DD144921A5 - Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen Download PDFInfo
- Publication number
- DD144921A5 DD144921A5 DD21451279A DD21451279A DD144921A5 DD 144921 A5 DD144921 A5 DD 144921A5 DD 21451279 A DD21451279 A DD 21451279A DD 21451279 A DD21451279 A DD 21451279A DD 144921 A5 DD144921 A5 DD 144921A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- syn
- acid
- berlin
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel I durch Acylierung mit einer Carbonsäure der Formel 1*2 - C - COOH, wobei deren Aktivierung durch einen
Description
Berlin,d.21.12.1979 AP C07D/214 512
55 831 11
Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen .
Es ist bekannt, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I die Oximinoäthor-Gruppierung der Formel
-C-CO-
Il
in der R1 die angegebene Bedeutung hat, in einer syn- und einer anti-Form vorkommen können.und daß deren biologische Aktivitäten unterschiedlich sind.
Es ist weiterhin bekannt, daß die syn-Oximinoäther unter verschiedenen Reaktionsbedingungen sehr leicht in die anti-Verbindungen übergehen können$ so daß !sehr spezielle Verfahren angewendet werden müssen, um diese Isomerisierung zu " verhindern und um einheitliche syn-Produkte zu erhalten.
So ist beispielsweise aus der DE-OS 2 702 501 bekannt, daß man au Verbindungen der Formel I1 in denen die R^O-Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gelangt, daß man die Acylierung mit dem symmetrischen Anhydrid der 2-Alkoximino-essigsäure durchführt. Diese Umsetzung hat den !Nachteil, daß dabei die 2-Alkoxiiüino-essigsäure in doppelter Menge, bezogen auf die zu acylierende Aniinokomponente, eingesetzt werden muß.
Vi J/iN. 198O*8ο564 υ
- 2 - Berlin,d.21.12.1979
831 11
Es ist weiterhin aus der DE-OS 2 223 375 und 2 265 234 bekannt, daß man Säurechloride der Verbindungen der Forme1 II im Gemisch mit ihrer Anti-Verbindung herstellen kann, indem man die Natriumsalze der entsprechenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid unter Verwendung katalytischer Mengen Dimethylformamid oder die freien Säuren mit Phosphorpentachlorid umsetzte Weiterhin wird in der DE-OS 2 556 736 für Aminothiazolylverbindungen beschrieben, daß bei Verwendung von Oxalylchlorid als Säurechloridbildungsraittel aus dem Natriumsais eine Verbindung entsteht, deren NMß-Spektrum zeigt« daß es sich um die anti-Verbindung handelt*
CONH'
-N x^~ CHoOCOCH
OCHV, 0 COOH ^ ->
syn H 6,75 (D3O) DE-OS 2 702 501 antüi 7»58 -(D2O) DE-OS 2 556 736
In der Literatur ist schließlich beschrieben, daß bei Verwendung von Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid t Thionylchlorid oder Phosgen die Acylierung von 7~Amino-cephemverbindungen mit 2~(2-Amino~4-thiazolyl)-alkox:i2nino~esGigsäur© gut gelingen soll. Eigene Untersuchungen zeigten, daß das auf diesem Wege hergestellte Produkt nur in mäßigen Ausbeuten und in ungenügender Reinheit entsteht«, Wie bereits in der Literatur beschriebenf muß eine chromatographische Reinigung angeschlossen werden, um ein sauberes Produkt zu erhalten.
Außerdem ist aus der Literatur bekannt $ daß Dimethylformamid mit Thionylchlorid eine Verbindung eingeht, die nicht sehr stabil ist und sich mit Spuren Fe-^* heftig zersetzen kann·
214512 -3- Berlin,d.21.12.1979
55 831 11
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem Cephemverbindungen in guter Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können.
Darlegung des ¥/esens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Reaktionskomponenten und geeignete Verfahrensbedingungen für die Herstellung von Cephemverbindungen ausfindig zu machen.
Überraschenderwiese wurde nun gefunden, daß bei der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach Zugabe von Säurehalogenidbildern, wie beispielsweise Phosgen Cbcalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid Umsetzung sprοdukte entstehen, die sich durch eine höhere Stabilität auszeichnen. Aus diesen Umsetzungsprodukten entstehen mit den Carbonsäuren der Formel II aktive Komplexe, die ihrerseits überraschenderweise mit 7-Aminocephemverbindungen der Formel III in nicht zu erwartender ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit zu den Derivaten der Formel I reagieren. Es muß darüber hinaus als ausgesprochen überraschend angesehen werden, daß die Acylierung ohne Umlagerung dor 2-Oximinoäthergruppierung von der syn- in die anti-Form stattfindet. i'
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I
Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
(Ολ
COOA
(I)
in der A für Wasserstoff, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht oder für den Rest einer Estergruppe, 3L· Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Cycloalkyl-} Aralkyl-, Acyl», Aryl-, Arylsulfonyl-. Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe, Rp einen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Aryl odor eine ggf. geschützte Aminogruppe substituierten Furyl-, Tiasolyl- oder Phenylrest darstellt und B für niedrigmolekulares Alkoxy, Methyl, Acetoxymethyl, Carbamoy!methyl, Halogen oder -CH2S-Het steht, worin Het für einen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomeη stehen kann und in der die R^O-Gruppe in syn-Steilung und für η die Zahl Os 1 oder 2 steht, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II
C - COOK
(ID
oder deren SaIse« in der R
und R0 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart .von etwa' 0,1 bis etwa 3*0 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IY
.Rr-
N-C
R„
- 5 - Berlin,d.21.12.1979
831 11
in der die Reste S^* \ und Bc gleich oder verschieden sein und für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei die Reste R^ und R^, bzw. Rn- auch gemeinsam einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring bilden können und Rn- auch für eine Dialkylaminogruppe stehen kann, in der die Alkylgruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, mit einem Säure chloridbildner umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cephemsäure der allgemeinen Formel III
(Ill)
COOH
in der B und η wie oben angegeben zu definieren sind, in Form eines Aminsalzes oder eines gegebenenfalls durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Esters oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und - falls erforderlich in den Cephemcarbonsäuren der Formel I eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt.
In den Cephemverbindungen der Formel I kann A die Bedeutung besitzen von Wasserstoff, einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, einem Äquivalent eines Erdalkalimetalls, insbesondere Calcium, einem Äquivalent einer organischen Stickstoffbase, insbesondere von Diäthylamin, .Diäthanolamin oder Procain. Es kann auch stehen für den Rest einer Estergruppe, wie beispielsweise einen niedrigmolekülaren Allylester, z. B. den
- 6 - Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
tert. Butylester, einen gegebenenfalls substituierten Benzhydrylester, beispielsweise den Bis-p-methoxy-benzhydrylester, einen p~Alkoxy--benzylester mit niedrigmolekularer Alkoxygruppe, wie ze B9 den p-Methoxybenzylester, den Phthalidester, einen Acetoxymethyl- oder Pivaloxyloxymethylester«
Hj kann beispielsweise die Bedeutung haben von Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, vorzugsweise Methyl oder Cycloalkyl mit 3-8» vorzugsweise 3 — 6 C-Atomen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyolopentyl, Cyclohexyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise
durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, durch Cycloalkyl mit 3~ 8» insbesondere 3 ~ 6 C-Atomen, wie ζ, B* Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
durch Alkoxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, vorzugsweise Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl,
durch Carboxy; Cyano; Carbamoyl, das ein- oder zweifach substituiert sein kann durch gegebenenfalls - beispielsweise hydroxy-substituiertes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wobei 2 Substituenten auch zu einem .5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls durch 0 oder K unterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z, B. Morpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Pyrrolidino, durch Alkylcarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Acetyl,, durch SuIfο; Sulfamoyl, durch Alkoxysulfonyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy- oder A*thoxysulf onyl, durch eine Phosphonog.ru.ppe,- · durch Hydroxy,
durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy,
~7~ Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
durch Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methylthio oder lthylthio,
durch Acyloxy, insbesondere aliphatisches Acyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z, B. Acetoxy oder Benzoyloxy, durch Carboxyalkoxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Carboxymethoxy,
durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, das auch noch weitere Substituenten tragen kann, wie beispielsweise einen unter B in der Bedeutung von -CH^S-Het für "Het" definierten Heterocyclus,
Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl: Alkenyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Allyl; Alkyloxy mit '1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy; Alkylthio mit 1 4 C-Atomen, vorzugsweise Methylthio; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; Sulfamoyl, Carbaraoyl, Carboxy, Trifluormethyl; Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonyl; Cyano, Nitro; Amino; Alkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie ζ. B. Methylamino oder . Äthylamino; Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie ζ. Β. Dimethyl- oder Diäthy1amino, oder Amidino
Alkenyl mit 2-6, vorzugsweise 3-5 C-Atomen, wie z.B.
Allyl oder Crotonyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise
durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, .vorzugsweise Methyl, durch Halogen, insbesondere Chlork Brom, durch Carboxyl oder Carbamoyl, das, wie oben unter Alkyl(IL,) angegeben, substituiert sein kann, durch Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Me thoxy carbonyl und Athoxycarbjanyl
Alkinyl mit 3-5 C-Atomen, vorzugsweise Propargyl, das noch
weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch Aryl, vorzugsweise Phenyl,
- 8 - Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
aliphatischen!, gesättigtem oder ungesättigtem Acyl mit 1-7, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, wie z. B. Eormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Acryloyl, Crotonoyl, Propioloyl, das noch vielter substituiert sein· kann, beispielsweise durch Halogen, wie ze B. Chlor, Brom, Fluor, was beispielsweise zu einem Chloracetyl-, Dichloracetyl- oder Broinaeetylrest führt, durch Amino,
durch Alkylaiaino mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthalamino,
durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen King geschlossen sein kann, wie z. B, Morpholin oder Piperazin, Perhydrothiazin
Aromatisches Acyl, wie zc- B. Benzoyl oder Uaphthoyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl, durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z, B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen, vorstehend bereits beschriebenen Ring geschlossen sein kann, : ' durch Trifluormethyl
heterocyclisches Acyl, das sich von heterocyclischen 5- oder 6-RirLgen mit 1-4 Heteroatomen, wie.z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie a. B. Thenoyl, JFuroyl,
- 9 - Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
Nicotinoyl, Isonicontinoyl oder Picolinoyl, da3 auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R.*) angegeben sind,
gegebenenfalls substituiertem Arylsulfonyl, insbesondere Phenylsulfonyl, p-Tolylsulfonyl und p-Amino-phenylsulfonyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkyls Ulf onyl mit 1-7» vorzugsweise 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl- oder Ithylsulf onyl,
Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder beispielsweise 1- oder 2-Naphthyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (Hj) angegeben sind,
einer heterocyclischen Gruppe, die sich von einem hetero- ·. cyclischen 5- oder 6-Ring mit 1-4 Heteroatomen, wie z. B, Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Picolinyl und auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten wie . sie vorstehend für aromatisches Acyl (E^) angegeben sind.
Steht 1*2 für einen der vorstehend genannten heterocyclischen Ringe, so kommen von ihnen insbesondere der 2-Furyl und 4-Thiazolylrest in Betracht. Diese Reste können noch Substituenten tragen, vorzugsweise in 2-Stellungs wie beispielsweise eine Alkylgruppe, insbesondere mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, eins Arylgruppe, vorzugsweise einen Phenylrest, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe. Als Aminoschutzgruppe kommen insbesondere solche in Betracht, die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse wieder
-10- Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
abspaltbar sindj, wie z. B. eine Halogen- vorzugsweise Chloroder Bromacetylgruppe, eine Carbobenzoxygruppe, eine Tert.-butyloxy-carbonylgruppe oder insbesondere eine Tritylgruppe, die ggf«, noch weiter, beispielsweise durch Halogen oder Alkyl substituiert sein kann,
B kann die Bedeutung besitzen von Methyl, Acetoxymethyl$ Carbamoyloxymethyl, Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekularem Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder einer Gruppe -CHp S-Het, in der Het für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, vorzugsweise Stickstoff oder Schwefel steht, wie beispielsweise einen Thiadiazolyl-, vorzugsweise 1,3,4—Thiadiazolylrest oder einen Tetrazolyl« rest©
η kann die Bedeutung 0,1 oder 2 haben.
Die Synthese von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II ist in der Patentliteratur beschrieben, beispielsweise in der DE-OS 2 702 501» Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in denen für· IL Phenyl oder Benzyl steht, sind neu.
Die Synthese der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt. Wenn η = 1 oder 2 bedeutet, so müssen die Verbindungen durch vorhergehende Oxidation hergestellt v/erden nach Verfahren wie sie beispielsweise in E.H.- Flyrni, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York anä London (1972) beschrieben sind.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten aktiven Komplexe der Carbonsäuren der Formel Il werden vorteilhafterweise direkt nach der Entstehung mit den 7-Aiainocephemverbindungen umgesetzt.
214512 - 11 - Berlin, d. 21.12.1979
55 831 11
Die Carbonsäuren der Formel II werden vorzugsweise als freie Säuren eingesetzt. Es ist o'edoch auch möglich, für die Umsetzungen ihre Salze, wie beispielsweise Alkalisalze, insbesondere das Natriumsalz oder auch Aminsalze, ?/ie beispiels weise das Triäthylaminsalz einzusetzen.
Als Säurehalogenidbildner seien beispielsweise genannt Thionylhalogenide, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, insbesondere Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Oxalylschlorid, besonders bevorzugt Phosgen.
Steht in öen Verbindungen der Formel IV R^, R^. und R1- für Alkyl mit 1-6 C-Atomen, so kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl in Betracht, vorzugsweise jedoch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl. Sind Ro und Rij. bzw. R^ und R1- zu. einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen, so seien als Heteroatome insbesondere 'Sauerstoff und Stickstoff genannt. Als Ringe kommen vorzugsweise solche mit 4-8, insbesondere mit 5 bi3 6 Ringgliedern in Betracht, wie z. B. ein Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidon-, Pyrrolidin-, Azetidinon-2- oder Piperazinring.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen sich insbesondere N-disubstituierte Carbonsäureamide, wie beispielsweise Dialkylacetainide, wobei die beiden Alkylgruppen, vorzugsweise niedrigmolekulare Alkylgruppen, auch zu einem Ring, vorzugsweise einem 4- bis 8-gliedrigen Ring, der ggf. noch durch Heteroatome wie z. B. Stickstoff oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, geschlossen sein können. Als Beispiele seien genannt N-Methyl-pyrrolidon, N-Methyl-azetidinon, Ν,Ν-Biäthylbutyraniid, Dialkylpropionamide und Dialalkylacetarnide, in denen die Aikylsubstituenten vorzugsweise niedrig-
» - 12 - Berlin,d,21.12.1979
55 831 11
molekular sind, wie z« B. Dirnethylacetamid, Diäthylacetamid, N-Ace.tyl-piperidin, N-Acetyl-morpholin, N~Propionyl-piperidin, N~Butyryl~pyrrolidin, N-Butyryl~piperidin, N,N-Dimethyl-N',N'-pentamethylenharnstoff, Tetramethylharnstoff, Tetraäthylharnstoffe Als bevorzugte Verbindungen der Formel IV seien Diäthylacetamid, N,N-Dimethylpropionamiä, N,N-Diäthylpropionamid, N-Acetylpiperidin und Tetramethylharnstoff, als besonders bevorzugt Dimethylacetamid genannt*
Als überaus wichtig für die erfindungsgemäße Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel IV hat sich die Stabilität der entsprechenden Umsetzungsprodukte mit den Säurehalogenidbilönern herausgestellt» Dagegen ist von dem Umsetzungsprodukt aus Thionylchlorid und Dimethylformamid bekannt, daß er sich ' bereits mit Spuren Fe^* explosionsartig zersetzen kann, wie bereits oben erwähnt.
Die Herstellung der aktiven Komplexe mit den Carbonsäuren der Formel II erfolgt in einem trockenen, inerten Lösungsmittel, das die weitere Reaktion nicht behindert. Als Lösungsmittel seien genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, oder Xylol, aber auch Äther wie beispielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläthere
Zur optimalen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Carbonsäuren der Formel II in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die umzusetzende 7-Aminocephemverbindung, eingesetzte
- 13 - Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
Da sich eine Isolierung des aktiven Komplexes als nicht erforderlich herausgestellt hat, kann man vorteilhafter so verfahren, daß.man die Verbindung der Formel IV in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 3 Äquivalenten, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 Äquivalenten vorlegt, die entsprechende Menge des HaIogenierungsreagenzes hinzufügt und sodann die Carbonsäure der Formel II umsetzt. Die Folge der Zugaben ist nicht kritisch·
Die erfindungsgemäße Aktivierung der Carbonsäuren der Formel II durch die beschriebene Komplexbildung kann in einem weiten Temperaturbereich, z.B. zwischen -70 0C und +30 0C durchgeführt v/erden, wobei sich der Bereich zwischen -20 C und +10 0C als besonders zweckmäßig erwiesen hat.
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Acylierung, wird nach Bildung des aktiven Komplexes direkt angeschlossen. Hierzu können die Carbonsäuren der Formel III beispielsweise in Form ihrer Aminsalze, insbesondere der Trialkylaminsalze, wie z. B. dem Triäthylaminsalz, dem CDrimethylbenzylamin- oder Athyldicyclohexylaminsalz, aber auch einem Dialkylarylaminsalz, wie beispielsweise dem ΪΤ,Ν-ϋίΐηβ-thylanilinsalz eingesetzt werden. Sie können auch in Form ihrer Ester zum Einsatz kommen, wobei für den Fall, daß eine spätere Überführung in eine freie Carboxylgruppe gewünscht ist, solche gewählt werden, die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbar sind. Als Silylester kommen insbesondere Trialkyl-, vorzugsweise Trimethylsilylester in Betracht, die in literaturbekannter Weise mit den entsprechenden Silylierungsmitteln erhalten werden«
- 14 - Berlin,d,21.12.1979 55 831 11
Der bei der Acylierung frei v/erdende Halogenwasserstoff wird - soweit erforderlich - durch eine zugefügte Base neutralisiert, wobei sich besonders bewährt haben Trialkylamine, wie z. B. Triäthylamin, Trimethylbenzylamin, Ithyldicyclohexylamin, aber auch Dialkylarylaminde, wie beispielsweise NjN-Diiaethylanilin.
Die AcylierujQgsreaktion kann bei Temperaturen zwischen beispielsweise -8O 0C und +30 0Gj vornehmlich jedoch zwischen -20 0C und *2Q 0G erfolgen. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion im allgemeinen nach etwa 3O - 60 Minuten beendet.
Die so erha.lte.nen Acylierungsprodukte lassen sich auf bekannte Weise, ggf. nach Abspaltung einer eventuell vorhande nen Schutzgruppe, gut isolieren. Eine solche Abspaltung der Aminoschutzgruppe kann beispielsweise nach Verfahren erfolgen, wie sie in der DE-OS 2.702 501 oder in Iiouben-Weyl, Band XV/1, Seite 272 f. beschrieben sind.
Erfindungsgemäß anfallende Ester können als solche isoliert und verwendet oder auch nach bekannten Methoden, wie z, B, saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die freien Säure über führt werden. Erhält man erfindungsgemäß die.Verbindungen der Formel I in Form ihrer Aminsalze, so lassen sich diese in an sich bekannter Weise auch in die freien Säuren der Alkalisalze überführen.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindunsgemäße Verfahren illustrieren ohne es jedoch darauf einzuschränken«
-15- Berlin,d*21.12.79
55 831 11
Diätfaylaininsalz der 3-Acetoxymethyl~7-Z2-(2-tritylamino-4-thias olyl) -2- ( syn) -me thoximino-ac e t amid o7~c eph-3-em-4-
carbonsäure ;
54 g (0,1 Mol) 2~(2-Tritylamino«4-thiazoiyl)~2~(syn)-methoximino-essigsäure (82%ig) werden in einem Vierhalskolben in 800 ml Toluol suspendiert« Bei einer Badtemperatur von ca. 50 0C werden 400 ml Toluol im "Vakuum abdestilliert. Danach wird die Suspension auf ~5 0C abgekühlt und nach Zusatz von 9,3 Eil (0,1 Mol) Ν,Ν-Diinethylacetaniid bei -5 0C tropfenweise mit einer Lösung von 12,2 g (0,12 Mol) Phosgen in 60 ml Toluol versetzt. Man rührt 16 Stunden bei ~5 0C nach. In die so erhaltene Suspension tropft man bei -5 0C bis -7 0C eine mit Kohlesusatz filtrierte Lösung von 28,6 g 7-Aminocephalosporansäure (95%ig = 0,1 Mol) und 55,3 ml (0,4 Mol) .Triethylamin, in 500 ml Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei —3 °C und 60 Minuten so nach, daß die Temperatur auf 10 - 15 0C ansteigt. Danach stellt man mit 2 η Salzsäure auf pH 2, gießt den Ansatz in eine Mischung von 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird einmal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (zum Schluß mit der ölpumpe) eingedampft. 'Der Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst und nach Zusatz von 10,3 ml .Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzte Bereits nach kurzer Zeit setzt Kristallisation ein. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit einem Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, Das auf diese Art in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaminsals besitzt die Syn-Eonfiguration
MIR (DMSO, 60 IvHz): 6,68 ppm = Thiazolringproton
- 16 ~ Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
Diäthylaminsalz der 3-Aceto:xymethyl-7~Z2~(2-tritylamino--4~ thiazolyl )~2~(syn)~methoximino~acetamido7~cepk~3~Q&^
carbonsäurβ _^ ^__^ „„^^^^^^--^^^^^^^—^^^^^, „_
54 g (0,1 Mol) 2~(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-metho-· ximino-essigsäure (82%ig) v/erden in einem Vierhalskolben in 600 ml Zoluol dudprnfirtz unf fsd Zoluol bei einer Baäteia«~ peratur von ca. 50 ~ 60 0C im Vakuum abdestilliert. Anschließend wird der Rückstand in 400 ml Toluol suspendiert, auf -10 0C abgekühlt und nach Zusatz von 9,3 ml (0,1 Mol) N,N--Dimethylacetamid während 20 Minuten bei ~10 0C tropfenweise mit 10,2 ml (0,12 Mol) Oxalylchlorid, verdünnt mit 40 ml Toluol, versetzt. Man rührt 2,5 Stunden bei -15 0G sowie 2,5 Stunden bei -15 0C bis -5 0C nach.
In die so erhaltene Suspension tropft man bei -8 C bis -5 0C während 20 Minuten eine mit Kohle filtrierte Lösung von 28,6 g 7-Aminocephalosporansäure (95%ig) (0,1 Mol) und 55,3 ml (0,4 Mol) Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei -5 0C und 60 Minuten bei -5 0C bis -5-10 0C nach, stellt sodann den Ansatz mit 2 η Salzsäure auf pH 2 und gießt in eine Mischung von 5OO ml Methylenchlorid und 5OO ml Wasser, schüttelt und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit 5OO ml Wasser gewaschen und im Vakuum (zum Schluß mit der Ölpumpe) eingeengte Der hellgelbe Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 10,3 ml Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluß gebrachte Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 1 Stunde im Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, "Das in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz hat die Syn-Konfiguration. NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm = Thiazolringproton
214512 - 17 - Berlin, ά. 21.12.1979
55 831 11
Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-Z2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetainido7~ceph-3-em-4-car bonsäur G 1 __»_»___«^__
5,4s (10 mMol) 2-(2-Tritylamino^-thiazolyl)-2-(syn)-metho:x>imino-essigsäure (82%ig) v/erden in 80 ml Toluol suspendiert. Bei 50 - 60 0C wird die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert und die Suspension auf -25 0C abgekühlt. Nach Zusatz von 1,02 ml (11 mMol) N,Έ-Dimethylacetamid werden 2,2 g (11 mMol) Phosphorpentachlorid zugefügt. Man rührt 30 Minuten bei -20 0C und 3 Stunden bei -5 0C nach. Nach Zusatz von 100 ml absolutem Diisopropyläther wird das "festprodukt unter Feuchtigkeitsausschluß abgesaugt und im Vakuuniexsikkator aufbewahrt. Die so erhaltene Komplexverbindung wird bei -25 0G in eine Lösung von 2,8 g (10 mMol) 7-Aminocephalosporansäure (95%ig) und 5,4 ml (40 mMol) Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid eingetragen. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach* Die Aufarbeitung und Überführung in das Diäthylaminsalz erfolgt in der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Das erhaltene Produkt hat ebenfalls die Syn-Konfiguration«
- 18 - Berlin,ά.21.12.1979 55 831 11
Beispiel Λ .
Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7--Z21--(2-tritylamino~4--thiazolyl)~2-(syn)~metboximino~acetamido7-ceph-3~em-4— 'carbonsäure r - .. __^_
Man suspendiert 4,8 g (24 mMol) Phosphorpentachlorid in 100 ml Toluol, versetzt unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,2 ml (24 mMol) Ν,Ν-Dimethylacetamiä in 10 ml Toluol und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Der Komplex kristallisiert aus und setzt sich ab. Nach dem Abheben der überstehenden Lösung und Wiederholung des Vorganges mit 100 ml frischem Toluol wird der Rückstand erneut mit 100 ml Toluol versetzt und die Suspension auf ~5 0C abgekühlt. .Man fügt 8,8g (20 mMol) 2-(2--Tritylamino~4--thiazo~ lyl)~2~(syn)-methoximino-6ssigsäure zu und rührt 20 Stunden bei ~5 0C* Nach dieser Zeit tropft man in die erhaltene Suspension bei -5 °C eine Lösung von 5?4 g (20 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 11,5 dl (83 mMol) Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach» Die Aufarbeitung und Überprüfung in das Diäthylaminsalz erfolgt wie in den Beispielen 1-3 beschrieben. Das erhaltene Produkt hat die syn-Konfiguration.
Diäthylaminsalz der 3~Acetoxymethyl-7-Z2"(2~tritylamino~4-thiazolyl) «2-( syn)-me tho3cimino-acetamiäo7--ceph--3-"em-4-
46,5 S (Oj1 Mol) Natriumsalz der 2-(2~Tritylamino~4-thiazolyl)~2-(syn)-»methoximino~essigsäure v/erden in 600 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60 0C im Vakuum abdestilliert* Der Rückstand wird in 400 ml Toluol
1 4 5 ΐ ϋ -19- Berlin,d.21.12.1979
55 831
suspendiert, 9,3 ml (0,1 Mol) Ν,ΙΤ-DimethylacetaHiid zugegeben und auf -10 0C gekühlt. Unter Rühren wird sodann während 30 Minuten bei -10 0C bis -5 0C tropfenweise eine Lösung von 12 g (0,12 Mol) Phosgen in 15Ο ml Toluol zugegeben. Es wird 17 Stunden bei -10 0C nachgerührt und die so erhaltene Suspension während 10 Minuten in eine gerührte und -10 0C kalte Mischung von 25,8 g 7-Aminocephalosporansäure, 55»3-Eil Triäthylamin und 5OO ml Methylendichlorid, eingetragen. Innerhalb 90 Minuten wird die Temperatur auf +15 0C gebracht, danach wird mit 2 η Salzsäure auf pH 2 gestellt, der Ansatz in eine Mischung von 5OO ml Methylendichlorid und 500 ml Wasser gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird einmal mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengte Der hellgelbe Rückstand wird in 270 ml Aceton . gelöst und nach Zugabe von 10,3 &1 Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaniinsalz hat die syn-Konfiguration
IMR (DMSO) 6,68 ppm (Thiazolringproton)
Wird das Toluol bei der Komplexbildung durch -Benzol ersetzt, so wird das Diäthylaminsalz in gleich guter Ausbeute erhalten, in Äther als Lösungsmittel liegt sie etwas niedriger.
Wird Phosgen durch Oxalylchlorid als Halogenierungsmittel ersetzt und sonst wie vorstehend verfahren, so wird die Titelverbindung in etwa 1/3 niedrigerer Ausbeute erhalten.
- 20 - Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
Beispiel 6 . .
3-Acetozyiaethyl~7-£2-(2--amino-4--thiazolyl)-2-(syn)-iiiethoximi·-· noacetamiäo7-ceph~3~em-4-carbonsäure
4 g (0j02 Mol) 2~(2-Amino-4~thiazoly]J-2-(syn)~methoxi]iiinoessigsaure v/erden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60 0C im Vakuum abdestilliert. Per Rückstand wird in 100. ml Methylendichlorid suspendiert, 1,86 ml (0,02 Mol) Ν,Ν-Dimethylacetaraid zugegeben und auf -10 0C gekühlt. Unter Rühren wird sodann während 10 Minuten eine Lösung von 3 g (0,03 Mol) Phosgen in 10 DiI Toluol zugegeben und 5 Stunden bei -5 0C nachgerührt. In die klare hellgelbe Lösung wird sodann bei -5 0C bis -8 0C eine mit Kohlezusatz filtrierte Lösung von 5$4 g 7~Amino~cephalosporansäure (0,02 Mol) und 11 ml Triäthylamin.in 100 ml Methylendichlorid während 10 Minuten zugetropft. Es wird 1/2 Stunde bei -5 0C und 1 Stunde bis +15 0C nachgerührt und die Mischung sodann im Vakuum (zum Schluß mit der Ölpumpe) von Losungsmittel· befreit. Der braungelb gefärbte, amorphe Rückstand wird in 45 ml 80 proz. Ameisensäure gelöst und innerhalb 1 1/2 Stunden in 300 ml gerührte 35 proz. wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der ausgefallene niederschlag wird abgesaugt, mit 150 ml Wasser portionsweise gewaschen und im Vakuum über NaOH-Plätzchen getrocknet. Das Rohprodukt wird sodann in 10 ml 98 proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei 50 0C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet· Die so. erhaltene Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration, NIvIR (DI/ISO, 60 MHz): 6S68 ppm (Thiazolringproton) .
2 f 4 5 ί 2 - 21 - Berlin, ά. 21.12.1979
55 831 11
3-Acetoxymethyl-7-Z2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamidjD/-ceph-3-em-4-carbonsäure
4 g (0,02 Mol) 2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximinoessigsäure werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60 0C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, 2,8 ml (0,03 Mol) Ν,Ν-DimethylacetaHiid zugegeben und nach Kühlen auf -10 0C unter Rühren tropfenweise während 10 Minuten mit einer Lösung von 2,55 ml (0,03 Mol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die entsprechende klare hellgelbe gefärbte Lösung wird 5 Stunden bei -10 0C gerührt und sodann ein Gemisch aus 5»2 g 7-Aininocephalospo— ransäure, 11 ml Triethylamin und 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird 1,5 Stunden bis au einer Temperatur von +15 0C nachgerührt und sodann im Vakuum, zum Schluß mit der Ölpumpe, das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 80 proz. Ameisensäure gelöst und während 1,5 Stunden in 350 ml 35 proz.wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und. getrocknet, anschließend in 15 ml 98 proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei +50 0C gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Das hellgrau gefärbte Produkt besitzt die Syn-Konfiguration. (NMR, DMSO, 6t68 ppm Thiazolringproton).
- 22 - Berlin,d.21e12.1979
831 11
3-Acetoxymethyl«7-Z2--(2™amino-4-»thiaziolyl)-2~(syn)~methox-
In Analogie zu Beispiel 7 werden 4S5 S 2~(2-»Amino-4~thiazo·- lyl)--2--(syn)--iiiethoximino~'essigsäiire"-Natriiirasal2 mit 1,86 ml HjlT-Dimethylacetamid and 3 g Phosgen umgesetzt* Nach Acylierung und Reinigung über das Formiat wird ein hellgelb gefärbtes Produkt erhalten, das die Syn-Konfiguration besitzt«
7-Z2~(2-Amino~thiazol~^-~yl)~2~syn-bensyloximino»acetaniido7-cephalpsporansäure ^_
Eine Lösung von 18,2 g 2-(2-Tritylamino-thiazol-4·--yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäure in 160 ml abs« Toluol wird mit 3,05 g NjlT-Dimethylacetamid versetzt, auf ~8 0C gekühlt und mit 13,5 ml einer 38 % Phosgen enthaltenen Toluoliösung tropfenweise versetzt, wobei sich zunächst ein Produkt abscheidet das nach kurzer Zeit in ein nahezu farbloses kristallines Produkt übergeht.
Nach 5 Stunden wird die Suspension in eine Lösung von 9,6 g 7-Aminocephalosporansäure und 19?6 ml Triäthylamin in 160 ml abs* Methylenchlorid bei -5 0C eingetragen, 45 Minuten bei ~1 0C gerührt, anschließend über Nacht bei 5 0C belassen und schließlich nach Zugabe von weiteren 125 ml Methylenchlorid mit 150 ml Eiswasser versetzt.
- 23 - Berlin,d.21.12.1979
55 831 11
Die Reaktionsmischling wird mit 2 η HCl auf pH 1 gebracht, die organische Phase abgetrennt, mit Eiswasser dreimal gewaschen und nach Trocknen über NapSCL zur Trockne eingeengt. Es bleibt die 7~/,2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-syn~benzyloximino-acetamido7-cephalosporansäure als hellbeige Festsubstanz. 20 g der erhaltenen tritylierten Verbindung werden, in 110 ml einer 5® % Ameisensäure eingetragen und auf 50 0C erwärmt. Die Substanz geht kurz in Lösung, anschließend fällt das Triphenylcarbinol in farblosen Kristallen aus. Nach 1 Stunde wird filtriert, das FiItrat im Vakuum weitgehend eingeengt und.anschließend der Rückstand mit 250 ml Wasser verrührt, wobei sich ein farbloses kristallines Produkt abscheidet« Das Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol und schließlich mit Äther gewaschen. Man isoliert die 7~/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido7-cephalosporansäure als farblose Kristalle.
Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,35 (n-Bu-OH; HgO : EtOH : AcOH = 20 : 4 : 3 : 3)
7-£2-( 2-Amino thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-ac e tamido7~3 (1-methyl~tetrazol-2-yl)-thiomethyl- /± 3-cephem-4-carbon-
Eine Lösung von 11,4 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-synbenzyloximinoessigsäure in 120 ml abs. Toluol wird mit 2,0 g Ν,Η-Dimethylacetaraid versetzt und bei -8 0C mit 8,5 ml einer 38 % Phosgen enthaltenden Toluollösung tropfenweise umgesetzt. Nach 5 Stunden wurde bei -5 0C eine Lösung von 7»35 g 3-(1-Methyltetrazol~2-yl-thiomethyl- A 3~cephem~4-carbonsäure in einer Mischung aus 9,6 g Triäthylamin und 160 ml Me-
- 24 ~ Berlin,a.21.12·79
55 831 11
thylenchlorid innerhalb von 10 Minuten zugetropft» Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei -5 0C nachgerührt, anschließend 16 Stunden bei +2 0C belassen und sodann mit. 70 ml Wasser versetzt und mit 1 η HCl auf pH 1 gestellt. Nach kursem iTachrühren wird filtriertf die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und zur !Trockne eingeengt. Man erhält die 7-^-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)--2-syn--benzyloximinO"-acetaiaido7-3-(1-methyl~tetrazol~2-yl-thiomQthyl)- /^ 3-cepbem-4—-carbonsäure als cremefarbenen Feststoff»
15 g des erhaltenen Peststoffs werden in 65 ml 50 % Ameisensäure eingetragen und auf 50 C erwärmt« Nach 1,5-Stunden wurde das entstandene Triphenylcarbind abgesaugt. Das FiI-trat wurde mit 2 g Aktivkohle versetzt, filtriert und zur Trockne eingeengt* Der Rückstand wird mit 250 ml kaltem Wasser verrührt, das entstandene cremefarbene Pulver abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 100'ml Äther 2 Stunden gerührt und schließlich getrocknet. Man erhält die 7-Z2~(2~Aminothiazol-4~yl )-2-syn-=benzylo2cimino-acetamido7-3~(1 -methyl -tetrazol-2-ylthiomethyl)-7l3~cephem-4-carbonsäure als beigefarbenen Feststoff. .
Dünnschichtchromatogrammj Rf 0,35 (n-BuOH: H^O : EtOH : AcOH = 20 ϊ 4 ϊ 3 ! 3)
7~Z.2-"(2--Äminothiazol-4-yl)-2~syn>-bensylox:imino-acetamido7-3" (2-methyl~1>3,4-thiadiazol-5-yl~thiomethyl)-'A3""Cephem-4-carbonsätire_ __._,_,,,., _^ · .,., .^.^.
In analoger Weise erhält man bei der Verwendung der 7~Amino- 3-(2-methyl-1l3J4-thiaäiazol-5-yl-thiomethyl)-A3-cepheni-4-
2 f J S 1 § - 25 - Berlin,d,21.12.1979
55 831 11
carbonsäure und der 2-(Triphenylmethylamino-thiazol-4--yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäure die 7-/ß-(2-Trity1aminothiazol-4-yl)-2-syn~benzylo3cimino-acetamido7-3-(2~metbyl-1,2,4-tbiadiasol-5-yl-thiomethyl)-^\3""CePiiem"2|-~car'i:)Onsäure, die durch Behandlung mit 50 % Ameisensäure bei 60 0C in die 7-/2~(2-Aminothiazol-4-yl)~2-syn-benzyloxiininoacetamido7-3-(2-methyl~1,3,4-thiadiazol~5-ylthiomethyl)-^3^cephem-~4-carbonsäure (cremefarbenen Feststoff) übergeht. Dünnschichtchroinatogramm: Rf 0,38 (n-BuOH : H2O : BtOH : AcOH = 20 : 4 : 3 : 3)
7-/2-· (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-phenoximino-ac e tamido7-cephalosporansäure '
In analoger Weise erhält man aus der 2-(Triphenylmethylajninothiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino-essigsäure in Toluol unter Zusatz von NjN-Dimethylacetamid mit Phosgen den entsprechenden Komplex, der mit einer Lösung von 7-Aminocephalösporansäure in Methylenchlorid/Triäthylamln zur 7/ß-(2-Triphenylnethyl-amino~thiazol-^l--yl)™2-3yn-pheno2:ijiiino-cephalosporansäure reagiert. Das erhaltene tritylierte Produkt wird in % Ameisensäure 1 Stunde bei 60 0C gerührt, das abgespaltene Triphenylcarbinol entfernt, das Filtrat zur Trockne eingeengt und mit Äther verrieben. Es bleibt die beigefarbene 7~Z2-(2-Amino thi azο1 -4~y1)-2-syn-ph e noximino/-c e ph alοspο-ransäure als Feststoff, der sich im Dünnschichtchromatogramm als einheitliche Substanz mit Rf 0,54 (Bu-OH : H2O : EtOH : AcOH = 10 ι 4 % 3 : 3) erweist.
- 26 - Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
Diäthylaminsalz der 3--A.cetoxyniethyl~7-Z2--C2-trityl8anino-4 thiazolyl)~2-(syn)»metboximino~acetamiäo/~ceph-3-em-4-
54 g (0,1 Mol) 2-(2~Tritylamino~4~thiazolyl)-2~(syn)-methoximino-essigsäure (82%ig) werden in einem Vierhalskolben in 800 ml Toluol suspendiert. Bei einer Badtemperatur von ca* 50 0C werden 300 ml Toluol im Vakuum abdestilliert. Nach Abkühlen der Suspension auf -5 0C fügt man 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Diinethylacetairiid und innerhalb von 15 Minuten 70 ml einer 2 molaren Phosgen-Lösung in Toluol (= 0,14 Mol) zu und rührt 5 Stunden nach·
In die so erhaltene Suspension tropft man bei -5 C eine Lösung von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 48,7 g (0,2 Mol) Ν,Ο-Bis-trimethylsilylacetamid in 300 ml" Methylenchlorid zu und rührt 30 Minuten bei -5 °C und 60 Minuten bei Raumtemperatur nach. Nach dem Verdünnen mit 500 ml Methylenchlorid schüttelt man dreimal mit je 500 ml Wasser aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein* Der Rückstand wird in 250 ml Aceton gelöst und nach Zusatz von 10,3 ml Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt* Nach dem Ab-. kühlen wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die εο in sehr guter Ausbeute erhaltene Titelverbindung be~ sitzt die Syn-Konfiguration: NME (DMSO, 60 Mz): 6,68 ppm = Thiasolringproton
-27- Berlin,α.21.12.1979 55 831 11
imino-acetamiöo7-ceph~3-em-carbonsäure
20,1 s (0,1 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2~(syn)-methoximinoessigsäure werden in 350 ml Methylenchlorid suspendiert, auf -10 0C abgekühlt, 9,3 ml (0,1 Mol) Ν,Ν-Dimethylacetamid zugegeben und sodann innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 75 ml Phosgenlösung in Toluol (2 molare Lösung = 0,15 Mol) zugegeben. Zur hellgelb gefärbten Lösung wird nach 25 Minuten eine Lösung von 21,4 g (0,08 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 39 ml (0,16 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 500 nil Methylenchloi»id während 30 Minuten so zugetropft, daß die Temperatur ~3 0C nicht überschreitet. Während dieser Zeit beginnt die Abscheidung eines harzartigen Produktes. Zur vollständig gen Ausfällung werden nach 30 Minuten 3 ml Wasser zugegeben. Die organische Lösung wird dekantiert und verworfen, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid digeriert,das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Der hellgelb: gefärbte amorphe Rückstand enthält die Titelverbinduing· Er wird in 150 ml Soproz. Ameisensäure gelöst und die Lösung in 700 ml 40 proz. wäßrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der gebildete harzige Niederschlag wird entfernt und dreimal mit je 60 ml Eiswasser verrieben« Es wird abgesaugt und getrocknet. Das Produkt ist das Formiat der Titelverbindung und besitzt die Syn-Xonfiguration. MR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (Thiazolringproton), 8,13 ppm (Formyl). Zur Deformylierung wird in 50 ml abs. Äthanol suspendiert,. 30 Minuten bei 50 0G gerührt nach dem Erkalten abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Die so erhaltene hell-, grau gefärbte Titelverbindung besitzt die Syn-Konfig.uratione NMR (DMSOj 60 MHz) % 6,68 ppm (Thiasolringproton).
- 28 - Berlin,d.21.12.1979 55 831 11
Beispiel 15 '
3~Ac et o^^yine thyl-7~Z2-( 2-anfiino-4-thiaz olyl)-2~( syn)-meth 03C-
10,0.s (0,05 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximi no-essigsäure werden in 200 ml abs. Methylenchlorid suspendiert. Nach dem Abkühlen auf - 10 0C gibt man 4$65 ml (0*05 Mol) Dimethylacetamid und tropfenweise 5,75 ml (0,062 Mol) Phosphoroxichlorid zu.und rührt 2,5 Stunden nach. In diese Suspension tropft man bei -10 0C eine Lösung von 10,8 g (0,04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 19,5 (0,08 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 250 ml Methylenchlorid zu«. Man rührt 2 Stunden bei 0 0C nach und arbeitet wie in Beispiel 13 auf. Die so erhaltene Titelverbindung hat die syn-Konfiguration. __ NMR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (Thiasolringproton)
3-Acetoxymethyl-7-Z^-(2-a2aino-4-thiäzolyl)-2-(syn)-mei;hoxiinino-ac e tamidoj-c eph-3-em~^~"Carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g (0,025 Mol) 2-(2™Amino-4-thiazolyl)-2~(syn)-methoximino-essigsäure mit 3»17 g N-Acetylpiperidin und 3,8g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.
-29- Berlin,d.21.12.1979 55 831
3-Ac e toxyme thyl-7-/2» ( 2-amino-thiazolyl) -2-( syn) -methoximino~acetamido7-ceph-3-em-4~carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 14 werden 5g (0,025 Mol) 2-(2-Amino-4~thaizolyl)-2-(syn)~methoximino--e3sigsäure mit 2,5 S N-Methyl-pyrrolidon und 3»8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konf iguration«,
3-Acetoxymethyl-7-Z2"(2~amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamid_o7-ceph-3-em-4-carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g (0,025 Mol) 2-(2-Amlno-4-thiazolyl)-2~(syn)-methoximino-essigsäure mit 2,5 g NjN-Dimethylpropionamid und 3»8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.
3-AcetoxymGthyl--7--Z.2-(2--amino-4-thiazolyl)--2~(syn)--methoxiiiiino-acetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäiire
In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g 2-(2-Ajnino-4-thiazo~ lyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 3,15 v& N,N~Diäthylacetamid und 3»8 S Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfigoration.
ί 4 5 1 2 . - 30 - Berlin,ά.21.12.1979
55 831 11
Herstellung der Ausgangsverbindung zu Beispiel 9
a) 2-syn-»Benzyloxirainoacetessigsäureäthylester
Zu einer Lösung von 23t5 S 2-syn-Oximinoacetessigester in 120 ml Aceton werden unter Rühren bei 15 0C 30,5 g Kaliumcarbonat eingetragen, und anschließend die Reaktionsmischung mit 25,6 g Benzylbromid tropfenweise versetzt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 16 Stunden ohne Rühren belassen.
Die Feststoffe werden abfiltriert, die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende öl wird zur Entfernung von überschüssigem Benzylbromid im Vakuum (0,05 ium) auf 80 0C erwärmt, anschließend der Rückstand nach Kühlung mit 5 % Natriumbikarbonatlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Na2SO^ getrocknet und anschließend eingeengt» Es bleibt ein hellgelbes öl des 2-syn~ Benzyloximinoacetessigester. (Dünnschichtchromatogramm in CHClo/Essigester 20 : 1 j Rf 0,74),
b) 2-syn-Benzyloximino-4-bromacetessigsäureäthylester Eine Lösung von 12,5 g 2-syn-Benzyloximino-acetessigester in 80 ml abs. Methylenchlorid wird mit 15Ο mg Toluolsulfonsäure versetzt und anschließend mit ca. 2 g der erforderlichen 8 g Brom bei Raumtemperatur versetzt» Beim Nachrühren entfärbt sich die zunächst tiefbraune Lösung. Anschließend wird das restliche Brom tropfenweise zugesetzt. Nach Ende der Zugabe wird 1 1/2 Stunden bei Räumtemperatur nachgerührt, die Reaktionsmischung auf 0 0C gekühlt und mit 10 proz. Natriumbicarbonatlösung gewaschen»
- 31 - Berlin,d.21-12-1979 55 831 11
Die org. Phase wird abgetrennt, über Na2SO^ getrocknet, eingeengt und das zurückbleibende Öl aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2-syn-Benzyloximino-4-bromacetessigsäureäthylester als farblose Kristalle vom Schmp. 66 - 68 0C.
c) 2-(2-Amino-thiazol^-yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäureäthylester
Zu einer Lösung von 2,66 g Thioharnstoff in 50 ml 40 proz« Äthanol wird eine Lösung von 11,8 g 2-syn-Benzyloximino~4 bromacetessigsäureäthylester in 60 ml Äthanol (98 %) und 40 ml Aceton innerhalb von 20 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionen!schung wird 2 Stunden bei 25 nachgerührt, anschließend bis zur Auskristallisation des Endproduktes eingeengt und die erhaltenen Kristalle isoliert. Das Produkt wird in 50 % Äthanol in der Hitze gelöst, anschließend mit wäßrigem Ammoniak der pH auf 7 gestellt. Die ausfallenden cremefarbenen Kristalle werden isoliert, mit 40 % Äthanol und Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält den 2-(2-Aniinothiazol-4-yl)~ 2-syn-benzyloximino-essigsäureäthylester vom Schmp. 135 138 0C als nahezu farblose Kristalle,
d) 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoessigsäureäthylester
Zu einer Lösung von 18,3 g 2-(2~Aininothiazol-4-yl)-2-syn-ben2yloximino-essigsäureäthylester in 125 ml abs. CH2Cl2 und 25 nil Dimethylformamid werden bei -15 0C 6,7 g Triethylamin zugefügt, anschließend wird auf -35 0C gekühlt, 17»5 ο Triphenylchlorisiethan portionsweise eingetragen, 1 Stunde bei -30 0C und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt«
-32- Berlin, d. 21.12.1979 55-831 11
Die Reaktionslösung v/ird anschließend auf 0 C gekühlt, mehrfach mit 2 η HCl und schließlich mit Wasser gewaschen, die organische Phase isoliert, über Na9SO^ getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält das 2-(2-Triphenylmethylamino-thia2ol-4-yl)-2~syn-benzyloziminoessigsäure-äthylester als cremefarbenen Feststoff (DG in CHClo/Essigester 1:1 Rf 0,98, vgl. Ausgangsmaterial . Rf 0,63), der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
e) Natriumsalz der 2-(2-Triphenylmethylamlno-thiäzol-4-yl)-2~syn~ben zy loximino~e ss igsäure
Der erhaltene 2-(2~Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn~benzyloximinoessigsäureäthylester wird in einer Mischung aus 230 ml Äthanol und 40 ml Dioxan bei 60 0C gelöst, mit einer Lösung von 3 S NaOH in 4-5 ml Wasser versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt» Anschließend wird die Reaktionsmischung weitgehend eingeengt, der Rückstand mit 350 ml Wasser versetzt und man isoliert das Natriumsalz der 2-(2-Triphenylmethyl-amino-thiasol-4-yl)-2-syn~benzyloximinoessigsäure als farblosen Feststoff vom Schmp. 257 - 258 0C (Zers.)«
f) 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-s;7n-benzyloximinoessigsäure
Das erhaltene Natriumsalz der 2-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)~2~syn-benzyloximinoessigsäure wird in 250 ml Methylenchlorid suspendiert und bei 5 0C 1^i* 50 ml 2 η Salzsäure gerührt, wobei sich die Säure bildet, die in CH2Cl2 gut löslich ist.
Die organische Phase wird isoliert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand
12 -33- Berlin,d. 21.12.1979
55 831 11
wird mit Cyclohexan versetzt, wobei ein nahezu farbloser Peststoff entsteht, der isoliert und mit Diisopropyläther gewaschen wird. Man erhält die 2-(2-Triphenylmethylamino~ thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoessigsäure als amorphen Peststoff der im DC in CGCl3ZCH3OH 6 : 1 einen Rf-Wert von 0,21 zeigt.
·
Herstellung der Ausgangsverbindung zu Beispiel 12
a) Bromacetylglyoxylsäureäthylester
120 g Acetylglyoxylsäureäthylester werden in 700 ml Methylenchlorid gelöst und bei 5 °C mit einer Lösung von 146 g Brom in 200 ml Methylenchlorid innerhalb 1 Stunde umgesetzt. Nach dem Entfärben der Lösung wurde das Lö~ sungsmittel abgezogen und das zurückbleibende öl ohne weitere Reinigung umgesetzt.
b) 2-Amino-thiazol-4-yl~glyoxylsäureäthylester
Eine Lösung von 66 g Thioharnstoff in 450 ml Wasser und 450 ml Äthanol werden bei 5 0C tropfenweise mit 195 S Bromacetglyoxylsäureäthylester versetzt, nach Ende der Zugabe 30 Minuten bei Zimmertemperatur und 30 Minuten bei 50 °C gerührt und anschließend die erhaltene Reaktionsmischung nach Versetzen mit Aktivkohle filtriert. Das FiItrat wird durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung. auf pH 7 gebracht, wobei der 2-Amino-thiazol-4~ ylglyoxylsäureäthylester in Kristallen vom Schmp. 147 0C auskristallisiert.
Berlin,d.21.12.i979 55 831 11
c) 2-Triphenylmethylamlno-thiazol-4~yl-glyo:xylsäureäthylester
Eine Lösung von 90 g 2~i^inothiazol~4-ylglyoxylsäure-äthylester in 225 ml Dimethylformamid und 375 ml CHpCl2 wird bei -15 0C mit 27 g Triäthylamin und anschließend bei 30 0C mit 75 g Triphenylchlormethan versetzt. Nach 15 Minuten bei -30 0C wird 3 Stunden ohne Kältebad gerührt, die erhaltene Reaktionsmischung mit 500 ml CH2Cl2 versetzt, mit 3OO ml 1 η HCl und anschließend zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, die org. Phase über Na0SO2, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Es bleibt ein öl, das für die weiteren Umsetzungen ohne vorherige Reinigung verwendet wurde.
d) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure
Eine Lösung von 156 g rohren 2-Triphenylmethylaminothia-Kol-4-yl~glyoxylsäure>äthylester in I50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 14,8 g NaOH in 37Ο ml Methanol versetzt, 5 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei das Natriumsalz der 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4~"ylglyoxylsäure auskristallisiert. Das erhaltene Natriumsalz wird in 38Ο ml Wasser suspendiert und unter heftigem Rühren mit 76 ml 2 η HCl versetzt. Nach 15 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält die 2-Triphenylmethyl8mino-thiazol-4~yl~ glyoxylsäure als gelbe Kristalle vom Sehmp. I63 - 165 G (Zers.).
- 35 - Berlin,d.21.12.1979
831 11
e) 2~(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-phenoximinoessigsäure
In eine Lösung von 450 ml Eisessig und 90 ml Wasser werden. 30 g Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure eingetragen und bei 15 0C mit 8 g O-Phenylhydroxylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst klar, anschließend setzt die Kristallisation des Gxims ein» Nach 15 Minuten werden unter Rühren 200 ml Wasser bei 10 15 0C zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton ausgerührt und erneut filtriert. Man isoliert die 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol~4--yl)-2-syn-phenoximinoessigsäure vom Schmp, 141 - 143 0C (Zers.) in Form eines farblosen Feststoffes.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I
(O)1
- C - CONH
r- r >
in der A für Wasserstoff, ein Äquivalent eines Alkalioder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht oder für den Rest einer Estergruppe, R^ Wasserstoff eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe, Rp einen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1.-4 C-Atomen, Aryl oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe substituierten Furyl-, Thiazolyl- oder Phenylrest darstellt und B für niedrigmolekulares Alkoxy, Methyl, , Acetoxymethyl, Carbamoylmethyl, Halogen oder -CH0S-Het steht, worin Het für einen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1-4 Heteroatomen stehen kann, und in der die R^,0-Gruppe in syn-Stellung und für η dieZahl Ö, 1 oder 2 steht, gekennzeichnet dadurch,.daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II
. R0-C- COOH
2 n
2 n
N
^ (II)
^ (II)
oder deren Salz, in der R. und R0 die vorstehenden Bedeutungen besitzen} in Gegenwart von etwa 0,1 bis etwa
Berlin,d.21,12.79 55 831 11
3,0 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
N-C
(IV)
in der die Reste R-, R^ und R,- gleich oder verschieden sein und für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen können j v/obei die Reste R- und R^ bzw« R^ und R,- auch gemeinsam einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom un— Verbrochenen Ring bilden können und R,- auch für eine Dialkylaminogruppe stehen kann, in der die Alkylgruppen jeweils 1-6 Kohlenstoffatome enthalten und zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, mit einem Säurehalogenidbildner umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cephemsäure der allgemeinen Formel
(III)
in der B und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form eines Aminsalzes oder eines gegebenenfalls durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Esters oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und - falls erforderlich - eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt.
i S S f H - 38 - Berlin,d.21.12.1979
55 831 11
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als tertiäres Amid Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethyl propionamid, Diäthalpropionamid, N~Acetyl-morpholin, N-Acetyl-piperidin, N-Methyl-pyrrolidon oder Tetramethyl· harnstoff verwendet wird.
3, Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Säurehalogenidbildner Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Phosgen eingesetzt wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD21451279A DD144921A5 (de) | 1979-07-20 | 1979-07-20 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD21451279A DD144921A5 (de) | 1979-07-20 | 1979-07-20 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD144921A5 true DD144921A5 (de) | 1980-11-12 |
Family
ID=5519345
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD21451279A DD144921A5 (de) | 1979-07-20 | 1979-07-20 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DD (1) | DD144921A5 (de) |
-
1979
- 1979-07-20 DD DD21451279A patent/DD144921A5/de unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2715385C2 (de) | ||
DE2727753A1 (de) | Neue cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
CH628058A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. | |
EP0002765B1 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung | |
DE2539664C2 (de) | ||
DE3015389A1 (de) | Heterocyclische derivate von oxyimino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
DE2804040A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
DE2758000A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen | |
EP0049855A2 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
EP0185679B1 (de) | Cephalosporinzwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
DE2700271A1 (de) | Thienopyridinderivate | |
DD144921A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
DE2633005A1 (de) | Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3043865A1 (de) | N-substituierte thiazolylderivate von oxy-imino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
CH666037A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin-syn-isomeren. | |
DE2451492A1 (de) | 2-oxo-1-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate | |
CH643266A5 (en) | 3,7-Disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
CH643559A5 (en) | Process for the preparation of cephem compounds | |
DE3006916A1 (de) | Ungesaettigte 3-heterocyclische-thiomethyl-7 alpha -methoxy-7 beta -acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische zubereitungen | |
DE2914327A1 (de) | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT369745B (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
DE2818025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen | |
AT329757B (de) | Verfahren zur herstellung von oxydierten penamderivaten | |
DE3639410A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten und ihre verwendung |