CH639666A5

CH639666A5 - Cephalosporansaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH639666A5
Application number: CH178678A
Authority: CH
Inventors: Michihiko Ochiai; Akira Morimoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1977-02-18
Filing date: 1978-02-17
Publication date: 1983-11-30
Also published as: FR2381052B1; US4380541A; GB1599722A; DE2805655C2; JPS623155B2; DE2805655A1; FR2381052A1; JPS53103493A

Description

4s Die Erfindung betrifft neue 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamido]cephalosporansäuren der folgenden Formel (I) und ihre Salze, die neue Verbindungen sind, sowie Verfahren zur Herstellung der Säuren und Salze:

50 r1nh

55

coor

Hierin sind R'NH eine Aminogruppe oder eine durch einen aromatischen Acylrest, einen Phenylacetyl- oder Phenoxy-acetylrest, einen von einer aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest oder eine 65 veresterte Carboxylgruppe geschützte Aminogruppe, R2 ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Thiolgruppe oder Aminogruppe und COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe.

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Es wurde gefunden, dass durch Umsetzung einer Aminoverbindung der Formel:

(ii)

coor in der die Symbole die vorstehenden Bedeutungen haben, oder eines Salzes dieser Verbindung mit einer Carbonsäure der Formel:

r1nh-

f

(iii)

n c-cooh

II

n

N)ch3

in der die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung eine Verbindung (I) oder ihr Salz erhalten wird, und dass die erhaltenen Verbindungen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität aufweisen.

Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel III oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wobei R1 eine der oben genannten Schutzgruppen bedeutet, und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe R' werden schutzgruppenfreie Aminoverbindungen der Formel I oder ihre Salze erhalten.

In den vorstehenden Formel (I) und (III) bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Ci-C-i-Alkylresten substituiertes Benzoyl (z.B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl und Toluoyl), Naphthoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl,mitCi-C4-Alkylresten substituiertes Benzolsulfonyl (z.B. p-t-Butylben-zolsulfonyl und Toluolsulfonyl), von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B. Kampfersulfonyl, Methansulfonyl, Acetyl,

Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl und Halo-genacetyl (z.b. Monochloracetyl, Monobromacetyl, Di-chloracetyl und Trichloracetyl) und veresterte Carboxyl-gruppen, z.B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobor-nyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. R2 in den Formeln (I) und (II) ist ein Halogenatom (z.B. Chlor und Brom), eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe oder eine Aminogruppe. Die Hydroxylgruppen, Thiolgruppen und Aminogruppen, für die R2 steht, können beispielsweise mit Alkylresten (vorzugsweise C1-C4-Alkylresten, z.B. Methyl oder Äthyl), Aralkylresten (vorzugsweise C.'-C>-Aralkylresten, z.B. Benzyl), Arylresten (z.B. Phenyl) und anderen Kohlenwasserstoffresten, Acylresten (vorzugsweise Ci-Cs-Acylresten, z.B. Acetyl oder Benzoyl) oder anderen Gruppen substituiert sein. Diese Substituenten-gruppen können mit Carboxylgruppen, Sulfogruppen, Hydroxylgruppen usw. weiter substituiert sein. Wenn R2 eine Aminogruppe ist, kann diese gemeinsam mit dem N-Atom eine Pyrrolidinogruppe, Morpholinogruppe, Thiomorpholi-nogruppe oder andere Gruppe bilden. Als Beispiele für R2 sind Hydroxyl, Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Carboxyme-thylthio, Phenylthio, Amino, Dimethylamino, Äthylamino, Chlor und Brom zu nennen.

COOR in den Formeln (I) und (II) ist eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls verestert ist. R kann beispielsweise die folgenden Bedeutungen haben: Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, t-Butyl und t-Amyl), Aralkyl (z.B. Benzyl, p-Nitro-5 benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl und Benzhydryl), Aryl (z.B.

1-Indanyl, Phthalidyl, 5-Indanyl, Phenyl und p-Nitro-phenyl), Alkoxyalkyl (z.B. Methoxymethyl und Äthoxy-methyl), Acyloxyalkyl (z.B. Benzyloxymethyl, Phenacyl, Acetoxymethyl und Pivaloyloxymethyl), Alkylsulfonylalkyl in (z.B. ß-Methylsulfonyläthyl), a-Alkox) carbonyloxy-a-alkyl-methyl (z.B. a-Äthoxycarbonyloxy-a-methylmethyl), Alkyl-thioalkyl (z.B. Methylthiomethyl), Halogenalkyl (z.B. ß,ß,ß-Trichloräthyl) und Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl).

Die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung werden durch 15 Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) oder deren reaktionsfähigem Derivat hergestellt. Bei diesem Verfahren können in gewissen Fällen bessere Ergebnisse erzielt werden, wenn die Hydroxylgruppe, Thiolgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe oder andere Gruppe im 20 3-Substituenten der Verbindung (II) vorher in an sich bekannter Weise vor der Umsetzung mit der Verbindung (III) geschützt wird. In diesen Fällen folgt auf die Reaktion die Entfernung der verwendeten Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen. Für diesen Schutz eignen sich iie vorstehend im 25 Zusammenhang mit R'NH genannten Schutzgruppen, und die üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen, Thiolgruppen und C arboxylgruppen ver wen-leten Schutzgruppen (z.B. Benzyl oder Benzhydryl) können selektiv verwendet werden.

30 Die Verbindung (III) wird zur Acylicung der 7-Amino-gruppe der Verbindung (II) in ihrer freien Form oder als reaktionsfähiges Derivat verwendet. Beispielsweise wird die Verbindung (III) der Acylierungsreaktion entweder in ihrer freien Form, als Salz an ihrer Carboxylfunktion, z.B. als Salz 35 mit Alkali- oder Erdalkalimetallen (z.B. Natrium, Kalium und Calcium) oder organischen Aminen (z.B. Trimethylamin oder Pyridin) oder als reaktionsfähiges Derivat, z.B. als Säu-rehalogenid (z.B. Säurechlorid und Säurebromid), Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktives Amid oder als 40 aktiver Ester v ,-rwendet. Als Beispiele aktiver Ester sind der entsprechende p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester und N-Hydroxyphthalimidesterzu nennen. Als Beispiele der gemischten Säureanhydride sind die gemischten Anhydride 45 mit Kohlensäuremonoestern, z.B. Monomethylcarbonat und Monoisobutykarbonat, und die gemischten Anhydride mit niederen Alkancarbonsäuren, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein können, z.B. Pivalinsäure und Trichloressigsäure, zu nennen. Wenn die Verbindung (III) in 50 Form einer freien Säure oder als deren Salz verwendet wird, kann ein Kondensationsrnittel mit Vorteil verwendet werden. Als Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Dehy-dratisierungsmittel, z.B. N,N'-disubstituierte Carbodiimide (z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), Azolide (z.B. N,N'-55 Carbonylimidazol und N.N'-Thionyldimidazol), N-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydroxychinolin, Phosphoroxy-chlorid und Alkoxyacetylen, 2-Halogenpyridiniumsalze (z.B.

2-ChIorpyridiniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniumme-thyljodid) usw. Bei Verwendung eines solchen Kondensa-

60 tionsmittels ist damit zu rechnen, dass die Reaktion über die Bildung eines reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (III) als Zwischenprodukt verläuft. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich im allgemeinen halogenierte Kohlenwas-65 serstoffe, z.B. Chloroform und Methylendichlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton oder Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Verbindung (III) wird im allgemeinen in

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4

einem Anteil von etwa 1 bis mehreren molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II), verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa -50° bis 40°C durchgeführt. Nach der Acylierungsreaktion können die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen entfernt werden, falls erforderlich. Die Entfernung der die Aminogruppe schützenden Gruppe kann im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise nach dem in der japanischen Offenlegungsschrift 52 083/1975 und in «Pure and Applied Chemistry» 7 ; 1963) 335 beschriebenen Verfahren oder diesen analogen Verfahren. Die gebildete Verbindung (I) kann nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Säulenchromatographie, Extraktion, Fällung und Umkristal-lisation, isoliert und gereinigt werden. Sie kann nach an sich bekannten Verfahren in ein gewünschtes Salz, einen Ester o.dgl. umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindung (II) für die Erfindung kann nach den in der Patentliteratur, z.B. in den japanischen Offenlegungsschriften 129 590/1975,95 485/1975, 110 593/1976, 138 697/1976 und 108 087/1976, in den DE-PSen 2 458 746, 2 537 974,2 555 858 und 2 606 192 und in der US-PS 3 962 227 und den in der Literatur, z.B. in J.A.C.S. 96 (1974) 4986, Helv. Chim. Acta 57 (1974) 1919, Helv. Chim. Acta 58 (1975) 2437 beschriebenen Verfahren oder nach Verfahren, die den genannten Verfahren analog sind, hergestellt werden. Die 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäurederivat ( III) (syn-Isomeres) kann beispielsweise nach den nachstehend beschriebenen verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

1 ) Umsetzung eines 4-Halogen-3-oxo-2-oxyiminobutter-säurederivats der Formel

XCH:COC-COOR4 (IV)

II

N

l

OR3

worin X ein Halogenatom, z.B. C hlor oder Brom, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, mit Thioharn-stoff zu einem 2-(2-<\minothiazo'-4-yl)-2-oxyiminoessigsäu-rederivat der Form-.1] (V)

h2n

1

n-

-c-coor

Ii n

or-

(v)

worin R3 und R4 die oben genanm^n Bedeutungen haben.

Unabhängig daw n, ob R3 Wasserstoff oder Methyl ist,

fällt die Verbindung (V) im allgemeinen als Gemisch von syn-und a ni-Isomeren ;,n. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die Verbindung (IV) mitThioharn-stoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol oderTetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur reagieren lässt. Die gewünschte syn-s Verbindung kann aus einem solchen Gemisch von syn- und anti-Verbindungen (V) nach Trennverfahren, bei denen der Unterschied in der Kristallisierbarkeit, Löslichkeit oder in sonstigem Verhalten der beiden Isomeren, der Verbindung (V) als solcher, eines Halogenwasserstoffsalzes der Verbin-io dung (HBr, HCl oder eines anderen Salzes) oder eines Derivats der Verbindung, das durch Einführung einer Schutzgruppe (z.B. Monochloracetyl oder Dichloracetyl) in die 2-Aminogruppe herstellbar ist, ausgenutzt wird, durch Verteilungschromatographie oder nach einem Verfahren, bei h dem bei der Hydrolyse der Esterkomponente der Verbindung (V) oder einer Verbindung, die durch Einführung einer Schutzgruppe in die 2-Aminogruppe der Verbindung (V) erhalten worden ist, der Unterschied in den Hydrolysengeschwindigkeiten der syn- und anti-Isomeren so ausgenutzt 20 wird, dass das syn-Isomere selektiv erhalten wird, abgetrennt und isoliert werden. Beim letztgenannten Verfahren ist die Geschwindigkeit der Hydrolyse des anti-Isomeren höher als die des syn-Isomeren, so dass die Entfernung des anti-Iso-meren durch selektive Hydrolyse möglich ist. Die Reaktion 25 zur hydrolytischen Spaltung der Esterbindung der Verbindung (V) oder einer Verbindung, die eine substituierte Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrings der Verbindung (V) enthält, wird im allgemeinen in Gegenwart eines oder mehrerer Äquivalente eines Alkalihydroxyds, z.B. Kaliumhy-30 droxyd oder Natriumhydroxyd, bei einer Temperatur im Bereich von einer Temperatur, die sich bei Kühlung mit Eis einstellt, bis Raumtemperatur in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, 35 N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, durchgeführt. Im Falle der Verbindung (V), in der R3 Wasserstoff ist, kann das abgetrennte syn-Isomere zu der Verbindung, in der R3 Methyl ist, methyliert werden. Diese Methy-lierungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel 40 bei einer Temperatur im Bereich von Eiskühlung bis nahe Raumtemperatur durchgeführt und ist in vielen Fällen innerhalb einiger Minuten bis zu mehreren Stunden vollendet. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, 45 Chloroform, Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Als Beispiele geeigneter Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, z.B. Methyl-jodid und Methylbromid, Dimethylsulfat und Diazomethan so zu nennen. Mit Ausnahme des Falles, in dem Diazomethan verwendet wird, wird die Verbindung (V), in der R3 Wasserstoff ist, mit dem vorstehend genannten Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalicarbonats (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) oder eines Alkalihy-55 droxyds (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd), umgesetzt. In der folgenden Tabelle sind einige physikalische Konstanten der syn-Formen der in dieser Weise erhaltenen Verbindungen (III) mit den entsprechenden anti-Formen verglichen.

Struktur

NMR-Spektrum (ppm)

Schmelzpunkt, °C

h2n-<si)

" -üc-cooc^h

N-

syn n

2 5

N.

oh

In Sö-DMSO 6.80s(5-H)l 1.6s(OH)

185.5

5

639

Struktur

NMR-Spektrum (ppm)

Schmelzpunkt °C

anti syn h2n

Y 11

n 1

c-cooc-hj. ti 2 5

n

/

h2n ho s fi)

n "

■c-cooc-hc n 2 5

n (-cooch-) \ 3

och3

In 5ô-DMSO 7.50s(5-H) 12.5s(OH)

In CDCh

6.74s(5-H)4.02s(OCH3) (6.74s) (4.02s)

145.3

163-164

anti h2n

Y i|

kt—lc-c(

I!

/ c-cooch3)

c-cooc^hr-

I! 0

n ch3O

In CDCh

7.43s(5-H)4.07s(OCHJ) (7.48s) (4.06s)

114-115

syn clchgconh—jj" ^

n üc-cooc-iir

.« 2 5

n (-cooch-j \

och3

In CDCh

7.15s(5-H)4,OOs(OCH3) (7.24s) (4.02s)

111-112

anti clchgcontt-rf"

1 il n : c~cooc,hr

// ^ J

n (-cooch-)

/ J

ch3o

In CDCh

7.94s(5-H)4.10s(OCH3) (8.02s) (4.12s)

81-82

syn anti c1ch2c0nh fi n c-cooh f(

n

\

oc h.

c1ch2c0mh-

s x

H

n — c-cooh ti n

/

CH30

s: Singulett

(-COOCH3): Methylester der entsprechenden Verbindung

In S&-DMSO 7.57s(5-H)3.95s(OCH3)

In Se-DMSO 8.00S(5-H)4.00S(OCHj)

170-171

182-183

In der Spalte «NMR-Spektrum» sind die physikalischen Konstanten der Methylester in Klammern genannt.

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6

2) Nachstehend wird ein Verfahren zur selektiven Herstellung der Verbindung (III) (syn-Isomeres) beschrieben. Wie bereits erwähnt, wird durch Umsetzung der Verbindung (IV) mitThioharnstoff zur Verbindung (V) ein Gemisch der syn-und anti-Isomeren erhalten (worin das anti-Isomere überwiegt), jedoch führte die Untersuchung der Bedingungen dieser Kondensations- und Cyclisierungsreaktion durch die Patentinhaberin zur Feststellung der Bedingungen, unter denen das gewünschte syn-Isomere selektiv hergestellt werden kann. Wenn die Umsetzung der Verbindung (IV) mit Thioharnstoff zur Bildung der Verbindung (V) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt wird, fallen die syn- und anti-Isomeren im allgemeinen im Verhältnis von 2:98 bis 50:50 an. Im Gegensatz hierzu wird das syn-Isomere selektiv erhalten (im allgemeinen im Verhältnis von 85:15 bis 100:0), wenn diese Cyclisierungsreaktion in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dime-thylacetamid und N-Methylpiperidon, und in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird. Als basische Mittel eignen sich für diesen Zweck beispielsweise Alkalioder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren und anorganische oder organische Basen mit pK-Werten von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise im Bereich von 9,8 bis 12,0. Als Beispiele von Salzen von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind Salze von niederen aliphatischen Ci-Gs-Carbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumfor-miat, Natriumpropionatund Kaliumhexanoat, zu nennen. Als Beispiele anorganischer Basen seien Alkalisalze von Kohlensäure, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, genannt. Als organische Basen sind beispielsweise C1-C4-alkyltrisubstituierte Amine, z.B. Trimethylamin, Triäthyl-amin und Tributylamin, und fünfgliedrige oder sechsglied-rige cyclische Amine, die mit niederen C1-c2-Alkylresten N-substituiert sind, z.B. N-Methylpyrrolidin, N-Äthylpyrro-Iidin, N-Methylpiperazin und N-Äthylpiperazin, zu nennen. Bei Verwendung von N,N-Dimethylformamid, N,N-Dime-thylacetamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel muss das genannte basische Mittel nicht unbedingt zusätzlich vorhanden sein.

3) Die Verbindung (V) (syn-Isomeres) kann auch selektiv nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass die selektive Herstellung der syn-Form der Methoxyiminoverbindung durch Umsetzung eines 2-Aminothiazol-4-ylglyoxylsäurederivats der Formel ivHJH

Ii 1

n

■c-coor

1f

0

Die Ausgangsverbindung (VI) für diese Reaktion ist eine neue Verbindung, die bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde und wie folgt hergestellt werden kann:

s Eine Nitronverbindung der Formel

R1nh-

n

-c-coor ô-ïï-ch-

(vu)

15 worin R1 und R4 die bereits genannten Bedeutungen haben, wird hydrolysiert, wobei die Verbindung (VI) erhalten wird. Diese Hydrolysenreaktion verläuft glatt bei Verwendung einer Mineralsäure und wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Mineralsäure eignen sich 20 beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, Ketone, z.B. Aceton und Methyl-25 äthylketon, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von der durch Kühlen mit Eis eingestellten Temperatur bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindung (VII) ist eine neue Verbindung, die in der 30 Literatur bisher nicht beschrieben wurde, und kann durch Methylierung der Verbindung der allgemeinen Formel (V), in der R3 Wasserstoff ist, oder einer Verbindung, in deren 2-Aminokomponente des Thiazolrings von (V) eine Schutzgruppe eingeführt worden ist, hergestellt werden. Die Bedin-35 gungen dieser Methylierungsreaktion sind im wesentlichen die gleichen, wie sie für die Methylierung der Verbindung (V), in der R3 Wasserstoff ist, angewendet werden. Unter diesen Methylierungsbedingungen führt die syn-Form der Verbindung (V) (worin R3 Wasserstoff ist) im wesentlichen 40 nicht zur Nitronverbindung (VII), während durch Methylierung des anti-Isomeren (R3 = H) die Nitronverbindung (VII) bevorzugt gebildet wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann beispielsweise nach den Verfahren, die in J. Med. Chem. 16 (1973) 978, Helv. Chim. Acta 49 (1966) 26, J. 45 Am. Chem. Soc. 60 (1938) 1328 und in der DE-OS 2 556 736 beschrieben werden, sowie nach Verfahren, die diesen Verfahren analog sind, hergestellt werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel

50

(vi)

R^-KH

55

in der R1 und R4 die bereits genannten Bedeutungen haben, mit O-Methylhydroxylamin möglich ist. Diese Reaktion verläuft im allgemeinen glatt in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 4,0 bis 9,0. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol, und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendichlorid, Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion verläuft in der Nähe von Raumtemperatur und kann, falls erfoderlich, durch Erhitzen beschleunigt werden.

c-cooh n

n

(tu')

60

CH3°

/

worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung wird mit der Verbin-65 dung (II) ebenso wie mit der Verbindung (III) umgesetzt. Hierauf folgt, falls erforderlich, die Entfernung der Schutzgruppe R1 bzw. der Schutzgruppen, wobei eine Verbindung der Formel

7

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r1nh-

t

(i')

- c-coNir il n ^

/ 0

-n.

ch3o

"R

coor erhalten wird, worin die Glieder die oben genannten Bedeutungen haben. Diese Verbindung (I') weist ausgezeichnete Aktivität gegen Mikroben auf.

Die in der beschriebene Weise hergestellten Cephalospo-rinderivate der Formel (I) weisen tautomere Strukturen der folgenden 2-Aminothiazol- und 2-Iminothiazolinformen auf:

1 ^

r nh-

c-conh-

ii

N

\

0

-n

R

och,

coor

R1!'] :

n-

h

-c-conh" II n

\

0

och.

"W\^R' i coor

10

20

25

30

35

40

Die Erfindung wird jedoch hier im Zusammenhang mit der Thiazolform beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I) können in ihrer freien Form oder in Form beliebiger Salze, 45 die auf dem Gebiet der Cephalosporine und Penicilline im allgemeinen pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklich sind, verwendet werden. Beispielsweise kann die 4-Carboxylgruppe ein Salz beispielsweise mit einem ungiftigen Alkalimetallkation, z.B. Natrium oder Kalium, einer so basischen Aminosäure wie Arginin, Ornithin, Lysin und Histidin, einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglu-camin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Trishydroxy-methylaminomethan, bilden. Die Amino- oder Iminogruppe im 3-Substituenten und/oder 7-Substituenten kann ebenfalls ss ein Salz beispielsweise mit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure,

oder einer organischen Säure, z.B. Maleinsäure oder Oxalsäure, bilden. Die vorstehend genannte Carboxylgruppe kann auch ein biologisch aktives Esterderivat sein, das bei- «o spielsweise zu erhöhter Konzentration im Blut und zu längerer Wirkungsdauer führt. Als Esterreste, die für diese Zwecke wirksam sind, kommen niedere Alkoxymethylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl und a-Äthoxyäthyl, a-Niederalkoxy-a-sub- «s stituierte Methylreste, z.B. a-Niederalkoxyäthyl, niedere Ci-Cs-Alkylthiomethylreste, z.B. Methylthiomethyl, Äthyl-thiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste,

z.B. Pivaloyloxymethyl und a-Acetoxybutyl, a-Acyloxy-a-substituierte Methylreste, z.B. Äthoxycarbonyloxy-l-methyl-methyl, Indan-5-yl und Phthalidyl in Frage. Die Salze und Ester der Verbindungen (I) fallen ebenfalls unter die Formel

(I).

Die Verbindungen (I) gemäss der E-findung können ebenso wie die bekannten Cephalosporin- oder Penicillinmedikamente oral oder auf anderem Wege in Arzneimittelformen wie Injektionslösungen, Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten, die nach üblichen Verfahren formuliert worden sind, verabreicht werden. Als Träger für die Formulierung von Injektionslösungen eignen sich beispielsweise destilliertes Wasser und physiologisch; Kochsalzlösung. Für Kapseln, Pulver, Granulat und Tabletten können die Verbindungen (I) in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen bekannten Hilfsstoffen (z.B. Stärke, Lactose, Saccharum album, Calciumcarbonat, Calciumphosphatusw.), Bindemitteln (z.B. Stärke, Gummiarabikum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat und Talkum) und Sprengmitteln (z.B. Carboxymethylcalcium und Talkum) verwendet werden. Die Verbindungen (I) sind somit unbedenkliche, sichere, weniger giftige und neue Verbindungen mit ausgezeichneter Aktivität gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen einschliesslich gram-negativer Bakterien wie Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundi usw. und beständig gegen ß-Lactamase. Die Verbindungen ■ I) können beispielsweise als Desinfektionsmittel zur Entfernung der genannten Mikroorganismen von chirurgischen Instrumenten und als Arzneimittel für die Bekämpfung von I nfektionskrankheiten verwendet werden. Beispielsweise können von den Verbindungen (I) das Natriumsalz oder der Pivaloyloxymethylester der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido]-3-methylthio-3-cephem-4-carboxylat oder das Natriumsalz oder der Pivaloyloxymethylester der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure als Arzneimittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, z.B. des Peritoneums, der Atmungsorgane, des Harntraktes und/oder anderer Infektionen, die durch die genannten Mikroorganismen verursacht werden, sicher und unbedenklich Warmblütern einschliesslich Mensch, Maus und Ratte in einer Tagesdosis von 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 20 mg/Körpergewicht in drei bis vier über den Tag verteilten Einzeldosen verabreicht werden.

Beispiel 1

277 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-metho-xyiminoessigsäure wurden in 5 ml Methylenchlorid suspendiert und dann durch Zugabe von 120 mg Triäthylamin gelöst. Der Lösung wurden 208 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 20 ml n-Hexan zugesetzt wurden. Die hierbei gebildete ölige Fraktion wurde durch Dekantieren abgetrennt und in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Hierbei wurde eine Lösung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid erhalten. Getrennt hiervon werden 230 mg 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbon-säure in 10 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran, das 242 mg Triäthylamin enthält, gelöst. Während die Lösung unter Kühlen mit Eis gerührt wird, wird die vorstehend genannte Lösung des Säurechlorids in Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit

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8

Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthylacetats destilliert. Abschliessend wird dem Rückstand Äther zugesetzt, wobei rohe 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-methoxy-3-cephem-4-earbonsäure in Form eines kristallinen Pulvers erhalten wird. Ausbeute 200 mg.

NMR-Spektrum (60 MHz, in de-DMSO): 3,60 ppm (2H, Singlett, 2-CH2), 3,75,3,89 ppm (6H, 2 Single«, OCH3x2), 4,33 ppm (2H, Singlett, CICH2CO), 5,13 ppm (IH, d, 6-H),

5.59 ppm f 1H, Dublett von Dublett, 7-H); 7,47 ppm (1H, Singlett, ThiazoI-5H).

In 3 ml N,N-Dimethylacetamid werden 150 mg des vorstehend genannten Produkts gelöst. Nach Zugabe von 50 mg Thioharnstoff wird die Lösung ! 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Äther zum Reaktionsgemisch wird der Überstand durch Dekantieren verworfen. Das zurückbleibende Öl wird in Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt und zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert. Das Filtrat wird gereinigt, indem es durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes «Amberlite XAD-2» (Hersteller Rohm & Haas Co. Ltd.) geleitet wird. In dieser Weise werden 95 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse für Ci4Hi4Ns06S:Na-2.5 H2O

Ber.: C 34.99; H 3.99; N 14.58 Gef.: C 35.18: H 3.66; N 14.28

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O):

3.60 ppm (2H, Quartett, 2-CH:), 3,76 (3H, Singlett,

3-OCHs), 4,01 ppm(3H, Singlett, =NOCH3), 5,24ppm (1H, Dublett, 6-H), 5,66 ppm (IH, Dublett, 7-H), 7,06 ppm (1H, Singlett, Thiazol-5H).

Beispiel 2

EineTetrahydrofuranlösung (5 ml), die aus 277 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessig-säure wie in Beispiel 1 hergestellt worden ist, wird tropfenweise zu 7 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran gegeben, das 245 mg 7-Amino-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure und 220 mg Triäthylamin enthält, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Es wird durch Zusatz von ln-Salz-säure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 240 mg rohe 7-[2-(2-Chloracetamido-thiazol-4-yI)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden.

Dieses Produkt wird in 1 ml N.N-Dimethylacetamid gelöst. Nach Zugabe von 150 mg Thioharnstoff wird die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Äther gegossen und die hierbei gebildete Fällung abgetrennt, in 5%iger wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung gelöst und durch Durchleiten durch eine Säule de > lonenciustauscherharzes «Amberlite XAD-2» gereinigt. Hierbei werden 30 mg Natrium-7-[2-(2-amino-tliiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methylihio-3-cephem-4-carboxylat als weisses Pulver erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, in D:0): 2,10 ppm (3H, Singlett, SCH>), 3,62 ppm (2H, Quartett, 2-CH:), 3,95 ppm (3H, Singlett, =N-OCH?), 5,10 ppm (1H, Dublett, 6-H), 5,71 ppm ( 1H, Dublett, 7-H), 7,10 ppm (1H, Singlett, Thiazol-5H).

Beispiel 3

Auf die in Beispiel 1 und 2 beschriebene Weise wird das aus 277 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-metho-xyiminoessigsäure hergestellte Säurechlorid mit 233 mg 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann in der beschriebenen Weise aufgearbeitet. Hierbei werden 20 mg Natrium-7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, in D2O): 3,60 ppm (2H, Quartett, 2-CH2), 3,90 ppm (3H, Singlett, = NOCHj), 5,20 (1H, Dublett, 6-H), 5,71 ppm ( 1H, Dublett, 7-H), 7,04 ppm ( 1H, Singlett, ThiazoI-5H).

Beispiel 4

In 5 ml N,N-Dimethylformamid werden 480 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat (2,5-Hydrat) gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 363 mg Jod-methylpivalat zugesetzt. Die Reaktion wird 15 Minuten unter Rühren durchgeführt; in das Reaktionsgemisch werden 20 ml Äthylacetat gegossen. Das Gemisch wird mit Wasser, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der erhaltene schaumige Rückstand in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird nach Zusatz von Äther über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Abschliessend wird die Fällung abfiltriert. Hierbei werden 200 mg Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat in Pulverform erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCls): 1,24 ppm (9H, Singlett, t-GtH')), 3,40 ppm (2H, Singlett, 2-CH:), 3,82 ppm (3H, Singlett, 3-OCHj), 4,08 ppm (3H, Singlett, =NOCHj), 5,12 ppm ( 1H, Dublett, 6-H), 5,71 ppm ( 1H, Dublett von Dublett, 7-H), 5,94 ppm (2H, Singlett, -OCH2O-), 6,86 ppm (1H, Singlett, Thiazol-5H).

Beispiel 5

In 5 ml N,N-Dimethylformamid werden 439 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylatdihydrat gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden der Lösung 363 mg Jodmethylpivalat zugesetzt. Nach einer Rührdauer von 15 Minuten wird das Gemisch auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 185 mg Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in Pulverform erhalten werden.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCls): 1,22 ppm (9H, Singlett, t-CiHo), 3,60 ppm (2H, Quartett, 2-CH2), 4,10 ppm (3H, Singlett, =NOCH3), 5,10 ppm (1H, Dublett, 6-H), 5,81 ppm ( 1H, Dublett von Dublett, 7-H), 5,94 ppm (2H, Singlett, -OCH2O-), 6,84 ppm (1H, Singlett, Thiazol-5H).

Bezugsbeispiel 1

Zu 200 ml Wasser werden 38 g Natriumnitrit zusammen mit 53 g Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 200 ml 4n-Schwefelsäure tropfen weise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde zugesetzt. Während dieser Zeit wird die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 5 bis 8°C gehalten. Das Gemisch wird weitere 2,5 Stunden innerhalb dieses Temperaturbereichs gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.

Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat in 11 Wasser in 3 Teile geteilt, worauf das Methyl-3-oxo-2-hydro-xyiminobutyrat aus der vorher erhaltenen Äthylacetatschicht extrahiert wird (dreimal). Der wässrigen Schicht (11) werden

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

200 ml Methanol zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 150 g Dimethylsulfat tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Äthyl-acetatschicht wird abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gespült. Hierbei werden 52,3 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat vom Schmelzpunkt 64,4°C in Form von weissen Kristallen erhalten.

Elementaranalyse für CoH iNOj:

Ber.: C 45,28; H 5,70; N 8,80 Gef.: C 44,93; H 5,61; N 8,71

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 2,40 ppm (3H, Singlett

-C-CHj),

ii

O

3,86 ppm (3H, Singiett, COOCH'), 4,10 ppm (3H, Singlett, = NOCH3).

Bezugsbeispiel 2

In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-metho-xyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40°C erwärmt, worauf eine Lösung von 40 g Brom in 50 ml Chloroform tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugesetzt wird. Die Reaktion wird dann eine Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 52,1 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxy-iminobutyrat in Form eines Öls erhalten werden.

NMR-Spektrum 160 MHz, in CDCb): 3,82 ppm (3H, Singlett, COOCHj), 4,09 ppm (3H, Singlett, =NOCHj), 4,27 ppm (2H, Singlett, BrCH:CO).

In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Der Lösung werden 250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydrat und 33,2 g Thioharnstoff zugesetzt. Die Reaktion wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrockne;. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 200 ml Äther dem Rückstand zugesetzt werden. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 24,o g Methyl-2-(2-aminothiazol-2-yl)-2-(syn)-methoxyiminc:icetat vom Schmelzpunkg 164,9° in Form von Kristallen erhalten werden.

639 666

Elementaranalyse für C-H^N^OiS:

Ber.: C 39,06; H 4,21; N 19,52 Gef.: C 38,78; H 4,15; N 19,33

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 3,84 ppm (3H, Singlett, COOCHî), 4,02 ppm (3H, Singlett, =NOCH3), 5,74 ppm (2H, breites Singlett, NH:), 6,74 ppm (1H, Singlett, Thiazol-5H).

Bezugsbeispiel 3 In 90 ml N,N-Dimethylacetamid werden 21,5 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gelöst. Der Lösung werden 13,6 g Chloracetylchlorid zugetropft, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Gemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Abschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 25 g Kristalle von Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat vom Schmelpunkt 130,8°C erhalten werden.

Elementaranalyse für CjHi i NsChSCl:

Ber.: C 37,05; H 3,45; N 14,40 Gef.: C 37,30; H 3,40; N 14,35

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCb): 3,90 ppm (3H, Singlett, COOCHj), 4,02 ppm (3H, Singlett, =NOCH.i), 4,26 ppm (2H, Singlett, ClCH:CO), 7,24 ppm ( 1H, Singlett, Thiazol-5H).

Bezugsbeispiel 4 Zu einer Lösung von 19,2 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 170 ml Wasser und 900 ml Äthanol werden 20 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 170 ml Wasser wird der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 16,8 g Kristalle von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessig-säure vom Schmelzpunkt 170—171 °C erhalten werden.

Elementaranalyse für CsHsNjO-iSCI:

Ber.: C 34,60; H 2,90; N 15,13 Gef.: C 34,97; H 3,03; N 14,74

NMR-Spektrum (60 MHz, in ds-DMSO): 3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCHs), 4,40 ppm (2H, Singlett, ClCH:CO), 7,57 ppm ( 1H, Singlett, ThiazoI-5H).

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

B

Claims

639 666

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

R^NH

n-

-c-conh "j ^

N N

\

0

och.

coor worin R'NH eine Aminogruppe oder eine durch einen aromatischen Acylrest, einen Phenylacetyl- oder Phenoxyacetyl-rest, einen von einer aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest oder eine ver-esterte Carboxylgruppe geschützte Aminogruppe, R2 ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe, Thiolgruppe oder Aminogruppe und COOR eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe bedeuten, und ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass R'NH eine Aminogruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Halogenatom ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine unsubstituierte oder mit Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl substituierte Hydroxylgruppe, Thiolgruppe oder Aminogruppe ist, wobei die Substituenten gegebenenfalls durch Carboxylgruppen, Sulfogruppen oder Hydroxylgruppen weiter substituiert sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Halogenatom, ein Ci-C-t-Alkoxy-rest oder eine Ci-C4-Alkylthiogruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Hydroxyl, Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Carboxymethylthio, Phenylthio, Amino, Dimethylamino, Äthylamino, Chlor oder Brom ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Methoxy, Methylthio oder Chlor ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxyalkyl, Acyloxy-alkyl, Alkylsulfonylalkyl, a-Alkoxycarbonyloxy-a-alkyl-methyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkyl oder Trialkylsilyl ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze ungiftige Salze mit Alkalimetallkationen, basischen Aminosäuren, Polyhydroxyalkyl-aminen, Mineralsäuren oder organischen Säuren sind.
10. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
11. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido]-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch I.
12. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amidoj-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
13. Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
14. Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
15. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine medizinisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der Formel:

(ii)

coor worin R2 und COOR die oben genannten Bedeutungen 15 haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Carbonsäure der Formel:

T I

n

25

c-cooh n

n \

och

(iii)

worin R'NH die oben genannte Bedeutung hat, oder einem 30 reaktionsfähigen Derivat dieser Carbonsäure umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R'NH eine Aminogruppe bedeutet und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und ihrer 35 Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 16 eine Verbindung der Formel I, worin R'NH mit Ausnahme der Aminogruppe die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, herstellt, anschliessend die Schutzgruppe R1 entfernt und die erhaltene 40 Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.