DE2759297B1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1-pyrrolidin-acetamid - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß das 2-Oxo-i-pyrrolidin-acetamid durch Reaktion von 2-Oxo-pyrrolidin-Na (hergestelk aus 2-Oxo-pyrrolidin und Na oder NaOtI) mit 2-ChIoracetamid, ferner durch Einwirken von NH₃ adf 2-Oxo-l-pyrrolidin-essigsäureester oder -chlorid (GB 10 39 113) oder durch thermische Zersetzung Sires Ammoniumsalzes (GB 13 09 692) hergestellt werden kann. Die erwähnte Verbindung zeigt beispielsweise therapeutische Wirkung bei der Behandlung chronischer Störungen der Gehirnfunktion. Sie ist bekannt unter dem ,genetische» Namen Pyracetam.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Formel 1 auf einfache Weise entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden kann:

2H₂N-CH₂-CONH₂ + (H)

(IH)

ClCH₂ -CH₂ -Ch₂-CONH-CH₂-CONH₂ (IV)

HCl H₂N-CH₂-CONH₂

(V) ⁱ

CH₂CONH₂
(H

Erfindungsgemäß wird Glycinamid in Ν,Ν-Dknethylacetamid gelöst und stufenweise der abgekühlten Lösung des Chlorids der 4-Chlorbuttersiure in einem aprotischen organischen Lösungsmittel zugesetzt Der entstandene Niederschlag des Gh/cinamidsatzes der Formel V wird zur Regenerierung des Glydnamids nitriert, während das leicht flüchtige Lösungsmittel aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt wird. Das Produkt wird unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, in welchem das Produkt unlösfich ist, aus dem Ruckstand ausgefällt Das erhaltene 4-Chkwbutyrylglycinatnid wird anschließend in Alkohol gelöst und in Gegenwart von Natriumhydroxid oder eines Natriumalkoholtes, oder des basischen Anionenaustau· schers Dowex 1 in 2-Oxo-l-pyrrondin-acetamid umgewandelt, welches aus der Reaktionslosung nach Entfernen des Lösungsmittels isoliert wird.

Der Vorteil des erfindungsgemifien Verfahrens besteht darin, daß die Anwendung von Natrium bzw. Natriumhydrid und das Verfahren mit dem intermediären Ammoniumsalz vermieden wird, so daß das erfindungsgemäße Verfahren einfach durchzuführen ist Ferner sind die Ausgangsstoffe leicht zugänglich.

Herstellung der Ausgangsverbindung
4-Chtorbutyrylglycinamid der Formel IV

11,1g (0,15MoI) Glycinamid werden in 5OnU Ν,Ν-Dimethylacetamid unter leichtem Erwärmen gelöst und zu der Lösung stufenweise 10,55 g (0,075MoI) Chlorid der 4-Chk>rbuttersäure in 50 ml wasserfreiem Dioxaa tmter Bskahking zugesetzt Danach wird die Reaktionslösung noch weitere 10 Minuten bei Zimmertemperatur geröhrt end der entstandene Niederschlag filtriert Man erhält 8 g Glycinamid HCL. Das Lösungsmittel Dkwcan wird durch Destillation im Vakuum entfernt und das Produkt mit Äther aus dem Rucksund abgeschieden. Man erhält 103 g (78%) des Produktes, Fj t23 - \ 25°C

Das Produkt zeigt im DOnnschichtchromatognunm auf SBicagel mk Methytenchlorid-Aceton-Methanol = 5:5:1 nur einen Fleck bei Rf 0,43 (Nachweis durch Besprühen mit Iod).

Zu Analysenzwecken wird das Produkt aus einer Mischung von Aceton mit Hexan oder Äthylacetat umkristaffisiert, wobei farblose Plättchen erhalten werden,Fpl28-130°C

Analyse: CeHi IN₂O₂Cl (17$62)

Berechnet: C 4034, H 421. N 15,68%;
gefunden: C 40,46, H 5,97, N 15,54%.

IR-Spektrum(cm-^J):

340Θ, 3310,3200(NH₂, NH),

1680- 1620(C -0, prim. + sek. Amid).

1550-153O(sek. Amid)

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

2-Oxo-1 -pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren
von 4-Chlorbutyrylglycinamid mit NaOH.

10 g (0,056 Mol) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden unter Erwärmen bis zu 50⁰C in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und der Lösung 5,9 ml 1 η Natriumhydroxid in Äthanol (0,056 Mol) unter Rühren tropfenweise zugefügt. Die Reaktionslösung wird 10 Minuten unter Rückflußkühlung bis zum Sieden erhitzt. Nach Abküh- ι ο lung wird das entstandene Natriumchlorid (2,9 g, 89%) durch Filtration abgetrennt Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man durch Zusatz von Isopropanol zum öligen Rückstand 63 g (86%) des weißen, kristallinen Produktes, F_p 145- 147°C.

Beispiel 2

2-Oxo-1 -pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren
mit Natrium-tert-Butylat.

15

20

4 g (0,022 MoI) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden in 80 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst. Zur Lösung gibt man unter Rühren eine Suspension von 0,022 Mol Natrium-tert.-Butylat in 20 ml wasserfreiem Dioxan. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, der Niederschlag (1,2 g, (94%)) durch Filtration abgetrennt. Die Mutterlauge wird bis zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt aus Isopropanol kristallisiert, wodurch 2,24 g (72%) des Produktes erhalten werden, F_p 146-149° C.

Auf analoge Weise läßt sich die Ringschlußreaktion von 4-Chlorbutyrylglycinamid mit Natriummethylat oder -äthylat durchführen.

Beispiel 3

2-Oxo-1-pyrrolidin-acetamid durch Cyclisieren von 4-Chlor-butyrylglycinamid unter Anwendung eines Anionenaustausch^.

2,2 g (0,0124MoI) 4-Chlorbutyrylglycinamid werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu einer Suspension des Ionenaustauschers Dowex 1 in Äthanol gegeben. Die Suspension enthält 2OmI des trockenen Ionenaustauschers Dowex 1 in der OH-Form in 30 ml wasserfreiem ÄthanoL Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei einer Temperatur von 2O-25°C gerührt. Anschließend wird der Austauscher abdekantiert und mit 20 ml Äthanol gewaschen. Das gesamte Äthanol wird dann abgedampft Aus dem festen Rückstand erhält man durch Umkristallisation aus Isopropanol 1,25 g (71 %) des Produktes, Fp 145 -147° C.

Auf analoge Weise erhält man ein wesentlich reineres Rohprodukt nach Umkristallisation aus Isopropanol in Ausbeuten von 85% mit einem F_p von 148-150⁰C, wenn man mit einer mit dem Austauscher gefüllten Kolonne arbeitet.

Claims (1)

1. Patentanspruch: »Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-l-pyrrolidin-acetamid der Formel

   CH₂-CONH₂

   dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-butylrylglycinamid in einem organischen Lösungsmittel löst und in Gegenwart von

   eines Natriumalkoholats oder eines basischen Ionenaustauschers des Typs Dowex 1 bei einer Temperatur ab Iff C cyclisiert.«