dass dabei die 2-Alkoximino-essigsäure in doppelter Menge, bezogen auf die zu acylierende Aminokomponente, eingesetzt werden muss.
Es ist weiterhin aus den DE-OSen 22 23 375 und 2265 234 bekannt, dass man Säurechloride der Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel II im Gemisch mit ihrer anti-Verbindung herstellen kann, indem man die Natriumsalze der entsprechenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid unter Verwendung katalytischer Mengen Dimethylformamid oder die freien Säuren mit Phosphorpentachlorid umsetzt.
Weiterhin wird in der DE-OS 25 56736 für Aminothiazolylverbindungen beschrieben, dass bei Verwendung von Oxalylchlorid als Säurechloridbildungsmittel aus dem Natriumsalz eine Verbindung entsteht, deren NMR-Spektrum zeigt, dass es sich um die anti-Verbindung handelt.
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syn H 6,75 (D2O) DE-OS 2702 501 anti H 7,58 (D2O) DE-OS 25 56736
In der Literatur ist schliesslich beschrieben, dass bei Verwendung von Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosgen die Acylierung von 7-Aminocephemverbindungen mit 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-alkoxyimino-essigsäure gut gelingen soll. Eigene Untersuchungen zeigten, dass das auf diesem Wege hergestellte Produkt nur in mässigen Ausbeuten und in ungenügender Reinheit entsteht.
Wie bereits in der Literatur beschrieben, muss eine chromatographische Reinigung angeschlossen werden, um ein sauberes Produkt zu erhalten. Ausserdem ist aus der Literatur bekannt, dass Dimethylformamid mit Thionylchlorid eine Verbindung eingeht, die nicht sehr stabil ist und sich mit Spuren Fe3+ heftig zersetzen kann. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei der Verwendung von Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel IV nach Zugabe von Säurehalogenidbildnern, wie beispielsweise Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, Umsetzungsprodukte entstehen, die sich durch eine höhere Stabilität auszeichnen.
Aus diesen Umsetzungsprodukten entstehen mit den Carbonsäuren der nachstehend angegebenen Formel II aktive Komplexe, die ihrerseits überraschenderweise mit 7-Aminocephemverbindungen der nachstehend angegebenen Formel III in nicht zu erwartender ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit zu den Derivaten der nachstehend angegebenen Formel I reagieren.
Es muss darüberhinaus als ausgesprochen überraschend angesehen werden, dass die Acylierung ohne Umlagerung der 2-Oximinoäthergruppierung von der syn- in die anti Form stattfindet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel I
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in der A für Wasserstoff, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase oder für den Rest einer Ester- oder Silylestergruppe steht, Rl Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und in der die RIO-Gruppe in syn-Stellung steht, R2 einen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Aryl oder durch NRR', worin die Reste Rund R' unabhängig voneinander je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten oder die beiden Reste R und R' zusammen eine Schutzgruppe darstellen, substituierten Furyl-, Thiazolyl- oder Phenylrest darstellt und B für niedrigmolekulares Alkoxy, Methyl, Acetoxymethyl, Carbamoylmethyl, Halogen oder -CH2S-Het steht,
worin Het für einen 5- bis 6gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen steht und für n die Zahl 0, 1 oder 2 steht, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel II
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oder deren Salze, in der Rl und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 0,1 bis 3,0 Mol einer Verbindung der Formel IV
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in der die Reste R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Reste R3 und Rbzw. R3 und Rs auch gemeinsam einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring bilden können und Rs auch für eine Dialkylaminogruppe stehen kann,
in der die Alkylgruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, mit einem Säurechloridbildner umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cephemsäure der Formel III
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in der B und n wie oben angegeben definiert sind, in Form eines Aminsalzes oder eines Esters oder eines Silylesters zur
Umsetzung bringt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbin dung der Formel I zur entsprechenden freien Säure (A
Wasserstoff) umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie
Säure in ein entsprechendes Alkali- oder Erdalkalisalz (A bedeutet ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalisalzes) überführt.
Die Verbindungen der Formel 1 umfassen die Verbin dungen der Formeln Ia und Ib in den Ansprüchen.
In den Cephemverbindungen der Formel I kann A die Bedeutung besitzen von Wasserstoff, einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, einem Äquivalent eines Erdalkalimetalls, insbesondere Calcium, oder einem Äquivalent einer organischen Stickstoffbase, insbesondere von Diäthylamin, Diäthanolamin oder Procain. Es kann auch stehen für den Rest einer Estergruppe, wie beispielsweise einen niedrigmolekularen Alkylester, z.B. den tert.-Butylester, einen gegebenenfalls substituierten Benzhydrylester, beispielsweise den Bis-p-methoxy-benzhydrylester, einen p-Alkoxy-benzylester mit niedrigmolekularer Alkoxygruppe, wie z.B. den p-Methoxybenzylester, den Phthalidester, einen Acetoxymethyloder Pivaloyloxymethylester. A kann weiterhin den Rest einer Silylestergruppe bedeuten.
Rl kann beispielsweise die Bedeutung haben von Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, vorzugsweise Methyl oder Cyloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter einoder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, durch Cycloalkyl mit 3 bis 8, insbesondere 3 bis 6, Kohlenstoffatomen, wie z.B.
Cyclopentyl oder Cyclohexyl, durch Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, durch Carboxy; Cyano; Carbamoyl, das ein- oder zweifach substituiert sein kann durch gegebenenfalls - beispielsweise hydroxy-substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei 2 Substituenten auch zu einem 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls durch 0 oder N unterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z.B.
Morpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Pyrrolidino, durch Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, durch Sulfo; Sulfamoyl, durch Alkoxysulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxysulfonyl, durch eine Phosphonogruppe, durch Hydroxy, durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy, durch Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylthio oder Äthylthio, durch Acyloxy, insbesondere aliphatisches Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
Acetoxy oder Benzoyloxy, durch Carboxyalkoxy mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, insbesondere Carboxymethoxy, durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, das auch noch weitere Substituenten tragen kann, wie beispielsweise: einen unter B in der Bedeutung von -CH2S-Het für Het definierten Heterocyclus, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl; Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Allyl; Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy; Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylthio; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboxy, Trifluormethyl; Alkyloxycarbonyl mit
1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxycarbonyl; Cyano, Nitro; Amino; Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylamino oder Äthylamino; Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B.
Dimethyloder Diäthylamino, oder Amidino,
Alkenyl mit 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5, Kohlenstoff atomen, wie z.B. Allyl oder Crotonyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom, durch Carboxyl oder Carbamoyl, das, wie oben unter Alkyl(Rs) angegeben, substituiert sein kann, durch Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl,
Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Propargyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise: durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, aliphatischem, gesättigtem oder ungesättigtem Acyl mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie z.B.
Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Acryloyl, Crotonoyl, Propioloyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise: durch Halogen, wie z.B. Chlor, Brom,-Fluor, was beispielsweise zu einem Chloracetyl-, Dichloracetyl- oder Bromacetylrest führt, durch Amino, durch Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylamino, durch Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Ring geschlossen sein kann, wie z.B. Morpholin oder Piperazin, Perhydrothiazin, aromatisches Acyl, wie z.B.
Benzoyl oder Naphthoyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise: durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, durch Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen, vorstehend bereits beschriebenen, Ring geschlossen sein kann, durch Trifluormethyl, heterocyclisches Acyl, das sich von heterocyclischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie z.B.
Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl oder Picolinoyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (Rl) angegeben sind, gegebenenfalls substituiertem Arylsulfonyl, insbesondere Phenylsulfonyl, p-Tolylsulfonyl und p-Amino-phenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Alkylsulfonyl mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyloder Äthylsulfonyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder beispielsweise 1- oder 2-Naphthyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (Rl) angegeben sind, einer heterocyclischen Gruppe, die sich von einem heterocyclischen 5- oder 6-Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B.
Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie z.B. Thienyl, Furyl Pyridyl oder Picolinyl und auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (Rl) angegeben sind.
Steht R2 für einen der vorstehend genannten heterocyclischen Ringe, so kommen von ihnen insbesondere der 2-Furyl- und 4-Thiazolylrest in Betracht. Diese Reste können noch die in den Ansprüchen 1 oder 4 angegebenen Substituenten tragen, vorzugsweise in 2-Stellung, wie beispielsweise eine Alkylgruppe, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, eine Arylgruppe, vorzugsweise einen Phenylrest, eine Gruppe -NRR', worin die Reste Rund R' unabhängig voneinander je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten oder die beiden Reste R und R' zusammen eine Schutzgruppe darstellen.
Als Aminoschutzgruppe kommen insbesondere solche in Betracht, die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse wieder abspaltbar sind, wie z.B. eine Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromacetylgruppe, eine Carbobenzoxygruppe, eine Tert.-butyloxycarbonylgruppe oder insbesondere eine Tritylgruppe, die gegebenenfalls noch weiter, beispielsweise durch Halogen oder Alkyl, substituiert sein kann.
B besitzt die Bedeutung von Methyl, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmo- lekularem Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, oder einer Gruppe -CH2S-Het, in der Het für einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, vorzugsweise Stickstoff oder Schwefel, steht, wie beispielsweise einen Thiadiazolyl-, vorzugsweise 1,3,4-Thiadiazolylrest oder einen Tetrazolylrest.
n hat die Bedeutung Null, 1 oder 2.
Die Synthese von Carbonsäuren der Formel II ist in der Patentliteratur beschrieben, beispielsweise in der DE-OS 27 02 501. Die Carbonsäuren der Formel II, in denen für RI Phenyl oder Benzyl steht, sind neu.
Die Synthese der Ausgangsverbindungen der Formel III sind literaturbekannt. Wenn n = 1 oder 2 bedeutet, so müssen die Verbindungen durch vorhergehende Oxidation hergestellt werden nach Verfahren, wie sie beispielsweise in E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London (1972) beschrieben sind.
Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten aktiven Komplexe der Carbonsäuren der Formel II werden vorteilhafterweise direkt nach der Entstehung mit den 7-Aminocephemverbindungen umgesetzt.
Die Carbonsäuren der Formel II werden vorzugsweise als freie Säuren eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, für die Umsetzungen ihre Salze, wie beispielsweise Alkalisalze, insbesondere das Natriumsalz, oder auch Aminsalze, wie beispielsweise das Triäthylaminsalz, einzusetzen.
Als Säurehalogenidbildner seien beispielsweise genannt Thionylhalogenide, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, insbesondere Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid, besonders bevorzugt Phosgen.
Stehen in den Verbindungen der Formel IV R3, R4 und Rs für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, so kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl in Betracht, vorzugsweise jedoch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl. Sind R3 und R4 bzw. R3 und Rs zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen, so seien als Heteroatome insbesondere Sauerstoff und Stickstoff genannt. Als Ringe kommen vorzugsweise solche mit 4 bis 8, insbesondere 5 bis 6, Ringgliedern in Betracht, wie z.B. ein Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidon-, Pyrrolidin-, Azetidinon-2- oder Piperazinring.
Als Verbindungen der Formel IV eignen sich insbesondere N-disubstituierte Carbonsäureamide, wie beispielsweise Dialkylacetamide, wobei die beiden Alkylgruppen, vorzugsweise niedrigmolekulare Alkylgruppen, auch zu einem Ring, vorzugsweise einem 4- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls noch durch Heteroatome, wie z.B. Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochen sein kann, geschlossen sein können. Als Beispiele seien genannt N-Methylpyrrolidon, N-Methyl-azetidinon, N,N-Diäthylbutyramid, Dialkylpropionamide und Dialkylacetamide, in denen die Alkylsubstituenten vorzugsweise niedrigmolekular sind, wie z.B. Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, N-Acetyl-piperidin, N-Acetyl-morpholin, N-Propionyl-piperidin, N-Butyryl-pyrrolidin, N-Butyrylpiperidin, N,N-Dimethyl-N' ,N' -pentamethylenharnstoff, Tetramethylharnstoff, Tetraäthylharnstoff.
Als bevorzugte Verbindungen der Formel IV seien Diäthylacetamid, N,N-Dimethylpropionamid, N,N-Diäthylpropionamid, N-Acetylpiperidin und Tetramethylharnstoff, als besonders bevorzugt Dimethylacetamid, genannt.
Als überaus wichtig für die erfindungsgemässe Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel IV hat sich die Stabilität der entsprechenden Umsetzungsprodukte mit den Säurehalogenidbildnern herausgestellt. Dagegen ist von dem Umsetzungsprodukt aus Thionylchlorid und Dimethylformamid bekannt, dass er sich bereits mit Spuren Fe3+ explosionsartig zersetzen kann, wie bereits oben erwähnt.
Die Herstellung der aktiven Komplexe mit den Carbonsäuren der Formel II erfolgt im allgemeinen in einem trokkenen, inerten Lösungsmittel, das die weitere Reaktion nicht behindert. Als Lösungsmittel seien genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester, wie beispielsweise Essigsäureäthylester, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol, oder Xylol, aber auch Äther, wie beispielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläther.
Zur optimalen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Carbonsäuren der Formel II bevorzugt in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die umzusetzende 7-Amino-cephem-Verbindung, eingesetzt. Da sich eine Isolierung des aktiven Komplexes als nicht erforderlich herausgestellt hat, kann man vorteilhafter so verfahren, dass man die Verbindung der Formel IV in einer Menge von 0,1 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 Äquivalenten vorlegt, die entsprechende Menge des Halogenierungsreagenzes hinzufügt und sodann die Carbonsäure der Formel II umsetzt. Die Folge der Zugaben ist nicht kritisch.
Die erfindungsgemässe Aktivierung der Carbonsäuren der Formel II durch die beschriebene Komplexbildung kann in einem weiten Temperaturbereich, z.B. zwischen -70 und +30 C, durchgeführt werden, wobei sich der Bereich zwi schen -20 und + 10 C als besonders zweckmässig erwiesen hat. Der zweite Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens, die Acylierung, wird nach Bildung des aktiven Komplexes direkt angeschlossen. Hierzu können die Carbonsäuren der Formel III beispielsweise in Form ihrer Aminsalze, insbesondere der Trialkylaminsalze, wie z.B. dem Triäthylaminsalz, dem Trimethylbenzylamin- oder Äthyldicyclohexylaminsalz, aber auch einem Dialkylarylaminsalz, wie beispielsweise dem N,N-Dimethylanilinsalz, eingesetzt werden.
Sie können auch in Form ihrer Ester oder Silylester zum Einsatz kommen, wobei für den Fall, dass eine spätere Überführung in eine freie Carboxylgruppe gewünscht ist, in der Regel solche gewählt werden, die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbar sind. Als Silylester kommen insbesondere Trialkyl-, vorzugsweise Trimethylsilylester, in Betracht, die in literaturbekannter Weise mit den entsprechenden Silylierungsmitteln erhalten werden können. Der bei der Acylierung frei werdende Halogenwasserstoff wird soweit erforderlich - durch eine zugefügte Base neutralisiert, wobei sich besonders bewährt haben Trialkylamin, wie z.B.
Triäthylamin, Trimethylbenzylamin, Äthyldicyclohexylamin, aber auch Dialkylarylamine, wie beispielsweise N,N-Dimethylanilin.
Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen beispielsweise -80 und +30"C, vornehmlich jedoch zwischen -20 und +20"C, erfolgen. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion im allgemeinen nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet.
Die so erhaltenen Acylierungsprodukte lassen sich auf bekannte Weise, gegebenenfalls nach Abspaltung einer eventuell vorhandenen Schutzgruppe, gut isolieren. Eine solche Abspaltung der Aminoschutzgruppe kann beispielsweise nach Verfahren erfolgen, wie sie in der DE-OS 27 02 501 oder in Houben-Weyl, Band XV/ 1, Seite 272 f beschrieben sind.
Erfindungsgemäss anfallende Ester oder Silylester können als solche isoliert und verwendet oder auch nach bekannten Methoden, wie z.B. saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse, in die freie Säure überführt werden. Erhält man erfindungsgemäss die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Aminsalze, so lassen sich diese in an sich bekannter Weise auch in die freien Säuren der Alkalisalze überführen.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren illustrieren, ohne es jedoch darauf einzuschränken.
Beispiel 1
Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamidoj-ceph-3 -em-4- carbonsäure
54 g (0,1 Mol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-meth- oxyimino-essigsäure (82%mg) werden in einem Vierhalskolben in 800 ml Toluol suspendiert. Bei einer Badtemperatur von ca. 50"C werden 400 ml Toluol im Vakuum abdestilliert.
Danach wird die Suspension auf -5 C abgekühlt und nach Zusatz von 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetamid bei -5 C tropfenweise mit einer Lösung von 12,2 g (0,12 Mol) Phosgen in 60 ml Toluol versetzt. Man rührt 16 Stunden bei -5"C nach. In die so erhaltene Suspension tropft man bei -5 C bis -7 C eine mit Kohlezusatz filtrierte Lösung von 28,6 g 7-Aminocephalosporansäure (95%ig = 0,1 Mol) und 55,3 ml (0,4 Mol) Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei -5"C und 60 Minuten so nach, dass die Temperatur auf 10-15"C ansteigt. Danach stellt man mit 2 n Salzsäure auf pH 2, giesst den Ansatz in eine Mischung von 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser und trennt die Phasen.
Die organische Phase wird einmal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (zum Schluss mit der Ölpumpe) eingedampft. Der Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst und nach Zusatz von 10,3 ml Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Bereits nach kurzer Zeit setzt Kristallisation ein. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit einem Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Das auf diese Art in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz besitzt die Syn-Konfiguration.
NMR (DMSO,60 MHz): 6,68 ppm = Thiazolringproton.
Beispiel 2
Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4carbonsäure
54 g (0,1 Mol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure (82%ig) werden in einem Vierhalskolben in 600 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von ca. 50-60"C im Vakuum abdestilliert.
Anschliessend wird der Rückstand in 400 ml Toluol suspen diert, auf-100C abgekühlt und nach Zusatz von 9,3 ml (0,1
Mol) N,N-Dimethylacetamid während 20 Minuten bei -10 C tropfenweise mit 10,2 ml (0,12 Mol) Oxalylchlorid, verdünnt mit 40 ml Toluol, versetzt. Man rührt 2,5 Stunden bei -15 C sowie 2,5 Stunden bei -15 C bis -5 C nach.
In die so erhaltene Suspension tropft man bei -8 C bis -5 C während 20 Minuten eine mit Kohle filtrierte Lösung von 28,6 g 7-Aminocephalosporansäure (95%ig) (0,1 Mol) und 55,3 ml (0,4 Mol) Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei -5 C und 60 Minuten bei -5 C bis + 10 C nach, stellt sodann den Ansatz mit 2 n Salzsäure auf pH 2 und giesst in eine Mischung von 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser, schüttelt und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum (zum Schluss mit der Ölpumpe) eingeengt.
Der hellgelbe Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 10,3 ml Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluss gebracht. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 1 Stunde im Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz hat die Syn-Konfiguration.
NMR (DMSO,60 MHz): 6,68 ppm = Thiazolringproton.
Beispiel 3
Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamidoj-ceph-3-em-4- carbonsäure 5,4 g (10 mMol)2-(2-Tn.tylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxy- imino-essigsäure (82%ig) werden in 80 ml Toluol suspendiert.
Bei 50-60 C wird die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert und die Suspension auf-25C abgekühlt. Nach Zusatz von 1,02 ml (11 mMol) N,N-Dimethylacetamid werden 2,2 g (11 mMol) Phosphorpentachlorid zugefügt.
Man rührt 30 Minuten bei -20 C und 3 Stunden bei -5 C nach. Nach Zusatz von 100 ml absolutem Diisopropyläther wird das Festprodukt unter Feuchtigkeitsausschluss abgesaugt und im Vakuumexsikkator aufbewahrt. Die so erhaltene Komplexverbindung wird bei -25 C in eine Lösung von 2,8 g ( 10 mMol) 7-Aminocephalosporansäure (95%ig) und 5,4 ml (40 mMol) Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid eingetragen. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Die Aufarbeitung und Überführung in das Diäthylaminsalz erfolgt in der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.
Das erhaltene Produkt hat ebenfalls die Syn-Konfiguration.
Beispiel4
Diäthylaminsalz der 3 -Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-4- carbonsäure
Man suspendiert 4,8 g (24 mMol) Phosphorpentachlorid in 100 ml Toluol, versetzt unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,2 ml (24 mMol) N,N-Dimethylacetamid in 10 ml Toluol und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Der Komplex kristallisiert aus und setzt sich ab.
Nach dem Abheben der überstehenden Lösung und Wiederholung des Vorgangs mit 100 ml frischem Toluol wird der Rückstand erneut mit 100 ml Toluol versetzt und die Suspension auf -5 C abgekühlt. Man fügt 8,8 g (20 mMol) 2-(3-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essig- säure zu und rührt 20 Stunden bei -5 C.
Nach dieser Zeit tropft man in die erhaltene Suspension bei -5 C eine Lösung von 5,4 g (20 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 11,5 ml (83 mMol) Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Die Aufarbeitung und Überführung in das Diäthylaminsalz erfolgt wie in den Beispielen 1-3 beschrieben. Das erhaltene Produkt hat die Syn-Konfiguration.
Beispiel 5
Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-4carbonsäure
46,5 g (0,1 Mol) Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure werden in 60 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60"C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 400 ml Toluol suspendiert, 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und auf -10 C gekühlt. Unter Rühren wird sodann während 30 Minuten bei -10" bis -5 C tropfenweise eine Lösung von 12 g (0,12 Mol) Phosgen in 150 ml Toluol zugegeben.
Es wird 17 Stunden bei -10 C nachgerührt und die so erhaltene Suspension während 10 Minuten in eine gerührte und - 10 C kalte Mischung von 25,8 g 7-Aminocephalosporansäure, 55,3 ml Triäthylamin und 500 ml Methylendichlorid, eingetragen. Innerhalb 90 Minuten wird die Temperatur auf +15"C gebracht, danach wird mit 2 n Salzsäure auf pH 2 gestellt, der Ansatz in eine Mischung von 500 ml Methylendichlorid und 500 ml Wasser gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der hellgelbe Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 10,3 ml Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Das in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz hat die Syn-Konfiguration.
NMR (DMSO) 6,68 ppm (Thiazolringproton).
Wird das Toluol bei der Komplexbildung durch Benzol ersetzt, so wird das Diäthylaminsalz in gleich guter Ausbeute erhalten, in Äther als Lösungsmittel liegt sie etwas niedriger.
Wird Phosgen durch Oxalylchlorid als Halogenierungsmittel ersetzt und sonst wie vorstehend verfahren, so wird die Titelverbindung in etwa 1/3 niedrigerer Ausbeute erhalten.
Beispiel 6
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4thiazolyl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
4 g (0,02 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximinoessigsäure werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60"C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Methylendichlorid suspendiert, 1,86 ml (0,02 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und auf -10 C gekühlt. Unter Rühren wird sodann während 10 Minuten eine Lösung von 3 g (0,03 Mol) Phosgen in 10 ml Toluol zugegeben und 5 Stunden bei -5 C nachgerührt.
In die klare hellgelbe Lösung wird sodann bei -5 C bis -8 C eine mit Kohlezusatz filtrierte Lösung von 5,4 g 7-Aminocephalosporansäure (0,02 Mol) und 11 ml Triäthylamin in 100 ml Methylendichlorid während 10 Minuten zugetropft. Es wird V2 Stunde bei -5 C und 1 Stunde bis + 1 5 C nachgerührt und die Mischung sodann im Vakuum (zum Schluss mit der Ölpumpe) von Lösungsmittel befreit. Der braungelb gefärbte, amorphe Rückstand wird in 45 ml 80 proz. Ameisensäure gelöst und innerhalb 1¸ Stunden in 300 ml gerührte 35 proz. wässrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit 150 ml Wasser portionsweise gewaschen und im Vakuum über NaOH-Plätzchen getrocknet.
Das Rohprodukt wird sodann in 10 ml 98 proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei 50"C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Titelverbindung besitzt die Syn-Konfiguration.
NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm (Thiazolringproton).
Beispiel 7
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
4 g (0,02 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60"C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, 2,8 ml (0,03 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und nach Kühlen auf-100C unter Rühren tropfenweise während 10 Minuten mit einer Lösung von 2,55 ml (0,03 Mol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt.
Die entstehende klare hellgelb gefärbte Lösung wird 5 Stunden bei -10"C gerührt und sodann ein Gemisch aus 5,2 g 7-Aminocephalosporansäure, 11 ml Triäthylamin und 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird 1,5 Stunden bis zu einer Temperatur von + 15 C nachgerührt und sodann im Vakuum, zum Schluss mit der Ölpumpe, das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 80 proz. Ameisensäure gelöst und während 1,5 Stunden in 350 ml 35 proz. wässrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, anschliessend in 15 ml 98 proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei +50PC gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Das hellgrau gefärbte Produkt besitzt die Syn-Konfiguration.
(NMR, DMSO, 6,68 ppm Thiaolzingproton).
Beispiel 8 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-meth- oximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 7 werden 4,5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure-Natriumsalz mit
1,86 ml N,N-Dimethylacetamid und 3 g Phosgen umgesetzt.
Nach Acylierung und Reinigung über das Formiat wird ein hellgelb gefärbtes Produkt erhalten, das die Syn-Konfiguration besitzt.
Beispiel 9 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acet- amido]-cephalosporansäure
Eine Lösung von 18,2 g 2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2- syn-benzyloximino-essigsäure in 160 ml abs. Toluol wird mit 3,05 g N,N-Dimethylacetamid versetzt, auf -8 C gekühlt und mit 13,5 ml einer 38% Phosgen enthaltenen Toluollösung tropfenweise versetzt, wobei sich zunächst ein Produkt abscheidet, das nach kurzer Zeit in ein nahezu farbloses kristallines Produkt übergeht.
Nach 5 Stunden wird die Suspension in eine Lösung von 9,6 g 7-Aminocephalosporansäure und 19,6 ml Triäthylamin in 160 ml abs. Methylenchlorid bei -5" eingetragen, 45 Minuten bei -1" gerührt, anschliessend über Nacht bei 5" belassen und schliesslich nach Zugabe von weiteren 125 ml Methylenchlorid mit 150 ml Eiswasser versetzt.
Die Reaktionsmischung wird mit 2 n HCI auf pH 1 gebracht, die organische Phase abgetrennt, mit Eiswasser dreimal gewaschen und nach Trocknen über Na2SO4 zur Trockne eingeengt. Es bleibt die 7-[2-(2-Tritylamino-thiazol 4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]-cephalosporansäure als hellbeige Festsubstanz. 20 g der erhaltenen tritylierten Verbindung werden in 110 ml einer 50% Ameisensäure eingetragen und auf 50 erwärmt. Die Substanz geht kurz in Lösung, anschliessend fällt das Triphenylcarbinol in farblosen Kristallen aus.
Nach 1 Stunde wird filtriert, das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt und anschliessend der Rückstand mit 250 ml Wasser verrührt, wobei sich ein farbloses kristallines Produkt abscheidet. Das Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol und schliesslich mit Äther gewaschen. Man isoliert die 7-[2 (2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]- cephalosporansäure als farblose Kristalle.
Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,35 (n-Bu-OH:HrO:EtOH: AcOH = 20:4:3:3).
Beispiel 10 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acet- amidoj-3-( 1 -methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyl-A3-cephem-4carbonsäure
Eine Lösung von 11,4 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2syn-benzyloximinoessigsäure in 120 ml abs. Toluol wird mit 2,0 g N,N-Dimethylacetamid versetzt und bei -8" mit 8,5 ml einer 38% Phosgen enthaltenden Toluollösung tropfenweise umgesetzt. Nach 5 Stunden wurde bei -5" eine Lösung von 7,35 g 3-(1-Methyltetrazol-2-yl-thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure in einer Mischung aus 9,6 g Triäthylamin und 160 ml Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten zugetropft.
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei -5" nachgerührt, anschliessend 16 Stunden bei +2 belassen und sodann mit 70 ml Wasser versetzt und mit 1 n HCI auf pH 1 gestellt. Nach kurzem Nachrühren wird filtriert, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Man erhält die 7-[2-(2-Tritylamino thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]-3-(1 -methyl- tetrazol-2-yl-thiomethyl)-A3-cephem-4-carbonsäure als cremefarbenen Feststoff.
15 g des erhaltenen Feststoffs werden in 65 ml 50% Ameisensäure eingetragen und auf 50 erwärmt. Nach 1,5 Stunden wurde das entstandene Triphenylcarbinol abgesaugt.
Das Filtrat wurde mit 2 g Aktivkohle versetzt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 250 ml kaltem Wasser verrührt, das entstandene cremefarbene Pulver abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 100 ml Äther 2 Stunden gerührt und schliesslich getrocknet.
Man erhält die 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyl oximino-acetamido]-3-( 1 -methyl-tetrazol-2-ylthiomethyl) A3-cephem-4-carbonsäure als beigefarbenen Feststoff.
Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,35 (n-BuOH:H20:EtOH: AcOH = 20:4:3:3).
Beispiel 11 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acet- amidoj-3-(2-methyl-l 1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-A3- cephem-4-carbonsäure
In analoger Weise erhält man bei der Verwendung der 7-Amino-3 -(2-methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-A3- cephem-4-carbonsäure und der 2-(Triphenylmethylamino thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäure die 7-[2-(2 Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]-3-(2 methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-A3-cephem-4-car- bonsäure, die durch Behandlung mit 50% Ameisensäure bei 60 in die 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino acetamido]-3-(2-methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-A3 cephem-4-carbonsäure (cremefarbenen Feststoff) übergeht.
Dünnschichtchromatogramm: RF 0,38 (n-BuOH:HO:EtOH:AcOH = 20:4:3:3).
Beispiel 12
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino-acetamido]-cephalosporansäure
In analoger Weise erhält man aus der 2-(Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino-essigsäure in Toluol unter Zusatz von N,N-Dimethylacetamid mit Phosgen den entsprechenden Komplex, der mit einer Lösung von 7- Aminocephalosporansäure in Methylenchlorid/Triäthylamin zur 7-[2-(2-Triphenylmethyl-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-phenoxi mino-cephalosporansäure reagiert.
Das erhaltene tritylierte Produkt wird in 50% Ameisensäure 1 Stunde bei 60 gerührt, das abgespaltene Triphenylcarbinol entfernt, das Filtrat zur Trockne eingeengt und mit Äther verrieben. Es bleibt die beigefarbene 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino]-cephalosporansäure als Feststoff, der sich im Dünnschichtchromatogramm als einheitliche Substanz mit Rf 0,54 (Bu-OH : HO:EtOH : AcOH = 10:4:3:3) erweist.
Beispiel 13
Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-4carbonsäure
54 g (0,1 Mol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure (82%ig) werden in einem Vierhalskolben in 800 ml Toluol suspendiert. Bei einer Badtemperatur von ca. 50"C werden 300 ml Toluol im Vakuum abdestilliert.
Nach Abkühlen der Suspension auf -5 C fügt man 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetamid und innerhalb von 15 Minuten 70 ml einer 2 molaren Phosgen-Lösung in Toluol (= 0,14 Mol) zu und rührt 5 Stunden nach.
In die so erhaltene Suspension tropft man bei -5 C eine Lösung von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 48,7 g (0,2 Mol) N,O-Bis-trimethylsilylacetamid in 300 ml Methylenchlorid zu und rührt 30 Minuten bei -5 C und 60 Minuten bei Raumtemperatur nach. Nach dem Verdünnen mit 500 ml Methylenchlorid schüttelt man dreimal mit je 500 ml Wasser aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 250 ml Aceton gelöst und nach Zusatz von
10,3 ml Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die so in sehr guter Ausbeute erhaltene Titelverbindung besitzt die Syn-Konfiguration: NMR (DMSO,60 MHz): 6,68 ppm = Thiazolringproton.
Beispiel 14
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3 -em-carbonsäure g (0,1 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure werden in 350 ml Methylenchlorid suspendiert, auf -10 C abgekühlt, 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und sodann innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 75 ml Phosgenlösung in Toluol (2 molare Lösung = 0,15 Mol) zugegeben. Zur hellgelb gefärbten Lösung wird nach 25 Minuten eine Lösung von 21,4 g (0,08 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 39 ml (0,16 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 500 ml Methylenchlorid während 30 Minuten so zugetropft, dass die Temperatur -3" nicht überschreitet. Während dieser Zeit beginnt die Abscheidung eines harzartigen Produktes. Zur vollständigen Ausfällung werden nach 30 Minuten 3 ml Wasser zugegeben.
Die organische Lösung wird dekantiert und verworfen, der
Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid digeriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Der hellgelb gefärbte amorphe Rückstand enthält die Titelverbindung. Er wird in 150 ml 80 proz. Ameisensäure gelöst und die Lösung in 700 ml 40 proz. wässrige Ammonsulfatlösung eingetropft.
Der gebildete harzige Niederschlag wird entfernt und dreimal mit je 60 ml Eiswasser verrieben. Es wird abgesaugt und getrockent. Das Produkt ist das Formiat der Titelverbindung und besitzt die Syn-Konfiguration.
NMR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (Thiazolringproton),
8,13 ppm (Formyl). Zur Deformylierung wird in 50 ml abs.
Äthanol suspendiert, 30 Minuten bei 50"C gerührt nach dem
Erkalten abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Die so erhaltene hellgrau gefärbte Titelverbindung besitzt die Syn Konfiguration: NMR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (Thiazolringproton).
Beispiel 15
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-meth oximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
10,0 g (0,05 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure werden in 200 ml abs. Methylenchlorid suspendiert. Nach dem Abkühlen auf - 10 C gibt man 4,65 ml (0,05 Mol) Dimethylacetamid und tropfenweise 5,75 ml (0,062 Mol) Phosphoroxichlorid zu und rührt 2,5 Stunden nach. In diese Suspension tropft man bei -10"C eine Lösung von 10,8 g (0,04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 19,5 ml (0,08 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 250 ml Methylenchlorid zu. Man rührt 2 Stunden bei 0 C nach und arbeitet wie in Beispiel 13 auf. Die so erhaltene Titelverbindung hat die Syn-Konfiguration.
NMR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (Thiazolringproton).
Beispiel 16
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3 -em-4-carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g (0,025 Mol) 2-(2 Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 3,17 g N-Acetylpiperidin und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die Syn-onfiguration.
Beispiel 7
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-thiazolyl)-2-(syn)-meth oximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g (0,025 Mol) 2-(2 Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2,5 g N-Methyl-pyrrolidon und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die Syn-Konfiguration.
Beispiel 18 3 -Acetoxymethyl-7 -[2-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-m- ethoximinoacetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g (0,025 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2,5 g N,N-Dimethylpropionamid und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.
Beispiel 19 3 -Acetoxymethyi -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-meth- oximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 3,15 ml N,N-Diäthylacetamid und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.
Herstellung der Ausgangsverbindung zu Beispiel 9 a) 2-syn-Benzyloximinoacetessigsäureäthylester
Zu einer Lösung von 23,5 g 2-syn-Oximinoacetessigester in
120 ml Aceton werden unter Rühren bei 15 30,5 g Kaliumcarbonat eingetragen, und anschliessend die Reaktionsmischung mit 25,6 g Benzylbromid tropfenweise versetzt, 4
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 16
Stunden ohne Rühren belassen.
Die Feststoffe werden abfiltriert, die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird zur Entfernung von überschüssigem Benzylbromid im Vakuum (0,05 m) auf 80" erwärmt, anschliessend der Rückstand nach
Kühlung mit 5% Natriumbikarbonatlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und anschliessend ein geengt. Es bleibt ein hellgelbes Öl des 2-syn-Benzyloximinoacetessigester. (Dünnschichtchromatogramm in CHCb/Essigester 20:1: Rf 0,74).
b) 2-syn-Benzyloximino-4-bromacetessigsäureäthylester
Eine Lösung von 12,5 g 2-syn-Benzyloximino-acetessigester in 80 ml abs. Methylenchlorid wird mit 150 mg Toluolsulfonsäure versetzt und anschliessend mit ca. 2 g der erforderlichen 8 g Brom bei Raumtemperatur versetzt. Beim Nachrühren entfärbt sich die zunächst tiefbraune Lösung.
Anschliessend wird das restliche Brom tropfenweise zugesetzt. Nach Ende der Zugabe wird 1/2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, die Reaktionsmischung auf 0 gekühlt und mit 10 prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die org. Phase wird abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und das zurückbleibende Öl aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2-syn-Benzyloximino-4-bromacetessigsäureäthylester als farblose Kristalle vom Schmp.
66-68 .
c) 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäureäthylester
Zu einer Lösung von 2,66 g Thioharnstoff in 50 ml 40 prozentigem Äthanol wird eine Lösung von 11,8 g 2-syn-Benzyloximino-4-bromacetessigsäureäthylester in 60 ml Äthanol (98%) und 40 ml Aceton innerhalb von 20 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 25 nachgerührt, anschliessend bis zur Auskristallisation des Endproduktes eingeengt und die erhaltenen Kristalle isoliert. Das Produkt wird in 50% Äthanol in der Hitze gelöst, anschliessend mit wässrigem Ammoniak der pH auf 7 gestellt. Die ausfallenden cremefarbenen Kristalle werden isoliert, mit 40% Äthanol und Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält den 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäureäthylester vom Schmp. 135-138" als nahezu farblose Kristalle.
d) 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoessigsäureäthylester
Zu einer Lösung von 18,3 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-synbenzyloximino-essigsäureäthylester in 125 ml abs. CH2Cl2 und 25 ml Dimethylformamid werden bei -15" 6,7 g Triäthylamin zugefügt, anschliessend wird auf35" gekühlt, 17,5 g Triphenylchlormethan portionsweise eingetragen, 1 Stunde bei -30" und anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Die Reaktionslösung wird anschliessend auf 0 gekühlt mehrfach mit 2 n HCI und schliesslich mit Wasser gewaschen, die organische Phase isoliert, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält das 2-(2-Triphe nylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-essig- säureäthylester als cremefarbenen Feststoff (DC in CHCh/ Essigester 1:1 Rf 0,98, vgl. Ausgangsmaterial Rf 0,63), der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
e) Natriumsalz der 2-(2-Triphenylmethyiamino-thiazol4- yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäure
Der erhaltene 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2syn-benzyloximinoessigsäureäthylester wird in einer Mischung aus 230 ml Äthanol und 40 ml Dioxan bei 60 gelöst, mit einer Lösung von 3 g NaOH in 45 ml Wasser versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung weitgehend eingeengt, der Rückstand mit 350 ml Wasser versetzt und man isoliert das Natriumsalz der 2-(2-Triphenylmethyi-aminothiazol-4-yl)-2- syn-benzyloximinoessigsäure als farblosen Feststoff vom Schmp. 257-258" (Zers.).
f) 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloxyiminoessigsäure
Das erhaltene Natriumsalz der 2-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloxyiminoessigsäure wird in 250 ml Methylenchlorid suspendiert und bei 5 mit 50 ml 2 n Salzsäure gerührt, wobei sich die Säure bildet, die in CH2Cl2 gut löslich ist.
Die organische Phase wird isoliert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan versetzt, wobei ein nahezu farbloser Feststoff entsteht, der isoliert und mit Diisopropyläther gewaschen wird. Man erhält die 2-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoessigsäure als amorphen Feststoff der im DC in CHCl3/CHiOH 6:1 einen Rf-Wert von 0,21 zeigt.
Herstellung der Ausgangsverbindung zu Beispiel 12 a) Bromacetylglyoxylsäureäthylester
120 g Acetylglyoxylsäureäthylester werden in 700 ml Methylenchlorid gelöst und bei 5 mit einer Lösung von 146 g Brom in 200 ml Methylenchlorid innerhalb 1 Stunde umgesetzt.
Nach dem Entfärben der Lösung wurde das Lösungsmittel abgezogen und das zurückbleibende Öl ohne weitere Reinigung umgesetzt.
b) 2-Amino-thiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester
Eine Lösung von 66 g Thioharnstoff in 450 ml Wasser und 450 ml Äthanol werden bei 5 tropfenweise mit 195 g Bromacetglyoxylsäureäthylester versetzt, nach Ende der Zugabe 30 Min. bei Zimmertemperatur und 30 Min. bei 50 gerührt und anschliessend die erhaltene Reaktionsmischung nach Versetzen mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 gebracht, wobei der 2-Amino-thiazol-4-ylglyoxylsäureäthylester in Kristallen vom Schmp. 147" auskristallisiert.
c) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure äthylester
Eine Lösung von 90 g 2-Aminothiazol-4-ylglyoxylsäure äthylester in 225 ml Dimethylformamid und 375 ml CH2CI2 wird bei - 15 mit 27 g Triäthylamin und anschliessend bei 30 mit 75 g Triphenylchlormethan versetzt. Nach 15 Min. bei -30" wird 3 Stunden ohne Kältebad gerührt, die erhaltene Reaktionsmischung mit 500 ml CH2Cl2 versetzt, mit 300 ml 1 n HCI und anschliessend zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, die org. Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Es bleibt ein Öl, das für die weiteren Umsetzungen ohne vorherige Reinigung verwendet wurde.
d) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure
Eine Lösung von 156 g rohen 2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 14,8 g NaOH in 370 ml Methanol versetzt, 5 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei das Natriumsalz der 2-Triphenylmethylaminothiazol-4-ylglyoxylsäure auskristallisiert. Das erhaltene Natriumsalz wird in 380 ml Wasser suspendiert und unter heftigem Rühren mit 76 ml 2 n HCI versetzt. Nach 15 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-ylgloxylsäure als gelbe Kristalle vom Schmp.163-165 (Zers.).
e) 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-phenox iminoessigsäure
In eine Lösung von 450 ml Eisessig und 90 ml Wasser werden 30 g Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure eingetragen und bei 15 mit 8 g O-Phenylhydroxylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst klar, anschliessend setzt die Kristallisation des Oxims ein. Nach 15 Minuten werden unter Rühren 20 ml Wasser bei 10-15" zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton ausgerührt und erneut filtriert. Man isoliert die 2-(2 Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-phenoximinoes- sigsäure vom Schmp. 141-143" (Zers.) in Form eines farblosen Feststoffs.
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EMI2. 1
wherein A represents the residue of an ester or silyl ester group or an equivalent of an organic nitrogen base; and Rj, R2, B and n have the meanings given above, are converted into the corresponding free acid of the formula Ib, in which A2 is hydrogen, and optionally the free acid obtained is converted into a corresponding salt of the formula Ib, in which A2 is an equivalent of an alkali or alkaline earth metal means transferred.
5. A process according to claim 4, characterized in that the residue A is split off from a cephem compound of the formula Ia, prepared by the process according to claim 1, in which Al represents the residue of an ester or silyl ester group, by acid hydrolysis or hydrogenolysis.
It is known that in compounds of the formula I given below, the oximino ether groups of the formula
EMI2. 2nd
in which Rl has the meaning given below, can occur in a syn and an anti form and that their biological activities are different. It is also known that the syn-oximino ethers can very easily convert into the anti-compounds under various reaction conditions, so that very special processes have to be used to prevent this isomerization and to obtain uniform syn products.
For example, it is known from DE-OS 27 02 501 that compounds of the formula I in which the RIO group is in the syn position can be obtained by carrying out the acylation with the symmetrical anhydride of 2-alkoximino-acetic acid . This reaction has the disadvantage that the 2-alkoximino-acetic acid must be used in twice the amount, based on the amino component to be acylated.
It is also known from DE-OSes 22 23 375 and 2265 234 that acid chlorides of the compounds of the formula II given below can be prepared in a mixture with their anti-compound by mixing the sodium salts of the corresponding carboxylic acids with oxalyl chloride using catalytic amounts of dimethylformamide or reacting the free acids with phosphorus pentachloride.
Furthermore, DE-OS 25 56736 for aminothiazolyl compounds describes that when oxalyl chloride is used as the acid chloride-forming agent, a compound is formed from the sodium salt, the NMR spectrum of which shows that it is the anti-compound.
EMI2. 3rd
syn H 6.75 (D2O) DE-OS 2702 501 anti H 7.58 (D2O) DE-OS 25 56736
Finally, it is described in the literature that when dimethylformamide and phosphorus oxychloride, thionyl chloride or phosgene are used, the acylation of 7-aminocephem compounds with 2- (2-amino-4-thiazolyl) alkoxyiminoacetic acid should be successful. Our own studies have shown that the product produced in this way is only produced in moderate yields and in insufficient purity.
As already described in the literature, a chromatographic purification must be connected in order to obtain a clean product. It is also known from the literature that dimethylformamide forms a compound with thionyl chloride which is not very stable and can decompose violently with traces of Fe3 +. Surprisingly, it has now been found that when compounds of the formula IV given below are used, addition of acid halide formers, such as, for example, phosgene, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride, give rise to reaction products which are notable for greater stability.
These reaction products form active complexes with the carboxylic acids of the formula II given below, which in turn surprisingly react with 7-aminocephem compounds of the formula III given below in unexpectedly excellent yield and high purity to give the derivatives of the formula I given below.
It must also be regarded as extremely surprising that the acylation takes place without rearrangement of the 2-oximino ether grouping from the syn to the anti form.
The process according to the invention for the preparation of cephem compounds of the formula I
EMI2. 4th
in which A represents hydrogen, an equivalent of an alkali or alkaline earth metal or an organic nitrogen base or the remainder of an ester or silyl ester group, Rl is hydrogen, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aralkyl or acyl -, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- or heterocyclic group and in which the RIO group is in the syn-position, R2 one optionally by alkyl with 1 to 4 carbon atoms, aryl or by NRR ', wherein the radicals are round R 'independently of one another each represent hydrogen or a protective group or the two radicals R and R' together represent a protective group, substituted furyl, thiazolyl or phenyl radical and B represents low-molecular alkoxy, methyl, acetoxymethyl, carbamoylmethyl, halogen or -CH2S-Het stands,
wherein Het is a 5- to 6-membered ring with 1 to 4 heteroatoms and n is the number 0, 1 or 2, is characterized in that a carboxylic acid of the formula II
EMI3. 1
or their salts, in which R 1 and R 2 have the meanings given above, in the presence of 0.1 to 3.0 mol of a compound of the formula IV
EMI3. 2nd
in which the radicals R3, R4 and R5 are identical or different and represent alkyl having 1 to 6 carbon atoms, the radicals R3 and Rbzw. R3 and Rs can also together form a ring which may be interrupted by a heteroatom and Rs can also represent a dialkylamino group,
in which the alkyl groups each contain 1 to 6 carbon atoms and can be closed to form a ring which may be interrupted by a heteroatom, reacted with an acid chloride former and the complex obtained with a cephemic acid of the formula III
EMI3. 3rd
in which B and n are as defined above, in the form of an amine salt or an ester or a silyl ester
Brings implementation and optionally a compound of formula I obtained to the corresponding free acid (A
Hydrogen) and, if appropriate, the free one obtained
Acid is converted into a corresponding alkali or alkaline earth salt (A means one equivalent of an alkali or alkaline earth salt).
The compounds of formula 1 include the compounds of formulas Ia and Ib in the claims.
In the cephem compounds of the formula I, A can have the meaning of hydrogen, an alkali metal, in particular sodium, an equivalent of an alkaline earth metal, in particular calcium, or an equivalent of an organic nitrogen base, in particular of diethylamine, diethanolamine or procaine. It can also represent the rest of an ester group, such as a low molecular weight alkyl ester, e.g. B. the tert. -Butyl ester, an optionally substituted benzhydryl ester, for example the bis-p-methoxy-benzhydryl ester, a p-alkoxy-benzyl ester with low molecular weight alkoxy group, such as. B. the p-methoxybenzyl ester, the phthalide ester, an acetoxymethyl or pivaloyloxymethyl ester. A can also represent the rest of a silylester group.
Rl can mean, for example, hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as. B. Methyl, ethyl, propyl, butyl, preferably methyl or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, such as. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, where alkyl and cycloalkyl can be further substituted one or more times, for example by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, by cycloalkyl having 3 to 8, in particular 3 to 6, carbon atoms, such as, for. B.
Cyclopentyl or cyclohexyl, by alkoxycarbonyl having 1 to 4 alkyl carbon atoms, preferably methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, by carboxy; Cyano; Carbamoyl, which can be mono- or disubstituted by optionally - for example hydroxy-substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, where 2 substituents can also be closed to form a 5- or 6-membered ring, optionally interrupted by 0 or N, such as, for. B.
Morpholino, piperazino, N-methylpiperazino, pyrrolidino, by alkylcarbonyl having 1 to 4 alkyl carbon atoms, in particular acetyl, by sulfo; Sulfamoyl, by alkoxysulfonyl with 1 to 4 carbon atoms, in particular methoxy or ethoxysulfonyl, by a phosphono group, by hydroxyl, by halogen, preferably chlorine, bromine, by alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, in particular methoxy or ethoxy, by alkylthio with 1 to 4 Carbon atoms, especially methylthio or ethylthio, by acyloxy, especially aliphatic acyloxy having 1 to 4 carbon atoms, such as. B.
Acetoxy or benzoyloxy, by carboxyalkoxy having 1 to 4 alkyl carbon atoms, in particular carboxymethoxy, by aryl, preferably phenyl, which can also carry further substituents, such as, for example: a heterocycle defined under B in the meaning of -CH2S-Het for Het, Alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl; Alkenyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably allyl; Alkyloxy with 1 to 4 carbon atoms, preferably methoxy; Alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, preferably methylthio; Halogen, preferably chlorine, bromine; Sulfamoyl, carbamoyl, carboxy, trifluoromethyl; Alkyloxycarbonyl with
1 to 4 alkyl carbon atoms, such as. B. Methoxycarbonyl; Cyano, nitro; Amino; Alkylamino with 1 to 4 carbon atoms, such as. B. Methylamino or ethylamino; Dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms, such as. B.
Dimethyl or diethylamino, or amidino,
Alkenyl with 2 to 6, preferably 3 to 5, carbon atoms, such as. B. Allyl or crotonyl, which can be further substituted, for example by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, by halogen, in particular chlorine, bromine, by carboxyl or carbamoyl, which, as stated above under alkyl (Rs), can be substituted , by alkyloxycarbonyl having 1 to 4 alkyl carbon atoms, in particular methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl,
Alkynyl having 3 to 5 carbon atoms, preferably propargyl, which can be further substituted, for example: by aryl, preferably phenyl, aliphatic, saturated or unsaturated acyl having 1 to 7, preferably 1 to 4, carbon atoms, such as, for. B.
Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl, propioloyl, which may be further substituted, for example: by halogen, such as. B. Chlorine, bromine, fluorine, which leads, for example, to a chloroacetyl, dichloroacetyl or bromoacetyl radical, by amino, by alkylamino with 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl or ethylamino, by dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms, in particular dimethyl or diethylamino , which may also be closed to a ring which may be interrupted by heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur, such as. B. Morpholine or piperazine, perhydrothiazine, aromatic acyl, such as. B.
Benzoyl or naphthoyl, which can also be substituted, for example: by alkyl with 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl, by halogen, preferably chlorine, bromine, by alkyloxy with 1 to 4 carbon atoms, in particular methoxy, by dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms, especially dimethyl or diethylamino, which can also be substituted by heteroatoms, such as, for. B. Oxygen or nitrogen interrupted, previously described, ring can be closed by trifluoromethyl, heterocyclic acyl, which is derived from heterocyclic 5- or 6-rings with 1 to 4 heteroatoms, such as. B. Derives sulfur, oxygen and nitrogen, such as. B.
Thenoyl, furoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl or picolinoyl, which can also be substituted, for example by substituents as indicated above for aromatic acyl (Rl), optionally substituted arylsulfonyl, in particular phenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl and p-aminophenylsulfonyl, optionally substituted alkylsulfonyl having 1 to 7, preferably 1 to 4, carbon atoms, in particular methyl or ethylsulfonyl, aryl, preferably phenyl, or, for example, 1- or 2-naphthyl, which can also be substituted, for example by substituents as described above for aromatic acyl (Rl) are specified, a heterocyclic group which is composed of a heterocyclic 5- or 6-ring having 1 to 4 heteroatoms, such as. B.
Derives sulfur, oxygen and nitrogen, such as. B. Thienyl, furyl pyridyl or picolinyl and can also be substituted, for example by substituents as indicated above for aromatic acyl (Rl).
If R2 represents one of the heterocyclic rings mentioned above, the 2-furyl and 4-thiazolyl radicals are particularly suitable. These radicals can also carry the substituents indicated in claims 1 or 4, preferably in the 2-position, such as an alkyl group, in particular having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, an aryl group, preferably a phenyl radical, a group -NRR ', in which the R 'radicals each independently represent hydrogen or a protective group or the two R and R' radicals together represent a protective group.
Suitable amino protecting groups are in particular those which can be split off again by acid hydrolysis or hydrogenolysis, such as, for. B. a halogen, preferably chlorine or bromoacetyl group, a carbobenzoxy group, a tert. -butyloxycarbonyl group or in particular a trityl group which may optionally be further substituted, for example by halogen or alkyl.
B has the meaning of methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl, halogen, preferably chlorine, low molecular weight alkoxy, preferably methoxy, or a group -CH2S-het, in which het is a 5- or 6-membered ring with 1 to 4 heteroatoms, preferably nitrogen or sulfur, such as a thiadiazolyl, preferably 1,3,4-thiadiazolyl or a tetrazolyl.
n has the meaning zero, 1 or 2.
The synthesis of carboxylic acids of the formula II is described in the patent literature, for example in DE-OS 27 02 501. The carboxylic acids of the formula II in which RI is phenyl or benzyl are new.
The synthesis of the starting compounds of the formula III are known from the literature. If n = 1 or 2, the compounds must be prepared by prior oxidation using methods such as those described in E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London (1972).
The active complexes of the carboxylic acids of the formula II required for carrying out the process according to the invention are advantageously reacted with the 7-aminocephem compounds immediately after formation.
The carboxylic acids of the formula II are preferably used as free acids. However, it is also possible to use their salts, such as, for example, alkali metal salts, in particular the sodium salt, or also amine salts, such as, for example, the triethylamine salt, for the reactions.
Examples of suitable acid halide formers are thionyl halides, such as thionyl chloride or thionyl bromide, in particular phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and oxalyl chloride, particularly preferably phosgene.
If in the compounds of the formula IV R3, R4 and Rs represent alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, but preferably alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl. Are R3 and R4 or R3 and Rs are closed to form a ring which may be interrupted by a heteroatom, so oxygen and nitrogen may be mentioned as heteroatoms. As rings are preferably those with 4 to 8, in particular 5 to 6, ring members into consideration, such as. B. a piperidine, morpholine, pyrrolidone, pyrrolidine, azetidinone 2 or piperazine ring.
Particularly suitable compounds of the formula IV are N-disubstituted carboxamides, such as dialkylacetamides, the two alkyl groups, preferably low molecular weight alkyl groups, also forming a ring, preferably a 4- to 8-membered ring, which may also be substituted by heteroatoms, such as, for. B. Nitrogen or oxygen, may be interrupted, may be closed. Examples include N-methylpyrrolidone, N-methyl-azetidinone, N, N-diethylbutyramide, dialkylpropionamides and dialkylacetamides, in which the alkyl substituents are preferably low molecular weight, such as. B. Dimethylacetamide, diethylacetamide, N-acetyl-piperidine, N-acetyl-morpholine, N-propionyl-piperidine, N-butyryl-pyrrolidine, N-butyrylpiperidine, N, N-dimethyl-N ', N' -pentamethylene urea, tetramethyl urea, tetraethyl urea.
Diethylacetamide, N, N-dimethylpropionamide, N, N-diethylpropionamide, N-acetylpiperidine and tetramethylurea may be mentioned as preferred compounds of formula IV, and dimethylacetamide is particularly preferred.
The stability of the corresponding reaction products with the acid halide formers has proven to be extremely important for the usability of the compounds of the formula IV according to the invention. On the other hand, it is known from the reaction product of thionyl chloride and dimethylformamide that it can already decompose explosively with traces of Fe3 +, as already mentioned above.
The active complexes with the carboxylic acids of the formula II are generally prepared in a dry, inert solvent which does not hinder the further reaction. The following may be mentioned as solvents: halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, esters, such as, for example, ethyl acetate, or aromatic hydrocarbons, such as, for example, toluene or xylene, but also ethers, such as, for example, diethyl ether or diisopropyl ether.
To carry out the process according to the invention optimally, the carboxylic acids of the formula II are preferably used in at least a stoichiometric amount, based on the 7-amino-cephem compound to be reacted. Since isolation of the active complex has not been found to be necessary, the procedure can be advantageously such that the compound of the formula IV is introduced in an amount of 0.1 to 3 equivalents, preferably 0.1 to 1.5 equivalents, the corresponding Add the amount of halogenating reagent and then react the carboxylic acid of formula II. The consequence of the additions is not critical.
The inventive activation of the carboxylic acids of formula II by the complex formation described can in a wide temperature range, for. B. between -70 and +30 C, are carried out, the range between -20 and + 10 C has proven to be particularly useful. The second step of the process according to the invention, the acylation, is connected directly after formation of the active complex. For this purpose, the carboxylic acids of formula III, for example in the form of their amine salts, in particular the trialkylamine salts, such as. B. the triethylamine salt, the trimethylbenzylamine or ethyl dicyclohexylamine salt, but also a dialkylarylamine salt, such as the N, N-dimethylaniline salt, can be used.
They can also be used in the form of their esters or silyl esters, and in the event that later conversion into a free carboxyl group is desired, those which can be eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis are generally chosen. Suitable silylesters are, in particular, trialkyl, preferably trimethylsilyl esters, which can be obtained in a manner known from the literature with the corresponding silylating agents. The hydrogen halide liberated in the acylation is neutralized, if necessary - by an added base. Trialkylamine, such as. B.
Triethylamine, trimethylbenzylamine, ethyldicyclohexylamine, but also dialkylarylamines, such as N, N-dimethylaniline.
The acylation reaction can take place at temperatures between, for example, -80 and +30 "C., but primarily between -20 and +20" C. At this temperature, the reaction is generally complete after about 30 to 60 minutes.
The acylation products obtained in this way can be isolated well in a known manner, if appropriate after splitting off any protective group which may be present. Such cleavage of the amino protecting group can be carried out, for example, by methods as described in DE-OS 27 02 501 or in Houben-Weyl, volume XV / 1, page 272 f.
Esters or silyl esters obtained according to the invention can be isolated and used as such or also by known methods, such as, for. B. acid hydrolysis or hydrogenolysis, into which free acid is converted. If, according to the invention, the compounds of the formula I are obtained in the form of their amine salts, they can also be converted into the free acids of the alkali salts in a manner known per se.
The following examples are intended to illustrate the process according to the invention, but without restricting it to them.
example 1
Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamidoj-ceph-3-em-4-carboxylic acid
54 g (0.1 mol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -meth-oxyimino-acetic acid (82% mg) are suspended in a four-necked flask in 800 ml of toluene. At a bath temperature of approx. 50 "C 400 ml of toluene are distilled off in vacuo.
The suspension is then cooled to -5 C and, after adding 9.3 ml (0.1 mol) of N, N-dimethylacetamide at -5 C, dropwise with a solution of 12.2 g (0.12 mol) of phosgene in 60 ml of toluene are added. The mixture is stirred at -5 "C for 16 hours. A solution of 28.6 g of 7-aminocephalosporanic acid (95% = 0.1 mol) and 55.3 ml (0.4 mol) of triethylamine, filtered with carbon addition, is added dropwise to the suspension obtained at -5 ° C. to -7 ° C. in 500 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 30 minutes at -5 "C and 60 minutes so that the temperature rises to 10-15" C. The pH is then adjusted to 2 using 2N hydrochloric acid, the mixture is poured into a mixture of 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water and the phases are separated.
The organic phase is washed once with 500 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo (finally with an oil pump). The residue is dissolved in 270 ml of acetone and, after the addition of 10.3 ml of diethylamine, heated to reflux with stirring for 30 minutes. Crystallization sets in after a short time. After standing for several hours at room temperature, the mixture is cooled with an ice bath, suction filtered, washed with cold acetone and dried. The diethylamine salt obtained in this way in very good yield has the Syn configuration.
NMR (DMSO, 60 MHz): 6.68 ppm = thiazole ring proton.
Example 2
Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido] -ceph-3-em-4carboxylic acid
54 g (0.1 mol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid (82%) are suspended in a four-necked flask in 600 ml of toluene and the toluene at a bath temperature of approx. 50-60 "C distilled off in vacuo.
The residue is then suspended in 400 ml of toluene, cooled to -100C and, after adding 9.3 ml (0.1
10.2 ml (0.12 mol) of oxalyl chloride, diluted with 40 ml of toluene, were added dropwise over a period of 20 minutes at -10 ° C. over 10 minutes to 10 mol (mol) of N, N-dimethylacetamide. The mixture is stirred for 2.5 hours at -15 C and 2.5 hours at -15 C to -5 C.
A solution of 28.6 g of 7-aminocephalosporanic acid (95%) (0.1 mol) and 55.3 ml (0.1 4 mol) triethylamine in 500 ml methylene chloride. The mixture is stirred for 30 minutes at -5 C and 60 minutes at -5 C to + 10 C, the mixture is then adjusted to pH 2 with 2N hydrochloric acid and poured into a mixture of 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water, shaken and separated Phases. The organic phase is washed with 500 ml of water and concentrated in vacuo (finally with an oil pump).
The light yellow residue is dissolved in 270 ml of acetone and, after adding 10.3 ml of diethylamine, brought to reflux with stirring for 30 minutes. After standing for two hours at room temperature, the mixture is cooled in an ice bath for 1 hour, suction filtered, washed with acetone and dried. The diethylamine salt obtained in very good yield has the syn configuration.
NMR (DMSO, 60 MHz): 6.68 ppm = thiazole ring proton.
Example 3
Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamidoj-ceph-3-em-4-carboxylic acid 5.4 g (10 mmol) 2- ( 2-part tylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxy-imino-acetic acid (82%) are suspended in 80 ml of toluene.
At 50-60 C, half of the solvent is distilled off in vacuo and the suspension is cooled to -25C. After adding 1.02 ml (11 mmol) of N, N-dimethylacetamide, 2.2 g (11 mmol) of phosphorus pentachloride are added.
The mixture is stirred for 30 minutes at -20 C and 3 hours at -5 C. After adding 100 ml of absolute diisopropyl ether, the solid product is suctioned off with exclusion of moisture and stored in the vacuum desiccator. The complex compound thus obtained is introduced at -25 C into a solution of 2.8 g (10 mmol) of 7-aminocephalosporanic acid (95%) and 5.4 ml (40 mmol) of triethylamine in 50 ml of methylene chloride. After warming up to room temperature, stirring is continued for 1 hour at room temperature. Working up and conversion into the diethylamine salt is carried out in the same manner as described in Examples 1 and 2.
The product obtained also has the Syn configuration.
Example4
Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
4.8 g (24 mmol) of phosphorus pentachloride are suspended in 100 ml of toluene, a solution of 2.2 ml (24 mmol) of N, N-dimethylacetamide in 10 ml of toluene is added with stirring at room temperature and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The complex crystallizes and settles out.
After lifting off the supernatant solution and repeating the process with 100 ml of fresh toluene, the residue is again mixed with 100 ml of toluene and the suspension is cooled to -5 ° C. 8.8 g (20 mmol) of 2- (3-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are added and the mixture is stirred at -5 ° C. for 20 hours.
After this time, a solution of 5.4 g (20 mmol) of 7-aminocephalosporanic acid and 11.5 ml (83 mmol) of triethylamine in 100 ml of methylene chloride is added dropwise to the resulting suspension at -5 ° C. and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Working up and conversion into the diethylamine salt is carried out as described in Examples 1-3. The product obtained has the Syn configuration.
Example 5
Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-4carboxylic acid
46.5 g (0.1 mol) of sodium salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are suspended in 60 ml of toluene and the toluene at a bath temperature of 60 ° C. in Vacuum distilled off. The residue is suspended in 400 ml of toluene, 9.3 ml (0.1 mol) of N, N-dimethylacetamide are added and the mixture is cooled to -10.degree. A solution of 12 g (0.12 mol) of phosgene in 150 ml of toluene is then added dropwise over 30 minutes at -10 ° to -5 ° C.
The mixture is stirred at -10 ° C. for a further 17 hours and the suspension thus obtained is introduced into a stirred and −10 ° C. cold mixture of 25.8 g of 7-aminocephalosporanic acid, 55.3 ml of triethylamine and 500 ml of methylene dichloride for 10 minutes. The temperature is brought to +15 ° C. within 90 minutes, then the pH is adjusted to 2 using 2N hydrochloric acid, the mixture is poured into a mixture of 500 ml of methylene dichloride and 500 ml of water and the phases are separated. The organic phase is washed once with 50 ml of water and concentrated in vacuo. The light yellow residue is dissolved in 270 ml of acetone and, after the addition of 10.3 ml of diethylamine, heated to boiling for 30 minutes with stirring. After standing for one hour at room temperature, the product is filtered off with suction, washed with acetone and dried.
The diethylamine salt obtained in very good yield has the syn configuration.
NMR (DMSO) 6.68 ppm (thiazole ring proton).
If the toluene is replaced by benzene during the formation of the complex, the diethylamine salt is obtained in equally good yield; it is somewhat lower in ether as a solvent.
If phosgene is replaced by oxalyl chloride as halogenating agent and the procedure is otherwise as above, the title compound is obtained in about 1/3 lower yield.
Example 6
3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4thiazolyl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
4 g (0.02 mol) of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximinoacetic acid are suspended in 200 ml of toluene and the toluene is distilled off in vacuo at a bath temperature of 60 ° C. The residue is suspended in 100 ml of methylene dichloride, 1.86 ml (0.02 mol) of N, N-dimethylacetamide is added and the mixture is cooled to -10.degree. A solution of 3 g (0.03 mol) of phosgene in 10 ml of toluene is then added with stirring over the course of 10 minutes and the mixture is subsequently stirred at -5 ° C. for 5 hours.
A solution of 5.4 g of 7-aminocephalosporanic acid (0.02 mol) and 11 ml of triethylamine in 100 ml of methylene dichloride, filtered with the addition of carbon, is then added dropwise to the clear, light yellow solution at -5 ° C. to -8 ° C. over 10 minutes. The mixture is stirred for 2 hours at -5 ° C. and 1 hour to + 15 ° C. and the mixture is then freed from solvent in vacuo (finally with an oil pump). The brown-yellow colored, amorphous residue is in 45 ml 80 percent. Formic acid dissolved and stirred in 300 ml 35 percent within 1¸ hours. aqueous ammonium sulfate solution added dropwise. The precipitate is filtered off, washed with 150 ml of water in portions and dried in vacuo over NaOH cookies.
The crude product is then 98 percent in 10 ml. Ethanol suspended and stirred at 50 "C for 30 minutes. After cooling, it is suctioned off, washed with alcohol and dried. The title compound thus obtained has the Syn configuration.
NMR (DMSO, 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton).
Example 7
3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
4 g (0.02 mol) of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid are suspended in 200 ml of toluene and the toluene is distilled off in vacuo at a bath temperature of 60 ° C. The residue is suspended in 100 ml of methylene chloride, 2.8 ml (0.03 mol) of N, N-dimethylacetamide is added and, after cooling to −100 ° C. with stirring, dropwise over a period of 10 minutes with a solution of 2.55 ml (0.03 mol ) Oxalyl chloride in 10 ml of methylene chloride.
The resulting clear light yellow colored solution is stirred for 5 hours at -10 ° C. and then a mixture of 5.2 g of 7-aminocephalosporanic acid, 11 ml of triethylamine and 100 ml of methylene chloride is added. The mixture is stirred for 1.5 hours at a temperature of + 15 C and then the solvent is removed in vacuo, finally with the oil pump. The residue is in 50 ml 80 percent. Formic acid dissolved and in 350 ml 35 percent for 1.5 hours. aqueous ammonium sulfate solution added dropwise. The precipitate is filtered off, washed with water and dried, then in 15 ml of 98 percent. Ethanol suspended and stirred for 30 minutes at + 50PC. After cooling, the product is filtered off with suction, washed with ethanol and dried. The light gray colored product has the Syn configuration.
(NMR, DMSO, 6.68 ppm thiaolzing proton).
Example 8 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -meth-oximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
In analogy to Example 7, 4.5 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid sodium salt are added
1.86 ml of N, N-dimethylacetamide and 3 g of phosgene reacted.
After acylation and purification via the formate, a pale yellow product is obtained which has the Syn configuration.
Example 9 7- [2- (2-Amino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] cephalosporanic acid
A solution of 18.2 g of 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid in 160 ml abs. 3.05 g of N, N-dimethylacetamide is added to toluene, the mixture is cooled to -8 ° C. and 13.5 ml of a toluene solution containing 38% phosgene are added dropwise, a product initially separating out which, after a short time, turns into an almost colorless crystalline Product passes.
After 5 hours, the suspension in a solution of 9.6 g of 7-aminocephalosporanic acid and 19.6 ml of triethylamine in 160 ml of abs. Methylene chloride entered at -5 ", stirred at -1" for 45 minutes, then left at 5 "overnight and finally added with 150 ml of ice water after the addition of a further 125 ml of methylene chloride.
The reaction mixture is brought to pH 1 with 2N HCl, the organic phase is separated off, washed three times with ice water and, after drying over Na2SO4, concentrated to dryness. There remains 7- [2- (2-tritylamino-thiazol 4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] -cephalosporanic acid as a light beige solid substance. 20 g of the tritylated compound obtained are introduced into 110 ml of 50% formic acid and heated to 50. The substance briefly goes into solution, then the triphenylcarbinol precipitates in colorless crystals.
After 1 hour, the mixture is filtered, the filtrate is largely concentrated in vacuo and the residue is then stirred with 250 ml of water, a colorless crystalline product separating out. The product is suctioned off, washed with isopropanol and finally with ether. The 7- [2 (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] cephalosporanic acid is isolated as colorless crystals.
Thin layer chromatogram: Rf 0.35 (n-Bu-OH: HrO: EtOH: AcOH = 20: 4: 3: 3).
Example 10 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamidoj-3- (1-methyl-tetrazol-2-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carboxylic acid
A solution of 11.4 g of 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2syn-benzyloximinoacetic acid in 120 ml abs. Toluene is mixed with 2.0 g of N, N-dimethylacetamide and reacted dropwise at -8 "with 8.5 ml of a toluene solution containing 38% phosgene. After 5 hours at -5 "a solution of 7.35 g of 3- (1-methyltetrazol-2-yl-thiomethyl-A3-cephem-4-carboxylic acid in a mixture of 9.6 g of triethylamine and 160 ml of methylene chloride within Added dropwise for 10 minutes.
The reaction mixture was stirred at -5 "for 1 hour, then left at +2 for 16 hours and then mixed with 70 ml of water and adjusted to pH 1 with 1N HCl. After stirring briefly, the mixture is filtered, the organic phase is washed twice with water and evaporated to dryness. The 7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] -3- (1-methyl-tetrazol-2-yl-thiomethyl) -A3-cephem-4- is obtained carboxylic acid as a cream-colored solid.
15 g of the solid obtained are introduced into 65 ml of 50% formic acid and heated to 50. After 1.5 hours, the triphenylcarbinol formed was suction filtered.
The filtrate was mixed with 2 g of activated carbon, filtered and concentrated to dryness. The residue is stirred with 250 ml of cold water, the resulting cream-colored powder is suction filtered, washed with water and dried. The crystals obtained were stirred with 100 ml of ether for 2 hours and finally dried.
The 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyl oximino-acetamido] -3- (1-methyl-tetrazol-2-ylthiomethyl) A3-cephem-4-carboxylic acid is obtained as beige Solid.
Thin layer chromatogram: Rf 0.35 (n-BuOH: H20: EtOH: AcOH = 20: 4: 3: 3).
Example 11 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamidoj-3- (2-methyl-l 1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) - A3-cephem-4-carboxylic acid
The use of 7-amino-3 - (2-methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) -A3-cephem-4-carboxylic acid and 2- (triphenylmethylamino-thiazole- 4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid 7- [2- (2 aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] -3- (2 methyl-1,3, 4-thiadiazole- 5-yl-thiomethyl) -A3-cephem-4-carbonic acid, which by treatment with 50% formic acid at 60 in the 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino acetamido] -3- (2-methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -A3 cephem-4-carboxylic acid (cream-colored solid) passes over.
Thin layer chromatogram: RF 0.38 (n-BuOH: HO: EtOH: AcOH = 20: 4: 3: 3).
Example 12
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-phenoximino-acetamido] cephalosporanic acid
In an analogous manner, the corresponding complex is obtained from 2- (triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-phenoximino-acetic acid in toluene with the addition of N, N-dimethylacetamide with phosgene, with a solution of 7-aminocephalosporanic acid in methylene chloride / triethylamine to give 7- [2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-phenoxy mino-cephalosporanic acid.
The tritylated product obtained is stirred in 50% formic acid for 1 hour at 60, the cleaved triphenylcarbinol is removed, the filtrate is evaporated to dryness and triturated with ether. There remains the beige 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-phenoximino] cephalosporanic acid as a solid, which in the thin layer chromatogram as a uniform substance with Rf 0.54 (Bu-OH: HO: EtOH : AcOH = 10: 4: 3: 3).
Example 13
Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-4carboxylic acid
54 g (0.1 mol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid (82%) are suspended in a four-necked flask in 800 ml of toluene. At a bath temperature of approx. 50 "C, 300 ml of toluene are distilled off in vacuo.
After the suspension has cooled to -5 ° C., 9.3 ml (0.1 mol) of N, N-dimethylacetamide and 70 ml of a 2 molar phosgene solution in toluene (= 0.14 mol) are added within 15 minutes and the mixture is stirred 5 hours after.
A solution of 27.2 g (0.1 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 48.7 g (0.2 mol) of N, O-bis-trimethylsilylacetamide in 300 ml of methylene chloride is added dropwise to the suspension thus obtained at -5 ° C. and stirred for 30 minutes at -5 C and 60 minutes at room temperature. After dilution with 500 ml of methylene chloride, the mixture is shaken three times with 500 ml of water each time, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 250 ml of acetone and after adding
10.3 ml of diethylamine are heated to reflux with stirring for 30 minutes. After cooling, the product is filtered off with suction, washed with acetone and dried. The title compound thus obtained in very good yield has the syn configuration: NMR (DMSO, 60 MHz): 6.68 ppm = thiazole ring proton.
Example 14
3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-carboxylic acid g (0.1 mol) 2- (2-amino -4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are suspended in 350 ml of methylene chloride, cooled to -10 ° C., 9.3 ml (0.1 mol) of N, N-dimethylacetamide are added and then within 5 minutes 75 ml of phosgene solution in toluene (2 molar solution = 0.15 mol) are added with stirring. After 25 minutes, a solution of 21.4 g (0.08 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 39 ml (0.16 mol) of bistrimethylsilylacetamide in 500 ml of methylene chloride is added dropwise to the pale yellow solution in 30 minutes so that the temperature -3 " does not exceed. During this time, the deposition of a resinous product begins. To complete the precipitation, 3 ml of water are added after 30 minutes.
The organic solution is decanted and discarded
The residue was digested with 20 ml of methylene chloride, the solvent was removed and the residue was freed from the remaining solvent in vacuo at room temperature. The light yellow colored amorphous residue contains the title compound. It is in 150 ml 80 percent. Formic acid dissolved and the solution in 700 ml 40 percent. aqueous ammonium sulfate solution added dropwise.
The resinous precipitate formed is removed and triturated three times with 60 ml of ice water. It is suctioned off and dried. The product is the formate of the title compound and has the Syn configuration.
NMR (DMSO; 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton),
8.13 ppm (formyl). For deformylation in 50 ml abs.
Suspended ethanol, stirred at 50 "C for 30 minutes after
Sucked off cold and washed with ethanol. The light gray colored title compound thus obtained has the Syn configuration: NMR (DMSO; 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton).
Example 15
3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -meth oximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
10.0 g (0.05 mol) of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are dissolved in 200 ml of abs. Suspended methylene chloride. After cooling to -10 ° C., 4.65 ml (0.05 mol) of dimethylacetamide and 5.75 ml (0.062 mol) of phosphorus oxychloride are added dropwise and stirring is continued for 2.5 hours. A solution of 10.8 g (0.04 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 19.5 ml (0.08 mol) of bistrimethylsilylacetamide in 250 ml of methylene chloride is added dropwise to this suspension at -10 ° C. The mixture is stirred at 0 C for 2 hours and worked up as in Example 13. The title compound thus obtained has the Syn configuration.
NMR (DMSO; 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton).
Example 16
3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
Analogously to Example 14, 5 g (0.025 mol) of 2- (2 amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are reacted with 3.17 g of N-acetylpiperidine and 3.8 g of phosgene. The product has the syn-onfiguration.
Example 7
3-acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazolyl) -2- (syn) -meth oximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
Analogously to Example 14, 5 g (0.025 mol) of 2- (2 amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are reacted with 2.5 g of N-methyl-pyrrolidone and 3.8 g of phosgene. The product has the Syn configuration.
Example 18 3-Acetoxymethyl-7 - [2- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -m-ethoximinoacetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid
Analogously to Example 14, 5 g (0.025 mol) of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are reacted with 2.5 g of N, N-dimethylpropionamide and 3.8 g of phosgene . The product has the syn configuration.
Example 19 3-Acetoxymethyi -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -meth-oximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
Analogously to Example 14, 5 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetic acid are reacted with 3.15 ml of N, N-diethylacetamide and 3.8 g of phosgene. The product has the syn configuration.
Preparation of the starting compound for Example 9 a) 2-syn-Benzyloximinoacetessigsäureäthylester
To a solution of 23.5 g of 2-syn-oximinoacetoacetic ester in
120 ml of acetone are added with stirring to 15 30.5 g of potassium carbonate, and 25.6 g of benzyl bromide are then added dropwise to the reaction mixture, 4
Stirred for hours at room temperature and then 16
Leave for hours without stirring.
The solids are filtered off and the solution is evaporated to dryness. The remaining oil is heated to 80 "to remove excess benzyl bromide in vacuo (0.05 m), then the residue after
Cooling mixed with 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The ether phase is washed twice with water, dried with Na2SO4 and then concentrated. A light yellow oil of the 2-syn-benzyloximinoacetoacetic ester remains. (Thin layer chromatogram in CHCb / ethyl acetate 20: 1: Rf 0.74).
b) 2-syn-Benzyloximino-4-bromoacetoacetic acid ethyl ester
A solution of 12.5 g of 2-syn-benzyloximino-acetoacetic ester in 80 ml of abs. Methylene chloride is mixed with 150 mg of toluenesulfonic acid and then with approx. 2 g of the required 8 g of bromine are added at room temperature. When stirring, the initially deep brown solution discolors.
The remaining bromine is then added dropwise. After the addition has ended, the mixture is stirred at room temperature for 1/2 hour, the reaction mixture is cooled to 0 and washed with 10 percent sodium bicarbonate solution.
The org. Phase is separated off, dried over Na2SO4, concentrated and the remaining oil is recrystallized from cyclohexane. 2-syn-Benzyloximino-4-bromoacetoacetic acid ethyl ester is obtained as colorless crystals of mp.
66-68.
c) 2- (2-Amino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid ethyl ester
A solution of 11.8 g of 2-syn-benzyloximino-4-bromoacetoacetic acid ethyl ester in 60 ml of ethanol (98%) and 40 ml of acetone becomes a solution of 2.66 g of thiourea in 50 ml of 40 percent ethanol within 20 minutes at room temperature dripped. The reaction mixture is stirred at 25 for 2 hours, then concentrated until the end product crystallizes out and the crystals obtained are isolated. The product is dissolved in 50% ethanol in the heat, then the pH is adjusted to 7 with aqueous ammonia. The resulting off-white crystals are isolated, washed with 40% ethanol and diisopropyl ether and dried. The 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid ethyl ester of mp. 135-138 "as almost colorless crystals.
d) ethyl 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximinoacetate
To a solution of 18.3 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-synbenzyloximino-ethyl acetate in 125 ml of abs. CH2Cl2 and 25 ml of dimethylformamide are added at -15 "6.7 g of triethylamine, then the mixture is cooled to 35", 17.5 g of triphenylchloromethane are added in portions, the mixture is stirred for 1 hour at -30 "and then for 3 hours at room temperature.
The reaction solution is then cooled to 0, washed several times with 2N HCl and finally with water, the organic phase is isolated, dried over Na2SO4 and the solvent is removed. The 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid ethyl ester is obtained as an off-white solid (TLC in CHCh / ethyl acetate 1: 1 Rf 0.98, cf. Starting material Rf 0.63), which is implemented without further purification.
e) sodium salt of 2- (2-triphenylmethyiamino-thiazol4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid
The 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2syn-benzyloximinoacetic acid ethyl ester obtained is dissolved in a mixture of 230 ml of ethanol and 40 ml of dioxane at 60, a solution of 3 g of NaOH in 45 ml of water is added and the mixture is stirred for 2 hours heated under reflux. The reaction mixture is then largely concentrated, the residue is mixed with 350 ml of water and the sodium salt of 2- (2-triphenylmethyamininothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximinoacetic acid is isolated as a colorless solid from the mp. 257-258 "(dec. ).
f) 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyiminoacetic acid
The sodium salt of 2- (2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyiminoacetic acid obtained is suspended in 250 ml of methylene chloride and stirred at 5 with 50 ml of 2N hydrochloric acid, forming the acid, which is readily soluble in CH2Cl2 .
The organic phase is isolated, dried with sodium sulfate and the solvent is removed. Cyclohexane is added to the residue, an almost colorless solid being formed which is isolated and washed with diisopropyl ether. 2- (2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximinoacetic acid is obtained as an amorphous solid which shows an Rf value of 0.21 in TLC in CHCl3 / CHiOH 6: 1.
Preparation of the starting compound for Example 12 a) ethyl bromoacetylglyoxylate
120 g of ethyl acetylglyoxylate are dissolved in 700 ml of methylene chloride and reacted at 5 with a solution of 146 g of bromine in 200 ml of methylene chloride within 1 hour.
After the solution had been decolorized, the solvent was stripped off and the remaining oil was reacted without further purification.
b) 2-Amino-thiazol-4-yl-glyoxylic acid ethyl ester
A solution of 66 g of thiourea in 450 ml of water and 450 ml of ethanol is mixed dropwise with 5 with 195 g of ethyl bromoacetglyoxylate, 30 minutes after the addition has ended. at room temperature and 30 min. stirred at 50 and then the reaction mixture obtained after filtering with activated carbon. The filtrate is brought to pH 7 by adding sodium bicarbonate solution, the ethyl 2-amino-thiazol-4-ylglyoxylate being formed in crystals of mp. 147 "crystallized.
c) 2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylic acid ethyl ester
A solution of 90 g of 2-aminothiazol-4-ylglyoxylic acid ethyl ester in 225 ml of dimethylformamide and 375 ml of CH2Cl2 is added at - 15 with 27 g of triethylamine and then at 30 with 75 g of triphenylchloromethane. After 15 min. at -30 "is stirred for 3 hours without a cold bath, the reaction mixture obtained is mixed with 500 ml of CH2Cl2, washed with 300 ml of 1N HCl and then twice with 200 ml of water, the org. Phase dried over Na2SO4 and the solvent evaporated. It remains an oil that was used for the further reactions without prior cleaning.
d) 2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylic acid
A solution of 156 g of crude 2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl-glyoxylic acid ethyl ester in 150 ml of methanol is mixed with a solution of 14.8 g of NaOH in 370 ml of methanol, boiled under reflux for 5 minutes, the sodium salt of 2-triphenylmethylaminothiazol-4 -ylglyoxylic acid crystallized out. The sodium salt obtained is suspended in 380 ml of water and 76 ml of 2N HCl are added with vigorous stirring. After 15 minutes, the precipitate is filtered off, washed with water and dried. The 2-triphenylmethylamino-thiazol-4-ylgloxylic acid is obtained as yellow crystals of mp. 163-165 (dec. ).
e) 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-phenoximinoacetic acid
30 g of triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylic acid are introduced into a solution of 450 ml of glacial acetic acid and 90 ml of water, and 8 g of O-phenylhydroxylamine are added to 15. The reaction mixture first becomes clear, then the oxime crystallizes. After 15 minutes, 20 ml of water are added at 10-15 "with stirring. The precipitated crystals are filtered off, stirred with acetone and filtered again. The 2- (2 triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-phenoximinoacetic acid is isolated from the mp. 141-143 "(dec. ) in the form of a colorless solid.