DE2800860A1

DE2800860A1 - Oxazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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Publication number: DE2800860A1
Application number: DE19782800860
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Ikuo Kikkawa; Wataru Nagata; Teruji Tsuji; Shoichiro Uyeo; Mitsuru Yoshioka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1977-01-10
Filing date: 1978-01-10
Publication date: 1978-07-13
Anticipated expiration: 1998-01-11
Also published as: PH16072A; IE46134B1; NZ186153A; US4271295A; CH638528A5; US4220766A; FR2376861B1; DK588477A; GB1554821A; IE780035L; CA1090806A; NL185668C; FI67551B; FI67551C; AU511062B2; NL185668B; NO162561C; SE7800192L; US4271296A; NO162561B

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Der Rest R in den erfindungsgemäßen Oxazolinderivaten I stellt ein Acyl-minus-Carbonylderivat, abgeleitet aus Acylderivaten RCO-, die sich wiederum aus Carboxyl- oder Carbonylderivaten ableiten, dar. Vorzugsweise enthält der Rest R 1 bis 15 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für den Rest R in den erfindungsgemäßen Verbindungen I und III sind Wasserstoffatome, Alkylgruppen, wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Pentyl- oder tert.-Butylrest, Aralkylgruppen, wie der Benzyl-, Phenethyl- oder Diphenylmethylrest, Aryloxyalkylgruppen, wie z.B. der Phenoxymethyl-, Phenoxyethyl- oder Phenoxypropylrest, Arylgruppen, wie der Phenyl- oder Naphthylrest, Alkoxygruppen, wie der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Cyclopropylmethoxy- oder Cyclohexyloxyrest, Aralkyloxygruppen, wie der Benzyloxy- oder Phenethyloxyrest, Aryloxygruppen, wie der Phenoxy- oder Naphthyloxyrest oder Carbamoylgruppen. Gegebenenfalls können die vorstehend angegebenen Reste R ihrerseits durch einen Hydroxylrest, eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe, einen Oxo- oder Aminorest, eine Alkylamino- oder Acylaminogruppe, einen Nitrorest, eine Alkyl-, Aryl- oder eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe, einen Cyanrest oder ein Halogenatom substituiert sein. Der Rest R kann gegebenenfalls auch ungesättigt sein. Bei den Aryleinheiten in den Resten R kann es sich um 5- oder 6gliedrige homo- oder heterocyclische aromatische Ringe handeln.

Spezielle bevorzugte Beispiele für den Rest R sind Arylreste oder von der Gruppe CONH- befreite Seitenkettenreste aus Penicillin- und Cephalosporinderivaten.

Der Rest RCO- kann gewünschtenfalls in die Verbindungen eingeführt oder abgespalten werden, und die Art dieses Restes läßt sich in weiten Grenzen variieren, unabhängig von den Resten R in den Ausgangs- oder Endprodukten. Die Auswahl des Restes RCO- kann im Hinblick auf die Stabilität während der Umsetzung erfolgen.

Die geschützten Carboxylgruppen COB enthalten vorzugsweise höchstens 20 Kohlenstoffatome und stellen die in der Chemie der Beta-Lactam-Antibiotika gebräuchlichen Carboxylgruppen dar, die sich für den Einsatz unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen eignen. Die Carboxylgruppen COB können beispielsweise in Form ihrer Ester, wie Alkylester (insbesondere Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl- oder Cyclopropylmethylester), Aralkylester (insbesondere Benzyl-, Phenethyl-, Diphenylmethyl- oder Tritylester), Arylester (insbesondere Phenyl- oder Indanylester), oder organometallischer Ester (insbesondere der Trimethylsilyl-, Ethoxydimethylsilyl- oder Trimethylstannylester), weiterhin in der Form ihrer Amide, z.B. Diisopropylhydrazide oder in Form ihrer Salze, Säureanhydride oder Säurehalogenide geschützt werden.

Der Schutzgruppenteil B kann gegebenenfalls substituiert sein. Spezielle Beispiele für hierzu in Frage kommende Substituenten sind Halogenatome, die Hydroxylgruppe, Acyloxyreste, die Oxogruppe, Acylaminoreste, die Nitrogruppe, Alkyl-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Acylreste sowie die Cyangruppe. Die Aryleinheiten in den Schutzgruppen können gegebenenfalls heterocyclische Ringe darstellen. Gewöhnlich werden die Schutzgruppen nach beendeter Reaktion entfernt. Die besonderen Ausgestaltungen in der Struktur der Schutzgruppen sind jedoch nicht erfindungswesentlich und können in einem breiten Bereich variiert werden, sofern das dem Schutzzweck dient.

Als nucleophile Reste X kommen sämtliche gebräuchlichen Reste in Frage, die anstelle des Acetoxyrestes an der Methylengruppe in Stellung 3 in der Cephalosporin-Chemie verwendet werden. Vorzugsweise enthalten die Reste X höchstens 15 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für die Reste X sind Halogenatome, wie die Chlor-, Brom- oder Jodatome, die Hydroxylgruppe, Acyloxyreste, wie die Nitro-oxy, Formyloxy-, Acetyloxy-, Trifluoracetoxy-, Beta-Hydroxypropionyloxy-, Alpha-Halogenacetyloxy-, Benzoyloxy-, Nicotinoyloxy-, Carbamoyloxy- oder die Methoxycarbonyloxygruppe, Alkyloxyreste, wie die Methoxy-, Ethoxy- oder Tetrahydropropanyloxygruppe, Thiocarbamoylthioreste, Alkylthioreste, Arylthioreste, wie die homo- oder heterocyclischen aromatischen Thioreste, z.B. die 1-Alkyl- oder 1-substituierte-Alkyl-tetrazol-5-ylthiogruppe, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiogruppe, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiogruppe, 1,2,3-Triazol-4-ylthiogruppe oder 1-Methyl-5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-1,3,4-triazin-2-ylthiogruppe, Alkylsulfinyl- und Arylsulfinylreste sowie weitere nucleophile Reste. Bevorzugte Reste X sind austretende Reste (leaving groups) bei Substitutionen. Weiterhin bevorzugte Reste X sind solche erwünschten Reste bei antibakteriell wirksamen Endprodukten, die diejenigen mit der Methylengruppe in Stellung 3 verbundenen Einheiten in dem 1-Oxadethiacephem-Grundkern darstellen. Sofern die Reste R, COB oder X Anteile enthalten, die während den erfindungsgemäßen Umsetzungen in unerwünschter Weise eine Umwandlung erleiden können, so können diese Teile im Rahmen der Erfindung von vornherein geschützt werden und die angebrachten Schutzgruppen an geeigneter und erwünschter Stelle nach durchgeführter Umsetzung wieder entfernt werden. Die Erfindung betrifft auch diese vorstehenden Reaktionsschritte.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I kann aus den Epipenicillin-1-oxidderivaten II erfolgen, die gleichzeitigen Ringöffnungs- und Ringschlussreaktionen unterworfen werden. Die Umsetzung erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema:

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und II haben die Reste R, X und COB die vorstehende Bedeutung, sofern in den Verbindungen der allgemeinen Formel II die Bindungen SPfeilO und C-CHtief3 in cis-Stellung zueinander sind.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen dienenden Epipenicillin-1-oxidderivate II kann in an sich bekannter Weise gemäß den Vorschriften in Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1973, S. 932 erfolgen. Diese Umsetzungen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Oxazolinderivate können, wie aus den nachstehenden Beispielen hervorgeht, durch bloßes Erhitzen ausgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in einem Gemisch von Benzol und N,N-Dimethylacetamid (3:2), woraus hervorgeht, daß hierfür grundsätzlich keine spezifischen Reaktionspartner erforderlich sind. Diese vorstehende Umsetzung besteht aus der Bildung eines Sulfensäurederivates der eingesetzten Verbindung II, und anschließender Abspaltung des Schwefels. Für die vorstehende

Umsetzung sind deshalb Reaktionsbedingungen anwendbar, die bei Verfahren zur Herstellung von Deacetoxycephalosporansäuren angewendet werden und die durch Zugabe eines schwefelabspaltenden Mittels beschleunigt werden. Spezielle Beispiele für derartige schwefelabspaltende Mittel sind dreiwertige Phosphorverbindungen, wie Triarylphosphine, Trialkylphosphine oder Trialkoxyphosphine, Schwefelverbindungen, wie eine Sulfensäure, Sulfinsäure oder Sulfite, Halogenverbindungen, wie Halogenatome, N-Halogenamide oder N-Halogenimide, organische oder anorganische Säuren, Säureanhydride, sowie weitere Verbindungen, die eine ausreichende Affinität dem Schwefelatom gegenüber aufweisen.

Während der Umsetzung entsteht Wasser, das vorzugsweise durch Zugabe eines Molekularsiebes zum Reaktionsgemisch oder durch azeotrope Rückflußdestillation des Gemisches entfernt wird. Die vorstehende Umsetzung kann jedoch auch ohne die beschriebene Trocknungsreaktion erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem Lösungsmittel. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzole, Ether, wie Diethylether, Carbitol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, Ester, wie Ethylacetat, Isopropylacetat, Amylacetat oder Methylbenzoat, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Butanol, tert.-Butanol oder Pentanol, sowie weitere inerte Lösungsmittel.

Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 50 bis 130°C. Unterhalb 70°C erfolgt die Umsetzung langsam, während bei einer Temperatur von über 120°C eine beträchtliche Menge Zersetzungsprodukt gebildet wird. Die Umsetzung ist bei höheren Temperaturen innerhalb einiger Minuten und bei niederen Temperaturen innerhalb einiger Stunden beendet.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 Gewichtsteil der eingesetzten Ausgangsverbindung in einem Gemisch von 7 bis 15 Volumenteilen eines Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, und 7 bis 15 Volumenteilen eines Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittels, beispielsweise Dichlorethan oder Trichlorethan, gelöst und mit 0,5 bis 2 Moläquivalenten, insbesondere 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten, eines schwefelabspaltenden Mittels, insbesondere Trimethylphosphit oder Triphenylphosphin sowie mit 1 bis 5 Gewichtsteilen, insbesondere 1,5 bis 4 Gewichtsteilen, eines Molekularsiebes versetzt. Das entstandene Gemisch wird sodann 10 Minuten bis 15 Stunden (insbesondere 2 bis 5 Stunden) unter Rückfluss erhitzt, wobei gegebenenfalls das entstandene Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich oder chargenweise entfernt wird.

Die auf diese Weise entstandenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Abfiltrieren verbrauchter Molekularsiebe, Waschen mit Wasser, Trocknen, Einengen, fraktionierte Kristallisation und Gewinnung eines optimal gereinigten Produktes durch chromatographische Reinigung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung antibakteriell wirksamer Verbindungen dar. Beispielsweise werden durch Umsetzung der Verbindungen I mit einer Base die entsprechenden Verbindungen III gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema erhalten:

Nach dem Reaktionsschema in den Verbindungen der allgemeinen Formel III haben die Reste R, COB und X die vorstehende Bedeutung.

Die vorstehende Umsetzung kann gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie einem Alkylamin oder Aralkylamin, oder in Gegenwart einer anorganischen Base, wie einem Hydroxid oder Carbonat eines Alkalimetalls, bei Temperaturen von beispielsweise ca. 0 bis 70°C, während 1 Minute bis 5 Stunden durchgeführt werden.

Insbesondere sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III von Bedeutung, in denen R einen Arylrest darstellt, da dieser Rest manchmal die weiteren Umwandlungen der Verbindungen der allgemeinen Formel III in die erwünschten 1-Oxadethiacephalosporinderivate, wie nachstehend beschrieben, fördert.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxazolinderivate I oder III, in denen der Rest X ein Halogenatom darstellt, kann auch durch Halogenierung der erfindungsgemäßen Verbindungen I oder III erfolgen, in denen der Rest X ein Wasserstoffatom darstellt. Die Halogenierung erfolgt mit Hilfe eines Halogenierungsmittels gemäß nachstehendem Reaktionsschema:

Nach dem Formelschema in den vorstehenden Verbindungen haben die Reste R und COB die vorstehende Bedeutung und Hal bedeutet ein Halogenatom.

Als Halogenierungsmittel für die vorstehende Umsetzung kommen solche in Frage, die in der Lage sind, ein Halogenatom in die Allyl-Stellung einzuführen. Spezielle Beispiele für derartige Halogenierungsmittel sind Halogenmoleküle, z.B. Chlor, Brom, Jod, Jodchlorid oder Bromchlorid, Schwefelhalogenide, Hypohalite, z.B. tert.-Butylhypohalit, Kupferhalogenide, z.B. Kupferbromid, Selenhalogenidderivate, wie Selenoxyhalogenid, Phenylselenhalogenid oder Selentetrachlorid, Sulfurylhalogenide, Thionylhalogenide, N-Halogenamide oder N-Halogenimide, z.B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Chlorphthalamid, Chloramin T oder Chloramin B, N-Halogenisocyanursäuren, Arylsulfenylhalogenide, Benzthiazol-2-yl-sulfenylhalogenide oder o-Nitrophenylsulfenylhalogenide, weiterhin Jodbenzoldichlorid, Pyridinhydrohalogenide, Perhalogenide sowie ähnliche Halogenierungsmittel. Bei den vorstehenden speziellen Beispielen von Halogenierungsmitteln sind im Halogenteil die Chlor- oder Bromatome bevorzugt, wenngleich Jodatome auch anwesend sein können.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, Ether, Ester, Amide und Alkohole, wie sie vorstehend bei der Umsetzung der Epipenicillin-1-oxide in die erfindungsgemäßen Oxazolinderivate I beschrieben wurden. Weitere geeignete Lösungsmittel sind Nitrile, wie Acetonitril oder Benzonitril, Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, Basen, wie Pyridin oder Chinolin, Wasser sowie weitere inerte Lösungsmittel oder deren Gemische.

Gegebenenfalls können zur Beschleunigung der Umsetzung Radikalinitiatoren, wie Peroxide, Persäuren oder Azoisobuttersäurenitril,

UV-Bestrahlung, Halogenwasserstoffe bindende Mittel, wie Basen, z.B. Pyridin, Triethylamin, Harnstoff, Erdalkalimetalloxide, weiterhin Epoxide, wie Ethylenoxid, Propylenoxid oder Cyclohexanoxid sowie weitere Reaktionsbeschleuniger verwendet werden.

Die Umsetzungstemperatur beträgt gewöhnlich -20 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 80°C. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach einem Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden beendet, je nach den verwendeten Ausgangsmaterialien, Umsetzungspartnern, Konzentrationen, Lösungsmitteln und Reaktionsbeschleunigern.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 Gewichtsteil der eingesetzten Ausgangsverbindung mit 1,0 bis 2 Moläquivalenten eines Halogenierungsmittels in 5 bis 50 Volumenteilen eines Lösungsmittels umgesetzt. Üblicherweise erfolgt diese Umsetzung unter Erhitzen auf 80 bis 100°C bei Halogenierung mit einem N-Halogenamid, oder bei -20°C bis 30°C bei Halogenierung mit Halogenen. Gegebenenfalls wird unter Inertgasatmosphäre gearbeitet, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon, vorzugsweise in Gegenwart eines Radikalinitiators oder eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels und unter UV-Bestrahlung.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I oder III kann auch durch Substitution des Restes Y in den Oxazolinderivaten I oder III durch andere nucleophile Reste gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema erfolgen:

In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste R, COB und X die vorstehende Bedeutung und der Rest Y stellt eine austretende Gruppe oder einen nucleophilen, durch den Rest X ersetzbaren Rest dar.

Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie sie bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen aufgezählt wurden. Dabei werden die erfindungsgemäßen Verbindungen I oder III, in denen der Rest X die austretende Gruppe Y darstellt in Lösung mit einem Nucleophil umgesetzt. Spezielle Beispiele für geeignete nucleophile Reagenzien sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, Schwermetallsalze, wie Silbersalze, Quecksilbersalze, Bleisalze oder Kupfersalze, Salze organischer Basen, wie die Salze von Trimethylamin oder 1,1,3,3-Tetramethylguanidin sowie quarternäre Ammoniumsalze, wie Tetraethylammonium-, Trimethylbenzylammonium- oder Methyltriphenylphosphoniumsalze von Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure oder Benzoesäure, weiterhin Mercaptane, wie Phenylmercaptan, 1-Methyltetrazol-5-mercaptan, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-mercaptan, 1,3,4-Thiadiazol-5-mercaptan, 1,2,3-Triazol-4-mercaptan oder 1-Methyl-4-hydroxy-5-oxo1,6-dihydro-1,3,4-triazin-2-ylmercaptan,

Sulfensäuren, wie Phenylsulfensäure sowie ein Halogenwasserstoff oder eine ähnliche Säure.

Zur Erhöhung der Aktivität des Anions kann die Umsetzung durch Zugabe eines Kronenethers, beispielsweise des Dibenzo-18-kronen-6-ethers oder Cyclohexyl-18-kronen-6-ethers oder eines Phasen-Transfer-Katalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid, beschleunigt werden.

Als Lösungsmittel können die in den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendbaren Lösungsmittel eingesetzt werden. Vorzugsweise werden polare Lösungsmittel eingesetzt, die Ionenreaktionen beschleunigen, wie Alkohole, Amide, Sulfoxide, Ketone, Nitrile oder Nitrokohlenwasserstoff-Lösungsmittel sowie verschiedene wässrige Lösungsmittel.

Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, unter Kühlung oder bei erhöhten Temperaturen erfolgen, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre und unter Rühren. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann auch UV-Bestrahlung durchgeführt werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen können einer Reinigungsstufe unterzogen werden, beispielsweise durch Konzentration, Extraktion, Waschen oder andere gebräuchliche Verfahren, um Lösungsmittel, unumgesetztes Ausgangsmaterial sowie Nebenprodukte zu entfernen, worauf die Verbindungen in an sich bekannter Weise einer weiteren Reinigung unterzogen werden, beispielsweise durch Wiederausfällung, Chromatographie, Umkristallisation oder ähnliche Verfahren.

Aus den erfindungsgemäßen Oxazolinderivaten I oder III können gegebenenfalls durch Weiterumsetzung Verbindungen hergestellt werden, die im Rahmen oder außerhalb des Rahmens der Definition der beanspruchten Verbindungen I oder III liegen können. Die Weiterumsetzung der erfindungsgemäßen

Verbindungen I oder III kann beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Säure oder einer Base, Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie einem Peroxid, Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Triphenylphosphin oder durch hitze-, säure- oder baseninduzierte Umlagerungsreaktionen, oder durch ähnliche Umsetzungen erfolgen. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen I oder III durch die nachstehenden weiteren Umsetzungen umgewandelt werden: 1) Ein erfindungsgemäßes Oxazolinderivat, in dem X einen Acyloxyrest darstellt, kann durch Hydrolyse zu einer Verbindung umgesetzt werden, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt. 2) ein erfindungsgemäßes Oxazolinderivat, in dem X einen Phenylsulfenylrest darstellt, kann durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise einer Persäure, zu einer Verbindung umgesetzt werden, in der X einen Phenylsulfinylrest darstellt. Durch anschließende wärmeinduzierte Umlagerung erhält man eine Verbindung, in der X einen Phenylsulfenyloxyrest darstellt, worauf man durch Reduktion eine Verbindung erhält, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt. 3) Ein erfindungsgemäßes Oxazolinderivat, in dem X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, wird mit Natriumjodid zu einer Verbindung, in der X ein Jodatom darstellt, umgesetzt. Anschließend wird diese Verbindung mit einem Schwermetallsalz, beispielsweise einem Silbernitrat, Trifluoracetat, Kupferacetat, Bleiacetat oder Kupfernitrat, weiterhin mit einem Alkalimetallperchlorat und einem Thioderivat, z.B. Thioharnstoff oder Alkylthioharnstoff, umgesetzt, wobei man eine Verbindung erhält, in der X eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, insbesondere eine Nitrooxygruppe bedeutet. Die letztere Verbindung kann zur Entfernung des Acylrestes beispielsweise mit einer Base hydrolysiert werden, worauf man eine Verbindung erhält, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt. Im Verlauf der vorstehend beschriebenen Umsetzungen tritt eine gelegentliche Wanderung der Doppelbindung oder Doppelbindungsisomerisierung auf. Diese Umsetzungen bewegen sich ebenso im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise mit Propargylakohol digeriert werden, anschließend hydriert, an der in Stellung 1 befindlichen Seitenkette mit Ozon gespalten, reduziert, mit Halogen substituiert, mit einem Triphenylphosphin freisetzenden Wittig-Reagenz umgesetzt und einer erneuten Ringschlussreaktion unterzogen werden. Nach diesem Verfahren werden beispielsweise einige bekannte antibakteriell wirksame Verbindungen der 1-Oxadethiacephalosporin-Reihe gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema erhalten:

In den Verbindungen des vorstehenden Reaktionsschemas haben die Reste R, COB, X und Hal die vorstehende Bedeutung, X hat die gleiche Bedeutung wie X, und Ph stellt eine Phenylgruppe dar. Nach diesen Verfahren werden die erwünschten 1-Oxadethiacephalosporinderivate in hoher Ausbeute erhalten, da sich im Reaktionsgemisch eine geringere Menge an 6-Epioxadethiacephemderivaten anreichert, verglichen mit den bekannten Verfahren, in denen etwa 0,5 bis 0,3 Teile des Epimeren enthalten sind. Weiterhin wird eine höhere Ausbeute aufgrund einer geringeren Menge anfallender Nebenprodukte, verglichen mit den in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 135800/1976 beschriebenen Verfahren, erzielt. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen I oder III gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema durch Austausch des Restes X durch die Gruppe OH und Umwandlung der Exomethylengruppe in eine vicinale Diolgruppierung, gefolgt von einer Umsetzung mit einer Säure weiter umgesetzt werden, wobei man 1-Oxadethiacepham-Verbindungen erhält, die wiederum durch Einführung einer Doppelbindung in Stellung 3, Inversion der 7-Aminogruppe oder Einführung einer 7Alpha-Methoxygruppe weiterbehandelt werden können, wobei wertvolle antibakteriell wirksame Verbindungen in Form der 1-Oxadethia-3-cephem-4-carbon-säurederivate entstehen.

In den vorstehenden Formeln haben die Reste R, COB und X die vorstehende Bedeutung.

Im Anschluß an die nachstehenden Herstellungsbeispiele, in denen die Herstellung der Ausgangsverbindungen erläutert wird und an die darauf folgenden Ausführungsbeispiele, in denen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert wird, werden zusätzlich nähere Angaben hinsichtlich der Weiterverwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen I und III gemacht.

Herstellung der Ausgangsverbindungen (Teil 1)

(A) Eine Lösung von 3,63 g der Verbindung (1) aus dem vorstehenden Reaktionsschema und 1,14 g 2-Mercaptobenzothiazol in Toluol wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Methylenchlorid aufgenommen und anschließend mit Petrolether verdünnt, wobei 2,90 g der Verbindung (2) vom F. 83 bis 86°C auskristallisieren. (B) Eine Lösung von 1,36 g der erhaltenen Verbindung (2), 400 mg Silberacetat und 1 ml Essigsäure in 21 ml Ethylacetat wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vom ungelösten Material abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand über 15 g Kieselgel, das mit 10% Wasser desaktiviert wurde, chromatographiert. Anschließend wird mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (95:5) eluiert. Man erhält 460 mg der Verbindung (3) [X = CHtief3COO-].

(C) Eine Lösung von 785 mg der erhaltenen Verbindung (3) [X = CHtief3COO-] in 1,4 ml Pyridin, welches 20% Wasser enthält, wird mit 1,4 ml einer Lösung von 760 mg Jodbenzol-dichlorid in Pyridin versetzt. Das entstandene Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 50 ml Ethylacetat vermischt. Anschließend wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel und einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 409 mg der Verbindung (4) [X = CHtief3COO-].

(D) Eine Lösung von 6,66 g der Verbindung (2) und 3,33 g Kupfer(II)-chlorid in 100 ml Methylenchlorid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung von mit 10% Wasser desaktiviertem Kieselgel gereinigt. Man erhält 2,72 g der Verbindung (3) [X = Cl] in 50prozentiger Ausbeute.

(E) Eine Lösung von 2,45 g der Verbindung (3) [X = Cl] in 4,5 ml Pyridin, das 20% Wasser enthält, wird mit 4,5 ml einer Lösung von 2,45 g Jodbenzol-dichlorid in Pyridin unter Eiskühlung versetzt. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, worauf vom Ungelösten abfiltriert wird. Der Rückstand wird chromatographisch, unter Verwendung von 45 mg Kieselgel, das mit 10% Wasser desaktiviert wurde, gereinigt. Als Elutionsmittel wird ein Gemisch von Benzol und Ethylacetat (4:1) verwendet. Man erhält 1,23 g der Verbindung (4) [X = Cl] in 49prozentiger Ausbeute.

Herstellung der Ausgangsverbindung (Teil 2)

(A) In ähnlicher Weise, wie vorstehend unter Herstellungsverfahren Teil 1 (A) beschrieben, wird eine Lösung von 1,02 g der Verbindung (5) und 0,35 g 2-Mercaptobenthiazol in 30 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt. Man erhält die Verbindung (6).

(B) Das vorstehend gemäß Herstellungsverfahren Teil 2 (A) hergestellte Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Essigsäure und 0,7 g Silberacetat versetzt. Anschließend wird das Gemisch in ähnlicher Weise, wie vorstehend unter Herstellungsverfahren Teil 1 (B) beschrieben, weiterbehandelt. Man erhält ein Gemisch von 0,54 g der Verbindung (7) und 0,18 g p-Nitrobenzyl-7Alpha-phenoxyacetamido-3-methyl-3-acetoxycepham-4-carboxylat.

(C) In ähnlicher Weise wie vorstehend bei Herstellungsverfahren Teil 1 (C) beschrieben, wird eine Lösung von 0,45 g der Verbindung (7) mit einem Gemisch von 2 ml Pyridin und 0,4 ml Wasser mit 1,5 ml einer Lösung von 520 mg Jodbenzol-dichlorid in Pyridin versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält 0,39 g der Verbindung (8), die in schaumartiger Form anfällt.

Zusammenfassend läßt sich sagen, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Oxazolinderivate der nachstehenden allgemeinen Formeln I oder III handelt:

Die Reste R, COB und X haben hierbei die vorstehende Bedeutung. Die erfindungsgemäßen Umsetzungen lassen sich durch das nachstehende Reaktionsschema zusammenfassen:

In den vorstehenden Verbindungen des Reaktionsschemas haben die Reste R, COB, Hal, X und Y die vorstehende Bedeutung und Z ist eine Gruppe der allgemeinen Formel:

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Das Grundgerüst der erfindungsgemäß hergestellten Oxazolinderivate I und III wird durch die nachstehende Formel und Numerierung der Kohlenstoffatome, die der allgemein anerkannten Nomenklatur folgt, gekennzeichnet:

Die chemische Benennung dieses Grundgerüstes lautet: (1R,5S)-7-Oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en. Die stereochemische Umgebung des Kohlenstoffatoms Nr. 1 entspricht der des Kohlenstoffatoms Nr. 6 in einem 6-Epipenicillin. Die des Kohlenstoffatoms Nr. 5 ist umgekehrt als die entsprechende Konfiguration der Stellungen 5 oder 6 in Penicillinen oder Cephalosporinen. Die Stereochemie des mit dem COB-Rest verbundenen Alpha-Kohlenstoffatoms ist im wesentlichen die gleiche, wie bei den Penicillinderivaten. Sie ist jedoch nicht darauf beschränkt. Experimentelle Fehler in den angefertigten IR-Spektren bewegen sich innerhalb eines Bereiches von plus/minus10 an hoch-1, bei den NMR-Spektren innerhalb plus/minus 0,2 ppm. Die angefertigten Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die physikalischen Konstanten der erfindungsgemäßen Verbindungen I und III sind in der Tabelle IV zusammengefasst. Darin bedeutet der Rest Ph eine Phenylgruppe.

Herstellung aus 6-Epipenicillin-1-oxidderivaten

B e i s p i e l 1

Herstellung der Oxazolinoazetidinderivate I aus den Penicillin-1-oxiden II

Aus nachstehender Tabelle I gehen die Reaktionsbedingungen der vorstehend erwähnten gleichzeitigen Ringöffnungs- und Ringschlussreaktionen hervor. Nachstehend werden die Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens und die Aufbereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand der Umsetzung Nr. 10 in Tabelle 1, Teil 1, näher geschildert: Nr. 10 Eine Lösung von
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lanat-1-oxid und 22,11 g Triphenylphosphin in einem Gemisch von 308 ml Toluol und 308 ml 1,2-Dichlorethan wird 3 ½ Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser mittels eines Dean-Stark-Wasserabscheiders, der ein Molekularsieb (5A°) enthält, entfernt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf 150 ml eingeengt und chromatographisch, unter Verwendung von 500 g mit 10% Wasser desaktiviertem Kieselgel und einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (10:1) als Lösungsmittel, gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch von Benzol und Ethylacetat (4:1). Aus dem Eluat mit dem erwünschten Produkt wird durch Zugabe von Diethylether das Produkt auskristallisiert. Man erhält 28,15 g Diphenylmethyl-(2R)-3-methyl-2-[(1R,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-3-butenoat in 81,2prozentiger Ausbeute vom F. 116 bis 118°C.

B e i s p i e l 2

Herstellung der Oxazolinderivate III, - die Doppelbindungsisomeren der Verbindungen I a) eine Lösung von 281 mg p-Nitrobenzyl-(2R)-3-methyl-2-[(1R,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-3-butenoat in 2 ml Methylenchlorid wird mit 48 ml Triethylamin versetzt. Das entstandene Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 275 mg p-Nitrobenzyl-(2R)-3-methyl-2-[(1R,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-2-butenoat in schaumartiger Form.

Man erhält Diphenylmethyl-2-[(1R,5S)-3-benzyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-2-butenoat vom F. 104,5 bis 106°C in 95prozentiger Ausbeute.

Herstellung durch Halogenierung an der Methylgruppe

B e i s p i e l 3 a) Eine Suspension von 500 mg Diphenylmethyl-(2R)-3-methyl-2-((1R,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-8-en-6-yl)-3-butenoat (1a, Rhoch1 = -CHPhtief2), 238 mg N-Bromsuccinimid und 25 mg Azodiisobuttersäurenitril in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach etwa 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 25 mg Azodiisobuttersäurenitril vermischt, weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend in ein Gemisch von Eis und Wasser eingebracht, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die erhaltenen Extrakte werden mit Wasser, einer kalten Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand (650 mg) ergibt bei der dünnschichtchromatographischen Analyse vier Hauptflecken (Lösungsmittelsystem: Benzol und Ethylacetat 20:1/Kieselgelplatten). Der Rückstand wird über 16 g mit 10% Wasser desaktiviertem Kieselgel chromatographiert. Die Elution erfolgt mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (20:1). Man erhält die folgenden Produkte in nachstehender Reihenfolge: 1) Dibromderivat (4a; Rhoch1 = -CHPhtief2):23 mg, 3,5%; 2) ein Gemisch aus der Monobromverbindung (3a; Rhoch1 = -CHPhtief2) und der Dibromverbindung (4a; Rhoch1 = -CHPhtief2):153 mg, 23%; 3) Monobromverbindung (3a; Rhoch1 = -CHPhtief2):140 mg, 26,4% (ein Gemisch der geometrischen Isomeren); 4) Monobromverbindung (2a; Rhoch1 = -CHPhtief2):144 mg, 19%; 5) ein Gemisch aus Ausgangsverbindung (1a; Rhoch1 = -CHPhtief2) und der Monobromverbindung (2a):44 mg; 6) Ausgangsverbindung (1a; Rhoch1 = -CHPhtief2): 57 mg, 11%.

b) In ähnlicher Weise, wie vorstehend unter a) beschrieben, werden 870 mg der Ausgangsverbindung (1b; R = -CHtief3) mit 611 mg N-Bromsuccinimid und 57 mg Azodiisobuttersäurenitril in 36 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Man erhält die entsprechende Bromverbindung. Letztere wird unter Verwendung von mit 10% Wasser desaktiviertem Kieselgel chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Hilfe eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat (2:1). Es werden die nachstehenden Verbindungen in folgender Reihenfolge erhalten: 1) Dibromverbindung (4b, Rhoch1 = -CHtief3):144 mg, 12,3%; 2) ein Gemisch aus Dibromverbindung (4b, Rhoch1 = -CHtief3) und Monobromverbindung (3b, Rhoch1 = -CHtief3):253 mg; 3) Monobromverbindung (3b, Rhoch1 = -CHtief3):95 mg, 10,3%;

4) ein Gemisch zweier Arten von Monobromverbindungen (3b und 2b, Rhoch1 = -CHtief3):163 mg; 5) Monobromverbindung (2b, Rhoch1 = -CHtief3):325 mg, 31,0%; 6) ein Gemisch aus der Ausgangsverbindung (1b, Rhoch1 = -CHtief3) und der Monobromverbindung (2b, Rhoch1 = -CHtief3):67 mg; 7) Ausgangsverbindung (1b, Rhoch1 = -CHtief3):22mg.

c) In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben, werden die Bromverbindungen 2c, 3c und 4c aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen 1c, erhalten. Die Rf-Werte der erhaltenen Verbindungen 4c, 3c, 2c und 1c aus der dünnschichtchromatographischen Analyse (Lösungsmittelsystem: Benzol-Ethylacetat 2:1/Kieselgelplatten von der Firma Merck Co.) betragen etwa 0,49, 0,42, 0,35 und 0,31. Das quantitative Verhältnis beträgt etwa 1:2:2:1.

d) In ähnlicher Weise, wie vorstehend beschrieben, wird eine Lösung von 98 mg der Ausgangsverbindung (1d, R = - CHtief2CCltief3) in 3,92 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 91,7 mg N-Bromsuccinimid und 3,8 mg Azodiisobuttersäurenitril versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und anschließend mit Ethylacetat verdünnt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Natriumthiosulfat in Wasser, einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und schließlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand (110 mg) wird mit Hilfe einer vorgefertigten chromatographischen Säule (Säule A der Lieferfirma Merck Co.) chromatographiert und danach mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (4:1) eluiert. Es werden die nachstehenden Verbindungen erhalten: 1) Monobromverbindungen (3d, Rhoch1 = -CHtief2CCltief3) : 25 mg, 23% (ein ca. 2:1 Gemisch geometrischer Isomeren); 2) Monobromverbindungen (2d, Rhoch1 = -CHtief2CCltief3) : 15 mg, 14%; 3) Ausgangsverbindung (1d, Rhoch1 = -CHtief2CCltief3) : 34 mg, 35%.

B e i s p i e l 4

Eine Lösung von 113 mg p-Nitrobenzyl-(2R)-3-methyl-2-(1R,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-butenoat (1c) in 2,2 ml Benzol wird mit 1 mg Dibenzoylperoxid, einer geringen Menge eines Molekularsiebs und 23 µl Sulfurylchlorid versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 ½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser eingebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird über 5,5 g mit 10% Wasser desaktiviertem Kieselgel chromatographiert. Es werden 19 mg des p-Nitrobenzyl-(2R)-(1R,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenoat erhalten.

B e i s p i e l 5

a) Eine Lösung von 4,525 g Diphenylmethyl-(2R)-3-methyl-2-(1R,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-butenoat (1a) in 68 ml Methylenchlorid wird tropfenweise mit 9,0 ml einer 1,66 N Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff während 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre versetzt und gerührt. Nach 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei 20°C unter vermindertem Druck eingeengt. Es wird das Diphenylmethyl-(2R)-2-(3Alpha-benzamido-2-oxo-4-chlorazetidin-1-yl)-3-chlormethyl-3-butenoat (6) als Rückstand erhalten.

Der erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von 135 g Kieselgel, das mit 10% Wasser desaktiviert wurde, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (6:1) eluiert. Man erhält 2,888 g Diphenylmethyl-(2R)-2-[(1R,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-3-chlormethyl-3-butenoat (7) in 59,3prozentiger Ausbeute vom F. 104,5 bis 106°C.

b) Eine Lösung von 100 mg der Verbindung (1a) in Ethylacetat wird mit einer Lösung von 2,0 Moläquivalenten Chlor in Tetrachlorkohlenstoff bei Raumtemperatur umgesetzt. Das entstandene Produkt wird anstelle der Chromatographie über Kieselgel 45 Minuten mit 1,2 äquivalenten Pyridin unter Eiskühlung umgesetzt. Es werden 110 mg der Verbindung (7) erhalten.

c) Eine Lösung von 1 g der Verbindung (1a) in 30 ml Ethylacetat wird mit 3,3 ml einer 1,66 N Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Das entstandene Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur mit 0,21 ml Pyridin versetzt und anschließend säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gereinigt. Man erhält 454 mg der Verbindung (7) als Hauptprodukt und der Verbindung (3) als Nebenprodukt.

d) Eine Lösung von 100 mg der Verbindung (1a) in 3 ml Methylenchlorid wird mit 0,2 ml einer 1,66 N Lösung von Chlor in

Tetrachlorkohlenstoff bei 38°C unter Stickstoffatmosphäre versetzt und gerührt. Nach säulenchromatographischer Reinigung über Kieselgel wird die Verbindung (7) erhalten.

e) Die vorstehende Reaktion führt selbst bei Durchführung bei -20°C zur Verbindung (7).

f) Eine Lösung von 100 mg der Verbindung (1a) in 3 ml Chloroform wird mit 73 mg Jodbenzol-dichlorid unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält die Verbindung (6). Letztere wird mit Pyridin umgesetzt, worauf die Verbindung (7) erhalten wird.

g) Sofern die vorstehende Umsetzung unter UV-Bestrahlung durchgeführt wird, erhält man ebenfalls die Verbindung (6), jedoch wird eine große Menge einer Nebenverbindung, in der die Doppelbindung chloriert ist, erhalten.

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Eine Lösung von 753 mg der Verbindung (1a) in 20 ml Benzol wird mit 1,86 g pulverisiertem Calciumoxid und 0,268 ml Sulfurylchlorid bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird vom ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, mit einer 5prozentigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und anschließend mit Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird auf einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (4:1) eluiert. Es werden 117 mg der Verbindung (9) in 14,5% Ausbeute, 394 mg der Verbindung (7) in 48,8% Ausbeute und 98 mg der Verbindung (8) in 18,4% Ausbeute erhalten. In der vorstehenden Umsetzung können als säurebindende Mittel beispielsweise Propylenoxid (10 Mol), Calciumoxid (0,5 bis 20 Mol), Pyridin (1 Mol), Absorptionsmittel auf Kieselgelbasis, Harnstoff (äquimolare Mengen) und ähnliche Verbindungen dienen. Als Lösungsmittel können Benzol und Methylenchlorid eingesetzt werden. Sofern die Umsetzung bei 0 bis 90°C durchgeführt wird, ist die Umsetzung nach 10 bis 100 Minuten beendet.

B e i s p i e l 7

Eine Lösung von 6,0 g der Ausgangsverbindung (1e, R hoch 1 = -CH tief 2 Ph) in 180 ml Ethylacetat wird tropfenweise mit einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (1,5 Mol/Liter, 1,7 Äquivalente) während 21 Minuten versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 180 ml einer Lösung von 3,53 g Natriumhydrogencarbonat und 5,90 g Natriumthiosulfat-pentahydrat in Wasser versetzt, mit 180 ml Aceton verdünnt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand (7,58 g) wird über eine vorgefertigte Säule chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (2:1) eluiert. Es werden die nachstehenden Verbindungen erhalten: 1) ein Gemisch (1:1) der geometrischen Isomeren der Verbindung (10) und ein Gemisch aus der Ausgangsverbindung und dem entsprechenden Chloranlagerungsprodukt: 1,688 g (16%); 2) Verbindung (11) : 5,026 g (75,8%). Diese Verbindung wird aus Diethylether umkristallisiert, wobei man 3,75 g des entsprechenden reinen Produkts in 55,8% Ausbeute vom
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3) Das Ausgangsmaterial, Chlorhydrinverbindung : 80 mg.

In der nachstehenden Tabelle II sind weitere Halogenierungsreaktionen zusammengefasst.

Herstellung durch nucleophile Substitution

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Ausgehend aus 2-Oxazolinazetidinyl-3-geeignet-substituierten-methyl-butenoaten können 2-Oxazolinoazetidinyl-3-substituierte-methyl-butenoate durch Umsetzung mit einem Nucleophil unter den in der nachstehenden Tabelle III angegebenen Reaktionsbedingungen erhalten werden.

Nachstehend werden die Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens anhand der Umsetzung Nr. 53 aus Tabelle III (Teil 3) näher geschildert:

Eine Lösung von 437 mg Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-4-brom-3-exo-methylenbutyrat in 10 ml eines Gemisches von Aceton und Methanol (3:1) wird mit 250 mg Phenylmercaptan und 250 mg Natriumphenylmercaptid versetzt. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 1 weitere Stunde bei 35°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird durch eine mit Kieselgel gefüllte Säule chromatographiert, wobei das Kieselgel mit 10% Wasser desaktiviert wurde. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus

Ethylacetat und Benzol (0:1 bis 1:10). Man erhält 400 mg Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-phenylthiomethyl-3-butenoat in 80prozentiger Ausbeute.

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Eine Lösung von 703 mg der Verbindung (12) in 14 ml Chloroform wird tropfenweise mit einer Lösung von 220 mg m-Chlorperbenzoesäure in 7 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und anschließend mit 700 mg Triphenylphosphin und 70 µl Methanol versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei 75°C unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird unter Verwendung von 30 g mit 10% Wasser desaktiviertem Kieselgel in einer Säule chromatographiert und mit Benzol, das 20 bis 30% Ethylacetat enthält, eluiert. Das Eluat wird abdestilliert. Man erhält 401 mg der Verbindung (14) in 68prozentiger Ausbeute.

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Eine Lösung von 240 mg Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-trifluoracetyl-oxymethyl-3-butenoat in 10 ml eines Gemisches von Methanol und Methylenchlorid (4:1) wird mit 4,8 g Kieselgel, das 10% Wasser enthält, versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen (Kieselgel) wird mehrere Male mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid gewaschen. Die vereinten Filtrate und Waschwässer werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölartige Rückstand wird unter Verwendung von 12 g Kieselgel chromatographiert. Die Elution erfolgt mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat (2:1). Es werden 106 mg Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoat in 53% Ausbeute und 90 mg der Ausgangsverbindung in 35prozentiger Ausbeute erhalten.

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Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-6-yl)-3-jodmethyl-3-butenoat wird mit Calciumcarbonat und Silbernitrat umgesetzt. Man erhält ein Gemisch von Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoat und Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-6-yl)-3-nitroxymethyl-3-butenoat (1:3). Das entstandene Gemisch wird in 4,5 ml Methylenchlorid gelöst. Die entstandene Lösung wird tropfenweise mit 0,5 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird mit 300 mg Zink versetzt und 15 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird dünnschichtchromatographisch gereinigt. Es werden 90 mg Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoat erhalten.

Beispiel für die Weiterverwendung von I

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Eine Lösung von 950 mg des Rohprodukts von Diphenylmethyl-(2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoat in 15 ml Methylenchlorid wird mit 20 µl Bortrifluorid-etherat bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt und anschließend abdestilliert. Der Rückstand wird unter Verwendung von 30 g Kieselgel chromatographiert. Nach Elution mit einem

Gemisch von Benzol und Ethylacetat (4:1) werden 0,686 g Diphenylmethyl-7Alpha-benzoylamino-3-exomethylen-1-oxadethiacepham-4Alpha-carboxylat in Form eines schaumartigen Materials in 81prozentiger Ausbeute erhalten. Die entstandene Verbindung wird mit Triethylamin isomerisiert. Man erhält das Diphenylmethyl-7Alpha-benzoylamino-3-methyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat. Die letztere Verbindung wird mit tert.-Butoxychlorid (t-BuCCl) und mit LiOCH tief 3 umgesetzt, wobei Diphenylmethyl-7Beta-benzoylamino-7Alpha-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.

Die Abkürzungen in den nachstehenden Tabellen bedeuten:

Claims

1. Oxazolinderivate der allgemeinen Formel I in der R einen Rest bedeutet, der durch Abziehen der Carbonylgruppe =CO aus einem Acylderivat, das wiederum aus einem Carboxyl- oder Carbonylderivat abgeleitet ist, verbleibt, COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe darstellt und X ein Wasserstoffatom oder einen nucleophilen Rest bedeutet.

2. Oxazolinderivate der allgemeinen Formel III

in der R, COB und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin-1-oxid der allgemeinen Formel II in der R, COB und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Bindungen SPfeilO sowie C-CHtief3 in cis-Stellung zueinander sind, erhitzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines schwefelabspaltenden Mittels erhitzt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels erhitzt.

6. Verfahren zur Herstellung von Oxazolinderivaten der allgemeinen Formel V in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Z einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formeln darstellt, in denen COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Halt ein Halogenatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazolinderivat der allgemeinen Formel IV in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel behandelt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel molekulares Halogen einsetzt.

8. Verfahren zur Herstellung von Oxazolinderivaten der allgemeinen Formel VII in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazolinderivat der allgemeinen Formel VI in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben und Y eine austretende Gruppe (leaving group) ist, mit einem Nucleophil umsetzt.

9. Verfahren zur Herstellung von Oxazolinderivaten der allgemeinen Formel IX in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man in den Oxazolinderivaten der allgemeinen Formel VIII in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben und X eine von X unterschiedliche nucleophile Gruppe bedeutet, die Gruppe X in die Gruppe X umwandelt.

10. Verwendung der Oxazolinderivate nach Anspruch 1 und 2 bei der Weiterverarbeitung zu antibakteriell wirksamen Substanzen.