DE2756550A1 - Steroide der pregnanreihe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Steroide der pregnanreihe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2756550A1
DE2756550A1 DE19772756550 DE2756550A DE2756550A1 DE 2756550 A1 DE2756550 A1 DE 2756550A1 DE 19772756550 DE19772756550 DE 19772756550 DE 2756550 A DE2756550 A DE 2756550A DE 2756550 A1 DE2756550 A1 DE 2756550A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
atom
dione
hydrogen
pregnadiene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19772756550
Other languages
English (en)
Other versions
DE2756550C2 (de
Inventor
Margaret A Gentles
Michael J Green
Elliot L Shapiro
Ho-Jane Shue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scherico Ltd
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/753,257 external-priority patent/US4076708A/en
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of DE2756550A1 publication Critical patent/DE2756550A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2756550C2 publication Critical patent/DE2756550C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G11/00—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs
    • E04G11/06—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs for walls, e.g. curved end panels for wall shutterings; filler elements for wall shutterings; shutterings for vertical ducts
    • E04G11/20—Movable forms; Movable forms for moulding cylindrical, conical or hyperbolical structures; Templates serving as forms for positioning blocks or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G17/00—Connecting or other auxiliary members for forms, falsework structures, or shutterings
    • E04G17/14—Bracing or strutting arrangements for formwalls; Devices for aligning forms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973
Dr.-Ing. K. Schönwold, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. AIeIc von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
5 KÖLN 1
DEICHMANNMAUS AM HAUPTUAMNHOF
19.Dezember 1977 AvK/IM
Scherico Ltd., Töpferstrasse 5f Luzern, Schweiz
Steroide der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
3a
Die Erfindung betrifft neue Steroide der Pregnanreihe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittelzuberei— tungen, die sie enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind 3,20-Dioxo-7a-halogen-4-pregnene und -1,4-pregnadiene der Formel
CI)
in der die gestrichelte Linie in den 1,2-Stellungen eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung andeutet,
W eine Gruppe der Formel (H,H), (H, niederes Alkyl),
1 1
(H, α-OV ) oder =CHT ist, worin V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest von Retinonsäure (retinoic acid) oder einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen und T ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder ein niederer Alkylrest ist,
Q für ein Chloratom oder Bromatom oder eino Gruppe der Formel OV steht, worin V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder Q in Fällen, in denen W eine Gruppe dor Formel (H1H) oder (H, niederes Alkyl) i.st, .juch «in Wisserstuffatotn sein kann,
8U'J82f/0 /36
oder Q und W gemeinsam eine 16a,17a-Niederalkylidendioxy-, -cycloalkylidendioxy- oder -aralkylidendioxygruppe zusammen mit einem 16ß-Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
/ \ oder
bilden, worin R ein niederer Alkylrest und R ein niederer Alkylrest oder Phenylrest ist, :
B ein Wasserstoffatom ist oder gemeinsam mit Q eine 14a,17a-Niederalkylidendioxygruppe bildet,
M eine Gruppe der Formel -CHO oder eine solche Gruppe in Form eines Acetals, Hemiacetals oder Acylals, eine Gruppe
der Formel -CH , -COOR3, -CH-HaI oder -CH OV2 ist, worin
3
R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 C-Atomen, ι Hal ein Halogenatom mit einemAtomgewicht von weniger als:
2
100 und V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest von Vitamin-A-Säure (retinoic acid)^ einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen oder von Phosphorsäure ist, die in Form eines Mono- oder Dialkali- oder Erdalkalisalzes
2
vorliegen kann, oder OV gemeinsam mit Q eine Alkylidendioxy-, Cycloalkylidendioxy-, Aralkylidendioxy-, Alkylo-alkanoat- oder Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe bildet, oder M in Fällen, in denen Q ein O-Acylrest ist, auch
2 2
eine Gruppe der Formel -OR , in der R ein niederer
Alkylrest oder niederer Halogenalkylrest ist, sein kann,|
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 100 ist, j
Y ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel (H,ß-OH) oder (Η,β-OCOH) ist oder, wenn X ein Chlor- oder Bromatom ist, auch eine Gruppe der Formel (H,ß-Halogen), worin das Halogenatom ein Atomgewicht von weniger als 100 hat und wenigstens ebenso elektronegativ wie X ist,
80982^/0736
oder, wenn X Wasserstoff ist, auch eine Gruppe der Formel (H,H) sein kann,
A, das in der α-Stellung in den 4-Pregnenen steht, ein Wasserstoffatom ist oder, wenn Y für (H, ß-OH) steht, auch ein Chloratom oder Fluoratom oder ein Methylrest sein kann und
Z ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, und, wenn W für (H,H) steht, ihre D-Homoanaloga.
Die Kohlenwasserstoffreste im Substituenten R können beispielsweise aliphatische Reste mit bis zu 12 C-Atomen einschließlich geradkettlger und verzweigter Alkylreste, insbesondere niedere Alkylreste, und cycloaliphatischer Reste, die gesättigt oder ungesättigt oder substituiert oder unsubstituiert sein können, und Arylreste, Aralkylreste und Alkarylreste sein. Bevorzugt werden jedoch Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen. Als typische ungesättigte aliphatische Reste sind Vinylreste, Propenylreste, Propinylreste und Butenylreste zu nennen. Als typische Cycloalkylreste kommen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und p-Dicyclohexyl in Frage. Als Beispiele typischer Arylreste sind Phenyl, α-Naphthyl und p-Diphenyl zu nennen. Beispiele typischer Alkarylreste sind Tolyl, Xylyl und sym - Diäthylphenyl, und als typische Aralkylreste kommen Benzyl und Phenäthyl in Frage.
Die niederen Alkylreste, die unter die Definitionen von W, T, R, R1, R2 und R3 fallen, enthalten bis zu 6 C-Atome und umfassen somit Pentyl- und Hexylreste, jedoch, enthalten sie vorzugsweise bis zu 4 C-Atome und sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl oder t-Butyl.
Die Acylreste aer Carbonsäuren mit bis zu 12 C-Atomen,
1 2
für die V, V und V stehen, können gesättigt, ungesättigt, geradkettig oder verzweigt, aliphatisch,
80982^/0736
cyclisch, cyclisch-aliphatisch, aromatisch, aromatisch- ' heterocyclisch, arylaliphatisch oder alkylaromatisch und mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder mit Alkoxyresten mit 1 bis 5 C-Atomen oder mit Halogenatomen substituiert sein. Typische Estergruppen der 7-Halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadiene gemäß der Erfindung sind somit von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, beispielsweise Alkansäuren, z.B. Ameisensäure, Trimethyl- ! essigsäure, Isobuttersäure, Isovaleriansäure, Enanthsäure, Caprinsäure, Cyclopentylpropionsäure, Undecylsäure, Laurinsäure und Adamantancarbonsäure, substituierten Alkansäuren, z.B. Phenoxyessigsäure, Trifluor- : essigsäure und ß-Chlorpropionsäure, aromatischen und Ϊ substituierten aromatischen Säuren, insbesondere Benzoesäuren, die mit einem Halogenatom oder einem Methoxy- j rest substituiert sind, z.B. Benzoesäure, Toluylsäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Fluorbenzoesäure, p-Methoxyben- < zoesäure und 3,5-Dimethy!benzoesäure, aromatisch-hetero-i cyclischen Säuren, insbesondere Isonicotinsäure, Arylalkansäuren wie Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure ι und ß-Benzoylaminoisobuttersäure, ungesättigten Säuren, ! z.B. Acrylsäure und Sorbinsäure, und zweibasischen | Säuren, z.B. Bernsteinsäure, Weinsäure und Phthalsäure, abgeleitet.
Bevorzugt werden Acylreste, die von niederen Alkansäuren mit bis zu 8 C-Atomen, insbesondere von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Caprylsäure, Capronsäure und t-Butylessigsäure, und von Benzoesäure oder den vorstehend genannten substituierten Benzoesäuren, insbesondere von Propionsäure, n-Buttersäure und Benzoesäure abgeleitet sind.
X ist vorzugsweise ein Fluoratom oder insbesondere ein Wasserstoffatom, und Z ist vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom.
80982^/0736
Die Alkyliden- oder Alkylidendioxygruppen, für die =CHT, W und Q gemeinsam oder B und Q gemeinsam oder
2
OV und Q gemeinsam stehen, enthalten vorzugsweise bis zu 4 C-Atome und sind somit beispielsweise Methylen, Athyliden, n-Propyliden, Isopropyliden, n-Butyliden und sek.-Butyliden und ihre entsprechenden Dioxyderivate. Besonders bevorzugt für W wird ein Methylenrest oder die Gruppe (H, CH3), insbesondere (HjCx-CH3).
Besonders bevorzugt für Y wird ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (H,ß-OH).
Eine besonders bevorzugte Gruppe der 1,4-Pregnadiene gemäß der Erfindung hat die Formel
(ID
worin Z ein Chlor- oder Bromatom, W ein Methylenrest oder die Gruppe (HjCH3), I
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (H,ß-OH) ist j
und
V und V , die gleich oder verschieden sein können,
für Wasserstoffatome oder Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 12, insbesondere bis zu 8 C-Atomen stehen.
Die gestrichelte Linie in den 1,2-Stellungen stellt vorzugsweise eine 1,2-Doppelbindung dar, da die 1,4-Pregnadiene im allgemeinen beständiger und leichter
80 98 2V 0 7 3 6
als die 4-Pregnene herstellbar sind.
Eine bevorzugte Gruppe von 3,20-Dioxo-7a-halogen-4-pregnenen gemäß der Erfindung kann durch die Formel
(III)
dargestellt werden. Hierin bedeuten
Z ein Jodatom oder (vorzugsweise) ein Chlor- oder Bromatom,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (H,ß-OH), W ein Methylenrest oder die Gruppe (HjCH3) oder (H,H)
und
V und V , die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome oder Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 12 (vorzugsweise bis zu 8) C-Atomen. Insbesondere
können V und V2 in den Formeln (II) und (III)
beliebige Acylreste sein, die vorstehend definiert wurden.
Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Gruppe ist das Va-Chlor-A-pregnen-llßjlVa^l-triol-S^O-dion-l?^!- dipropionat.
Die 7a-Halogen-3,20-dioxo-4-pregnene und -1,4-pregnadiene der Formel (I) sind gewöhnlich weiße bis weißliche kristalline Feststoffe, die in Wasser unlöslich (mit Ausnahme von Alkalisalzen ihrer Ester, z.B. der Hemisuccinat- und Phosphatester) und in den meisten
809829/0736
organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Aceton, Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd löslich sind, jedoch in nicht polaren Lösungsmitteln, z.B. Dialkyläthern und Alkanen, begrenzte Löslichkeit aufweisen.
Die 7a-Halogen-l,4-pregnadiene werden vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur (z.B. bei O0 bis 5°C) gehalten, wenn sie lange Zeit gelagert werden, um Zersetzung zu den entsprechenden 1,4,6-Pregnatrienen (aus denen sie gewöhnlich herstellbar sind) weitgehend auszuschalten. Für kurzzeitige Lagerung sind die 7<x-Chlorderivate bis zu 100°C verhältnismäßig
stabil, jedoch sollten die 7a-Bromderivate bei Temperaturen unterhalb von 55°C gelagert werden.
Die 7a-Halogen-3,20-dioxo-4-pregnene werden vorzugsweise in offenen Gefäßen in einer Kammer unter verminderten Drücken und bei mäßigen Temperaturen (z.B. 0° bis 400C) j gelagert, um Zersetzung zu den entsprechenden Pregnadienen (aus denen sie gewöhnlich herstellbar sind) unter Entwicklung von Halogenwasserstoff minimal zu halten. j
Die 3,20-Dioxo-7a-halogen-l,4-pregnadiene der Formel (I) insbesondere diejenigen, in denen V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist oder in denen OV und Q gemeinsam eine 17a,21-Alky1idendioxygruppe bilden, weisen im allgemeinen Corticoidwirksamkeit auf. Diejenigen von ihnen, die Halogenatome sowohl bei C-9 als auch bei C-Il oder eine Sauerstoffunk tion bei C-Il und ein Halogenatom oder| VJasserstoi f atom bei C-9 enthalten, weisen Glucocorticoidwirksamkeit auf und sind besonders wertvoll als entzündungshemmende Mittel. Bevorzugt als entzündungshemmende Mittel, insbesondere für die örtliche Anwendung, werden 3,20-Dioxo-7a-halogen-l,4-pregnadien-17a,21-diolef insbesondere die 3 , 20-Dioxo-7ot-halogen-l,4-pregnadienllß,17a,21-triole der vorstehenden Formel (II) und ihre
80982^/0736
- 2Ö -
Ester. j
Die 7OL-BrOm- und 7a-Chlorverbindungen der Formel (I)
mit einer Corticalseitenkette an C-17 (d.h. Verbin-
2 düngen der Formel (I), in der M für CH2OV und Q für OV stehen) und ihre Esterderivate, insbesondere Verbindungen, die an C-2, C-9 und C-14 unsubstituiert
t sind, sind besonders wertvoll als örtlich anzuwendende ι entzündungshemmende Mittel. Insbesondere weisen Ver- ! bindungen, die an C-16 durch einen niederen Alkylrest , (vorzugsweise einen 16-Methylrest, insbesondere einen ; 16a-Methylrest) oder einen 16-Methylenrest substituiert J sind, ausgezeichnete örtliche entzündungshemmende ' Wirkung auf, die im allgemeinen der lokalen entzUndungs-; hemmenden Wirkung der entsprechenden 7-unsubstituierten '
Analoga überlegen ist. Zu den besonders wertvollen
Verbindungen gemäß der Erfindung gehören somit die i 7a-Halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadiene der vorstehend j definierten Formel (II), in der Y die Gruppe (H,ß-OH) ist.
Die Verbindungen der Formel (II), in der Y die Gruppe
(H,ß-OH) und V ein Wasserstoffatom und insbesondere 2
V ebenfalls ein Wasserstoffatom ist, sind hauptsächlich
als Zwischenprodukte für die Herstellung der bevorzugten 17-Mono- und 17,21-Diesterderivate wertvoll.
Die 17,21-Desoxy-, 17-Hydroxy-2lydesoxy- und 17-Acyloxy-21-desoxyderivate der Formel (I) weisen entzündungshemmende Wirkung auf, sind jedoch wertvoller als progestagene Mittel.
Besonders wertvoll als lokale entzündungshemmende Mittel
sind die Verbindungen der Formel (II), in denen V und 2
V Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis
zu 8 C-Atomen sind, insbesondere die 17-Propionat-, 17-n-Butyrat- und 17-Benzoatderivate, die eine sehr starke lokale entzündungshemmende Wirkung bei sehr ge-
80982^/0736
ringer systemischer Corticoidwirksamkeit aufweisen. Es wurde gefunden, daß bei örtlicher oder systemischer Anwendung der Verbindungen der Formel (II) die topische entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen viel mehr von der Art der Estergruppe an C-17 als von der Estergruppe an C-21 abhängt, und daß insbesondere die topische entzündungshemmende Wirkung eines 17-Propionat-21-esters der formel (II) von der Art der C-21-Estergruppe i weitgehend unabhängig ist. Die 16a-Methyl-17-mono- und -17,21-diacylderivate der Formel (II) sind am wertvoll- '. sten, da ihre topische Aktivität bedeutend höher ist als die der entsprechenden 7-unsubstituierten Verbin- , düngen. ·
Die überlegene topische Aktivität der bevorzugten 3,20-Dioxo-7a-halogen-l,4-pregnadiene der Formel (II), insbesondere der 16<x-Methylderivate, kann durch pharma- ■
kologische Tierversuche nachgewiesen werden. Beispielsweise zeigt 7a-Brom-16oc-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a, j 21-triol-3,20-dion_17-benzoat-21-acetat bei topischen ; Tests an Mäusen nach einer Modifikation des Versuchs des mit Krotonöl hervorgerufenen Ohrödems (G.Tonelli j und Mitarbeiter, Endocrinology 77 (1965) 625-634) etwa die doppelte topische Wirkung, jedoch nur einen Bruchteil der systemischen Wirkung von Betamethasondipropionat (9a-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat). Darüber hinaus zeigt diese 7a-Bromverbindung gemäß der Erfindung beim Versuch an Mäusen nach einer Modifikation des Hautatrophie-Tests (E.G.Weirich und J.Longauer, Res.Exp.Med.163
(1974) 229) eine erheblich geringere Hautatrophie auslösende Wirkung als Betamethasondipropionat. 7oc-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat läßt ferner eine scharfe Trennung der örtlichen von den systemischen Wirkungen erkennen, wenn . es Ratten örtlich injiziert wird, und zeigt eine sehr
982?/07
. 34
275655Q
geringe Glucocorticoidwirksamkeit, wenn es sowohl Mäusen als auch Ratten oral verabreicht wird.
In ähnlicher Weise zeigen andere 7a-Halogen-l,4-pregnadiene der Formel (II), z.B. 7(X-ChIOr- und 7<x-Brom-16amethyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21- dipropionat, bei Tierexperimenten nach den vorstehend ; beschriebenen Methoden hohe topische entzündungshemmende Wirkung bei gleichzeitigen geringen systemischen Wirkungen nach örtlicher Anwendung und geringe Hautatrophie sowie geringe parenterale und orale Glucocorticoidwirksamkeit.
Als Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel (II) ,
seien genannt: i
Das 21-Acetat, 21-Propionat, 21-n-Butyrat, 21-Isobutyrat und 21-Valerat von 7<x-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-
1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat,
das 21-Acetat, 21-Propionat und 21-n-Butyrat von 7a-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-lin,17α,ί 21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat und
2ü das 21-Acetat, 21-Propionat, 21-n-Butyrat und 21-Benzoat von 7a-Fluor-, 7a-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat. ί
Insbesondere sind 7a-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-l,4- j pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat besonders wertvoll, da sie hohe örtliche entzündungshemmende Wirkung in Verbindung mit geringen systemischen Wirkungen nach örtlicher Anwendung zeigen und in geringem Maße Hautatrophie bewirken und geringe parenterale und orale Glucoocorticoidwirksamkeit aufwei sen.
Beispiele weiterer wertvoller Verbindungen der Formel
80982V0736
(II) sind '■
7a-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α, 21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat,
7a-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,
17a,21-triol-3,20-dion-17-isobutyrat-21-acetat,
7a-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion und ihr 21-Acetat, 21-Benzoat, ; 21-Pivalat, 17-Propionat und 17-Valerat,
die 16ß-Methylepimeren dieser 16a-Methylderivate, z.B.
das 21-Acetat, 17,21-Dipropionat, 17-Propionat-21-n-
butyrat, 17-Propionat-21-acetat und das 17-Benzoat-21- ' acetat von 7a-Chlor- und 7a-Brom-16ß-rrnethyl-l,4-pregna- j dien-llß,17α,21-triol-3,20-dion und
16-Methylenderivate, z.B. 7a-Chlor-16-methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.;
Üio Erfindung umfaßt ferner 7a-Halogen-3,20-dioxo-l,4- | pregnadiene der Formel (I), z.B. ι
9a-Halogenderivate der Verbindungen der Formel (II),
insbesondere ihre 9a-Fluor- und 9a-Chlorderivate,
9a,llß-Dihalogenpregnadiene der Formel (I), z.B.
7a,9a,1lß-Trichlor-l,4-pregnadien-l7a,2l-diol-3,20-dion-j
21-acetat, insbesondere 7α,9α,llß-Trichlor-16a-methyl-1,Λ-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat, '
21-Halogen-21-desoxy-pregnadiene, z.B. 7a,21-Dichlor- ! IGa- und -16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17a-diol-3 , 20- ' dion-17-propionat und 7a,21-üichlor-l,4-pregnadien-llß,
ι 17a-diol-3,20-dion-17-propionat und sein 7a-Brom-Analo-
gon,
21-Desoxy-pregnadiene, z.B. 7a-Chlor- und 7a-Brom-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat und
7a-Chlor-, 7a-Brom- und 7a-Jod-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion und sein 17-Acetat und 17-Propionat,
80982^/0736
16a-Hydroxy-pregnadiene und ihre Esterderivate, z.B. 7a-Chlor- und 7a-Brom-l,4-pregnadien-llß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion und ihre 17-Propionate, 16,21-Diacetat-17-propionate, 17-Benzoate, 17-Benzoat-21-acetate und 16a,17a-Methyl-o-benzoat-21-acetate,
16a,17a-Niederalkylidendioxyverbindungen, insbesondere 7a-Brom-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß, 21-diol-3,20-dion-21-acetat,
Verbindungen, in denen Q und W gemeinsam eine Gruppe der Formel
T J C-R
S \ oder
) R
bilden, nämlich Pregnadieno/17,16a-d_/-l· ,3'-oxathiolane bzw. 5'ßH-Pregnadieno^l7,16-d7oxazole, worin R und R vorzugsweise Methylreste sind wie in 7a-Chlor- und 7a-Brom-llß-hydroxy-21 ^'-dimethyl-l^-pregnadienoZl?, 16ad7-l· ,S'-oxathiolan-S^O-dion und ihren Sa-Chlorderivaten, und 7a-Chlor- und 7a-Brom-llß,21-dihydroxy-2·- methyl-5lßH-l,4-pregnadieno/"l7,16a-d7oxazol-3,20-dion-21-acetat,
20-Carboxylat-pregnadiene, z.B. n-Butyl-7a-chlor-llßhydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-oat, Propyl^^a-dichlor-lin-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyll,4-pregnadien-21-oat und ihre 7a-Bromanaloga,
20-Alkoxy und 20-Halogenalkoxy-2l-nor-pregnadiene (die auch als Alkylandrostadien-17ß-carboxylate bezeichnet werden können), z.B. 7a-Chlor-16ß-methyl-20_chlormethoxy-21-nor-l,4-pregnadien-lln,17a-diol-3,20-dion-17-propionat, 7a-Chlor-16-methylen-20-fluormethoxy-21-nor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat, 3ü 7a-Chlor-16ß-methyl-20-methoxy-21-nor-l,4-pregnadien-
80982^/0736
llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat und ihre entsprechenden 7a-Bromderivate,
21-Oxopregnadiene und ihre Derivate, z.B. ihre Acetale, Hemiacetale und Acylale, z.B. 2,7a-Dichlor-9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol_3,20,21-trion und sein 21-Methylhemiacetal, 7a-Chlor-9a-fluor-16amethyl-21,21-diacetoxy-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat, 7a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20,21-trion und sein 21-Äthy- , lenketal und 21,21-Dimethylacetal und die entsprechenden 7a-Bromderivate dieser Verbindungen, ,
D-Homo-pregnadiene, z.B. 7a-Chlor- und 7a-Brom-D-homo- j l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dl-nbutyrat und
7ct-Fluor- und 7a-Jodderivate, z.B. 7oc,9a-Difluor-16a-
acetat und sein 17-Benzoat, 7u-Fluor-l,4-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat und sein 17-n-Butyrat und 17-Benzoat und ihre 16a-Methylderivate, 7a-Jod-16amethyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion, sein 21-Acetat und sein 17,21-Dipropionat, ihre 16ß-Methylepimeren und alle ihre 9a-Fluorderivate.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung bilden die 11-Oxoderivate der Formel (I) die eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen, jedoch häufiger als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden llß-Hydroxyderivate nach den nachstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden. Besonders wertvolle 11-Oxoderivate sind die Verbindungen der vorstehend definierten Formel (II), in der Y ein Sauerstoffatom ist.
Als Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel (III) ! seien genannt: das 21-Acetat, 21-Propionat, 21-n-Butyrat, J J-Isobutyrat und 21-Valerat von 7u-Chlor-16a-methyl-4- j
8098 2^/0736
pregnen-lin,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat und das 21-Acetat, 21-Propionat, 21-n-Butyrat und 21-Isobutyrat \ von 7a-Brom-16a-methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat,
das 21-Acetat, 21-Propionat und 21-n-Butyrat von 7a-Chlor- und 7a-Brom-16oc-methyl-4-pregnen-llß, 17a, 21- : triol-3,20-dion-17-n-butyrat und
das 21-Acetat, 21-Propionat, 21-n-Butyrat und 21-Benzoat von 7a-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-4-pregnen-llß,17α, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat.
Als Beispiele weiterer Verbindungen der Formel (III) ; seien genannt:
7a-Chlor- und 7a-Brom-16a-methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion, ihr 17-Valerat-21-acetat, 17-Isobutyrat-21-acetat, 21-Acetat, 21-Benzoat, 21-Pivalat,
17-Propionat und 17-Valerat, j
ihre 16ß-Methyl-epimeren, z.B. das 21-Acetat, das 17,21-Dipropionat, das 17-Propionat-21-n-butyrat, das 17-Propionat-21-acetat und das 17-Benzoat-21-acetat von 7a-Chlor- und 7a-Brom-16ß-methyl-4-pregnen-lln,17a, 21-triol-3,20-dion,
16-Methylenderivate, z.B. 7a-Chlor-16-methylen-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und
I die 16-unsubstituierten Analoga der vorstehend genannten; 16-sufcstituierten Derivate, z.B. 7a-Chlor-4-pregnen-llß, 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
Die 7a-Halogen-3,20-dioxo-4-pregnene der Formel (III) weisen ebenfalls örtliche entzündungshemmende Wirkung auf und sind daher wertvoll für die Behandlung von durch;
Corticosteoride verursachten Dermatosen, z.B. Kontakt- j dermatitis und allergischer Dermatitis und Psoriasis. Sie können topisch oder örtlich in beliebigen üblichen Arzneimittel formen aufgebracht werden, vorausgesetzt,
8098 2^/07
daß sie frei von Säuren und Basen sind.
P.A. Diassi und Mitarbeiter beschreiben in J.Med.Chem. IO (1967) 551 ein 701-Chlor-A-nor-progesteron und stellen fest, daß durch Einführung des 7-Chloratoms die progestagene Wirkung der 7-unsubstituierten Vorstufe stark verringert wird. Außerdem stellen die Verfasser fest, daß nie darüber berichtet wurde, daß ein 7a-Chlor-4-dehydro-3-on durch Oxydation eines 4-Dehydro-3-ons mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in Gegenwart von Chlorwasserstoff (wobei das Chinon gleichzeitig zum entsprechenden Chinol reduziert wird) oder durch Addition von Chlorwasserstoff an 4,6-Bis-dehydro-3-one hergestellt worden ist. Die Verfasser nehmen an, daß Steroide mit 7cc-Chlor-4-dehydro-3-on-struktur im Reaktionsgemisch vorliegen können, jedoch instabil sind und wieder in 4,6-Bis-dehydro-3-one umgewandelt werden, wenn versucht wird, die 7ot-Chlor-4-dehydro-3-one zu isolieren und vom Chinon und Chinol zu befreien.
Gemäß der Erfindung wurde jedoch gefunden, daß 7(X-ChIOr-1 4-dehydro-3-one im wesentlichen rein und völlig oder im wesentlichen frei von den entsprechenden 6,7-dehydrohalogenierten Verbindungen, dem Chinon und Chinol, isoliert werden können. Ferner wurde überraschenderweise ' gefunden, daß 7a-Halogen-4-pregnen-3,20-dione, insbesondere 7a-Halogen-l,4-pregnadien-3,20-dione allgemein wertvolle Steroide mit wertvoller Aktivität, z.B. Corticoidwirksamkeit, sind.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I), in der Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist mit der Maßgabe, daß Z in Fällen, in denen X ein Haloqenatom ist, kein Chloratom ist. Das Verfahren umfaßt als Mauptreaktionsstuft? die Anlagerung eines Halogen- I wamsetstoffs aus der aus Chlorwasserstoff, Bromwasser-
80 98 2^/0 7 36
stoff oder Jodwasserstoff bestehenden Gruppe an die 6,7-Doppelbindung von Verbindungen der Formel
M1
C=O
IV
in der die gestrichelte Linie, A, B, X und Y die oben genannten Bedeutungen haben und W, Q* und M1 für W, Q und M mit der oben genannten Bedeutung stehen
oder W1 und Q1 gemeinsam eine
oder lfkXjlVa-Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16ß-Wasserstoffatom bilden
3 3
oder M* die Gruppe -CH2OV ist und OV und Q· zusammen mit dem Sauerstoffatom der C20-Carbonylgruppe eine 17a,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden,
in Gegenwart eines inerten- Lösungsmittels mit der Maßgäbe, daß
I) in Fällen, in denen der Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom ist,
II) in Fällen, in denen Y die Gruppe (H,ß-OH) und der Halogenwasserstoff Bromwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom ist und
III) in Fällen, in denen Y die Gruppe (H,ß-0H) und der
Halogenwasserstoff Jodwasserstoff ist, X ein Wasser stoffatom, Chloratom oder Fluoratom ist.
Der Halogenwasserstoff sollte in einer Menge, die dem Steroid wenigstens äquimolar ist, vorzugsweise in wenig-
809821/0736
stens 5-molarem Überschuss, z.B. in 10- bis 50-molarem
i Überschuss verwendet werden.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) kann dieser Hauptstufe wenigstens eine der folgenden Stufen folgen:
i Wenn W1 und Q1 gemeinsam eine 16a,17a-Alkyl-o-alkanoat- j gruppe oder 16a,IVa-Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe zusam- |
ι men mit einem 16ß-Wasserstoffatom bilden, wird das
Produkt hydrolysiert, wobei eine Verbindung, in der Q , eine Hydroxylgruppe und W die Gruppe (Η,α-ΟΗ) ist, er- j
halten wird. '
Wenn OV und Q' gemeinsam mit dem Sauerstoffatom an der Cp0-Carbonylgruppe eine 17a,20;20,21-Bis-methylendioxy- ; gruppe bilden, wird das Produkt hydrolysiert, wobei eine Verbindung, in der OV und Q Hydroxylgruppen sind, erhalten wird, j
und/oder wenn Y ein Sauerstoffatom und entweder
I) Z ein Bromatom und X ein Halogenatom ist oder
II) Z ein Jodatom und X ein Bromatom ist
und eine Verbindung, in der Y die Gruppe (H,ß-OH) ist, gewünscht wird, wird diese Verbindung durch Reduktion eines entsprechenden Produkts, in dem Y ein Sauerstoffatom ist, gebildet,
und/oder wenn X ein Wasserstoffatom, Y die Gruppe (H,ß-OH) und Z ein Chlor- oder Bromatom ist, wird eine 9(11)Doppel· pelbindung durch Dehydratisierung eingeführt und das Produkt der Addition von Halogen an die 9(ll)-Doppelbindung oder eines 9a-Chloratoms oder Bromatoms und einer llß-Hydroxylgruppe an die 9(ll)-Doppelbindung unterworfen
und abschließend eine Verbindung der Formel (I) isoliert.
Das unmittelbare Produkt dieser Hauptstufe und/oder die Verbindung der Formel (I) kann gegebenenfalls einer
80982^/0736
Anrahl von Abschlußbehandlungen in beliebiger geeigneter Reihenfolge unterworfen werden. Allgemein kommen die folgenden Abschlußbehandlungen in Frage:
a) Hydrolyse einer oder mehrerer Veresterungsgruppen
an der 16a-, 17a- und/oder 21-Stel lung zur Hydroxylgruppe.
b) Hydrolyse einer 17a,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe zu 20-Oxo-17a,21-dihydroxygruppen oder einer 21-Äthylenketalgruppe zur 21-Oxogruppe oder einer 17a,21-Alkylidendioxygruppe zu 17a,21-Dihydroxy-
gruppen. \
c) Veresterung einer Hydroxylgruppe an der 16a-, 17a- '
und/oder 21-Stellung.
d) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer llß-Hydroxylgruppe.
e) 9(ll)-Dehydratisierung eines 9-unsubstituierten llß-Ols zu einem 4,9(ll)-Pregnadien oder zu einem ' 1,4,9(ll)-Pregnatrien, außer wenn Z ein Jodatom ist, : und anschließende Anlagerung von Halogen an die 9(11)-Doppelbindung
oder mit anschließender Anlagerung eines Chlor- oder j Bromatoms und einer Hydroxylgruppe an die 9(11)- ι Doppelbindung unter Bildung eines 9a-Chlor- oder 9a-Brom-llß-hydroxysteroids.
f) 17a-Chlorierung oder 17a-Bromierung.
Nach diesen Abschlußbehandlungen wird eine Verbindung der Formel (I) isoliert.
Die Hauptreaktionsstufe wird vorzugsweise und insbesondere dann, wenn das Ausgangsmaterial eine 1,2-Doppelbindung enthält, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um Nebenreaktionen, z.B. Hydrolyse von etwa
8098 2*/0736
vorhandenen Estergruppen, weitgehend auszuschalten.
Gesättigte Lösungen des Halogenwasserstoffs in einem
wasserfreien Lösungsmittel werden vorzugsweise verwendet, um die Reaktionszeit auf ein Minimum zu verkürzen.
Für dieses Verfahren eignen sich nicht-reaktionsfähige
ι organische Lösungsmittel, in denen das Ausgangsmaterial
der Formel (IV) und der Halogenwasserstoff löslich sind.; Unter "nicht-reaktionsfähigen organischen Lösungsmitteln" sind beliebige organische Lösungsmittel zu ver-
stehen, die mit dem Steroidsubstrat oder dem Halogen- ; wasserstoff nicht so reagieren, daß konkurrierende
Nebenreaktionen verursacht werden. Zu /den Lösungsmitteln, die bei diesem Verfahren im allgemeinen besser vermieden; werden, gehören somit Wasser (das Hydrolyse von Estern
verursacht), Alkohole (die unter sauren Bedingungen
einen Esteraustausch bewirken könnten) und Nitrile, z.B.1 Acetonitril (die mit Steroidalkoholen Iminoäther bilden
würden) .
Besonders gut geeignete Lösungsmittel für dieses Ver- ; fahren sind die Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und ; Diäthyläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Athylendichlorid, organische: Säuren, z.B. Essigsäure und Propionsäure, tertiäre Amide, z.B. Dimethylformamid, Diäthylformamid und Hexamethyl- ; phosphortriamid, und Dimethylsulfoxyd. Dioxan, Essigsäure und Tetrahydrofuran sind besonders gut geeignete
Lösungsmittel, wobei Tetrahydrofuran für Reaktionen mit
Chlorwasserstoff und Essigsäure für Reaktionen mit i Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff bevorzugt wird. I
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 0° bis 30°C oder vorzugsweise bis Umqehungstemperatur (z.B. 20°C) durchgeführt, jedoch kann
auch bei niedrigeren Temperaturen (z.B. -200C) und
Temperaturen bis etwa 600C gearbeitet werden. (Tempe-
80982^/0736
raturen oberhalb von 3O°C werden vorzugsweise nicht angewandt, außer wenn ein 7a-Chlor-l,4-pregnadien-17a, '< 21-diol-3,20-dion oder sein Ester hergestellt wird.) Die Reaktionszeit hängt vom Halogenwasserstoff, vom Lösungsmittel und von der angewandten Konzentration ab. Beispielsweise ist in Essigsäure die Anlagerung von Jodwasserstoff gewöhnlich in einer oder zwei Minuten beendet, während die Anlagerung von Bromwasserstoff ί bei Raumtemperatur in 20 bis 60 Minuten beendet sein
kann. Die Anlagerung von Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran wird vorzugsweise bei 0°C anstatt bei Raum- ,
-· *- temperatur durchgeführt, da die hierbei erzielbaren
höheren Chlorwasserstoffkonzentrationen die Vollendung . der Reaktion innerhalb einer Stunde anstatt in 24 Stun- ' den ermöglichen.
Substituenten, die in den als Ausgangsmaterialien ver- ,
wendeten Steroiden, d.h. im 3,20-Dioxo-l,4,6-pregna- '
trien und 3,20-Dioxo-4,6-pregnadien vorhanden sind, j
bleiben unter den Bedingungen dieses Verfahrens gewöhn- ι lieh unverändert, so daß gewöhnlich die Ausgangssteroide1
vorzugsweise alle in den 7a-Halogen-3,20-dioxo-l,4- !
pregnadien- und -4-pregnenprodukten gewünschten Sub— |
stiuenten enthalten. - !
Dieses Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt: Man gibt das als Ausgangsmaterial dienende
3,20-Dioxo-l,4,(y-pregnatrien oder -4,6-pregnadien ent weder im festen Zustand oder in Lösung zu einer gesättigten Lösung des trockenen Halogenwasserstoffs in j einem beliebigen wasserfreien Lösungsmittel, wobei j gewöhnlich bei 0° bis 20°C gearbeitet wird und das Mol- ι verhältnis von Halogenwasserstoff zu Steroid etwa 40:1 ; beträgt. Mach der durch Dünnschichtchromatographie ; bestimmten Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsqemisch in Eiswasser gegossen. Das hierbei ausgefällte | 7oc-Ha logen-3 , 20-dioxo-l, 4-pregnadien oder -4-pregnen
80982^/0736
wird durch Filtration oder Extraktion abgetrennt und in reiner Form gewöhnlich durch Chromatographie isoliert. Im einzelnen wird das Produkt, besonders wenn es ein 7cc-Halogen-3,20-dioxo-4-pregnen ist, vorzugsweise bei Temperaturen von nicht mehr als etwa 25°C in einem im wesentlichen säurefreien und basenfreien Zustand isoliert, indem es von überschüssiger Säure und vom Lösungsmittel befreit wird, ohne es einem sehr basischen Medium auszusetzen.
Im Ausgangsmaterial der Formel (IV) ist X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, da an die 9-unsubstituierten Verbindungen der Formel (IV) die Anlagerung von Halogenwasserstoff im allgemeinen leichter erfolgt als an Ihre 9a-Halogenderivate. Es ist in der Tat vorteilhaft, wenn auch X im Endprodukt der Formel (I) ein Wasserstoffatom ist, da die 9a-unsubstituierten Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen bessere topische entzündungshemmende Wirkung haben als ihre 9a-Halogenderivate.
Wenn die Ausgangsverbindung ein 1,2-Dihydro-3,20-dioxo-4,6-pregnadien ist, verläuft seine Umwandlung in ein 3,20-DiOXo-Ta-ChIOr- 4-pregnen schneller als die Umwandlung eines 3,20-Dioxo-l,4,6-pregnatriens in ein 3,20-dioxo-7oc -chlor- 1,4-pregnadien. Daher kann, falls gewünscht, in Gegenwart von Wasser gearbeitet werden, ohne wesentliche Hydrolyse von Estergruppen, die vorhanden sein können, zu verursachen. Ferner müssen die 1,2-Dihydro-4-pregnene der Formel (I), die viel unbeständiger sind als die 1,4-Pregnadiene, möglichst schnell ohne Verwendung eines basischen Mediums von der überschüssigen Säure isoliert werden, und sie sollten unter Vakuum in einem offenen Gefäß bei Temperaturen von nicht mehr als etwa 25°C gelagert werden.
Wenn ein 7a-Haloqen-llß-hydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien oder -4-prerjnen der Formel (1) aus einem Steroid
8 0 9 8 2^/0 7 3 6
der formel (IV) hergestellt wird, fällt das reine Produkt in ziemlich niedrigen Ausbeuten an, wenn das Steroid der Formel (IV) eine llfl-Hydroxygruppe enthält. Bessere Gesamtausbeuten an reinem Produkt werden erhalten, wenn das Steroid der Formel (IV) eine 11-Oxogruppe enthält und das gebildete 7a-Halogen-3,11,20-trioxo-l,4-pregnadien oder -4-pregnen dann an der | 11-Stellung reduziert wird. Als ReduKtionsmittel eignen sich beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid, Tetra-n-butylammoniumborhydrid oder Lithium- [ tri-t-butoxy-aluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid in ; einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol j oder Dimethylformamid. Wenn das Ausgangsmaterial der Formel (IV) ein 3,11,20-Trioxo-17a-hydroxy-l,4,6-preg- ! natrien-17-acylat ist, in dem eine etwaige 21-Hydroxyl- ; gruppe verestert ist, findet die Reaktion ganz spezifisch an der 11-Oxogruppe statt. Wenn jedoch ein 3-Oxo- j 7a-halogen-llß-hydroxy-l,2-dihydro-4-pregnen durch j Reduktion des entsprechenden 11-Oxoderivats (z.B. mit Natriumborhydrid) hergestellt wird, pflegt gleichzeitige Reduktion an der 3-Ketogruppe stattzufinden, so daß | bessere Ausbeuten an gewünschtem Produkt erhalten werden, wenn das gebildete 7ct-Halogen-llß-hydroxyprodukt mit j einem Oxydationsmittel, das eine allylische Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe zu oxydieren vermag, unter im | wesentlichen nicht-basischen Bedingungen oxydiert wird. ' Als Oxydationsmittel eignen sich beispielsweise Pyri- | diniumchlorchromat in einem inerten organischen Lösungsi mittel, z.B. Methylenchlorid, vorzugsweise in Gegenwart j einer schwachen Base, z.B. Natriumacetat, oder ein j Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, zusammen mit ' Dimethylsulfoxyd und einer schwachen Säure, z.B. Pyridiniumtrifluoracetat, jedoch wird vorzugsweise neutrales aktives Mangandioxyd in einem inerten organischen
80982^/0736
Lösungsmittel bei Raumtemperatur verwendet.
Die Ausqangsverbindungen der Formel (IV), d.h. das 3,20-Dioxo-1,4,6-pregnatrien und 3,20-Dioxo-4,6-pregnadien, sind entweder bekannte Verbindungen oder werden zweckmäßig aus ihren 6,7-Dihydroderivaten nach üblichen Verfahren zur Durchführung der Dehydrierung zwischen C-6 und C-7 beispielsweise mit Hilfe von Chloranil oder 2,S-Dichlor-SjG-dicyanbenzochinon (DDQ) oder durch Bromierung bei C-6 und anschließende Dehydrobromierung hergestellt. Da in den 6,7-Dihydroderivaten gewöhnlich Estergruppen vorhanden sind, wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet, um Hydrolyse weitgehend auszuschalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung von ι Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I), in der Z ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom ist mit deri Maßgabe, daß Z ein Fluoratom ist, wenn eine 1,2-Einfach-i bindung vorhanden ist, nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer Hauptreaktionsstufe eine Verbindung der Formel
(V)
in der die gestrichelte Linie, Q', A und B die oben genannten Bedeutungen haben, M" für M1 und W" für W mit der oben genannten Bedeutung stehen mit der Maßgabe, daß M" kein Hydroxymethy1 rest und W" nicht die Gruppe (H,ot-OH) ist und die Gruppe
80982?/0736
ι11
I für
steht, worin Y und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel, das die 7ß-Hydroxylgruppe! durch ein 7a-Halogenatom aus der aus Fluor, Chlor und j Brom bestehenden Gruppe zu ersetzen vermag, in Gegenwart ! eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt mit der j Maßgabe, daß ein 7a-Chlor- oder 7a-Bromatorn nur einge- ; führt wird, wenn eine 1,2-Doppelbindung vorhanden ist.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) kann j dieser Hauptreaktionsstufe wenigstens eine der folgenden i
Stufen folgen: ι Wenn W" und Q* gemeinsam eine 16a,17a-Alkyl-o-alkanoat- .
gruppe oder 16a,17a-Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe '
zusammen mit einem 16ß-Wasserstoffatom bilden, wird das j
Produkt hydrolysiert, wobei eine Verbindung, in der Q j
eine Hydroxylgruppe und W die Gruppe (Η,α-ΟΗ) ist, I
erhalten wird, !
oder,wenn OV und Q· gemeinsam mit dem Sauerstoffatom j der C20-Carboxylgruppe eine 17a,20;20,21-Bis-methylen- j dioxygruppe bilden, wird das Produkt hydrolysiert, wo- j
3 !
bei eine Verbindung, in der OV und Q Hydroxylgruppen I sind, erhalten wird, ^
CVL * und/oder wenn die Gruppe j eine Gruppe der Formel
V ^
• ι ist, wird Halogen an die 9,11-Doppelbindung
angelagert, oder ein Chloratom oder Bromatom und eine Hydroxylgruppe werden an die 9,11-Doppelbindung angelagert, wobei ein 9a-Chlor- oder 9a-Brom-llß-hydroxysteroid erhalten wird.
809829/0736
2755550
Das unmittelbare Produkt dieser Hauptreaktionsstufe
und/oder die Verbindung der formel (I) können gegebenenfalls einer Anzahl von abschließenden Reaktionsstufen
in beliebiger geeigneter Reihenfolge unterworfen werden. Als abschließende Reaktionsstufen kommen allgemein in
Frage:
a) Hydrolyse einer oder mehrerer Veresterungsgruppen ,
an der 16a-, 17a- und/oder 21-Stellung zur Hydroxylgruppe; I
b) Hydrolyse einer 17a,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe i
zu 20-Oxo-17a,21-dihydroxygruppen oder eines
21-Athylenketals zur 21-Oxogruppe oder einer ' 17a,21-Alkylidendioxygruppe zu 17a,21-Dihydroxygruppen,
c) Veresterung an einer Hydroxylgruppe an der 16α-, ι 17a- und/oder 21-Stellung;
d) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer llß-Hydroxyl-
gruppe;
e) Anlagerung von Halogen oder eines 9a-Chloratoms oder 9a-Bromatoms und einer llß-Hydroxylgruppe an die j 9,11-Doppelbindung entweder wenn die Gruppe C^^ '
I11
eine Gruppe der Formel γ. ist oder nachdem
diese 9(11)-Doppelbindung durch 9(ll)-Dehydratisierung eines 9-unsubstituierten llß-Ols eingeführt
worden ist;
f) 17a-Chlorierung oder 17a-Bromierung.
Als Halogenierungsmittel dient vorzugsweise entweder ein tertiäres Amin, das eine N-(2-Chlor-l,1,2-trifluoräthyl)-gruppe enthält und für die Herstellung eines 7a-Fluor-
80982?/0736
steroids allein, aber für die Herstellung eines 7a-Chlorsteroids oder 7a-Bromsteroids in Gegenwart eines Metallchlorids oder Metallbromids, das im Reaktionsgemisch löslich ist, verwendet wird, oder ein tertiäres Amin, das eine N-Trichlorvinylgruppe enthält, für die Herstellung eines 701-Chlorsteroids. N-(2-Chlor- ; 1,1, 2-trif luoräthyl )diäthylamin, auch als Fluoramin be- ', kannt, ist ein besonders bevorzugtes Malogenierungsmittel. Die Reaktion zwischen dem Steroid und dem Fluoramin wird vorzugsweise bei mäßig niedrigen Temperaturen (z.B. bei etwa O0C) unter einer inerten Atmosphäre (z.B. unter Argon, Neon oder Stickstoff) und unter ; wasserfreien Bedingungen durchgeführt.. Alle primären und sterisch nicht gehinderten sekundären Alkoholgruppen (d.h. an der 21- und 16ct-S te llung, jedoch nicht an der '. llß-Stellung) sind beispielsweise durch Veresterung zu schützen. Das Molverhältnis von Fluoramin zu Steroid beträgt vorzugsweise etwa 6:1. !
i Wenn Fluoramin allein (d.h. ohne Metallchlorid und I Metallbromid) als Fluorierungsmittel verwendet wird, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid verwendet, wobei als Produkt ein 7a-Fluorsteroid erhalten wird. Als Metallchlorid und Metallbromid werden vorzugsweise Lithiumchlorid und Lithiumbromid verwendet. Wenn das Fluoramin zusammen mit Lithiumbromid als Bromierungsmittel verwendet wird, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, verwendet, wobei als Produkt ein 7a-Bromsteroid erhalten wird. Wenn das Fluoramin zusammen mit Lithiumchlorid als Chlorierungsmittel verwendet wird, wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein Äther, insbesondere Tetrahydrofuran verwendet, wobei air. Produkt ein 7a-Chlorsteroid erhalten wird. Das MoI-verhältnis von Lithiumchlorid oder Lithiumbromid zu
80982>/0736
! Steroid beträgt vorzugsweise etwa 12:1. ί
Die Umsetzung des Steroids der Formel (V) mit Fluoramin
(gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid oder | Lithiumbromid) läßt man vorzugsweise bis zur Vollendung , verlaufen, bis beispielsweise die Dunnschichtchromato- ' graphie zeigt, daß kein Ausgangssteroid mehr vorhanden j ist. Das Produkt kann dann durch Eindampfen des Reak- j tionsgemisches isoliert und durch Chromatographie ge- ' reinigt werden, wobei das gewünschte 7a-Halogenderivat
zuweilen in Mischung mit dem entsprechenden 7-unsub- . stituierten 6-Dehydroderivat (besonders wenn Fluoramin ' allein als Halogenierungsmittel verwendet wird) erhalten
wird. Ein solches Gemisch kann getrennt werden, indem
dieses 6-Dehydroderivat in ein Derivat, das vom 7(X-HaIo-
genprodukt durch Chromatographie leicht abtrennbar ist, \ insbesondere in ein 6,7-disubstituiertes Derivat, z.B.
in das entsprechende 6ß,7ß-Diol durch Umsetzung mit I Osmiumtetroxyd in Dioxan in Gegenwart von Pyridin umge- i
wandelt wird. I
7a-Chlorverbindungen der Formel (I) können auch aus ι Steroiden der Formel (V) durch Umsetzung mit N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin in einem halogenierten Kohlen- ι wasserstoff, z.B. Methylenchlorid, als Lösungsmittel und
vorzugsweise bei mäßig niedrigen Temperaturen, bei-
spielsweise bei etwa O0C, und unter einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff, hergestellt werden. Das Molverhältnis von N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin zu
Steroid beträgt vorzugsweise etwa 6:1.
Die Verbindung der Formel (V), die bei diesen Prozessen
3ü mit dem Halogenierungsmittel reagiert, enthält vorzugsweise eine 1,2-Doppelbindung, da die hierbei erhaltenen
1,4-Pregnadiene im allgemeinen beständiger, leichter zu
isolieren und als topische entzündungshemmende Mittel
aktiver sind als die entsprechenden 1,2-Dihydro-4-pregnene.
80982>/0736
49· 27565Β0
Die als Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren er- : forderlichen Steroide der Formel (V) sind neue Verbindungen und können durch Umwandlung der entsprechenden 6ß,7ß-Dihydroxyderivate in 6ß,7ß-Alkyl-o-alkanoatester, Hydrolyse an der 7-Stellung mit einer schwachen Säure und anschließende Reduktion des erhaltenen 6ß-Acyloxy-7ß-hydroxyderivats vorzugsweise mit Chrom(II)-acetat, Natriumacetat und wässriger Essigsäure in ' Aceton hergestellt werden. ;
Das Produkt der beiden vorstehend beschriebenen Haupt- ;
reaktionsstufen (ausgehend von einem Steroid der ; Formel IV oder V) kann dann einer oder mehreren der
vorstehend genannten abschließenden Reaktionsstufen !
(a) bis (f) unterworfen werden. Ob die Durchführung ι
einer solchen abschließenden Reaktionsstufe zweckmäßig
oder nicht oder sogar wesentlich ist, ist dem Steroid- :
Chemiker normalerweise offensichtlich. Häufig ist es >
zweckmäßiger, die entsprechenden chemischen Verände- j
rungen während der Herstellung des Steroids der Formel j
(IV) oder (V) vorzunehmen. j
7a-Halogen-3,20-dloxo-l,4-pregnadiene und -4-pregnene I mit Esterfunktionen an C-16, C-17 und/oder C-21 können j in 7<x-Halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadiene und -4-pregnenej mit freien Hydroxylgruppen an C-16, C-17 und/oder C-21 beispielsweise durch Einwirkung von sauren Verseifungsmitteln, z.B. einer starken Mineralsäure, vorzugsweise 70%iger Perchlorsäure in Methanol, umgewandelt werden. Durch Regelung der Reaktionszeit und Menge der Säure kann ein 17,21-Dikohlenwasserstoffcarboxylat in den entsprechenden 17-Monoester oder das entsprechende 17,21-Diol umgewandelt werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten ein Halogenatom an C-7, so daß basische Hydrolysierungsmittel gewöhnlich nicht erwünscht sind, da häufig unerwünschte Nebenreaktionen, z.B. El iminierun-j des Va-Ha logenatoms, stattfinden,
80982^/0736
jedoch können milde basische Verseifungsmittel, z.B. : wässriges Natriumbicarbonat in Methanol, häufig erfolg- \ reich verwendet werden. :
Die Hydrolyse einer Veresterungsgruppe an C-21 oder C-16 wird vorzugsweise mit Hilfe des Malzenzyms Diastase, in wässrigem Methanol durchgeführt. Malzdiastase hy- ; drolysiert 7a-Halogen-3,20-dioxo-pregnadien-17,21-di- | kohlenwasserstoffcarboxylate nur an C-21 unter Bildung von 17-Monokohlenwasserstoffcarboxylaten, die gegebenen-' falls an C-21 in bekannter Weise mit einem Acylierungs- . mittel, das eine Acylfunktion einführt, die von der j an C-17 vorhandenen verschieden ist, wieder verestert j werden können, so daß gemischte 17,21-Diacylderivate ; gebildet werden.
ι 16a, 17a-0rthioester und 17a,21-Orthoester können an den 16a- und 21-Stellungen unter Bildung eines 17-Esters i hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise j unter leicht sauren Bedingungen beispielsweise in { Gegenwart einer niederen Alkansäure (z.B. Essigsäure I oder Propionsäure) oder einer starken Mineralsäure ι (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) durchgeführt. Wenn kein Substituent an C-16 vorhanden ist, wird die Hydrolyse vorzugsweise unter Pufferung bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 6 durchgeführt.
Die Hydrolyse einer 17a,21-Alkylidendioxygruppe, einer 17a,21-Cycloalkylidendioxygruppe oder 17a,21-Aralkylidendioxygruppe zu 17a,21-Dihydroxygrupppen wird normalerweise unter milden sauren Bedingungen (z.B. 50%ige wässrige Essigsäure) vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff) durchgeführt. 21-Äthylenketdle uri(J 17a , 20; 20, 2 1-Bis-methylendioxygruppen können ebenfalls unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert werden, und Γ/α , 20; 20, 21-Bis-methy lendioxyijtuppen könrcn unter im wesentlichen neutralen Bedin-
0 0 'J 8 2^/0 TjZ
- SO -
gungen mit Hufe von Triphenylcarbeniumtetraf luorborat ' hydrolysiert werden. |
Die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ent- : halten Estergruppen an C-17. Hierzu gehören 17-Monoester und 17,21-Diester, insbesondere 17-Propionate,
17-n-Butyrate und 17-Benzoate. Es ist im allgemeinen i
vorteilhaft, wenn diese Estergruppen bereits in den j
Ausgangsmaterialien der Formeln (IV) und (V) vorhanden :
sind. Zuweilen kann es jedoch zweckmäßig sein, diese ■
Estergruppen einzuführen, nachdem eine der vorstehend ι beschriebenen Hauptreaktionsstufen gemäß der Erfindung
durchgeführt worden ist. . ί
Beispielsweise können die 17a,21-Diester durch Acylie- ■ rung der entsprechenden 17a,21-Diole oder 17a-Hydroxy-21-acyloxyverbindungen vorzugsweise mit einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen oder Vitamin-A-Säure (retinoic acid) zusammen mit einem Veresterungsmittel oder mit Hilfe eines reaktionsfähigen Derivats dieser ; Säure hergestellt werden. Insbesondere kann das Steroid | mit einem geeigneten Säureanhydrid in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B. Toluol-p-sulfonsäure, Perchlorsäure oder eines stark sauren Kationenaustau- ' scherharzes, oder mit Trifluoressigsäureanhydrid und der geeigneten Säure, z.B. einer niederen aliphatischen Carbonsäure, und einem stark sauren Katalysator umgesetzt werden.
Bevor eine 17a-Hydroxylgruppe verestert wird, sollte eine etwa vorhandene llß-Hydroxylfunktion beispielsweise als llß-Trifluoracetat geschützt werden, das nach Veresterung an C-17 mit einer milden Base (z.B. verdünntem wässrigem Natriumbenzoat) hydrolysiert werden kann, ohne daß andere Estergruppen an C-17 und/oder C-21 hydrolysiert werden. Es ist auch möglich, die 17a-Veresterung an einer 11-Oxoverbindung vorzunehmen, und
809821/0736
die 11-Oxogruppe kann dann (in der nach der Beschrei- j bung der ersten Hauptreaktionsstufe beschriebenen Weise) zum erforderlichen llß, 17a.-Diol-17-acyl.at reduziert
werden.
17,21-Diester könnan auch durch Acylierung der ent- j sprechenden 21-Hydroxy-17oc-monoester mit dem geeigneten
ι Säureanhydrid oder Sä'urechlorid unter basischen Bedin- '
gungen vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären orga- ' nischen Base, z.B. Pyridin, Chinolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, p-Dimethylaminopyridin oder N,N- '
Dimethylani1 in, hergestellt werden. ;
Die 17a-Monoester gemäß der Erfindung können durch
Hydrolyse eines entsprechenden 17,21-Orthoesters oder
17a,21-Diesters in der oben beschriebenen Weise hergestellt werden. Die 17,21-Orthoestergruppe kann durch
Umsetzung eines 17a,21-Diols mit einem Alkylorthoester
vor oder nach einer Hauptverfahrensstufe gemäß der
Erfindung eingeführt werden. ]
Ein 21-Dihydrogenphosphatester wird vorzugsweise in : einer abschließenden Stufe durch Umsetzung der ent- ; sprechenden 21-Hydroxyverbindung mit Pyrophosphorylchlorid hergestellt. Die Mono- und Dialkalisalze und ; Erdalkalisalze des Dihydrogenphosphatesters können
durch teilweise oder vollständige Neutralisation mit
einem Alka1imethoxyd oder Erdalkalimethoxyd hergestellt j werden.
üio Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer llß-Hydroxy- ; gruppe wurde bereits beschrieben. j
Wenn 7a,9a,llß-Tr!halogenverbindungen und 7a,9a-Dihalogen-11ß-hydroxyverbindungen der Formel (I) hergestellt
werden, können die 9a , 1 lß-Üihal ogena tome oder 9(X-HaIogenatome vor der Einführung des 7u-Ha1ogenatoms im
vorhanden sein. Die 9a, 1 lß-Dihalogen- oder
80982^/0736
9a-Halogenatome können jedoch in eine 7cc-Halogen-9 (ID- . dehydroverbindung (insbesondere ein 7cx-Halogen-3,2O-dioxo-1,4,9(ll)-pregnatrien) eingeführt werden, die aus einer 7<x-Halogen-llß-hydroxy-3,20-dioxoverbindung durch Dehydratisierung mit Methansulfonylchlorid und einem tertiären Amin (z.B. Collidin) in einem Dialkylamid (z.B. Dimethylformamid) in Gegenwart von Schwefeldioxyd hergestellt worden sein kann. Beispielsweise wird durch Umsetzung einer erhaltenen 7a-Halogen-9(ll)-dehy- droverbindung mit Chlor in einem halogenierten Lösungsmittel (z.B. Chloroform) in Gegenwart eines tertiären Amins (z.B. Pyridin) das entsprechende 7a-Halogen-9cx, llßdichlorderivat erhalten. Als andere Möglichkeit werden durch Umsetzung der erhaltenen 7a-Halogen-9(11)-dehydroverbindung mit Fluorwasserstoff und einem N-Chlor- ; amid oder N-Bromamid oder mit Chlorwasserstoff und einem N-Eromamid in einem inerten organischen Lösungsmittel 7α,9α,llß-Trihalogenderivate, in denen das stärker elektronegative Halogen die llß-Stellung substituiert, er- .
halten. Ferner ergibt die Umsetzung der erhaltenen 7a-Halogen-9(ll)-dehydroverbindung Mit einem N-Chloramid: oder N-Bromamid (vorzugsweise N-Chlorsuccinimid oder , N-Bromsuccinimid) und einer- starken Mineralsäure (vorzugsweise Perchlorsäure) in einem inerten organischen ' Lösungsmittel (z.B. feuchtem Dioxan oder Tetrahydro- j furan) ein llß-01 mit einem 9a-Chlor- oder 9a-Brom- ■
substituenten. · i
Die 17a-Chlorierung oder 17a-Bromierung kann mit Hilfe |
eines N-Chloramids oder N-Bromamids insbesondere mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetramethylensulfon, bei erniedrigter Temperatur vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Fluorwasserstoffsäure, durchgeführt werden.
80982^/0736
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln (IV) und (V) wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und die Erfindung durch die anschließenden Beispiele veranschaulicht.
Herstellung 1
16a-Methyl-l,4,6-preqnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion und seine 21-Ester
A· 16a-Methyl-lt4,6--preqnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 22 g trockenem Chlorwasserstoffgas in 660 ml Dioxan gibt man 10 g 16a-Mettiyl-l, 4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat und anschlies-j send 6,55 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ) und rührt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur. ; Man filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das FiI-trat fcei 400C unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in ChloroformiÄthylacetat (1:1) | und filtriert die Lösung durch eine Säule von neutralem
Aluminiumoxyd, wobei man die Säule mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wäscht. Man dampft die Elutate ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Methanol: Hexan um, wobei man das gewünschte Acetat erhält.
B. 16a-Methyl-l,4t6-preqnatrien-llß,17at21-triol-3,20~ dion :
Zu einer Lösung von 1,5 g 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrienllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 360 ml Methanol gibt man 40 ml gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Äthylacetat, wäscht die Athylacetatlösung mit Wasser, trocknet sie über Magne- ' siumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-1 1,20-dlon erhält.
80982^/0736
C. 16a-Methy1-1,4,6-pregnatrien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-21-benzoat !
1) Zu 0,68 g lfo-Methyl-l^je-pregnatrien-llßj^a^l- '. triol-3,20-dion in 6,12 ml Pyridin werden 1,36 ml :
Benzoylchlorid gegeben. Man rührt 30 Minuten bei Raum- ! temperatur und gießt das Gemisch dann in 550 ml O,ln-Salzsäurelösung. Man extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat, wäscht die organischen Extrakte mit j wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung erhalten wird.
2) Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das Benzoylchlorid durch äquivalente Mengen eines substi- ' tuierten Benzoylchlorids, z.B. p-Toluylchlorid, p-Fluorbenzoylchlorid und 3·,5'-Dimethylbenzoylchlorid, ersetzt wird, wird der entsprechende 21-substituierte Benzoatester, z.B. das 21-p-Toluat, 21-p-Fluorbenzoat und 21-(3·,5'-Dimethylbenzoat) von 16a-Methyl-l,4,6- pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion, erhalten.
D. 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20- dion-21-kphlenwasserstoffcarboxylate
1) 16a-Methy1-1,4,6-pregnatrien-llß,17α,21-triol-3,20- dion-21-trimethylacetat
Zu 0,4 g 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion in 3 ml Pyridin gibt man bei O0C tropfenweise eine Lösung von 0,4 ml Trimethylacetylchlorid in 1 ml Pyridin. Man überläßt das Reaktionsgemisch der Erwärmung auf Raumtemperatur und hält es 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser» extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat und wäscht dann die organischen Extrakte nacheinander mit ln-Salzsäure, wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser. Man trocknet die organische Phase über
80982^/0736
ι Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck , ein, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung er- ' halten wird. i
2) Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das
Trimethylacetylchlorid durch äquivalente Mengen anderer ; Kohlenwasserstoffcarbonsäurechloride, z.B. Propionylchlorid, Dodecanoylchlorid, Valerylchlorid, n-Butyryl- I chlorid, Cyclopentylpropionylchlorid, Cyclohexylcarbo- j nylchlorid, 1-Adamantylacetylchlorid und 1-Adamantylcarbonsäurechlorid, ersetzt wird, werden die entspre- ; chenden 2l-Kohlenwasserstoffcarboxylate, z.B. das
21-Propionat, 21-Dodecanoat, 21-Valerat, 21-n-Butyrat, ' 21-Cyclopentylpropionat, 21-Cyclohexancarboxylat, ι
21-(lf-Adamantylacetat) und 21-(1I-Adamantylcarboxylat)
von leoc-Methyl-l^je-pregnatrien-llß.lVa^l-triol-S^O-dion erhalten.
Herstellung 2
16cx-Methy 1-1,4,6-pregnatrien-llß, 1701,21-^101-3, 20- i dion-17-niederalkanoate und -17,21-alkylorthoalkanoate :
i A) 1601-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,170^21-^101-3,20-
dion-17-propionat I
1) 16α-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17α,21-triol-3,20- i dion-17,21-äthyl-o-proplonat
Zu 1,9 g
3,20-dion in 9,5 ml Dimethylsulfoxyd gibt man 3,8 ml
Triäthylorthopropionat und 0,142 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur,
gießt in 250 ml Wasser, gibt 150 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zu und extrahiert mit Äthyl-
acetat. Man vereinigt die Xthylacetatextrakte und
wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei
als Rückstand die gewünschte Verbindung erhalten wird.
60982^/0736
2) Man löst das Produkt der Herstellung 2A (1) in 15 ml Eisessig und Ot3 ml Wasser. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in 300 ml Wasser und gibt 50 ml 8%ige wässrige Natriumhydroxydlösung zu. Man trennt die gebildete Fällung durch Filtration ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie bei Raumtemperatur, wobei man 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion-17-propionat erhält. Man reinigt die Verbindung weiter durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan.
B. 16a-Methy1-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-niederalkanoate
1) lta-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17«21-alkylorthoalkanoate
Bei dem Herstellungsverfahren 2A (1) ersetzt man das Triathylorthopropionat durch die folgenden Trialkylorthoalkanoate: Triäthylorthoacetat, Triäthylortho-nbutyrat, Triäthylorthoisobutyrat und Tri-n-butylorthovalerat, wobei man die entsprechenden 17,21-Alkylorthoalkanoate erhält: das 17,21-Xthyl-o-acetat, 17,21-Athylo-n-butyrat, 17,21-Äthyl-o-isobutyrat bzw. das 17,21-n-Butyl-o-valerat von lea-Methyl-l^jö-pregna- j trien-llß,17a,21-triol-3,20-dion.
2) Ιβα-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20- ■ dion-17-niederalkanoate
I Man behandelt die beim Herstellungsverfahren 2B (1) !
hergestellten 17,21-Alkylorthoalkanoate mit wässriger | Essigsäure auf die unter "Herstellung 2A (2)" beschriebene Weise, wobei man das 17-Acetat, 17-n-Butyrat, 17-lsobutyrat bzw. 17-Valerat von 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion erhält.
80982^/0736
- yi -
C. 16a-Methy1-1,4,6-pregnatrien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17-benzoat
1) löa-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17,21-methylorthobenzoat
Zu einer Lösung von 1 g 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrienllß,17a,21-triol-3,20-dion in 56 ml Dioxan und 84 ml ' Benzol gibt man 0,25 g Pyridiniumtoluol-p-sulfonat und : 1,5 ml Trimethyl-o-benzoat. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Tage am Rückfluß und gibt dann weitere 0,1 g Pyridiniumtoluol-p-sulfonat und 1 ml Trimethyl-o-benzoat zu. Man erhitzt das Gemisch weitere 3 Tage am Rückfluß und gibt dann erneut weitere 0,1 g Pyridiniumtoluol-psulfonat und 1 ml Trimethyl-o-benzoat zu. Man erhitzt weitere 3 Tage am Rückfluß, kühlt, gibt 0,45 ml Pyridin zu und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Äthylacetat, wäscht die Äthylacetatlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man als Rückstand 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-methyl-o-benzoat erhält.
Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das Trimethyl-o-benzoat durch eine äquivalente Menge Trimethyl-. o-(p-fluorbenzoat) ersetzt wird, erhält man 16a-Methyl- ! 1,4,6-pregnatrien-llß, 17a, 21-^101-3,20-0100-17,21- i methyl-o-(p-fluorbenzoat).
2) 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat und 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion-17-p-fluorbenzoat werden durch Hydrolyse von 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-
triol-3,20-dion-17a,21-methyl-o-benzoat bzw. 16a-Methyl-i 1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17a,21- | methyl-o-(p-fluorbenzoat) mit wässriger Essigsäure j nach dem Herstellungsverfahren 2A (2) erhalten.
80982^/0736
Herstellung 3 ι
16α-Me thy 1-1,4,6-preqnatrlen-llß. 17α ,21-^101-3,20- ' dion-17,21-dlkohlenwasserstoffcarbonsäureester i
A. lea-Methyl-l.'Ue-preqnatrien-l.lß, 17a.21-^101-3. 20- ΐ dion~17-propionat-21-alkanoate
1) 16a-Methyl-lt4t6-preqnatrien-llß,17a<21-triol-3120- . dion-17,21-dipropionat
Zu 2,8 g 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol ! 3,20-dion-17-propionat in 23 ml Pyridin gibt man 4,6 ml Propionsäureanhydrid und läßt das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt in 250 ml Wasser, das 50 ml ln-Salzsäure enthält. Man extrahiert mit 100 ml Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man chromatogra phiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man mit Chloroform:Äthylacetat (4:1) eluiert. Man dampft die vereinigten Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
2) Wenn man bei dem Herstellungsverfahren 3A(I) das Propionsäureanhydrid durch äquivalente Mengen anderer Alkansäureanhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Caprylsäureanhydrid und Valeriansäureanhydrid, ersetzt, erhält man die entsprechenden 17-Propionat-21-alkanoate, z.B. das 17-Propionat-21-acetat, 17-Propionat-21-n-butyrat, 17-Propionat-21-isobutyrat, 17-Propionat-21-caprylat ! und 17-Propionat-21-valerat von 16a-Methyl-l,4,6-pregna-; trien-llß,17a,21-triol-3,20-dion. j
3) 16tx-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,1701,21-^101-3,20- | dion-17-propionat-21-benzoat wird aus 16a-Methyl-l,4,6- ! pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-proplonat und Benzoylchlorid nach dem Herstellungsverfahren IC (1) hergestellt. 17-Propionat-21-substituierte Benzoatester, z.B. das 17-Propionat-21-p-toluat, 17-Propionat-21-p-
80982*/0736
-VS-
fluorbenzoat und das 17-Propionat-21-( 3' , 5' -TllnieBiyrbenzoat) von 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion, können in ähnlicher Weise unter Verwendung des entsprechenden substituierten Benzoylchlorids hergestellt werden.
B)
dlon-17t21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
1) In ähnlicher Weise wie nach dem Herstellungsverfahren 3A (1) behandelt man das 17-Acetat, 17-n-Butyrat, das 17-lsobutyrat, das 17-Valerat und das 17-Benzoat von 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17af21-triol-3,20-dion in Pyridin jeweils mit den folgenden Alkansäureanhydriden: Essigsäureanhydrid, Propior>säureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und
Valeriansäureanhydrid. Man isoliert und reinigt die
erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man die entsprechenden 17-Kohlenwasserstoffcarboxylat-21-alkanoate von 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17 α, 21-triol-3,20-dion erhält, nämlich sein 17,21-Diacetat, 17-Acetat-21-propionat, 17-Acetat-21-n-butyrat, 17-Acetat-21-isobutyrat, 17-Acetat-21-valerat, 17-n-Butyrat-21-acetat, 17-n-Butyrat-21-propionat, 17,21-Di-n-butyrat, 17-n-Butyrat-21-isobutyrat, 17-n-Butyrat-21-valerat, 17-Isobutyrat-21-acetat, 17-Isobutyrat-21-propio- ' nat, 17-Isobutyrat-21-n-butyrat, 17,21-Diisobutyrat, 17-Isoburyrat-21-valerat, 17-Benzoat-21-acetat, 17-Benzoat-21-propionat, 17-Benzoat-21-n-butyrat, 17-Benzoat-21-isobutyrat, 17-Benzoat-21-valerat, 17-Valerat-21-acetat, 17-Valerat-21-propionat, 17-Vale rat-21-n-butyrat, 17-Valerat-21-isobutyrat und j 17,21-Divalerat.
2) In ähnlicher Weise wie beim Herstellungsverfahren IC behandelt man die Ausgangsverbindungen des Herstellungsverfahrens 3B (1), d.h. die 16a-Methyl-l,4,6-Pregna-jtrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-monoester in Pyridin jeweils mit Benzoylchlorid, p-Toluylchlorid, p-Fluor-
80982^/0736
benzoylchlorid und 3·,5f-Dimethylbenzoylchlorid, wobei man die entsprechenden 21-Benzoate bzw. substituierten Benzoate, d.h. das 21-Benzoat, 21-p-Toluat, 21-p-Fluorbenzoat und 21-(3·,5'-Dimethylbenzoat) der 16a-Methyl-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-mono- ester-Ausgangsverbindungen erhält.
Herstellung 4 :
Die 17-Ester, 21-Ester und 17,21-Diester von 16ß-Methyl-' 1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-trlol-3,20-dion und von 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion
und ihre 16ß-Methylepimeren
1) 16ß-Methy 1-1,4,6-pregnatrien-llß, 17a, 21-triol-3,20- '■ dion-21-acetat wird aus 16ß-Methyl-l,4-pregnadien-llß, , 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat nach dem Herstellungs verfahren IA hergestellt und der Folge der Reaktionen der Herstellungsverfahren 1 bis 3 unterworfen, wobei die 16ß-Methylepimeren der hier beschriebenen 16a-Methylverbindungen erhalten werden·
2) In ähnlicher Weise stellt man 16a-Methyl-l,4,6-preg- | natrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat aus I
acetat nach dem Herstellungsverfahren IA her und führt ι es durch die unter "Herstellung 1" bis "Herstellung 3" j beschriebenen Reaktionen, wobei man die ll-0xo-16a- ' methylpregnatrienderivate erhält, die den dort genannten j llß-Hydroxy-16a-methylpregnatrienverbindungen entsprechen.
3) 16ß-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat wird aus 16ß-Methyl-l,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat nach dem Herstellungsverfahren IA hergestellt und durch die Reaktionsfolge der Herstellungsverfahren 1 bis 3 geführt, wobei die ll-0xo-16ß-methy1pregnatrienderivate, die den dort genannten llß-Hydroxy-16a-methyl-pregnatrienprodukten
809821/0736
entsprechen, erhalten werden.
Herstellung 5
Alternatives Verfahren zur Herstellung von 1,4,6-Pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trionen und ihren 17,21-Diestern
A) Gß-Brom-likx-methyl-l^-pregnadien-^cx, 21-diol-3 ,11, 20-trion-21-acetat
Zu einer Lösung von 11 g löa-Methyl-l^-pregnadien-lTa, 21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat in 110 ml Tetrachlorkohlenstoff und 110 ml Chlorbenzol gibt man bei der Rückflußtemperatur 7 g N-Bromsuccinimi,d und anschließend 530 mg Azobisisobutyronitril. Man erhitzt 30 Minuten am Rückfluß, kühlt und gibt unter Rühren 300 ml 10%ige wässrige Natriumbisulfitlösung zu. Man gibt 150 ml Chloroform zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. :
B) lto-Methyl-l^e-pregnatrien-^a^l-diol-S, 11,20-
trion-acetat
Zu einer Lösung von 6ß-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat (aus dem Herstellungsverfahren 5A) in 125 ml Dimethylacetamid gibt man 4,4 g Lithiumbromid und 7,75 g Calciumcarbonat. Man erhitzt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 1200C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man kühlt, filtriert und verdünnt das Filtrat mit 500 ml Chloroform. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
8 0 9 8 2>/ 0 7 3 6
C. 16a-Methy1-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion wird aus 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat durch Hydrolyse mit wässrigem Natriumbicarbonat nach dem Herstellungsverfahren IB hergestellt.
D. trion-17t21-dialkanoat
1) Man rührt eine Lösung von 8 ml Trifluoressigsäureanhydrid, 200 ml Propionsäure und 200 mg Toluol-p- sulfonsäuremonohydrat eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann 2 g 16ot-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 17 Stunden und setzt dann weitere 6 ml Trifluoressigsäureanhydrid zu. Nach weiterem Rühren für 5 Stunden gießt man in 400 ml O,5n-Natriumhydroxyd. Man extrahiert das wässrige Gemisch mit Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser, trocknet über. Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Methanol und unter-!
wirft die Lösung der Wasserdampfdestillation, um flüchtige Verunreinigungen zu entfernen. Man dekantiert das Wasser vom Destillationsrückstand und trocknet den ' Rückstand, wobei man 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat erhält.
2) Durch Verwendung von äquivalenten Mengen anderer * Alkansäuren, z.B. Essigsäure, Valeriansäure und ; n-Buttersäure, an Stelle von Propionsäure werden die ; entsprechenden 17,21-Dialkanoate, z.B. das 17,21-Diacetat, 17,21-Divalerat und 17,21-Dibutyrat von 16a-Methyl- 1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion erhalten.
80982^/0736
Herstellung 6
16α,17g-Isopropylidendioxy-lt4.6-preqnatrien-llßt 21-diol-3,20-dlon ;
1) 16a,17a-Isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16a,17a-Isopropyliden-j dioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion und Essig- j säureanhydrid in Pyridin nach dem Herstellungsverfahren j 3A hergestellt. i
2)
diol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16a,17a-Isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat, DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan nach dem Herstellungsverfahren IA hergestellt.
Herstellung 7
21-Haloqen-l,4t6-preqnatrien-llßt17a-dlol-3.20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
A.21-Halogen-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
1)
dion-17-propionat
Zu einer Lösung von 0,87 g 16a-Methyl-l,4-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-n-butyl-o-propionat in 87 ml Chloroform gibt man 1,15 ml Trimethylsilylchlorid und \ erhitzt 24 Stunden am Rückflußkühler. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und gibt den erhaltenen Rückstand auf eine Kieselgelsäule (80 g) auf, wobei man mit Chloroform:Äthylacetat (2:1) eluiert. Man dampft die vereinigten Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
80982^/0736
2) 16tt-MethyI-21-brom~lt4-preqnadien-llß,17a-diol- ι
ι 3,20-dlon-17-proplonat
Bei Verwendung von Trisilylbromid als Reagenz bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 21-Bromderivat, d.h. 16a-Methyl-21-brom-l,4-pregnadien-llß, 17<x-diol-3,20-dlon-17-propionat erhalten.
3) Man behandelt die nachstehend genannten Verbindungen mit Trimethylsilylchlorid auf die unter "Herstellung 7A (1)" beschriebene Weise: 16a-Methyl-l,4-pregnadien-llß, ; ^a^l-triol-S^O-dion-^^l-äthyl-o-acetat, 16a-Methyl- : 1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-äthylortho-n-butyrat, 16a-Methy1-1,4-pregnadien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion-17,21-n-butylorthovalerat und 16a-Methyl-' 1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-methy1- ; orthobenzoat. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die beschriebene Weise, wobei man 16a-Methy1-21-chlor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-acetat, 16a-Methyl-21-chlor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol- ; 3,20-dion-17-n-butyrat, 16a-Methyl-21-chlor-l,4-pregna- : dien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-valerat bzw. 16a-Methyl- 21-chlor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-benzoat' erhält.
Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch werden durch Verwendung von Trimethylsilylbromid als Reagens die 21-Bromderivate erhalten, die jeweils den 21-Chlorderivaten entsprechen.
4) Bei den Herstellungsverfahren 7A (1) bis 7A (3) werden durch Verwendung der 16ß-Methylepimeren der dort genannten 16a-Methy!verbindungen als Ausgangssteroide die entsprechenden 16ß-Methylepimeren der dort genannten 21-Halogen-pregnadienprodukte erhalten. Ebenso werden bei Verwendung von Derivaten, die eine 11-Oxofunktion an Stelle einer llß-Hydroxylfunktion enthalten, als Ausgangsmaterialien die entsprechenden 21-Halogenderivate
80982^/0736
die eine 11-Oxofunktion enthalten, erhalten.
B) 16a-Methy1-21-halogen-1,4,6-pregnatrien-llß, 17a-diol-3,20-dion-17-alkanoat
1) 16a-Methy 1-21-halogen-1,4,6-pregnatrien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat
16a-Methyl-2 l-chlor-1,4,6-pregnatrien-lin,17a-diol-3,20-dion-17-propionat und 16a-Methyl-21-brom-l,4,6-pregnatrien-lin, 17a-dlol-3,20-dion-17-propionat werden aus
16a-Methyl-2 l-chlor-l,4-pregnadlen-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat bzw. 16a-Methyl-2 1-brom-l in,17a-diol-3,20-dion-17-propionat, DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan nach dem Herstellungsverfahren IA
hergestellt.
2) In der gleichen Weise behandelt man die 21-Halogen-1,4-pregnadiene der Herstellungsverfahren 7A(3) und
7A (4) mit DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan, wobei man die entsprechenden 21-Halogen-l,4,6-pregnatriene erhält.
3) 16a-Methy1-21-fluor-l,4,6-pregnatrien-llß,17a-diol-3t20-dion-17-propionat
16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat-21-methansulfonat wird aus 16a-Methyl-l,4, | 6-pregnatrien-lin,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat
und Methansulfonylchlorid in Pyridin nach dem Herstellungsverfahren IC hergestellt und dann mit Silberfluo- ! rid in Acetonitril nach bekannten Verfahren umgesetzt, j wobei 16a-Methyl-21-fluor-1,4,6-pregnatrien-llß,17a- \ diol-3,20-dion-17-propionat erhalten wird.
80982|/0736
Herstellung 8 ;
1,4,6-Pregnatrien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-kohlen- ! wasserstoffcarboxylate
A. 1,4-Pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
1) Zu 4 g l,4-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion- ' 17,21-äthylorthopropionat in 100 ml Methylenchlorid gibt, man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 00C 3,68 ml Trimethylsilyljodid. Nach einer Minute gießt man das
Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren in 300 ml
ln-Natriumthiosulfatlösung. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht es mit Wasser, . trocknet es über Magnesiumsulfat und dampft es zu einem Rückstand ein, der dann an einer Kieselgelsäule (300 g) durch Elution mit Chloroform:Äthylacetat (4:1) gereinigt wird, wobei man l,4-Pregnadien-llß,17a-diol- 3,20-dion-17-propionat erhält.
2) In der gleichen Weise behandelt man jeweils 1,4-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-äthylortho-n- butyrat, l,4-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-n-butylorthovalerat, l,4-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-äthylorthoacetat und 1,4-Pregnadien- ί llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-methy1-o-benzoat mit Trimethylsilyljodid und isoliert anschließend so fort das gebildete Produkt, wobei man das 17-n-Butyrat, das 17-Valerat, das 17-Acetat bzw. das 17-Benzoat von l,4-Pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion erhält.
B. 1,4,6-Pregnafcrien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-kohlen- wassers tof fcarboxylate
Auf die unter "Herstellung IA" beschriebene Weise behandelt man die nach dem Herstellungsverfahren 8A hergestellten l,4-Pregnadien-17-ester mit DDQ und Chlorwasserstoff in Dioxan, wobei man 1,4,6-Pregnatrien-llß,
80982^/0736
- yi -
17a-diol-3,20-dion-17-propionat, 1,4,6-Pregnatrien-llß, 17a-diol-3,20-dion-17-n-butyrat, 1,4,6-Pregnatrienllß,17a-diol-3,20-dion-17-valerat, 1,4,6-Pregnatrienllß,17ot-diol-3,20-dion-17-acetat und 1,4,6-Pregnatrienllß,17a-diol-3,20-dion-17-benzoat erhält.
Herstellung 9
16-Methylen-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-kohlenwasserstoffcarboxylate und -17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
A. 16-Methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-
dion-21-hydrocarboncarboxylate
1) 16-Methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-propionat wird aus lö-Methylen-l^-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion (5 g ) und PropionsMureanhydrid (10 ml) in Pyridin (1OO ml) nach dem Herstellungsverfahren 3A(I) hergestellt.
2) Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden bei Verwendung anderer Alkansäureanhydride an Stelle von Propionsäureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid und Valeriansäureanhydrid, die entsprechenden niederen 21-Alkanoate, z.B. das 21-Acetat, 21-n-Butyrat und 21-Valerat, von 16-Methylen-l,4-pregnadien-llß,17oc,21-triol-3,20-dion erhalten.
3) 16-Methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-
dion-21-benzoat wird aus 16-Methylen-l,4-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion und Benzoylchlorid in Pyridin nach dem Herstellungsverfahren IC erhalten. j
B. 16-Methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-21-propionat i 1) Zu einer Lösung von 1 g lG-Methylen-l^-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-propionat in 10 ml Pyridin gibt man bei -23°C 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid, das auf -23°C vorgekühlt worden ist. Man la'ßt
80982)1/0736
275655Q
das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei -23°C stehen und j
gießt es dann in 200 ml Eiswasser, das 8,8 ml konzen- ' trierte Salzsäure enthält. Man isoliert die hierbei
gebildete Fällung durch Filtration, wäscht sie mit , Wasser und trocknet sie, wobei man die gewünschte Ver-
bindung erhält. j
2) Die nach dem Herstellungsverfahren 9A (2) und (3) ! erhaltenen 21-Kohlenwasserstoffcarboxylate können in ' der gleichen Weise in ihre 11-Trifluoracetate umgewandelt werden.
C. le-Methylen-l^-pregnadien-llß,170,21-^101-3,20- ! dion-11-trifluoracetat-17,21-dikohlenwasserstoffcarb- ; oxylate
Zu einer Lösung von 1,07 g 16-Methylen-l,4-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-ll-trifluoracetat-21-propio- nat in 10 ml Propionsäure, die 0,1 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat bei O0C enthält, gibt man tropfenweise j 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid. Man läßt das Reaktions-
gemisch 5 Minuten bei O0C stehen, überläßt es dann der Erwärmung auf Raumtemperatur und hält es 3 Stunden bei ! Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 5%igem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man als Rückstand j
ll-trifluoracetat-17,21-dipropionat erhält.
2) Auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt man die nach dem Herstellungsverfahren 9B (2) erhaltenen 11-Trifluoracetatester, wobei man die entsprechenden 17-Propionatester, nämlich das 17-Propionat-21-acetat, das 17-Propionat-21-n-butyrat, das 17-Propionat-21-valerat und das 17-Propionat-21-benzoat von 16-Methylen-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-ll-tri fluor- acetat erhält.
8098 2^/07 3 8
3) Bei dem Herstellungsverfahren 9C (1) erhält man i durch Ersatz der Propionsäure durch andere Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, z.B. n-Buttersäure und Essigsäure, ! 16-Methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17-n-butyrat-21-propionat bzw.
16-Methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion- [
11-trif luoracetat-^-acetat^l-propionat. j
4) Die beim Herstellungsverfahren 9B (2) erhaltenen ; Produkte können nach dem Herstellungsverfahren 9C (3) in ihre 17-n-Butyrate und 17-Acetate umgewandelt wenden.
D. 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
1) 16-Methylen-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17,21-dipropionat wird aus 16-Methylen-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-11-trifluoracetat-17,21-dipropionat, trockenem Chlorwasserstoff und DDQ in Dioxan nach dem Herstellungsverfahren IA hergestellt.
2) In der gleichen Weise behandelt man die Produkte der Herstellungsverfahren 9C (2) bis (4) mit DDQ und trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan, wobei man ihre entsprechenden 6-Dehydroderivate erhält.
E. 16-Methylen-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
1) Zu einer Lösung von 0,52 g 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-llß, 17a, 21- triol-3, 20-dion-ll-trif luoracetat-17, 21-dipropionat in 26 ml Methanol gibt man 1,5 g Natriumbenzoat und rührt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein und wäscht den erhaltenen Rückstand 9ut mit Wasser. Man filtriert die Feststoffe ab und trocknet,
80982*/0736
wobei man 16-Methylen-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhält. Zusätzliches ι Produkt wird durch Extraktion der vereinigten wässrigen j Waschflüssigkeiten und des Filtrats mit Äthylacetat, Waschen des organischen Extrakts mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhalten. Als Rückstand wird die gewünschte Verbindung erhalten.
2) In der gleichen Weise behandelt man die beim Herstellungsverfahren 9D (2) als Produkte erhaltenen 11-Trifluoracetate in Methanol mit Natriumbenzoat, wobei man die entsprechenden llß-Hydroxyderivate erhält.
Herstellung 10 trion-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
A. le
17t21-alkylorthokohlenwasserstoffcarboxylate
1) 16-Methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-methyl-o-benzoat wird aus 16-Methylen-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion und Trimethyl-obenzoat mit Pyridiniumtoluol-p-sulfonat in Dioxan und Benzol nach dem Herstellungsverfahren 2C (1) erhalten.
2) Auf die unter "Herstellung 2A (2)" beschriebene Weise behandelt man 16-Methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Toluol-p-sulfonsäure jeweils mit Triäthyl-o-propio nat, Triäthyl-o-n-butyrat und Tri-n-butyl-o-valerat, wobei man das entsprechende 17,21-Alkyl-o-alkanoat, nämlich 17,21-Äthyl-o-propionat, 17,21-Äthyl-o-n-butyrat bzw. 17,21-n-Butyl-o-valerat von 16-Methylen-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion erhält.
809821/0736
B. 16
17-Kohlenwasserstoffcarboxylat
1) Man löst 2 g le-Methylen-l^-pregnadien-lVa, 21-diol-3,ll,20-trion-17,21-methyl-o-benzoat in 15 ml Eisessig und 0,3 ml Wasser. Man läßt das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen, gießt es dann in 300 ml Wasser und gibt 50 ml 8%ige Natriumhydroxydlösung zu. Man filtriert die gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie bei Raumtemperatur. Man isoliert die gewünschte Verbindung durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat!Chloroform (1:1) als Entwicklerlösungs- ι mittel. Man entfernt die in UV-Licht örkennbare Bande mit der stärksten Polarität und eluiert mit ÄthylacetatJ Man dampft ein, wobei man als Rückstand 16-Methylen— l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat erhält. ;
2) Man behandelt die beim Herstellungsverfahren 1OA (2) !
erhaltenen 17,21-Alkyl-o-alkanoate mit Essigsäure in !
der oben beschriebenen Weise, wobei man das 17-Propio- !
nat, das 17-n-Butyrat bzw. das 17-Valerat von 16-Methy- ; len-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion erhält.
C. lG-Methylen-l^-pregnadien-lTa^l-diol-a,11,20- j
trion-17121-dikohlenwasserstoffcarboxylate I 1) Man behandelt die nach dem Herstellungsverfahren ; 1OB erhaltenen lG-Methylen-l^-pregnadien-^a^l-diol- j 3,11,20-trion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate mit : Benzoylchlorid in Pyridin nach dem Herstellungsverfah- ! ren IC, wobei man das 17a,21-Dibenzoat, das 17-Propionat-21-benzoat, das 17-n-Butyrat-21-benzoat bzw. das 17-Valerat-21-benzoat von le-Methylen-ljA-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion erhält.
809829/0736
2) Auf die unter "Herstellung 3A (1)" beschriebene Weise behandelt man die nach dem Herstellungsverfahren 1OB erhaltenen 17-Kohlenwasserstoffcarboxylate von 16-Methylen-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion in Pyridin mit Propionsäureanhydrid, wobei man das 17-Benzoat-21-propionat, das 17,21-Dipropionat, das 17-n-Butyrat-21-propionat und das 17-Valerat-21-propionat von 16-Methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion erhält.
D. le
trion-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
Auf die unter"Herstellung IA" beschriebene Weise behandelt man die gemäß Herstellung 1oC hergestellten 16-Methylen-l,4-pregnadiene mit trockenem Chlorwasser- :
stoff und DDQ in Dioxan und isoliert und reinigt die jeweils gebildeten Produkte, wobei man die entsprechenden 1,4,6-Pregnatriene, nämlich das 17-Benzoat-21-propionat, j 17-Benzoat-21-n-butyrat, 17-Benzoat-21-valerat, 17-Propionat-21-butyrat, 17,21-Dipropionat, 17-n-Butyrat-r 21-propionat und 17-Valerat-21-propionat erhält. j
Herstellung 11 j
7ß-Hydroxy-lt4-preqnadien-3«20-dione
A. 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-7ß,llß,17a,21-
tetrol-3.20-dion-21-acetat
1) ga-Fluor-lta-methyl-l^-pregnadien-eß^ßjllß, 17a,21- pentol-3120-dion-21-acetat
Zu 8,3 g 9a-Fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a, 21-triol-21-acetat in 350 ml Dioxan und 5 ml Pyridin gibt man 4,9 g Osmiumtetroxyd. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Tage beim Raumtemperatur, sättigt dann die
Lösung mit Schwefelwasserstoff und filtriert die Reak-
809829/0736
27565bO . 74· I
tionslösung durch "Celite". Man dampft das Filtrat j unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein, verreibt den erhaltenen Rückstand mit Chloroform:Metha- ; nol und filtriert die gebildete Fällung ab, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
2) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4_pregnadien-6ß,7ß,llß,17a,21-pentol-3,2Q-dion-6,7-n-butyl-o-propionat-21-acetat
Zu 3 g 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß, 17a,21-pentol-3,20-dion-21-acetat in 15 ml Dimethylsulfoxyd gibt man 5,4 ml Tri-n-butyl-o-propionat und 0,225 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat und rührt das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur·. Man gießt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser und 100 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat. Man extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man als Rückstand die gewünschte r Verbindung erhält.
3) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß,17a,21- , pentol-3t20-dion-6-propionat-21-acetat
Man löst das gemäß dem Herstellungsverfahren HA (2) ; erhaltene Produkt in 50 ml Eisessig und 1 ml Wasser. I Man läßt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raum- : temperatur stehen, gießt es dann in 500 ml Eiswasser und trennt die hierbei gebildete Fällung durch Filtration ab. Man wäscht die Fällung mit Wasser und j trocknet sie bei Raumtemperatur, wobei die gewünschte ! Verbindung erhalten wird. j
4) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-7ß,llß,17a,21- ! tetrol-3,20-dion-21-acetat '
Zu 3 g 9<x-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß, 17a,21-pentol-3,20-dion-6-propionat-21-acetat in 750 ml Aceton gibt man eine Lösung von 21 g Natriumacetat in
6 0 9 8 2 \t 0 7 3 6
60 ml Wasser und 15 ml Essigsäure, anschließend einen ChromdD-acetatschlamm (frisch hergestellt durch Reduktion von 70 g Chromdll)-chlorid mit Zinkamalgam und anschließende Behandlung mit Natriumacetat nach bekannten Verfahren). Man rührt das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und dampft ein. Man gibt Wasser zum erhaltenen Rückstand, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit V/asser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt durch Umkristallisation aus AcetonrHexan; Schmelzpunkt 181 bis 1850C; /pL7d6 +48,7° (Dimethylformamid·).
B. Man behandelt jeweils
pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, 9a-Brom-16a-methy1-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat und 16a-Methy1-1,4,6-pregnatrienllß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat auf die unter "Herstellung HA1· beschriebene Weise, wobei man i 9a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-7ß,llß,17a,21-tetrol-i 3,20-dion-21-acetat, Sa-Brom-lGa-methyl-l^-pregnadien- ' 7ß,llß,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat und 16a-Methyl-, 1,4-pregnadien-7ß<llß,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat erhält.
C(I) In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung der gemäß den Herstellungsverfahren 1 bis 8 hergestellten Pregnatriene nach dem Herstellungsverfahren j HA die entsprechenden 7ß-Hydroxy-l,4-pregnadiene. j
2) in der gleichen Weise erhält man durch Behandlung der entsprechenden 9a-Fluor-, 9a-Chlor- und Sa-Bromderivate der gemäß den Herstellungsverfahren 1 bis 8 erhaltenen 9-unsubstituierten 1,4,6-Pregnatriene nach dem Herstellungsverfahren 11A die entsprechenden 7ß-Hydroxy-9a-fluor-l,4-pregnadiene.
80982V0736
■ %■
D. 7ß-Hydroxy-16-methylen-lt4-preqnadiene 1)
tetrol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16ß-Methyl-16a,17aoxido-1,4,6-pregnatrien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat und Osmiumtetroxyd in Dioxan und Pyridin nach dem Herstellungsverfahren HA erhalten.
3t20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 100 mg 16ß-Methyl-16a,17a-oxidol,4-pregnadien-6ß,7ß,llß,21-tetrol-21-acetat und 10 mg Toluol-p-sulfonsäure in 1 ml Essigsäure gibt man bei 5°C 0,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid. Man läßt das Reaktionsgemisch 25 Minuten bei Raumtemperatur stehen, gießt es dann in Wasser und filtriert die gewünschte Verbindung ab.
3) 16-Methylen-l,4-pregnadien-7ß,llß,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat wird aus 16-Methylen-l,4-pregnadien-6ß,7ß,llß,17a,21-pentol-3,20-dion-21-acetat nach dem Herstellungsverfahren HA (2), (3) und (4) hergestellt.
4) In ähnlicher Weise behandelt man jeweils 16ß-Methyl-16a,17a-oxido-l,4,6-pregnatrien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat, seine 9a-Fluor- und 9a-Chlorderivate, 9a-Fluor-16ß-methyl-16a,17a-oxido-l,4,6-pregnatrienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat und 16ß-Methyl-16a-17a-oxido-9a-chlor-1,4,6-pregnatrien-llß,2l-diol-3,20-dion-21-acetat , wie unter "Herstellung HD (1) bis (3)" beschrieben, wobei man 16-Methylen-l,4-pregnadien-7ß,17a,21-triol-3,11,20-trion-21-acetat, seine 9a-Fluor- und 9a-Chlorderivate, 9a-Fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-7ß,llß,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat und 9a-Chlor-16-methylen-1,4-pregnadien-7ß,llß,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat erhält.
80982^/0736
Herstellung 12
11-Oxyqenierte 4,6-Pregnadien-17a121-diol-3,20-dione und ihre Ester
Nach den Herstellungsverfahren 1 und 4 erhält man unter Verwendung der 1,2-Dihydroderivate der dort genannten 1,4-Pregnadiene als Ausgangsmaterialien l,2-Dihydro-4,6-pregnadiene, die den nach den Herstellungsverfahren 1 und 4 erhaltenen 1,4,6-Pregnatrienen entsprechen und, wenn sie nach den Herstellungsverfahren 2, 3 und 9 behandelt werden, 4,6-Pregnadiene ergeben, die den dort genannten 1,4,6-Pregnatrienen entsprechen.
Beispiel 1
7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17<x,21-triol- 3120-dion-17t 21-dipropionat
A. Man gibt 2,0 g lto-Methyl-l^ö-pregnatrien-llß^a,
21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat zu 24 ml Dioxan, | das mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt worden ist. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt ι in 600 ml Eiswasser, filtriert die hierbei gebildete j Fällung ab, wäscht die Fällung mit Wasser und trocknet sie an der Luft. Man trennt die Komponenten in dieser Fällung durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ! unter Verwendung von Äther:Hexan (2:1) als Entwicklungslösungsmittel und eluiert mit Äthylacetat die Bande, die, wie durch UV-Licht erkennbar ist, Va-Chlor-lta-methyl- \
1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipro- ! pionat enthält. Man dampft die vereinigten Äthylacetat-Eluate ein und verreibt den erhaltenen Rückstand mit Aceton:Äther, filtriert dann ab und trocknet die verriebene Fällung, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
80982^/0736
Die Verbindung dieses Beispiels kann auch nach den
i nachstehend beschriebenen Verfahren IB und IC herge- { stellt werden.
B. Tcx-Chlor
11 f 20-trion-17,21-dipropionat
Man sättigt 137 ml trockenes Tetrahydrofuran bei O0C mit trockenem Chlorwasserstoffgas« Man gibt 6,85 g 16<x-Methy 1-1,4,6-pregnatrien-17a,21-^101-3,11,20-^100-17,21-dipropionat zu und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei O0C. Man gießt in 1 1 Eiswasser und rührt 30 Minuten. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und 'trocknet sie an der Luft, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Methanol:Aceton, das eine Spur Propylenoxyd enthält· /α /n + 76,2° (Dimethylformamid); /JTjZ+ 520, 518; Schmelzpunkt 180 bis 183°C; λ JJ®°H 238 nm (£ * 15.800).
C. Zu einer Lösung von 3,2 g 7oc-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat in 24 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Methanol gibt man bei O0C unter einer Stickstoffatmosphäre 0,697 g Natriumborhydrid und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei O0C. Man gießt in 1,8 1 Eiswasser und 250 ml In-SaIzsäure. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und trocknet sie an der Luft, wobei man 7oc-Chlor-16amethy1-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhält. Man reinigt die Verbindung durch zweimalige Umkristallisation aus Aceton:Methanol:Isopropyläther. Schmelzpunkt 212-216°C. /a_7p6 + 42,6° (Dimethylformamid); /MT+ 522, 520; X^thanol 242 nm (εΐ5#600).
κι * 1 Γη α Χ ^.
%ax 1743' 1730' 1720' 1652» 1610, 1595 cm"1; NMR-(DMSO-d6) ά o,84 (C16-CH3, d J 7 Hz), 1,02 (C13-CH3, s), 1,42 (C10-CH3, s), 4,38 (lla-H, mult.), 4,67 (7β-Η, mult), 4,80 (C21-H, s), 5,95 (C4-H, s), 6,20 (C3-H, dd JlO, 2 Hz), 7,35 (C1-H, d J 10 Hz).
80982^/0736
Beispiel 2 |
7a-Brom-16a-methy1-1,4-preqnadien-llß,17α , 21-trlol- | 3,20-d1οη-17.21-dipropionat
A. Man gibt 0,29 g 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a$ 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat zu einer vorher auf 00C gekühlten Lösung von 30% (Gew./Vol.) trockenem Brom- j wasserstoff in Essigsäure (4 ml). Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Std. bei 00C, gießt in Eiswasser, filtriert die hierbei gebildeten Feststoffe ab und wäscht die Fällung ; mit Wasser und trocknet sie. Man reinigt die Fällung . durch Verreiben mit Aceton:Ather, trocknet die verriebene Fällung und erhält 0,19 g der gewünschten Verbindung. !
Die Verbindung dieses Beispiels kann auch nach dem j folgenden Verfahren 2B und 2C hergestellt werden: t
B. 7g-Brom-16a-methy1-1.4-preqnadien-17g121-diol-3.11.20-trion-17,21-dipropionat
Zu einer Lösung von 0,5 g 16a-Methy1-1,4,6-pregnatrien-
17a,21-diol-3,ll,20-trion-17f21-dipropionat in 2 ml Eis- j essig gibt man bei 00C eine frisch hergestellte Lösung
von 3 g trockenem Bromwasserstoffgas in 8 ml Eisessig. '
Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Std. bei 00C, gießt es *
in 400 ml Eiswasser, rührt 30 Minuten, filtriert die ,
gebildete Fällung ab und wäscht sie mit Wasser, bis das '
Waschwasser neutral ist. Man trocknet die Fällung an der | Luft, wobei man 0,51 g der gewünschten Verbindung erhält.
2t +105,1° (Dimethylformamid), λ"^Η 238 nm (ί-15.400).
U ITlQ Λ
C. Zu einem Gemisch von 2,84 g 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-,trion-17,21-dipropionat und 0,573 g Natriumborhydrid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 00C 8 ml Methanol, das auf 00C vor gekühlt worden ist, und rührt das Reaktionsgemisch 5 Min. bei 00C. Man gießt das Reaktionsgemisch in 2 1 Eiswasser und 300 ml ln-Salzsäure, filtriert die hierbei gebildete
80982^/0736
Fällung ab und wäscht sie mit Wasser. Man trocknet sie an der Luft, wobei man 2,6 g 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-lin,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat erhält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton:Xther: Hexan. 1,44 g; Schmelzpunkt >295°C; Zö/^6 +37,3° (Dirne-
j thylformamid); ^ethanol 242 pm ( £ 15.350); VNu3o1 1743, 1735, 1660, 1612, 1600 cm" ; NMR (DMSO-dg) σ 0,85 (C16-CH3 d J 7 Hz), 1,03 (C13-CH3, s), 1,43 (C10-CH3, s), 4,38 ;
(Ha-H, MuIt.), 4,75 (7Π-Η, MuIt.), 4,81 (C31-H, s), 5,86 (C4-H, s), 6,19 (Cg-H, dd J 10,2 Hz), 7,31 ;
(C1-H, d J 10 Hz).
Beispiel 3 j
7a-ürom-16a-methy 1-1,4-preqnadien-lIß, 17a,21-11-101-3,20- ' dion-17-benzoat-21-acetat I
A. Zu 0,31 g 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-lin,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat gibt man eine Lösung von 30% trockenem Bromwasserstoff in Eisessig (6,2 ml) bei 00C. Nach 1 Stunde bei 00C gießt man das Gemisch in ; Eiswasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft. Man reinigt sie durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel1 unter Verwendung von Ather:Hexan (2:1) als Entwicklungs- j lösunqsmitt el , wobei man mit Äthylacetat die durch UV- ;
Licht erkennbare Bande eluiert, die das gewünschte i Produkt enthält. Man dampft die vereinigten Äthyl- i acetat-Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt den Rückstand weiter durch Verreiben mit *sopropyläther (Ausbeute 0,125 g).
Die Verbindung dieses Beispiels kann auch nach den folgenden Verfahren 3B und 3C hergestellt werden.
B. 7a-Brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trlon-17-benzoat-21-acetat
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 9,3 g trockenem Bromwasserstoffgas in 16 ml Eisessig gibt man bei O0C
80982^/0736
tropfenweise eine Lösung von 1,56 g pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat in 5 ml Eisessig. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 00C, gießt in Eiswasser, rührt das wäßrige Gemisch 30 Minuten, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab,
wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft, wobei! man 1,6 g 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17<x, 21-diol- j 3,ll,20-trion-17-benzoat-21-acetat erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Aceton:Hexan. Schmelz-1 punkt 190-192,50C; LäJ2^ + 77,3° (Dimethylformamid);
-^.Methanol Λ
Xmax 232 nm ( έ 27
C. 7a-Brom-16a-methyl-lt4-preqnadien-llß,17gt21-trlol-3,2Q-dion-17-benzoat-21-acetat
(1) Zu einem Gemisch von 1,05 g 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat und 0,1 g Natriumborhydrid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 00C eine vorher gekühlte Lösung aus 7,5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Methanol und rührt das Reaktionsgemisch 25 Minuten bei 00C. Man gießt in 500 ml Eis-, wasser und 100 ml ln-Salzsäur«. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet i sie an der Luft, wobei man 0,53 g der gewünschten Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Aceton:Hexan:Äther. Schmelzpunkt 156-159°C;
IbJ2* +21,1° (Dimethylformamid; XMetnano1 233 nm
l* —. max I
( £ 26.800); NMR (DMSO-dg) 0 0,89 (C16-CH3, d J 7 Hz), j 1,12 (C13-CH3, s), 1,48 (C10-CH3, s) 2,13 (OAc, s), 4,46 j (Ha-H, mult.), 4,96 (C31-H, Quart.), 4,90 (7ß-H, Mult.), 6,00 (C4-H, s), 6,28 (C2-H, d,d J 10,2 Hz), 7,39 (C1-H, d, J 10 Hz), 7,50-8,00 (Phenyl, Mult.).
2) Die Verbindung dieses Beispiels kann auch wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch von 0,65 g 7a-Brom-
benzoat-21-acetat und 61,7 mg Natriumborhydrid gibt man | 80982^/0736
2756SbQ
bei Raumtemperatur unter Stickstoff 6,2 ml Dimethylfor- i mamid und 0,3 ml Wasser. Man rührt 1 Std. bei Raumtempe- i ratur unter Stickstoff und gießt in ein Gemisch von 200 ml Wasser und 50 ml ln-Salzsäure. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie an der Luft, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weitet durch Umkristallisation aus Äther:Aceton.
Beispiel 4
7a-Chlor- und 7Cx-BrOm-Il-OXo-1,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dione und ihre Ester
A. 7a-Chlorderivate
Auf die in Beispiel IB beschriebene Weise behandelt man die folgenden 11-Oxo—1,4,6-pregnatriene mit trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran:
Den 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1'-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 16cx-Methyl-l,4 , 6-pregnatrien-17a , 21-diol-3,11, 20-trion-17-propionat,
den 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(l'-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(l'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von Ιδα-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-n-butyrat,
den 21-Acetat-, 2 1-n-Butyrat-, 2 1-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(l'-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(1'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxy- \ benzoatester von 16a-Methyl- 1, 4 ,ö-pregnatrlen-^a, 21-diol-3,ll,20-trion-17-benzoat,
16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-dlol-3,11,20-trion-17,21-diacetat, I
80982^/0736
27b6550
. η-
die 21-Acetat-, 21-Propionat- und 21-Valeratester von lto-Methyl-l^.G
17-valerat;
i7-isobutyrat-21-acetat und
16a-Methy 1-1,4,6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,ll,20-trion- j 17-dodecanoat-21-propionat und
die 16ß-Epimeren und 16-unsubstituierten Analoga der vorstehend genannten Verbindungen und die den vorstehend genannten Verbindungen entsprechenden 16-Methylenderivate.
Man isoliert und reinigt jeweils die erhaltenen Produkte auf die in Beispiel IB beschriebene Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
den 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Vale- ; rat-, 21-Caprylat-, 21-(ll-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(l'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 7α-ChloΓ-16α-methyl-l,4-pregnadien-17α, 21-diol-3,llt20-trion-17-propionat,
die 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Vale- l rat-, 21-Caprylat-, 21-(l'-Adamantyl)-carboxylat-, 2i-(l'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxy- ! benzoatester von 7α-Chlor-16α-methyl-ll4-pregnadien-17αf : 21-diol-3,11,20-trion-17-n-butyrat,
die 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(l'-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(l'-Adamantyl)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat,
7a-Chlor-16a-methy1-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-diacetat,
80982^/0736
27S6550
die 21-Acetat-, 21-Propionat- und 21-Valeratester von Va-Chlor-iea-methyl-l^-pregnadien-lTa^l-diol-Sjll, 20-trion-17-valerat,
trion-17-isobutyrat-21-acetat und
7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-dodecanoat-21-propionat und
die 16ß-Epimeren und 16-unsubstituierten Analoga der vorstehend genannten Verbindungen und die ihnen entsprechenden 16-Methy]enderivate.
H . 7cx-nromderivate
In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 2B und 3B beschrieben, behandelt man die in Beispiel 4A genannten Ausgangsverbindungen mit trockenem Bromwasserstoff in Lisessig. Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte auf die in den Beispielen 2B und 3B beschriebene Weise, wobei man jeweils die den 7a-Chlorprodukten von Beispiel 4A entsprechenden 7a-Bromderivate erhält.
Hei spielsweise können insbesondere die folgenden Verbindungen nach dem in Beispiel 4(A) oder 4(B) beschriebenen Verfahren erhalten werden:
7a-Chlor-l,4-pregnadien-17ot, 21-diol-3 ,11, 20-trion-21-acetat, Schmelzpunkt 22O-221°C; /ö_7p6 + 113,3°
(Dimethylformamid); λMe0H 238 nm (I = 15.000).
1 max
7α-Chlor-16^methyl-l,4-pregnadien-17α,21-diol-3,11,20- !
nc
trion-21-acetat; Ax_/p + 101,6° (Dimethylformamid);
7α-Chlor-16n-methyl-l,4-pregnadien-17α,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat, Schmelzpunkt 175-178°C; /a__7p6 + 134,3° (Dimethylformamid) λ Me0H 237 nm (6 » 17.450).
ΓΠ3Χ
8098 2^/07
27S6550
7α-Chlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17α,21-diol-3,ll,20- ;
trion-17-benzoat-21-acetat, Schmelzpunkt 2O9°C (Zers.); '
/ä_7p6 + 124,7° (Dimethylformamid); ^-JJax" 233 nm . (8. = 30.000).
7u-Brom-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-
acetat; Schmelzpunkt 168°C, (Zers.); /ä_7p6 + 100,7° i (Dimethylformamid). ;
7α-Brom-16α-methyl-l,4-pregnadien-17α,21-diol-3,ll,20-
trion-17,21-dibenzoat,Schmelzpunkt > 285°C; λMf°H 231 nm -, r max
( I = 31.500); Ax_/^ + 65,8° (Dimethylformamid).
7a-Brom-16ß-methy 1-1,4-pregnadien-17a,2,l-diol-3 ,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat, Schmelzpunkt 160°C (Zers.); /ö_7p6 + 131,9° (Dimethylformamid); λ[^°Η 235 nm (£ = 28.400).
Beispiel 5
7a-Chlor- und 7a-Brom-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dione und ihre Ester
A. Durch Reduktion der 11-Keto-Analoqa
In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen IC, 2C und 3C beschrieben, behandelt man die gemäß Beispiel 4 hergestellten 7<x-Chlor- und 7a-Brom-ll-oxo-l,4-pregnadiene mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Methanol bei 0°C unter einer StickstoffatmosphSre und isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der oben beschriebenen Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
Die 7a-Chlor- und 7a-Bromderivate der 21-Acetat-, 21-n-Butyrat-, 21-Isobutyrat-, 21-Valerat-, 21-Caprylat-, 21-(1·-Adamantyl)-carboxylat-, 21-(1·-Adamanty1)-acetat-, 21-Benzoat- und 21-p-Methoxybenzoatester von 16ot-Methyll,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat, 16tt-Methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dLon-
80982^/0736
17-n-butyrat und 16a-Methyl-l,4-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17-benzoat,
die 7a-Chlor- und 7a-Bromderivate von 16a-Methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat,
die 7a-Chlor- und 7a-Bromderivate der 21-Acetat-, 21-Propionat- und 21-Valeratester von 16a-Methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat,
die 7a-Chlor- und 7a-Bromderivate von 16a-Methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-trio1-3,20-dion-17-isobutyrat-21-acetat,
die 7a-Chlor- und 7a-Bromderivate von 16a-Methyl-l,4-
propionat und
die 16ß-Epimeren und 16-unsubstituierten Analoga der vorstehend genannten Verbindungen und die ihnen entsprechenden 16-Methylenderivate.
B. Als Alternative werden die Verbindungen dieses Beispiels durch Behandlung des entsprechenden llß-Hydroxy-7-unsubstituierten 1,4,6-Pregnatrien, z.B. von 21-Acetat, 21-Pivalat und 21-Benzoat von 16a-Methyl-l,4-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion, mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff auf die in den Beispielen IA, IB und IC beschriebene Weise und Isolierung und Reinigung der jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise hergestellt, wobei die entsprechenden 7a-Chlor- und 7a-Brom-l,4-pregnadiene erhalten werden. Beispielsweise können insbesondere die folgenden Verbindungen nach dem Verfahren des Beispiels 5(A) ader 5(B) hergestellt werden:
7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, Schmelzpunkt 197-2O3°C; /ÖT_7^6 +49,9° (Dimethylformamid); λΜθ0Η 242 (£ = 14.300).
ΓΠ3 X
7a-Chlor-l,4-preqnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-2 L-
R 09 8 2V 07 3 6
acetat, Schmelzpunkt 23O-233°C; /ä_7^S + 60,8° (Dimethyl
formamid); λ "*"" 243 nm (£ = 11.600).
Πι α Χ
7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß, dion-17,21-dibenzoat, Schmelzpunkt 23O-234°C; m 232 nm ( I » 39.800); /ö__7^6 + 30,5° (Dimethylformamid).
7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-benzoat, /J[T* 514, 512.
7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17af21-triol-3,2O-dion-17-n-butyrat-21-propionat; Schmelzpunkt 155-16O°C;
/M 7+ tif C O Λ
536, 534.
7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat /M/4 550, 548; Schmelzpunkt 145-147°C; XMe0H 240 nm (t » 16.500); foj2* 440,2° (Dimethylformamid).
7a-Chlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-
dion-17-benzoat-21-acetat, Schmelzpunkt 195-198°C; /ÖT 7n6 + 69,3° (Dimethylformamid); λ"*0Η 235 nm
■— "~ U Πια Χ
(fc = 27.000).
7a-Chlor-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-
dipropionat, Schmelzpunkt 125-1300C; IcJ D 431,3° (Dimethylformamid); *iJ*°H 240 nm (t= 16.000).
7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-isobutyrat; /M/4 536, 534; NMR (DMS0-d6) ί 0,84, 1,04, 1,44, 4,69, 5,99, 6,24, 7,37.
7a-Chlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20- dion-17-propionat-21-n-butyrat; NMR (DMSO-dg) δ 0,92, 1,25, 1,44, 4,62, 4,72, 4,44, 6,00, 6,25, 7,39. ;
7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-, dion-17-propionat-21-valerat; Schmelzpunkt 134-137°C; A/2rf 437,5° (Dimethylformamid); λ"!*0Η 240 nm (£ =13.700).
8098 2V 0 7 36
- an -
7α-Chlor-16a-methy 1-1,4-pregnadien-llß, 170,21-^101-3,20-I dion-17-isobutyrat-21-acetat; fMj* 522, 520. !
7u-Chlor-16a-methy 1-1,4-pregnadien-llß, 17a, 21-^101-3,20-, dion-17-benzoat-21-acetat; /M/4 556, 554; NMR (DMSO-dg) S 0,88, 1,12, 1,46, 4,73, 6,02, 6,26, 7,40, 7,50-8,00.
7a-Chlor-16-methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat; NMR (DMSO-dg) £ 0,98; 1,44, 4,45,; 4,73, 4,88, 5,50, 6,00, 6,26, 7,38. !
7u-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,?0-dion-17-propionat-21-acetat ; /M7"* 508, 506; NMR (DM5O-d6) <S 0,84, 1,01, 1,42, 4,84, 4,67, 4,40, 5,99, (>,?4, 7,37. . I
7u-Ch 1 or-16u-me thy 1-1,4-pregnadirn-l Iß, 17U^l-UIoI-S, 20-| dion-17-propionat-21-n-butyrat; /M/"* 536,534; NMR ([inso-d6) rf 0,85, 1,02, 1,44, 4,G9, 5,99, 6,25, 7,37.
7(X-Ch]Oi -IC)U-methy 1-1, 4-pregnadi rn-llß , 17α , 21-ti iol-3,?0-dion-17-valPiat-71-acetat ; /ίΐ/4 b3(», 534.
7<i-Chlor-l(>u-methyl-l,4-pregnndic n-llß, 17α , 21-ti i ol -3,20-, dion-17n-l)utyrat-21-acetat ; /iy4 b?2, 520.
7(i-ChI or -ICo-me thy 1-1,4 , pregnadicui-llß, 17α, 21-tr iol-3,20- <iion-?l-pivalat; Schmelzpunkt 227-2300C; λ"*°Η 243 um (ί = 13.900); [WJ* 494, 492.
7()-Chlor-lC>ß-methyl-l,4-pregnadion-llß,17a,21-tiiol-3,20-
*j ζ·
dion-21-acntat , Schmelzpunkt 228°C (Zers.); C°J ^ -»78,3°
(üimothy] formamid) ; λ"^Η 241 um ( ( = 15.500).
Iu -ChI or- 16i5-me thy 1-1,4-pregnadi cn-1 Iß, 17a, 21-tri ol -3,20-dion-17,21-dipropionat; Schmelzp. 125°C (Zers.); I ^6 +74,4° (Dimethylformamid); λ^( χ )Η 241 nm (fr =15.200).
7u-nrom-16ß-methy1-1,4-pregnadien-1Iß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat; fvj* (00, 598; Schmelzp. 17O0C (Zfrs.); fujl6 472,8°; XMe0H 235 nm (i. - 26.500).
U Πι α Χ
7»-nrom-16a-methy 1-1,4-pregnadien-lIß,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyral-21-propionat , Schmelzf). 147°C (Zers.);
80982^/0736
- &β -
6 +30,8° (Dimethylformamid); λΜθ0Η 243 nm (£ =15.600).
7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat; Schmelzp. 143-146°C; loj^ +31,8° (Dimethylformamid);λ"®°Η 243 nm (6 = 15.600).
Πι ei X
7a-Brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-propionat, Schmelzp. 163-1700C;
+27,1° (Dimethylformamid); X*f°H 233 nm (£ =27.900).
Πια Χ ι
Πια Χ ι
7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-n-butyrat, Schmelzpunkt 138-144°C; /V2Q +24,2° (Dimethylformamid); λ^°Η 234 nm (t =27.100).
7a-Brom-l,4-pregnadien-llfl,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-
26
dipropionat /öJq +29,8° (Dimethylformamid);
X.Me0H 242 nm (fc = 15.700). max
7a-Brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat; XMe0H 244 nm (t = 13.700); /M/+ 496, 494
ΤΠ3Χ
ΤΠ3Χ
7a-Brom-16ß-methy1-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20- dion-21-acetat; Schmelzp. 165°C (Zers.); /Ö/p6 +64,6°; XMeOH 242 nm {t m 15φ600)#
max
7a-Brom-16ß-methy1-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat; Schmelzp. 135-137°C; /JQsJ^ +66,4°
(Dimethylformamid); ^JJ®°H 242 nm (t = 15.500).
7α-Brom-16α-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α-21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat /Ü7* 552,550.
7a-Brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-n-butyrat; /M/+ 580, 578; Schmelzpunkt 153-155°C; ßxJ^S + 34.7° (Dimethylformamid);
241 nm (£ " 15·8ΟΟ>·
7a-Brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-acetat.
7a-Brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat; /M7* 580, 578.
80982^/0736
* SO
7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17-valerat. j
7cx-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17α, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-isobutyrat, Schmelzpunkt 168-172°C; ZM/*58O, 578; foj^+ 36,3° (Dimethylformamid); λΜβ0Η , 240 nm (6 = 15.500). ;
I 7a-Brom-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat; ZM7+ 552, 550; NMR (DMSO-d,) '· '^0,90, 1,44, 4,89, 5,96, 6,25, 7,38. j
7a-Brom-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-butyrat, Schmelzpunkt 145°C; /Mf+ 580, 578; NMR (DMSO-dg) «5" 0,94, 1,28, 1,44, 4,90, 4,61, 4,45, 5,98, 6,28, 7,39.
Beispiel 6
7a,9a,llß-Trihalogen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-
dlon-17,21-dikohlenwasserstoffcarboxylate
A. 7a-Chlor-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17a,21-
diol-3t20-dion-17.21-dipropionat
1) Zu 0,37 g 7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a, ' 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 11,1 ml Dimethylformamid und 0,67 ml Kollidin gibt man 0,22 ml einer 3,5%igen Lösung von Schwefeldioxyd in Methansulfonylchlorid. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei ' O0C und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt wässrige ln-Salzsäure zu, extrahiert das Reaktionsge- ; misch mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnsiumsulfat und' dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man als i Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt ; den Rückstand durch Verreiben mit Äther und Filtration
der hierbei gebildeten Fällung. Schmelzpunkt 198-201°C. ! °6 +26,3° (Dimethylformamid); λ"®°Η 238 nm (£= 16.5OQ)
80982^/0736
- 96 -
2) In ähnlicher Weise behandelt man 7a-Brom-16a-methyl- '. 1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropio-: nat und 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21- : triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat in Dimethylformamid und KoI lidin mit einer 5,5%igen Lösung von Schwefeldioxyd in Methansulfonylchlorid, wobei man 7a-Brom-16amethyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21dipropionat bzw. 7a-Brom-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat erhält.
B. 7a,9a,llß-Trichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-
diol-3t20-dion-17121-dipropionat
1) Zu einer Lösung von 0,18 g 7a-Chlor-'16a-methyl-l,4,9-(ll)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 5 ml Chloroform und 0,9 ml F'yridin «jibt man eine
lL> Lösung von 28 mg (1,1 Äquivalent) tioclenom Chlorgas in 4 ml Chloroform und läßt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gibt 3OO ml Methylonchlorid zu, wäscht das Reaktionsgemisch nacheinander mit 10%iger wässriger Natriumthiosulfat lösung, ln-5alzsäure und Wasser, trocknet sie über Magnosiumsulfat und dampft si«? ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand an Kieselgel durch Dickschichtchromatographie, wobei man Chloroform: Äthylacetat (9:1) als L'ntwicklungslöcungsmi ttel verwendet. Man entfernt die in UV-Licht erkennbare kleinste polare Bande und eluiert mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Äthylacetat-Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Verreiben mit Aceton und Abfiltrieren der verriebenen Fällung. Schmelzpunkt 225-228°C. \Me0H 236 nm (£ - 15.600).
2) In der gleichen Weise behandelt man die gemäß Beispiel 6A (2) hergestellten 7a-Brom-l,4,9(ll)-pregnatriene mit Chlor, wobei man 7a-Brom-9a,llß-dichlor-16a-methyl- ; l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropion^t '
809829-/0736
■ 33- 275655Ü
bzw. 7u-Brom-9a,lln-dichlor-iea-methyl-lt4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat erhält.
C. 7a,9a-Dichlor-llß-fluor-lGa-methyl-l^-pregnadien-17at21-diol-3t20-dion-17,21-dipropionat
1) Zu einer Lösung von 0,5 g 7a-Chlor-16a-methyl-l,4,9-(ll)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridin gibt man eine Lösung von 5 g Fluorwasserstoff in 5 ml Tetrahydrofuran und anschließend 128 mg N-Chlorsuccinimid. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit genügend Methylenchlorid, um eine Lösung zu bilden, und rührt das Reaktionsgemisch 48 Stun-i den bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in wässriges Natriumcarbonat, extrahiert das wässrige I Gemisch mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Extrakte nacheinander mit Wasser, verdünnt mit Salzsäure und anschließend mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. i
Man reinigt den Rückstand durch Verreiben mit Äther, ' Filtration und Umkristal1 isation aus Aceton:Hexan.
?) In der gleichen Weise behandelt man die gemäß Bei- l spiel f)A (2) hergestellten 7cx-Brom-l ,4,9( ll)-pregnatriene in Chloroform mit Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Pyridin und isoliert die hierbei gebildeten Produkte, wobei man 7a-Brom-9a-chlor-lln-fluorlf>a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-' dipropionat bzw. 7a-Brom-9ct-chlor-llß-fluor-16a-methyl-1,4-pr egnadi en-17a ,21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat; erhiil t .
3d I'. V(J-Chlor-9a-brom-llß-f luor-lGa-met hyl-l,4-pregnadien- 1 7i*. j f-iriili ί'.inliZlir-iili iiii'-lZj ?.2 niU iLiiü 'J.i ilisil
1) <u (iiHi I·(' £ ung von O,b <j 7u-( hloi ·· l(>u-me.thy 1··1,4 ,9-( 1 I)- ι ι vi]\\i\\. ι 1<·η-17«,?1~<Ηο1-3,;Ό-<ϋοιι. 17 f ?l-dl piopionat
80982^/0736
In 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridln gibt man eine Lösung von 5 g Fluorwasserstoff In 5 ml Tetrahydrofuran und anschließend 130 mg N-Bromacetamid. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit genügend Methylenchlorid, um eine Lösung zu bilden, und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in wässriges Natrium-, carbonat, extrahiert das wässrige Gemisch mit Methylen- I chlorid und wäscht die vereinigten organischen Extrakte ' nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser.
Man trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in AcetoniÄther und filtriert durch eine Säule von "Florisil" und eluiert mit Wasser. Man »vereinigt die Eluate und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
2) Durch Verwendung der gemäß Beispiel 6A (2) hergestellten 7<x-Brom-l,4,9(ll)-pregnatriene als Ausgangsverbindungen bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren ι erhält man 7a,9a-Dibrom-llß-fluor-16a-methyl-l,4-pregna- ; dien-17a,21-diol-3,2ü-dion-17,21-dipropionat bzw. 7a,9a-Dibrom-llß-f luor-16cc-methyl-l,4-pregnadien-17<x, 21-diol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat.
E. 7a,Hß-Dichlor^u-brom-l&x-methyl-l^-pregnadien-
1-dlol-3t20-dion-17t21-dipropionat
1) Zu einer Lösung von 0,5 g 7a-Chior-16a-methyl-l,4,9( H)-pregnatrien-17af21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat in IO ml Chloroform und 1 ml Pyridin gibt man unter Rühren bei -20°C 130 mg N-Iiromacetamid und eine Losung von 100 mg Chlorwasserstoff in 5 ml Tetrahydrofuran. Man rührt weitere 15 Minuten bei -20°C, überläßt das Reak- , tionsgemisch der Erwärmung auf Raumtemperatur und läßt ■ es weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Man gibt dem Reaktionsgemisch weiteres Methylenchlorid zu und wäscht es mit Thiosulfatlösung, Wasser, lo%igem ', wässrigem Natriumbicarbonat und abschließend mit Wasser. '
80982V 07 3 6
- i/i -
■ H- 2756b5ü
Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Aceton:Hexan um, wobei man die gewünschte Verbinduni] erhält.
2) Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man bei Verwendung der gemäß Beispiel 6A (2) hergestellten 7a-Brom- 1, 1,9 ( 11) -pregnatriene als Ausgangsverbindungen 7a, 1Ja-D ibrom- 1 lß-chlor- lGa-methy 1-1,4-pregnadien-17a , 2 1-diol-3 , 2ü-d ion- 17 , 2 1-d i prop ion at bzw. 7α ,9tx-Di brom- 1 Ißch lor- 1 fa-methy 1- 1, 4-pregnadieri- 17α , 2 1-diol- i, 20-dion-17-benzo.it-2 l-acetat.
F. Man behandelt «lie gem'iß Beispiel 5 hergestellten 7a-Ch lor- und /α-Brom- 1 Iß-hydroxy- 1,4-pregnadien-l Ax, 2 1-diol-3,20-dione auf die in Beispiel 6A beschriebene VJeise und setzt ansch 1 leßend die erhaltenen 7a-Chlor- und 7a-Brom- 1,4,9( 11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dione mit Chlor auf die in Beispiel 6B beschriebene Weise oder mit einem Gemisch von Halogenierungsmitteln auf die in Beispiel 6C-6E beschriebene Welse um, wobei man die entsprechenden 7a-Chlor- und 7a-Brom-9a,lin-dihalogen-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dione, z.B. 7a,9a,llß-Trichlor-l,4-|)re(jnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat vom Schmolzpunkt 299-3Ol°C, erhält. /JxJ^ +71,1°
(Dlmethyliormamid); \Me0H 239 nm (£ = 14.50O).
max
Beispiel 7
7g-(.'h lor-')g-h.i logen-1, 4-pregnad if;n-17a , 2 l-dlol-3, 2o-(Jione
A. 7g-Ch lor-')g-f luor- lf>a-methy 1- 1, 4-pre<jnadien-llß, 17g , 21-triol-3>,?U-dion-21-acetat
Zu 0,5 j ')u-Fl uor-lf)U-methyl-l ,4-[jret]nadien-7ß, llß , Γ7α , 3ü 21-tetrol- i, .H)-d ion-2 1-acetat in lOO ml Methy lench 1 ar id gibt in.in bei O0C unter einer St ickstof f atmosphäre 1,G7 ml NfN-Ui.ithyl-1,2,2-trichlorvinylamin. Man rührt 7 Stunden lei O0C, dampft unter vermindertem Druck ein, gibt den
80 9 8 2VO 7 36
BAD ORIGINAL
2756SbG
erhaltenen Rückstand auf eine Säule von 50 g Kieselgel j auf und eluiert mit ChlorofornuÄthylacetat (3:1). Man vereinigt gleiche Fraktionen, die, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie, die gewünschte Verbindung enthalten, und dampft ein. Man reinigt den erhaltenen Rück stand weiter an Kieselgel-Dünnschichtplatten, wobei man mit Chloroform:Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man ent- ( fernt die in UV-Licht erkennbare Bande, die das gewünschte Produkt enthält, und eluiert mit Äthylacetat. lü Man dampft das Eluat ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Aceton:Hexan. /fo/4 470, 468; NMR (DMSO-df) S O,82, 0,90, 1,50, 4,17, 4,55, 4,95, : 6,09, 6,27, 7,32.
n. Nach dem in Beispiel 7A beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der 9a-Chlor- und 9a-Brom-Analoga der eingesetzten 9a-Fluor-7ß-hydroxy-l,4-pregnadienverbindung erhält man die entsprechenden 7a-Chlorderivate, nämlich 7a,9a-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregna- dien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat bzw. 7a-Chlor-9a-brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-lIß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.
C. In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung der nach dem Herstellungsverfahren 11 hergestellten
?b 7ß-Hydroxyd(?rivate erhält man bei dom in Beispiel 7A beschriebenen Verfahren 7a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-lIß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, 7a-Chlor-9a-f luor-lfca-methyl-l^-pregnadien-lin, 17u,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-propionat, 7a-Chlor-9a-f luor-iea-methyl-l^-pregnadien-lln, ^a^l- -S, 20-dion-17-n-butyrat-21-propionat, ihre 9a-Brom-9ci-Chloi "/.rwtlocja, ihn· KH-Methylopimeren und Ii mi! iil ί t i I iii<-i t in /iwiloq] und die (ίΙ<!ί»ί·η Vci binduiujt η < π! .· ι ι < < Iu ridfii K- lic thy 1« iuU ι Jvat< .
^ BAD ORIGINAL
8098 2^/0736
56' 275655Q
Beispiel 8 7ot-Fluor-l,4-preqnadien-3,20-dione
A. 7a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat
Zu 0,13 g
trol-3,20-dion-21-acetat in 15 ml Methylenchlorid gibt j man bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre 0,286 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin (Fluoramin) . ι Man rührt 18 Stunden bei O0C, dampft dann unter vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Dünnschichtchromatographie, wobei man mit Chloroform: Athylacetat (5:2) eluiert und ein. Gemisch von j 7a-Fluor-16<x-methyl-l,4-pregnadien-llß, 1701,21-^101-3,20-dion-21-acetat und 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält. Man behandelt dieses Gemisch (55 mg) in 0,58 ml Dioxan und 3 Tropfen Pyridin mit 10 mg Osmiumtetroxyd 5 Tage bei Raumtemperatur. Man sättigt das Reaktionsgemisch mit Schwefelwasserstoff, filtriert das Reaktionsgemisch, dampft das Filtrat unter1 vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein und reinigt ; den erhaltenen Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, wobei man mit Chloroform:Äthylacetat (2:1) entwickelt. Man dampft die vereinigten Eluate, ; die das gewünschte Produkt enthalten, ein und verreibt den erhaltenen Rückstand mit Äther:Hexan, wobei man 7a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält. /m7+ 434; NMR (DMSO-dg)S 0,80, 0,91, 1,42, 4,36, 4,89, 4,92, 5,99, 6,21, 7,37.
B. 7a,9a-Difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3t20-dion-21-acetat
Zu 0,35 g 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-7ß,llß,17a, 21-tetrol-3,20-dion-21-acetat in 350 ml Methylenchlorid gibt man bei O0C unter einer Stickstoffatmosphäre 0,76 ml Fluoramin. Man rührt 24 Stunden bei O0C und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Man unter-j
80982^/0736
wirft den erhaltenen Rückstand der Dünnschichtchroma- J tographie an Kieselgel, wobei man mit Chloroform:Äthyl- j acetat (2:1) entwickelt und die in UV-Licht erkennbare Bande, die das gewünschte Produkt enthält, mit Athylacetat eluiert. Man dampft die vereinigten Eluate ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus | Aceton!Methanol:Hexan. Schmelzpunkt 234 bis 237°C; ; 6 + 45,4° (Dimethylformamid). !
C. In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung der nach dem Herstellungsverfahren 11 erhaltenen 7ß-Hydroxy-l,4-pregnadiene mit Fluoramin auf die in den Beispielen 8A und 8B beschriebene Weise die entsprechenden 7a-Fluor-l,4-pregnadiene, z.B. 7<x-Fluor-l,4- pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 243-246°C. /qJ^6 +62,7°.
Beispiel 9 7a-Jod-9a-unsubst.-l,4-preqnadien-3»20-dione
A. 7(x-Jod-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol- 3.20-dion-21-acetat
Man gibt 0,1 g 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat zu einer Lösung von 0,512 g trockenem Jodwasserstoff in 2 ml Eisessig und rührt das Reaktionsgemisch 50 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt in Eiswasser, filtriert die Fällung ab und trocknet sie, verreibt sie mit Äther, filtriert den Feststoff ab, löst ihn in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit wässriger O,ln-Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Magne- siumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man verreibt den erhaltenen Rückstand mit Hexan und filtriert, wobei man die gewünschte Verbindung (8 mg) erhiilt; ß\J* 542.
80982^/0736
275655Q
• 52-
B. In der gleichen Weise behandelt man jeweils die i gemäß den Herstellungsverfahren 1 bir. 10 hergestellten : 9-unsubstituierten 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dione mit Jodwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise, wobei man die entsprechenden 7a-Jod-9-unsubst.-l,4-pregnadien-3,20-dione, z.B. 7a-Jod-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17a, 21-triol-3, 20- ί dion-17,21-dipropionat vom Schmelzpunkt 150°C (Zers.), /0(7^6 + 22,0° (Dimethylformamid), λ J]J°H 241 nm (fc s 14.500), sein 16ß-Analogon IWq +52,0° (Dimethylformamid), λ JJ®°H 241 nm (t = 14.500) und 7cx-Jod-16amethyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat £oj^ + 34,3° (Dimethylformamid);
XMe0H 233 nm {t =. 24.400) erhält, max
Beispiel 10
7g-Brom-9a-haloqen-l,4-pregnadien-3,20-dione
A. 7a-Brom-9a-fluor-16tt-methyl-l,4-pregnadien-llßt17a,21-trlol-3,20-dion-21-acetat
Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 0,1 g 7ß-Hydroxy-9 <x-f luor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat und 0,1 g Lithiumbromid in 100 ml Methylenchlorid qibt man 0,23 ml Fluoramin. Man rührt 24 Stunden bei O0C und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von ' Chloroform:Äthylacetat (2:1) als Entwicklungslösungsmittel. Man entfernt die in UV-Licht erkennbare Bande, die das gewünschte Produkt enthält, und eluiert mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Äthylacetateluate unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält.
80982^/0736
B. Auf die in Beispiel 1OA beschriebene Weise, jedoch | unter Verwendung der 9a-Chlor- und 9a-Bromanaloga , der eingesetzten 9a-Fluor-7ß-hydroxy-l,4-pregnadiene, erhält man die entsprechenden 7a-Bromderivate, näm lieh 7(x-Brom-9a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat und 7a,9a-Dibrom-16amethyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3t20-dion-21- I acetat.
C. In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung der gemäß dem Herstellungsverfahren 11 erhaltenen 7ß-Hydroxy-l,4-pregnadiene mit Fluoramin und Lithiumbromid auf die in Beispiel 1OA beschriebene Weise die i entsprechenden 7<x-Brom-l,4-pregnadienderivate.
D. Bei dem in Beispiel 1OA beschriebenen Verfahren erhält man bei Verwendung einer äquivalenten Menge Lithiumchlorid an Stelle von Lithiumbromid und unter Verwendung von Tetrahydrofuran an Stelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel die entsprechende 7a-Chlorverbindung, d.h. 7a-Chlor-9a-fluor-16tt-methy1-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.
Beispiel 11
7cx-Halogen-21-desoxy-l,4-pregnadien-3,20-dione und gewisse 21-Esterderivate
A. 7a-Chlor-21-desoxy-1.4-preqnadien-3,20-dlon
1) 7a-Chlor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion und sein
17-Acetat
Zu 0,5 g 17a-Hydroxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion gibt ! man 20 ml Eisessig, der mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, und 2 g Lithiumchlorid. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und gießt das Gemisch dann in eine wässrige Natriumcarbonatlösung und extrahiert das wässrige Gemisch mit Äther. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet
8098 2^/0736
über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man als
Rückstand 7a-Chlor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion j erhält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Methanol. Schmelzpunkt 229-231°C. foj^ +50,7° (Dioxan).
7a-Chlor-17a-acetoxy-l»4-preqnadien-3,20-dion (Schmelzpunkt 20O-206°C; /aJ^S +4,8° (Dimethylformamid);!
λ Me0H 242 nm (£ = 16.100)) kann in der gleichen Weise i max
aus 17a-Acetoxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion hergestellt werden.
2) Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden, wenn man als Ausgangsverbindungen das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 1,4-Pregna- , dien-llß , 17<x-diol-3 , 20-dion verwendet, die entsprechenden 7a-Chlorderivate, nämlich das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 7a-Chlor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion erhalten»
B. 7a-Brom-21-desoxy-lt4-preqnadien-3t 20-dion
1) Bei dem in Beispiel HA (1) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge trockenem Bromwasserstoff an Stelle von trockenem Chlorwasserstoff und einer äquivalenten Menge Lithiumbromid an Stelle von Lithiumchlorid als Reagentien erhält man '· das entsprechende 7a-Bromderivat, d.h. 7a-Brom-l,4- , pregnadien-17a-ol-3,20-dion.
7cx-Brom-17a-acetoxy-l, 4-preqnadien-31 20-dion
(fijl6 +5,7° (Dimethylformamid); XMe0H 242 nm (£ -14.000))
u max
kann in der gleichen Weise aus 17a-Acetoxy-l,4,6-preg- ! natrien-3,20-dion hergestellt werden. J
2) Man behandelt die Ausgangsverbindungen von Beispiel j
HA (2) jeweils mit trockenem Bromwasserstoff und J Lithiumbromid in Eiseesig auf die in Beispiel HB (1)
80982^/0736
beschriebene Weise, wobei man das 17-Propionat, 17—n— I Butyrat, 17-Valerat bzw. 17-Benzoat von 7a-Brom-l,4- I pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion erhält. ■
C. 7a-Fluor-21-desoxy-l,4-pregnadien-3,20-dione und j gewisse 21-Esterderivate '
Auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise behandelt man J jeweils l,4-Pregnadien-7ß,17a-diol-3,20-dion und das | 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat ■ von l,4-Pregnadien-7ß,llß,17a-triol-3,20-dion mit Fluoramin in Methylenchlorid unter einer Stickstoff— j atmosphäre. Man isoliert und reinigt die erhaltenen j Produkte in der beschriebenen Weise, -wobei man 7a-Fluorl,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion bzw. das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 7a-Fluor- :
l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion erhält.
7a-Fluor-17a-acetoxy-l.4-preQnadien-3.20-dlon (Schmelz- | punkt 262-265°C) und 7a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-: llß,17g,21-triol-3t20-dion-17t21-dipropionat (Schmelz- I punktl57-161°C; Ä7p +32,9° (Dimethylformamid); ^MeOH 24O nm (£ = 15e9oo)) können in der gleichen Weise
ΓΏ3Χ *
aus l,4-Pregnadien-7ß,17a-diol-3,20-dion-17-acetat und j lea-Methyl-l^-pregnadien—7ß,llß,17a,21-tetrol-3,20- j
dion-17,21-dipropionat hergestellt werden. !
D. 7a-Jod-21-desoxy-lt4-preqnadien-3,20-dione ,
Auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise behandelt man ' jeweils die in Beispiel HA (1) und 11A(2) eingesetzten ; Pregnatrienverbindungen mit Jodwasserstoff in Eisessig und isoliert die jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man 7a-Jod-l,4-pregnadien- 17CC-01-3,20-dion bzw. das 17-Propionat, 17-n-Butyrat, 17-Valerat und 17-Benzoat von 7a-Jod-l,4-pregnadien-llß, 17a-diol-3,20-dion erhält.
10982^/0736
7a-Jod-17a-acetoxy-lt4-preqnadien-3t 20-dion I
(Schmelzpunkt 144°C (Zers.); IqJ^6 -3,5° (Dimethyl- ι
formamid); λMe0H 242 nm (£ = 15.100)) kann in der
max ι
gleichen Weise aus lVa-Acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,2O-dion hergestellt werden. !
Beispiel 12 j
7α, 21-Dlhalogen--l,4-preqnadlen-3 ,20-dione
A. 7g-Chlor-21-halogen-Derivate
1) 7a1 21-Dichlor-16a-methyl-1.4-preqnadien-llß.l7tt-dlol-
wird durch Umsetzung von 16a-Methyl-21-chlor-l,4,6— pregnatrien-lin,17a-diol-3,20-dion-17-propionat mit trockenem Chlorwasserstoffgas in Dioxan auf die in Beispiel IA beschriebene Weise hergestellt. /M/* 458, 456, 454.
2) Bei Verwendung der 21-Fluor- und 21-Brom-Analoga der bei dem Verfahren von Beispiel 12A(I) als Ausgangsverbindung eingesetzten 21-Chlorverbindung als Ausgangsverbindungen erhält man die entsprechenden 21-Fluor- und 2 1-Bromderivate, nämlich 7a-Chlor-21-fluor-1,4-pregnadien-l in,17a-diol-3,20-dion-17-propionat und 7a-Chlor-21-brom-l,4-pregnadien-l Iß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat.
3) Bei dem in Beispiel 12A beschriebenen Verfahren erhält man bei Verwendung von Ausgangsverbindungen mit verschiedenen Estern bei C-17, z.B. des dem dort genannten 17-Propionatester entsprechenden 17-n-Butyrats und 17-Benzoats die entsprechenden 7a-Chlor-21-halogenderivate, nämlich das 17-n-Butyrat und 17-Benzoat von 7α,21-Dichlor-16α-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α-diol-3,20-dion,von 7a-Chlor-21-fluor-l,4-pregnadien-llß,17adiol-3,20-dion und von 7a-Chlor-21-brom-l,4-pregnadienllß,17a-diol-3,20-dion.
80982^/0736
4) Verwendet jnao als Ausgangsv^i-bindungen die 16ß-Methyl· epimeren,oder.16-unsubstituierten oder 16-Methylen- j deriyafceder^in den Beispielen.1?A(1) bis (3) eingesetzten 16a-Methylverbindungen, erhält man die entsprechenden 16ß-Methyl-, 16-unsubst.- oder 16-Methylenderivate der dort„ge^naniiten 7a,21-Dihalogenprodukte,
diol-3t20-diqn-a7^propionati ßHJ* 472, 470, 468;
NMR (DMSO-dg) '&Ίΐ9ΐίηΤ^9*^^9Ϊΐ'9~^ι~$ϊϊ~*'ιϊΙ* 4,75,
5t9Sf:'hi36^--Tt3S^-~-J~:':~~^^ - '■-
B. 7g-Brom- und 7iCt-J,Qd-21-halootenderiyate
Man behandelt jeweils di6 als Ausgangsmaterialien für die Beispiele 12A (1) bis (4) verwendeten 1,4,6-Pregnatriene mit trockenem Bromwasserstoff auf die in Bei- spiel 2A und 2B beschriebene Weise oder mit trockenem Jodwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise, wobei man die den 7a-ChlorderJ.vaten von Beispiel 12A entsprechenden 7<x-Brom- und 7a-Jod-Analoga erhält, z.B. 7a-Brom-21-chlor-l,4-pregnadien-
Ilß,17a-diol-3,20-dion-l7-propionat, NMR (DMSO-dg)
δ 0,90, 1,00, 1,45, 2,33, 4,43, 4,85, 5,93, 6,21, 7,36.
C. 7a-Fluor-21-haloqenderlvate
1) 7a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-1.4-preqnadien-ll»t17adiol-3t20-dion-17-propionat
wird durch Umsetzung von 16a-Methyl-21-chlor-l,4-pregnedien-7ßjllß,17a-triol-3,20-dion-17-propionat mit Fluoramin in Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise hergestellt.
2) Verwendet man als Ausgangsverbindungen die 21-Fluor- und 21-Brom-Analoga der im Falle von Beispiel 12C (1) als Ausgangsverbindungen eingesetzten 21-Chlorverbindung, erhält man die entsprechenden 21-Fluor- und 21-Brom-
80982^/0736
derivate, nämlich 7a-Fluor-21-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llfi,17a-diol-3,20-dion-17-propionat und 7a,21-Dif luor-lfja-methyl-l^-pregnadien-llß, 17a-diol-3,20-dion-17-propionat.
3) Bei Verwendung der 9a-Fluor- und 9a-Chlorderivate der bei dem Verfahren von Beispiel 12C (1) und 12C(2) verwendeten Ausgangsmaterialien, erhält man die entsprechenden 9a-Fluor- und 9a-Chlorderivate der bei diesen Versuchen erhaltenen 7ot-Fluor-l,4-pregnadiene.
Beispiel 13 Andere 7ü.-Halogen-9-unsubst .-1,4-preqnadien-3 , 20-dione
A. In 9(x-Stellunq unsubstituierte 1,4 , 6-Preqantrien-3,20-dione
1) In der gleichen Weise, wie unter "Herstellung IA" beschrieben, behandelt man die folgenden 1,4-Pregnadien-3,20-dione mit trockenem Chlorwasserstoffgas in Dioxan und DDQ:
1) 16a,17a-Isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
2) 14a,17a-Butylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
3) 21,2'-Dimethyl-l,4-pregnadien/l7,16a-d7-l' t3'-oxathiolan-3,ll,20-trion.
4) llß-Hydroxy-21,2·-dimethyl-1,4-pregnadien/17,16a-d7-1*,3»-oxathiolan-3,20-dion.
5) D-Homo-l^
21-dipropionat.
6) D-Homo-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion- i 17,21-di-n-butyrat. i
7) n-Butyl-llß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-l^-pregnadien-21-oat.
8098 2^/0736
8) Propyl-^-chlor-llß-hydroxy-a.PO-dioxo-iea-methyl- \ l,4-pregnadien-21-oat
9) 16ß-Methyl-20-chlormethoxy-21-nor-l,4-pregnadienllß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat
10) 16ß-Methyl-20-fluormethoxy-21-nor-l,4-pregnadienllß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat
11) lG-Methylen^O-chlormethoxy-^l-nor-l^-pregnadienllß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat
12) 16-Methylen-20-fluormethoxy-21-nor-l,4-pregnadienllß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat
13) 16-Fluormethylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol- , 3,20-dion-17,21-dipropionat
14) le-Chlormethylen-l^-pregnadien-^a^l-diol^jll-20-trion-17-benzoat-21-propionat
15) 16-Butyliden-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-propionat
16) 16-Athyliden-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat
17) 16a,17a-Cyclopentylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat
18) 16ß-Methyl-20-methoxy-21-nor-l,4-pregnadien-llß,17adiol-3,20-dion-17-propionat
19) 16a-Methyl-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-pivalat.
Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte auf die unter "Herstellung IA" beschriebene Weise, wobeij man jeweils das 6-Dehydroderivat der Ausgangsverbindungen
erhält. |
2) Man behandelt die folgenden Verbindungen mit trocke- ! nem Chlorwasserstoff in Dioxan und anschließend mit DDQ I auf die unter "Herstellung IA" beschriebene Weise:
80982^/0736
jrff-
1) 14 a,17a-(2'-Butenylidendioxy)-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-isonicotinat und \
2) llß,21-Dihydroxy-2l-methyl-5lßH-l,4-pregnadieno-/l7,16u-d7oxazol-3,20-dion-21-acetat.
Man rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert es und dampft das Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen ' Rückstand in Wasser, neutralisiert mit Natriumhydroxyd und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organisehe Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert durch eine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd und wäscht die Säule mit Chloroform:Äthylacetat. Man dampft die Eluate einzeln ein, wobei man jeweils als Rückstand das 6-Dehydroderivat der genannten Ausgangsverbindungen erhält.
B. 7g-Chlor-9-unsubst.-lt4-Pregnadiene
(1) Auf die in Beispiel l(A) beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 13A(I) hergestellten 1,4,6-Pregnatrlen-3,20-dione mit trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan und isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man die 7a-Chlorderivate der Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A(I) erhält, z.B. 7a-Chlor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion; Schmelzpunkt 255-2570C; /PJ2^ +104,9° (Dimethylformamid);
242 (£ " 15
(2) Man behandelt 14a,17a-(2·-butenylidendioxy)-l,4,6-pregnatrien-llß,21-diol-3,20-dion-21-isonicotinat mit Chlorwasserstoffgas in Dioxan für 16 Stunden bei Raumtemperatur auf die in Beispiel IA beschriebene Weise. Man gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser, neutral!- siert die wäßrige Lösung mit Natriumhydroxyd, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser
und trocknet sie an der Luft. Man trennt die Komponenten
80982^/0736
der vorstehend genannten Fällung in der in Beispiel 1 | beschriebenen Weise und erhält 7a-Chlor-14<x, 17α-(2·- I buteny1idendioxy)-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion- : 21-isonicotinat. In der gleichen Weise wird llß,21-
dihydroxy-2l-methyl-5'ßH-l,4,6-pregnatrienoZl7,16a-d7- ' oxazol-3,20-dion-21-acetat in 7a-Chlor-llß,21-dihydroxy-! 2'-methyl-5·ßH-1,4-pregnadieno/Ü7,16a-d7oxazol-3,20- \ dion-21-acetat umgewandelt. I
I C. 7g-Brom-9-unsubst.-1,4-preqnadlene
1) Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 13A (1) hergestellten 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dione einzeln mit trockenem Bromwasser- I stoff in Essigsäure. Man isoliert und reinigt die je- i weils erhaltenen Produkte und erhält jeweils das ent- i sprechende 7a-Bromderivat der Ausgangsverbindungen von j Beispiel 13A (1), z.B. 7a-Brom-16cx, 17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat; Schmelzpunkt 197-2OO°C; foj^ +91,9° (Dimethylformamid);1
242 (£ * 15·000)· Ι
2) Man behandelt die gemäß Beispiel 13A (2) hergestellten l,4,6-Pregnatrien-3,20-dionderivate jeweils mit trockenem Bromwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 2A beschriebene Weise. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei O0C, gießt es in Wasser, neu- tralisiert mit Natriumhydroxyd, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und reinigt sie auf die in Beispiel 2A beschriebene Weise. Hierbei werden die 7a-Bromderivate der Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A (2) erhalten.
D. 7o-Jod-9-unsubst.-lt4-preqnadjene
1) Auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 13A (1) hergestellten 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dionderivate mit trockenem Jodwasserstoff in Eisessig. Man isoliert und reinigt die jeweils
80982*/Ö736
erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man jeweils das 7ot-Jodderivat der l,4-Pregnadien-3,20-dion-Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A (1) erhält·
2) Man behandelt die !^,e
düngen von Beispiel 13A (2) mit trockenem Jodwasser stoff in Essigsäure auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur, gießt es in Eiswasser, neutralisiert mit Natriumhydroxyd, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und reinigt sie auf die in Beispiel 9A beschriebene Weise. Hierbei werden die 7a-Jodderivate der l,4-Pregnadien-3,20-dion-Ausgangsverbindungen von Beispiel 13A (2) erhalten.
E. 7a-Fluor-9-unsubst.-l14-preqnadlene (1) 7ß-Hydroxy-l,4-preqnadien-3,20-dione
Man unterwirft die folgenden 1,4,6-Pregnatrien-3,2O-dione einer ähnlichen Reaktionsfolge, wie sie unter "Herstellung HA (l)-(4)" beschrieben wurde:
3) D-
17,21-dipropionat.
4) D-Homo-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion di-n-butyrat.
5) 16ß-Methyl-20-chlormethoxy-21-nor-l,4,6-pregnatrienllß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat.
6) 16ß-Methy1-20-fluormethoxy-21-nor-l,4,6-pregnatrienllß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat und
7)16a,17a-Cyclopentylidendioxy-l,4,6-pregnatrien-llß,21-dion-3,20-dion-21-acetat.
60982^/0736
1)
diol_3,20-dion-21-acetat.
2) 14a,17<x-n-Butylidendioxy-l,4,6-pregnatrien-llß,21-
diol-3,20-dion-21-acetat. j
Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der unter "Herstellung HA (4)" beschriebenen Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
1) 16a,17a-Isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-7ß,llß, 21-triol-3,20-dlon-21-acetat.
2) 14a,17a-n-Butylidendioxy-l,4-pregnadien-7ß,llß,21- j triol-3,20-dion-21-acetat.
3) D-Horoo-l,4-pregnadien-7ß,17a,21-triol-3,ll,20-trion- , 17,21-dipropionat.
4) D-Homo-l,4-pregnadien-7ß,llß,17a,21-tetrol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat. . I
5) 16ß-Methyl-20-chlormethoxy-21-nor-l,4-pregnadienllß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat.
6) 16ß-Methyl-2O-fluormethoxy-21-nor-l,4-pregnadien-7ß,llß,17<x-triol-3,20-dion-17-propionat.
7) 16a,17a-Cyclopentylidendioxy-l,4-pregnadien-7ß,llß, 21-triol-3,20-dion-21-acetat.
(2) Auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise behandelt man die 7ß-Hydroxyderivate von Beispiel 13E (1) mit Fluoramin in Methylenchlorid bei 0°C unter einer , Stickstoffatmosphäre. Man isoliert und reinigt die ! jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen ! Weise, wobei man die folgenden· Verbindungen erhält:
1) 7<x-Fluor-16a,17<x-isopropylidendioxy-l,4-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
2) 7a-Fiuor-14a,17a-n-butylidendioxy-lf4-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
3) 7a-Fluor-D-homo-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat.
4) 7a-Fluor-D-homo-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol- 3,20-dion-17,21-di-n-butyrat.
5) 7u-Fluor-16ß-methyl-20-chlormethoxy-21-nor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat.
6) 7a-Fluor-16ß-methyl-20-fluormethoxy-21-nor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat.
7) 7a-Fluor-16a,17a-cyclopentylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Beispiel 14
Andere 7a,9a-Dihalogen-llß-hydroxy-1.4-preqnadien-3120-dione
A. 7ß-Hydroxy-9a-haloqen-l,4-preqnadlen-3120-dione
1) Man behandelt die nachstehend genannten 6,7-unsubstituierten 9a-Halogen-l,4-pregnadien-3,20-dione mit trockenem Chlorwasserstoffgas und DDQ in Dioxan auf die unter "Herstellung IA" beschriebene Weise und unterwirft die hierbei erhaltenen 9a-Halogen-l,4,6-pregnatrien-3,20-dione einer ähnlichen Reaktionsfolge, wie sie unter "Herstellung HA (l)-(4)" beschrieben wurde:
1) 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-2'-methyl-5lßH-l,4-pregnadien/*17,16cc-d7oxazol-3 , 20-dion-21-acetat.
2) 9a-Fluor-16a, ^ot-cyclopentylidendioxy-l^-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
3) 9a-Fluor-llß-hydroxy-2·,2l-dimethyl-l,4-pregnadien- £\1,.Ιβα-α/Ι1,3'-oxathiolan-3,20-dion.
4) 9a-Chlor-llß-hydroxy-21,21-dimethyl-l,4-pregnadien-ZT7,16a-d7-l· , 3·-oxathiolan-S^O-dion.
5) 9a-Fluor-16a-methyl-2',2*-diacetoxy-lf4-pregnadienllß,17a-diol-3,20^iOn-IV-PrOpIOnBt.
6) ga-Fluor-iea-methyl-l^-pregnadien-llß-ol-S, 20, 21-trion-21,21-dimethylacetal.
7) 9a-Fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-llß-ol-3,20,21-trion-21-äthylenketal.
8 0 98 2^/073 6
8) 2-Chlor-9α-fluoΓ-16α-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α- : diol-3,20,21-trion. j
9) 2-Chlor-9a-f luor-iea-methyl-l^-pregnadien-llßj^a- ' diol-3,20t21-trion-21-methylhemiacetal.
1O) 9<x-Fluor-16ß-methyl-20-f luormethoxy-21-nor-l,4-
pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat. ι
11) 9α-Fluor-16ß-methyl-20-chlormethcxy-21-nor-l,4- ; pregnadien-llßj^a-diol-S^O-dion-^-propionat.
12) ga-Fluor-lGa-methyl-l^-pregnadien-llß^l-diol-S^O-dion-21-acetat.
Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Pro- '< dukte auf die unter "Herstellung HA (4)" beschriebene Weise, wobei man die entsprechenden 7ß-Hydroxyderivate der vorstehend genannten Ausgangsverbindungen erhält.
2) In ähnlicher Weise, wie in Beispiel IA beschrieben, j behandelt man die folgenden 6,7-unsubstituierten 9a-Fluor-l,4-pregnadien-3,20-dione mit trockenem Chlor- * wasserstoff und DDQ in Dioxan und behandelt anschließend die hierbei erhaltenen 9a-Fluor-l,4,6-pregnatrien-3,20-
dione auf die unter "Herstellung HD" beschriebene
Weise: ,
1) 9<x-Fluor-16-methylen-20-fluormethoxy-21-nor-l,4-pregnadien-llß,l7a-diol-3,20-dion-17-propionat,
2) 9a-Fluor-16-methylen-20-chlormethoxy-21-nor-l,4- j pregnadien-llß,l7a-diol-3,20-dion-17-propionat und ι
3) ga-Fluor-ie-fluormethylen-l^-pregnadien-llßj^ajai- | triol-3,20-dion-21-acetat. j
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die unter "Herstellung HD (3)" beschriebene Weise, wobei man die entsprechenden 7ß-Hydroxyderivate erhält, nämlich
809829/0736
\Λ -
1) 9a-Fluor-16-methylen-20-fluormethoxy-21-nor-l,4-pregnadien-7ß,llß,l7a-triol-3,20-dion-17-propionat,
2) ga-Fluor-ie-methylen-^O-chlormethoxy^l-nor-l^- ' pregnadien-7ß,llß,l7a-triol-3,20-dion-17-propionat und
3) 9a-Fluor-16-fluormethylen-l,4-pregnadien-7ß,llß,
17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat. I
3) (a) Man behandelt n-Butyl-9a-fluor-llß-hydroxy-16a, !
17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien- I 21-oat mit trockenem Chlorwasserstoff und DDQ in Dioxan auf die in Beispiel IA beschriebene Weise und behandelt i das hierbei erhaltene 1,4,6-Pregnatrien in ähnlicher Weise, wie unter "Herstellung HA (1),' (2) und (3)"
beschrieben, wobei man n-Butyl-6ß-propionyloxy-7ß,llß- ! dihydroxy-9a-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-oat erhält.
(3) (b) Man behandelt 1 g n-Butyl-6ß-propionyloxy-7ß, llß-dihydroxy-9a-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20- · dioxo-l,4-pregnadien-21-oat eine Stunde bei Raumtempe- j ratur mit 1 g Zink und 10 ml Essigsäure. Man filtriert das Reaktionsgemisch, gießt das Filtrat in Wasser, \ filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und trocknet ι sie an der Luft, wobei man n-Butyl-7ß,llß-dihydroxy-9a-f luor-16a, 17oc-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4- ' pregnadien-21-oat erhält.
B. 7a-Fluor-9a-halogen-lt4-preqnadien-3«20-dione
Auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 14A hergestellten 7ß-Hydroxy-i,4-pregnadiene mit Fluoramin in Methylenchlorid bei O0C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man jeweils das 7a-Fluorderivat der Ausgangsverbindungen von Beispiel 14A(I)1 14A(2) und 14A(3) erhält.
8 0 9 8 2^/0736
C. 7a-Brom-9a-haloqen-l,4-preqnadien-3t20-dione
Auf die in Beispiel 1OA beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 14A hergestellten 7ß-Hydroxyl,4-pregnadien-3,20-dione mit Fluoramin und Lithiumbromid in Methylenchlorid und isoliert und reinigt die hierbei erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, j wobei man jeweils das 7a-Bromderivat der in den Bei- j spielen 14A(I)1 14A(2) und 14A(3) genannten Ausgangs- ; verbindungen erhält. '
D. 7α-Chlor-9α-haloqen-lt4-pΓeqnadlen-3120-dione
Auf die in Beispiel IOD beschriebene Weise behandelt J man die gemäß Beispiel 14A hergestellten 7ß-Hydroxy-1,4-pregnadien—3,20-dione mit Fluoramin und Lithium- ; Chlorid in Methylenchlorid und isoliert und reinigt die ; jeweils erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man jeweils das 7<x-Chlorderivat der in den Beispielen 14A(I), 14A(2) und 14A(3) genannten Ausgangs- ι verbindungen erhält· I
E. 7a,9at17a-Trihaloqen-l,4-preqnadien-3,20~dione
1) 7a,9a-Difluor-17a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat und das entsprechende 17g-Bromderivat ;
Bei -780C gibt man 15 ml wasserfreien Fluorwasserstoff < zu einem Gemisch von 5 g 7<x,9a-Difluor-16a-methyl-l,4- :
pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat und 2 g ι N-Chlorsuccinimid in 5 ml Tetramethylensulfon. Man läßt das Reaktionsgemisch 7 Tage bei 3°C stehen und gießt es dann unter Rühren in 300 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Wasser, Eis und 25%igem wässrigem Ammoniumhydroxyd· Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und löst sie in Methylenchlorid· Man wäscht die organische Lösung mit 10%igem wässrigem Natriumsulfit und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem
'80 98297 07 36~
Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Kieselgel, wobei man mit Chloroform:Äthylacetat (2:1) eluiert. Man vereinigt gleiche Eluate, die, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie, die gewünschte Verbindung enthalten, und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand 7<x,9oc-Dif luor-lVa-chlor-iea-methyl-ljA-pregnadien-llß, 21-diol-3,20-dion-21-acetat erhält.
Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch das N-Chlorsuccinimid durch eine äquivalente Menge N-Bromsuccinimid ersetzt wird, wird die entsprechende j 17a-Bromverbindung, d.h. 7a,9a-Difluoc-17a-brom-16amethyl-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat erhalten. :
2) In der gleichen Weise behandelt man 7a,9a-Difluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß-ol-3,20,21-trion-21-äthylenketal mit N-Chlorsuccinimid bzw. N-Bromsuccinimid und Fluorwasserstoff in Tetramethylensulfon auf die in Beispiel 14E (1) beschriebene Weise, wobei man !
7<x,9a-Dif luor-17a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß- \ ol-3,20,21-trion bzw. 7a,9a-Dif luor-^a-brom-likx-methyl-; l,4-pregnadien-llß-ol-3,20,21-trion erhält.
3) Nach den Verfahren der Beispiele 14E (1) und 14E (2), jedoch ausgehend von den 7a-Chlor- bzw. 7a-Brom-Analoga,| die der dort genannten 7oc-Fluor-l,4-pregnadien-Ausgangsverbindungen entsprechen, erhält man die den dort genannten 7a-Fluor-17a-halogenverbindungen entsprechenden 7a-Chlor-17a-halogen- bzw. 7a-Brom-17a-halogenderivate, nämlich 7a,17a-Dichlor-9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 7a-Brom-9a-fluor-17achlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 7a-Chlor-9a-fluor-17a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 7a,17a-Dibrom-9a-f luor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dioni·
21-acetat, 7a,17a-Dichlor-9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß-ol-3,20,21-trion, 7a-Chlor-9a-fluor-17abrom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß-ol-3,20,21-trion, 7a-Brotn-9a-f luor-lTa-chlor-iea-methyl-l^-pregnadienllß-ol-3,20,21-trion und 7α,17a-Dibrom-9a~fluor-16amethy1-1,4-pregnadien-llß-ol-3,20,21-trion.
Beispiel 15 Andere 7Q·19a,llß-Trihaloqen-114-preqnadien-3,20-dione
A. 7a,9cc,llß-Trichlor-21-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a,ol-3,20-dion-17-propionat
1) 7a-Chlor-21-fluor-16-methylen-ly4,9(ll)-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-17-propionat
wird durch Umsetzung von 7a-Chlor-21-fluor-16-methylenl,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-propionat mit Methansulfonylchlorid und Schwefeldioxyd in Dimethylformamid und Collidin auf die in Beispiel 6A (1) beschriebene Weise hergestellt· _
2) 7g,9atllß-Trichlor-21-fluor->16->methylen-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-propionat
wird durch Umsetzung des in Beispiel 15A (1) genannten 7a-Chlor-21-fluor-l,4,9(ll)-pregnatrien mit Chlor in Chloroform und Pyridin auf die in Beispiel 6B(I) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7at9at17a-Trichlor-llß-fluor-iea-methvl-l^-preqnadien-21-ol-3.20-dion-21-pi»alat
1) 7a-Chlor-16a-methvl-1.4.9(ll)-preqnatrien-21-ol-3.20-dlon-21-pivalat
wird durch Umsetzung von 7a-C
dien-llß,21-diol-3,20-dion-21-pivalat mit Methansulfonylchlorid und Schwefeldioxyd in Dimethylformamid und Collidin auf die in Beispiel 6A (1) beschriebene Weise hergestellt.
80982f/0736
275655Q
2) 7α,9ι., ^g-Trichlor-llß-f luor-iea-methyl-l^-pregnadien^l-ol-S^O-dion^l-pivalat j wird durch Umsetzung von 7a-Chlor-16cx~methyl-l ,4 ,9 ( H)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-pivalat mit wasserfreiem Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid in Tetramethylensulfon auf die in Beispiel 14E (1) beschriebene Weise | hergestellt. ;
C. Man behandelt die nachstehend genannten 7-unsubstituierten 1,4-Pregnadien-3,20-dione mit DDQ und Chlorwasserstoff auf die unter "Herstellung IA" beschriebene Weise, setzt dann die erhaltenen 1,4,6-Pregnatrien-3,20-dione nach den unter "Herstellung HA" beschrie- , benen Verfahren um und behandelt anschließend die hierbei erhaltenen 7ß-Hydroxyderivate mit Fluoramin ; auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise oder mit Fluoramin zusammen mit Lithiumchlorid auf die in Beispiel IOD beschriebene Weise oder mit Fluoramin zusammen mit Lithiumbromid auf die in Beispiel 1OA be- ' schriebene Weise, wobei man die entsprechenden 7a-Fluor- bzw. 7a-Chlor- bzw. 7a-Bromderivate der folgenden ' Ausgangsverbindungen erhält:
n-Butyl-9O—chlor-llß-fluor-14a,
dioxo-1,4-pregnadien—21-oat, Methyl-9a,llß-dichlor—16a— methyl-17a-acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-oat, n-Butyl-llß-fluor-9a-chlor-14a,17a-äthyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-oat, n-Butyl-9a-chlor-llßfluor-14a,17a-äthylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-oat, n-Butyl-9a-chlor-llß-fluor-14a,17a-äthylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-oat, Methyl-9a,llßdichlor-16a-methyl-17a-acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregna- dien-21-oat, Methyl-9a,llß-dichlor-16a-methyl-17a-acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-oat und Methyl-9a,llßdichlor-16a-methyl-17a-acetoxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-oat.
80982^/0736
Beispiel 16 !
Herstellung von 17a-Monoestern ·
Α» Unter Verwendung von Malzdiastase
1) 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llßf17a,21-triol-3t20-dion-17-valerat
Zu einer Suspension von 1,67 g des Enzyms Diastase von Malz in 33,5 ml Äthanol und 167,5 ml Wasser gibt man 33,5 mg 7cc-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17a, 21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur und dampft es dann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Äthylacetat und Wasser und filtriert die Lösung durch ein "Celite"-Kissen, wobei man mit Äthylacetat wäscht. Man trennt die organische Schicht von der wässrigen Schicht und extrahiert die wässrige Schicht mit Äthylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform:Äthylacetat (3:1) als Entwicklungslösungsmittel. Man entfernt die unter UV-Licht sichtbare Bande, die das gewünschte Produkt enthält. Man eluiert mit Äthylacetat und dampft ein, wobei man als Rückstand die
gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt durch Verreiben mit Äther:Hexan. i
2) In der gleichen Weise behandelt man jeweils 7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dionj 17-valerat-21-acetat und 7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat mit dem Enzym Diastase von Malz in wässrigem Äthanol auf die in Beispiel 16A (1) beschriebene Weise, wobei man 7a-Chlor-16a-methy1-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat bzw. 7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat erhält.
80982?/0736
- yii -
3) Auf die in Beispiel 16A (1) beschriebene Weise erhält man durch Behandlung der in den Beispielen 1 bis 15 genannten 7a-Halogen-21-acyloxy-l,4-pregnadiene mit dem Enzym Diastase von Malz in wässrigem Äthanol die entprechenden 21-Hydroxyderivate.
B. Durch saure Hydrolyse
7a-Brom-l,4-preqnadien-llßt17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat und sein 16a-Methylderivat
Zu 0,44 g 7a-Brom-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat in 69 ml Methanol gibt man 1,76 ml 70%ige wässrige Perchlorsäure und rührt das Reaktionsqemisch 4 Stunden. Man neutralisiert das Reak tionsgemisch mit gesättigtem wässrigem Natriumblcarbonat und dampft das Methanol unter vermindertem Druck ab. Man kühlt das wässrige Reaktionsgemisch und filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, die aus einem Gemisch von 7a-Brom- 1,4-preqnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion und seinen 17-Monobenzoat- und 21-Monobenzoatestern besteht. Man trennt durch Dünnschicht-Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Xthylacetat: Chloroform (1:1) entwickelt, entfernt die unter UV-Licht sichtbare Bande, die den gewünschten 17-Benzoatester enthält, eluiert mit Äthylacetat und dampft ein, wobei man als Rückstand 7a-Brom-1,4-pregnadien-llß,17a, 21-triol-3,20-dlon-17-benzoat erhält.
7a-Brom-16a-methyl-1,4-preqnadien-1Iß,17a,21-trio1-3t20-dion- 17-benzoat ..Schmelzpunkt 144-144,50C, λ max" 233 nm (£ = 24.700) kann in ähnlicher Weise durch Hydrolyse von 7a-Brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-
3,20-dion-17,21-dibenzoat hergestellt werden. I
C. 7a-Haloqen-9a-fluor-1.4-preqnad1en-1Ißf16a,17af21-tetrol-3,20-dion-17-kohlenwasserstoffcarboxylate
80982^/0736
1) 7(X-ChIOr- und 7a-Brom-9a-fluor-lt4-preqnadien-llßt i
16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-17-propionat und -17-n-butyrat
(a) 9α-Fluor-1.4.6-preqnatrien-16α^l7α.21-triol-3,ll,20-trion-16t21-dlacetat-17-proplonat und -17-n-butyrat
werden durch Umsetzung von 9a-Fluor-l,4,6-pregnatrien-16a,17a,21-triol-3,ll,20-trion-16,21-diacetat mit Trifluoressigsäureanhydrid, Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat und entweder Propionsäure oder n-Buttersäure nach dem Herstellungsverfahren 5D hergestellt.
(b) 9a-Fluor-l.4-preqnadien-7ß116a f 17af2l-tetrol-3.11« 20-trion-16<21-diacetat-17-propionat und -17-n-butyrat ; werden hergestellt, indem 9a-Fluor-l,4,6-pregnatrien-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat-17-propio- nat und -17-n-butyrat einer Folge von Reaktionen ähnlich der unter "Herstellung HA (1-4)" beschriebenen unterworfen werden.
(c) 7at9a-DifIuor-l«4-preqnadlen-16a.l7a?21-triol-3,ll« 20-trion-16,21-diacetat-17-propionat und -17-n-butyrat '
2C werden durch Umsetzung von 7a,9a-Difluor-l,4-pregnadien-16a,17a,21-triol-3,11,2O-trion-16,21-diacetat-17-propionat und -17-n-butyrat mit Fluoramin in Methylenchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 8A hergestellt. !
Das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7a-Brom-9a-fluorl,4-pregnadien-16a,17a,21-triol-3,ll,20-trion-16,21- diacei.at und von 7a-Chlor-9a-fluor-l,4-pregnadien-16a, 17a,21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat können nach i den in den Beispielen 1OA und IOC beschriebenen Ver- ' fahren durch Umsetzung der in Beispiel 16C (1) (b) , genannten 7ß-Hydroxypregnadiene mit Lithiumbromid und ! Fluoramin oder mit Lithiumchlorid und Fluoramin in ' Methylenchlorid hergestellt werden. j
80982^/0736
(d) 7a-Halogen-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß,16a, 17a, 21-tetrol-S^O-dion-ie^l-diacetat-lV-propionate und -17-n-butyrate ^^_^^
Auf die in Beispiel IC und 2C behandelte Weise behandelt man alle sechs Produkte von Beispiel 16C(l)(c) mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre und isoliert jeweils die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7a,9a-Difluor-l,4-pregnadien-llß,16a,17a,21-tetrol-3,20-, dion-16,21-diacetat, das 17-Propionat und das 17-n-Butyrat von 7a-Chlor-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß,16a,17a,21-1 tetrol-3,20-dion-16,21-diacetat und das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7a-Brom-9a-fluor-l,4-pregnadien llß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16,21-diacetat erhält.
(e) 7a-Halogen-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß,16α,17α,21- tetrol-3,20-dion-17-proplonate und -17-n-butyrate
Auf die in Beispiel 16A beschriebene Weise behandelt man alle sechs Produkte von Beispiel 16C(I)(d) mit dem Enzym Diastase von Malz in wässrigem Äthanol und isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man das 17-Propionat und das 17-n-Butyrat von 7a,9a-Difluor-l,4-pregnadien-llß,16a, 17a,21-tetrol-3,20-dion, das 17-Propionat und 17-n-Butyrat von 7a-Chlor-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß,16a,17a,21-, tetrol-3,20-dion und das 17-Propionat und 17-n-Butyrat j von 7α-Brom-9α-fluor-l,4-pregnadien-llß,16α,17α,21- ! tetrol-3,20-dion erhält.
2) 7a-Chlor- und 7a-Brom-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß, j 16a,17a,21-tetrol-3.20-dion-17-benzoat I
(a) ga
t 20-dlon-16, 17-methyl-o-ben2oat-21-acetat wird durch Umsetzung von 9a-Fluor-l,4,6-pregnatrien-
809829/0736
mit Trimethylo-benzoat und Pyridiniumtoluol-p-sulfonat in Dioxan und Benzol nach dem Herstellungsverfahren 2C (1) hergestellt.
(b) 7(X-ChIOr- und 7a-Brom-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß, , 16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16,17-methy1-o-benzoat-21-acetat ;
werden aus 9a-Fluor_l,4,6-pregnatrien-llß,16a,17a,2ltetrol-3,20-dion-16,17-methyl-o-benzoat-21-acetat durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran mit Bromwasserstoff in Eisessig nach den in Beispiel IB und 2B beschriebenen Verfahren hergestellt*.
(c) 7a-Chlor- und 7a-Brom-9a-fluor-l,4-pregnadien-llßt 16at17a,21-tetrol-3t20-dion-17-benzoat-21-acetat
werden aus 7a-Chlor- und 7a-Brom-9a-fluor-l,4-pregnadienllß,16c,17a,21-tetrol-3,20-dion-16,17-methy1-o-benzoat-21-acetat durch Hydrolyse mit wässriger Essigsäure nach ι dem Herstellungsverfahren 2A (2) hergestellt. ι
(d) 7a-Chlor- und 7a-Brom-9a-fluor-l,4-pregnadien-llß, i 16a. 17g, 21-tetrol-3.20-dion-17-benzoat
werden aus 7aChlor- und 7a-Brom-9a-f luor-l,4-pregnadien- '■ llß,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat \
durch Hydrolyse mit dem Enzym Diastase von Malz in wässrigem Äthanol nach dem in Beispiel 16A beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 17
7a-Halogen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-
kohlenwasserstoffcarboxylat-21-retinoate
A. 7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-retinoat
Zu einer Suspension von 464 mg (1 mMol) 7a-Chlor-16a-
80982^/0736
methyl-l^-pregnadien-llßj^a^l-triol-S^O-dion-l?- ' propionat in 50 ml Methylenchlorid gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 300 mg (1 mMol) Vitamin JV-Säure und 424 mg (ImMoI) l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat. Man rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann ein weiteres mMol Retinonsäure und ein weiteres mMol des Diimids zu und rührt ; das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden. Man extrahiert das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2%iger Salzsäure, Wasser, 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten aus Kieselgel GF, wobei man mit Xthylacetat:Chloroform (1:2) eluiert. Man entfernt die Bande des steroiden Retinoats aus der Dickschichtplatte, extrahiert mit Äthylacetat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand die gewünschte Verbindung erhält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation aus Äther:Petroläther.
B. In der gleichen Weise erhält man durch Behandlung beliebiger 21-Hydroxy-7a-halogen-l,4-pregnadien-3,20-dione gemäß der Erfindung nach dem in Beispiel 17A be- ' schriebenen Verfahren ihre 21-Retinoate. j
Beispiel 18 I
7a
3,20-dion
Zu einer Lösung von 3,5 g 7a-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat in 300 ml Methanol gibt man 30 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt in Wasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet sie dann an der Luft. Man kristallisiert die getrocknete Fällung aus Aceton/Hexan um, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute
809829/0736
von 1,3 g erhält. Schmelzpunkt 176-179°C. /ÖJ^6 +47,5° (Dimethylformamid); ■-^■J^" 242 nm ( £ . 15.500).
Beispiel 19
7a-Brom-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion und sein 21-Acetat
Zu einer Lösung von 5 g 1,4,6-Pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 62 ml Eisessig gibt man 37,5 g trockenen Bromwasserstoff und läßt das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei O bis 5°C stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, filtriert die hierbei ge- , bildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet ! sie an der Luft, wobei man 7a-Brom-l,4-pregnadien-llß, ! 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält.
Man löst dieses Produkt in 525 ml Methanol, gibt 13,2 ml 70%ige wässrige Perchlorsäure zu und rührt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt Wasser ; und dann gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zu, bis die Lösung neutral ist, und dampft das Methanol vom ; Reaktionsgemisch ab. Man extrahiert das wässrige Reak- j tionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Äthylacetatextrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man kristallisiert j den hierbei erhaltenen Rückstand aus Aceton um, wobei j man 7a-Brom-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dlon ! in einer Ausbeute von 0,3 g erhält. Schmelzpunkt >32O°C; 6 + 48,2° (Dimethylformamid); λ"®°H 241 nm j
(6 - 15.100).
Ta-Ch lor-ieoi-methyl-l^-pregnadien-llß, 1701,21-^101-3,20.).
dion vom Schmelzpunkt 176-179°C; Ä7*6 +47,5° (Dimethyl formamid), \Me°H 242 nm (€ « 15.500) kann in der
max
gleichen Weise hergestellt werden.
60982^/0736
Beispiel 20
, 21-0101-3,11,20-^1011-17,21- j dipropionat und seine 16a-Methyl- und 16ß-Methylderivate
A. Bei 100C löst man 911 mg 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat in 10 ml einer
frisch hergestellten Lösung von Chlorwasserstoff in
Tetrahydrofuran und Wasser, die 38,2 Gew.-% Chlorwasserstoff und 3,7 Gew.-% Wasser enthält. Man rührt das
Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0 bis 2°C und gießt es
dann in 100 ml Eiswasser. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet
sie teilweise unter Stickstoff und dann bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck für 17 Stunden, wobei man , ein Gemisch von 7cx-Chlor-4-pregnen-17a, 21-diol-3,11, 20-trion-17,21-dipropionat und 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat erhält. Man trennt die ; Komponenten dieses Gemisches durch Dickschichtchroma- I tographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan:Dimethoxyäthan (2:1) entwickelt und mit Äthylacetat die im UV- , Spektrum erkennbare Bande eluiert, die 7oc-Chlor~4- \ pregnen-17oc,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat j enthält. Man dampft das Äthylacetat-Eluat bei Raum- ; temperatur ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Aceton:Hexan bei Raumtemperatur um, wobei ' man 7a-Chlor-4-pregnen-17cc, 21-diol_3,11, 20-trion-17, 21- j dipropionat erhält. Man lagert die Verbindung in einem
offenen Gefäß bei Raumtemperatur unter vermindertem
Druck.
B. 7α-Chlor-16α-ιnethyl-4-pregnen-17α,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 7a-Chlor-16ß-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trlon-17,21-dipropionat
werden durch Umsetzung von 16a-Methyl-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und
16ß-Methy1-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-
80982970736
17,21-dipropionat mit Chlorwasserstoff in wässrigem Tetrahydrofuran nach dem in Beispiel 2OA beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 21 7a-Brom-4-pregnen-17<x,21-diol-3,11,20-trion-17,21- dipropionat und seine 16a-Methyl- und 16ß-Methylderi- vate
A. Man löst bei Raumtemperatur 235 mg 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat in 2,5 ml einer frisch hergestellten Lösung von 44% Bromwasserstoff in Essigsäure. Man rührt 30 Minuten bei Raumtempe-, ratur, gibt das Reaktionsgemisch dann 'in 100 ml Wasser, filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie ' mit Wasser und trocknet sie unter Stickstoff, wobei man ein Gemisch von 7a-Brom-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat erhält. Man isoliert das 7a-Brom-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21- ' dipropionat aus diesem Gemisch auf die in Beispiel 20A \ beschriebene Weise und lagert es in einem offenen Gefäß bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck.
B. 7α-Brom-16α-methyl-4-pregnen-17α,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat und 7a-Brom-16ß-methyl-4- \ pregnen-17at21-diol«-3tllt20-trion-17121-dipropionat '
werden durch Umsetzung von 16a-Methyl-4,6-pregnadien- ! 17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat und 16ß-Methyl-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17, 21-dipropionat mit Bromwasserstoff in Essigsäure nach dem in Beispiel 21A beschriebenen Verfahren hergestellt.
80982^/0736
Beispiel 22
7a-Halogen-4-pregnen-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und seine 16a-Methyl- und 16ß-Methylderivate
A. 7oc-Chlor-4-pregnen-llß,17<x,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und seine lto-Methyl- und 16ß-Methylderlvate
1) Bei Raumtemperatur löst man 3,1 g 7a-Chlor-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat in 375 ml Methanol und gibt 30 ml Wasser zu. Dieser Lösung setzt man bei 0° bis 20C unter einer Stickstoffatmosphäre 2,38 g Natriumborhydrid zu. Nach 30 Minuten gibt man die Reaktionslösung vorsichtig zu 4,2.1 Wasser, das 80 ml ln-Salzsäure enthält. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab und chromatographiert sie an Kieselgel, wobei man mit Chloroform:Äthylacetat (3:1) eluiert. Man dampft die vereinigten Eluate unter vermindertem Druck ein. Zu 152 mg des erhaltenen Rückstandes gibt man eine Suspension von 600 mg Mangandioxyd in 7 ml Benzol, rührt 5 Stunden, filtriert und chromatographiert das Filtrat an Kieselgel durch Dünnschichtchromatographie, wobei man mit Chloroform:Äthylacetat (3:1) eluiert und die durch das UV-Spektrum bestimmte > Bande, die das gewünschte Produkt enthält, mit Äthyl- ! acetat eluiert. Man dampft die Äthylacetatlösung unter j vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der 7a-Chlor-i 4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat · enthält. Man reinigt weiter durch Umkristallisation j
aus Äther:Hexan bei Raumtemperatur. X Methanol 237 nm :
max ;
(£. = 15.500). I
2) 7a-Chlor-16ct-methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und 7a-Chlor-16ß-methyl-4-pregnen-llß,17g,21-triol-3,20-dlon-17,21-dipropionat werden durch Umsetzung von 7a-Chlor-16a-methyl-4-pregnen-17a, 21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat und 7a-Chlor-16ß-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-
80982^/0736
6 -
dipropionat mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol und Umsetzung des hierbei erhaltenen Produkts mit Mangandioxyd in Benzol nach dem in Beispiel 22A (1) beschriebenen Verfahren hergestellt.
B. 7a-Brom-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat und seine lfo-Methyl- und 16ß-Methylderivate .
werden nach dem in Beispiel 22A beschriebenen Verfahren aus den 7a-Brom-Analoga der dort genannten, als Ausgangsmaterialien verwendeten 7a-Chlorverbindungen her gestellt.
Beispiel 23
Andere 7a-Halogen-ll-oxygenierte-4-pregnen-17a,21-diol- 3,20-dlone und ihre Esterderivate
Ester von 4,6-Pregnadien-3,ll,20-trion-17a,21-diolen
(hergestellt nach dem Herstellungsverfahren 12) können in der gleichen Weise als Ausgangsmaterialien für die in Beispiel 20 und 21 beschriebenen Versuche verwendet werden. Die erhaltenen Ester von 7a-Chlor- und 7<x-Brom- 4-pregnen-3,11,20-trion-17a,21-diolen können auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise behandelt werden, wobei Ester von 7a-Chlor- und 7a-Brom-4-pregnen-3,20-dion-llß, 17a,21-triolen erhalten werden.
80982*/0736
Beispiel 24
7g-Jod-9a-f
-l?, 21-dipropionat
A) Zu einer Lösung von 0,4 g trockenem Jodwasserstoff in 1,5 ml Eisessig gibt man bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Licht eine Lösung von 0,05 g 9a-Fluor-
17,21-dipropionat in 0,5 ml Eisessig. Man rührt das (gegen Licht geschützte) Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und setzt dann 20 ml 5%ige Natriumthiosulfat lösung zu. Man extrahiert das Gemisch zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck ein. Man reinigt\ den erhaltenen Rückstand an Kieselgel durch Dickschicht-! Chromatographie, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform ' (1:9) entwickelt. Man schabt die unter UV-Licht erkenn- ! bare stärker polare Bande ab, wäscht das Kieselgel mit Äthylacetat, dampft die vereinigten Äthylacetat-Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äther um, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 16 mg (39%) erhält. Schmelzpunkt 145°C (Zers.). NMR (DMSO-d6) S 0,95, 1,28, 1,55, 4,20, 4,59, 4,70, 5,99, 6,20, 7,25.
Als Alternative wird die Verbindung dieses Beispiels gemäß den folgenden Beispielen 24(B) und 24(C) hergestellt.
B) 7a-Jod-9a-fluor-16ß-methvl-lf4-preanadien-17a.21-diol-3 , H1 20-trion-17. 21-dipropionat wird auf die in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise aus 100 mg 9a-Fluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat und 0,8 g trockenem Jodwässerstoff in 4 ml Eisessig hergestellt. Ausbeute 80 mg (64% d.Th.).
80982t/0736
Die Verbindung wird durch Umkristallisation aus Äther ! weiter gereinigt. Schmelzpunkt 106°C (Zers.).
C) 7g-Jod-9a-fluor-ieß-methvl-l^-preqnadien-llß.^g^l triol-3,20-dion-17.21-dipropionat wird auf die in
Beispiel 3C (1) beschriebene Weise aus 7<x-Jod-9<x-
f luor-ieß-methyl-l^-pregnadien-lVa^l-diol-S,!!, 20-trion-17,21-dipropionat durch Reduktion mit Natrium- I borhydrid bei O0C in Tetrahydrofuran und Methanol ι unter Stickstoff hergestellt.
Beispiel 25 :
7α-Jod-9α-chlor-16ß-methvl-1.4-preqnadien-llß.l7α.21-triol-3.20-dion-17.21-dipropionat I
A. 7a-Jod-9a-chlor-16ß-methy1-114,6-preqnatrien-llß,17a,j 21-triol-3.20-dion-17.21-dipropionat wird auf die
in Beispiel 24 (A) beschriebene Weise aus 9<x-Chlor-16ß- j methyl-l^e-pregnatrien-llßj^a^l-triol-S^O-dion-l?, i 21-dipropionat und Jodwasserstoff in Eisessig herge- j stellt. Ausbeute 15%. |
B. Als Alternative wird die Verbindung dieses Beispiels ' durch Behandlung von 9a-Chlor-16ß-methyl-l,4,6-pregna- \ trien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit j Jodwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 24(A)
beschriebene Weise und anschließende Reduktion des erhaltenen 7oc-Jod-9a-chlor-16ß-methy>l-l, 4-pregnadien-17a,
21-Diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt. '
Beispiel 26
, 17g, 21-
triol-3,20-dlon-17t 21-dipropionat
Man behandelt 9a-Brom-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,
21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Jodwasser-
80982^/0736
"■£>· 275655Q
stoff in Eisessig auf die in Beispiel 24(B) beschriebene Weise und reduziert anschließend das erhaltene 7a-Jod-9a-brom-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran auf die in Beispiel 24(C) beschriebene Weise, wobei man 7a-Jod-9a-brom-16ß-methyl-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triöl-3,20-dion-l7,21-dipropionat erhält.
Beispiel 27
7g-Brom-9cx-f luor-16ß-methyl-l. 4-preqnadien-llß, 17a , 21-triol-3, 20-dion-17, 21-dipropionat
A. 7g-Brom-9a-f luor-16ß-methyl-lt 4-pre'qnadien-17at 21-diol-3l 11, 20-trion-17, 21-dipropionat Zu einer Lösung von 0,5 g 8a-Fluor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat in 1 ml Eisessig gibt man 5 ml einer Lösung von trockenem Bromwasserstoff in Eisessig (48% Gew./Gew.). Man rührt eine Stunde bei 5°C und gießt dann in 300 ml Eiswasser. Man filtriert die hierbei gebildete Fällung ab, wäscht sie gut mit Wasser und trocknet sie an der Luft bei Raumtemperatur. Man reinigt die Fällung an Dickschicht-Kieselgelplatten, wobei man mit Äthylacetat/ Chloroform (1:5) entwickelt. Man schabt die unter UV-Licht erkennbare Bande ab, die die gewünschte Verbindung enthält, und extrahiert die Verbindung vom Kieselgel mit Äthylacetat. Man dampft die Äthylacetatlösung zu einem Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung ent- j hält. Ausbeute 60% der Theorie. Schmelzpunkt 115°C (Zers.).
B. Auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise reduziert man das Produkt von Beispiel 27 (A) mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran, wobei man 7a-Brom-9a-fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat erhält.
80982^/0736
Beispiel 28
triol-3,20-dion-17,21-dipropionat
Man behandelt 9a-Chlor-16ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17g, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Bromwasserstoff in Essigsäure auf die in Beispiel 27(A) beschrie- | bene Weise und reduziert anschließend das erhaltene ; 7g-Brom-9a-chlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-17g,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Natriumborhydrid in Methanol und Tetrahydrofuran auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. # ι
Beispiel 29
A.7g-Jod-9g-fluor-16a-methyl-l,4-preqnadien-17g,21-diol-3Tll.20-trion-17. 21-dipropionat wird durch Umsetzung von 9g-Fluor-16g-methyl-l,4,6-pregnatrien-17g,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Jodwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24(A) beschriebene Weise hergestellt. !
B. 7g-Jod-9g-fluor-16g-methyl-l,4-pregnadien-llßt17g,21-i triol-3,20-dion-17,21-dipropionat wird durch Reduktion :
der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid nach \
dem in Beispiel 3C(I) beschriebenen Verfahren hergestellt. I
Beispiel 30
A. 7g-Brom-9a-fluor-16g-methyl-l,4-preqnadien-17g,21-diol-3, 11, 20-trion-17t 21-dipropionat wird durch Umsetzung von 9a-Fluor-16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17g, 21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Bromwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24(A) beschriebene Weise hergestellt.
B. 7g-Brom-9g-fluor-16a-methvl-1.4-pregnadien-llß.17a , 21
triol-3.20-dion-17.21-dlproDionat wird durch Reduktion
80 98 2V 07 3 6
der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf I
I die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt. ;
Beispiel 31
A. 7a-Jod-9a-chlor-16a-methyl-l,4-preqnadien-17o[.,21- ;
diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat wird durch Um- :
setzung von 9ot-Ch lor-16a-methy 1-1,4 , 6-pregnatrien-17a, j
21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionat mit Jodwasser- ;
stoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24(A) ,
beschriebene Weise hergestellt.
E. 7a-Jod-9a-chlor-16a-methyl-lt4-preqnadien-llß,17a)21-:
triol-3,20-dion-17,21-diprqpionat wird durch Reduktion i
t ,
der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf \ die in Beispiel 3C(I) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 32
A. 7a-Brom-9oc-chlor-16a-methyl-l t4-pregnadien-17at 21-
diol-3lll,20-trion-17,21-dipropionat wird durch Um- '■
setzung von 9oc-Chlor-16a-methyl-l,4 , 6-pregnatrien-17a, ,
21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat mit Bromwasser- J
stoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24(A) I i beschriebene Weise hergestellt.
B. 7a-Brom-9cx-chlor-16a-methyl-lt4-preqnadien-llßt 17a, 21-triol-3 t 20-dion-17,21-dipropionat wird durch Reduktion j der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf die
in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 33
A. 7g-Jod-9a-fluor-16at17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-21-ol-3,11 , 20-trion-21-acetat wird durch Um-
: setzung von 9a-Fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4,6-pregnatrien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat mit Jodwasser-
30 stoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel 24(A)
ι beschriebene Weise hergestellt.
B. 7g-Jod-9a-fluor-16a.17a-isopropilidendioxy-l,4-preq-
80982^/0736
wird durch Reduk-i
tion der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid ; auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 34
A. 7a-Brom-9a-f luor-iea.lTa-isopropylidendioxy-l^- j pregnadien-21-ol-3t11.20-trion-21-acetat wird durch Umsetzung von 9a-Fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-l,4,6-pregnatrien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat mit Bromwasserstoff in Eisessig im Dunkeln auf die in Beispiel
24(A) beschriebene Weise hergestellt. !
B. 7oc-Brom-9oc-f luor-16ott
pregnadien-llß,21-diol-3t20-dion-21-acetat wird durch Reduktion der Verbindung von Teil (A) mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3C (1) beschriebene Weise hergestellt.
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die sich insbesondere für die Behandlung von Entzündungen bei Tier und Mensch eignen und wenigstens eine Verbindung der Formel (I) vorzugsweise mit einem vertraglichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff enthalten.
Die Zubereitungen können in Form von Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten, Granulat, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder Injektionspräparaten in Ampullen formuliert werden. Die Dosierungseinheiten enthalten vorzugsweise 0,05 bis 10 mg Wirkstoff. Die Zubereitungen können auch als Spray, Pulver, Tropfen, Aerosole, Retentionsklistiere, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen, Salben, Lotionen oder Cremes formuliert werden. Diese Zubereitungen enthalten vorzugsweise 0,0001 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 Gew.-% , insbesondere 0,01 bis 0,25 Gew.-% des aktiven Ingre-
BO 9 8 2V 0 7 3 6
diens der Formel (I). j
Die Arzneimittelzubereitungen können oral zur Behänd- ! lung von Entzündungen, insbesondere Arthritis und Rheumatismus, intravenös in wässriger Lösung als 21-Hemisuccinat- oder 21-Phosphatester zur Behandlung des Schocks, intramuskulär zur Erzielung einer syste- j mischen Langzeitwirkung oder intraartikulär zur Erzielung einer örtlichen Langzeitwirkung mit geringen systemischen Effekten für die Behandlung von primärchronischem Gelenkrheumatismus, Tennisellbogen, Bursitis, Gicht und ähnlichen Krankheiten durch Verabreichung in wässriger Suspension als 17,21-Dikohlen- j wasserstoffcarboxylate, z.B. 17,21-Dipropionat, 17,21-Dibutyrat und 17-Benzoat-21-acetat, örtlich in Cremes, Lotionen oder Salben als 17-Mono-niederalkanoat oder -benzoat für die Behandlung von Kontaktdermatitis und allgergischer Dermatitis und Psoriasis und von Krankheiten wie Alopezia areata und Alopezia totalis als [ Folge von Corticosteorid-Überempfindlichkeit, in Form von Augensuspensionen oder Nasensprays oder als Inhala- \ tionsaerosole für die Behandlung von Asthma und aller- ι gischer Rhinitis verabreicht werden. Diese Arzneimittel-! formen werden nach bekannten Verfahren hergestellt und ' können andere aktive Ingredienzien wie antibakterielle ! Mittel, z.B. Neomycinsulfat in Cremes für die örtliche ' Anwendung enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung für die örtliche Anwendung. Jede Zubereitung enthält als bevorzugtes aktives Ingrediens 7a-Chlor-16oc-methyl-l,4-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, jedoch kann diese Verbindung auch durch äquivalente Mengen anderer aktiver Verbindungen gemäß der Erfindung, z.B. durch das 17,21-Dipropionat oder das 17-Benzoat-21-propionat von 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,
80982?/0736
-yA-
27565B0
21-triol-3,20-dion, ersetzt werden. Die Arzneimittel zubereitungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Beispiele für Arzneimittelzufereitungen
1) Salbe ad mg/c ? g I 0
Aktives Ingrediens 0,1 - 5,
Mineralöl 20,0 ,5
Weißes Petrolatum 1,00
2) Glykolsalbe
Aktives Ingrediens 0,1 - 0, g
Hexylenglykol ad 100,0
• *		 g
Propylenglykolmonostearat 20,0 5,0
Weißes Wachs 60,0 0
Weißes Petrolatum 1,00
3) Lotion
Aktives Ingrediens 0,1 - 5,
Äthylalkohol ad 400,0
Polyäthylenglykol 400 300,0
Hydroxypropylcellulose 5,0
Propylenglykol 1,0 g
4) Gel
Aktives Ingrediens 0,1 - 5,
Äthylalkohol 400,0
Polyäthylenglykol 400 ad 300,0
Carbopol 940 (Goodrich
Chemical Co.)		 15,0
Kaiiumhydroxyd 5,0
Propylenglykol 1,00
5) Creme
Aktives Ingrediens 0,1 -
Isopropylpalmitat ιοο,ο
Glycerinstearat 80,0
Promulgen Typ D (Robinson,
Wagner Co.) 		50,0
BO982*/0736
Weißes Wachs Propylenqlykol Gereinigtes Wasser
6) Aerosol für örtliche Anwendung Aktives Ingrediens
Mineralöl
Caprylsäure-caprinsäureglycerid "Neobee M-5" (PVO International, Inc.)
Dichlordifluormethan
Trichlormonofluormethan
7) Aerosol fur Inhalation Aktives Ingrediens Ölsäure
Trichlormonofluormethan Dichlordifluormethan
B) Intraartikuläre Injektion
Aktives Ingrediens Natriumphosphat, zweibasisch,
wasserfrei R
Natriumchlorid, USP
Dinatriumedetat, USP Polysorbate 80, USP Benzylalkohol, R
Methyl-p-hydroxybenzoat, USP
Propy1-p-hydroxybenzoat, USP
Natriumcarboxymethylcellulose Polyäthylenglykol 4000, USP In-HCl, q.s. pH 7,1
Wasser für Injektion ad
275655Q
mg/g
50 ,0
100 ,0
1 ,00 g
mg/Dose
6,4 250,0
743,6 200,0
.68 800,0
91 000, 0 60
mg/Dose 26
12, 14
1, 00
5 686, 00
14 700, mg/ml
20 400.
0,1 - 5,0
2,0 5,0 0,10 0,50 9,00 1,80 0,20 5,00 20,00
1,00 ml
80982^/0736
-Jt- 9) Lösunq ad 2756550
Aktives Ingrediens mq/ml
N-MethyIpyrrolidon 0,1 - 5,0
Isopropylmyristat 200
Isopropylalkohol 50
1,0 ml
80982^/0736

Claims (1)

  1. Pate ntansprüche
    1) 3,20-Dioxo-7a-halogen-4-pregnenö und -1,4-pregnadi der Formel
    ene
    M C=O
    CD
    in der die gestrichelte Linie in den 1,2-Stellungen eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung andeutet,
    W eine Gruppe der Formel (H,H), (H, niederes Alkyl), (H, α-OV1) oder =CHT ist, worin V1 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest von Retinonsaure (retinoic acid) oder einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen und T ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder ein niederer Alkylrest ist,
    Q für ein Chloratom oder Bromatom oder eine Gruppe der Formel OV steht, worin V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder Q in Fällen, in denen W eine Gruppe der Formel (H,H) oder (H, niederes Alkyl) ist, auch ein Wasserstoffatom sein kann,
    80982^/0736
    ORIGINAL INSPECTED
    oder Q und W gemeinsam eine 16α, 17ct-Niederalkyl idendioxy-, -cycloalkylidendioxy- oder -aralkylidendioxygruppe zusammen mit einem 16ß-Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
    -SR ...„
    Oder
    R
    bilden, worin R ein niederer Alkylrest und R ein niederer Alkylrest oder Phenylrest ist,
    E ein Wassers toffa torn ist oder gemeinsam mit Q eine 14a,17a-Niederalkylidendloxygruppe bildet,
    M eine Gruppe der Formel -CHO oder eine solche Gruppe in Form eines Acetals, Hemiacetals oder Acylals, eine Gruppe
    der Formel -CH -COOR3, -CH-HaI oder -CH OV2 ist, worin
    3 J ά ^
    R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 C-Atomen, Hai ein Halogenatom mit einemAtomgewicht von weniger als 100 und V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest von Vitamin-A-Sä'ure ( retinoic acid), einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen oder von Phosphorsäure ist, die in j Form eines Mono- oder Dialkali- oder Erdalkalisalzes vorliegen kann, oder OV gemeinsam mit Q eine Alkyliden- dioxy—, Cycloalkylidendioxy-, Aralkylidendioxy-, Alkyl- > o-alkanoat- oder Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe bildet, oder K in Fallen, in denen Q ein O-Acylrest ist, auch :
    2 2 '
    eine Gruppe der Formel -OR , in der R ein niederer Alkylrest oder niederer Halogenalkylrest ist, sein kann
    X ein Wasserstoffa torn oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 100 ist, |
    I Y ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel (H,ß-0H)| oder (Η,β-OCOH) ist oder, wenn X ein Chlor- oder Ero»- atom ist, auch eine Gruppe der Formel (H,ß-Halogen) , worin das Halogenatom ein Atomgewicht von weniger als 100 hat und wenigstens ebenso elektronegativ wie X ist,
    609829/0736
    oder, wenn X Wasserstoff ist, auch eine Gruppe der Formel (H,H) sein kann,
    A, das in der α-Stellung in den 4-Pregnenen steht, ein v;asserstoffatom ist oder, wenn Y für (H, ß-OH) steht, auch ein Chloratom oder Fluoratom oder ein Methylrest sein kann und
    Z ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist, und, wenn W für (H1H) steht, ihre D-Homoanaloga.
    ?) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gestrichelte Linie eine 1,2-Doppelbindung bedeutet.
    3) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X, Y und Z die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
    W eine Gruppe der Formel (H,H), (H,niederes Alkyl),
    1 1
    (H,oc-OV ) oder =CHT ist, worin V ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest von Isonicotinsäure, von mit einem Halogenatom oder einem Methoxyrest substituierter Benzoesäure, von Vitamin Α-Säure oder einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen und T ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder Chloratom oder ein niederer Alkylrest ist,
    Q für ein Chloratom oder Bromatom oder eine Gruppe der Formel OV steht, worin V ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen oder von mit einem Halogenatom oder einem ; Methoxyrest substituierter Benzoesäure ist oder worin Q j in Fällen, in denen W eine Gruppe der Formel (H,H) oder (H, niederes Alkyl) ist, auch ein Wasserstoffatom sein kann oder Q und W gemeinsam eine 16a,17a-Niederalkylidendioxy- oder 16a,17a-Cycloalkylidendiaxygruppe bilden,
    A und B Wasserstoffatome sind und
    M eine Gruppe der Formel -CHO oder eine solche Gruppe
    80982^/0736
    in Form eines Acetals, Hemiacetals oder Acylals, eine Gjuppe der Formel -CH3, -CüOR3, -CHpHaI oder -CH2OV2 i:;t, worin R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 1? C-Atomen, Hai ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 100 und V ein Wassers toffatom oder ein Acylrest von Vitamin Α-Säure, von Isonicotinsäure, von mit einem Halogenatom oder einem Methoxyrest substituierter Benzoesäure, einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 1? C-Atomen oder von Phosphorsäure ist, din in Form eines Mono- oder Dialkali- oder Erdalkali-
    salzes vorlieqen kann, oder OV gemeinsam mit Q eine Alky]idendioxy-, Alkyl-o-alkanoat- oder Alkyl-o-arylcarboxyl atgruppe bildet oder M in Fäll'en, in denen Q
    ein O-Acylrest ist, auch eine Gruppe der Formel -OR ,
    ρ
    worin R ein niederer Alkylrest oder niederer Halogenalkylrest ist, sein kann.
    4) Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Chloratom oder Bromatom ist.
    5) Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstofffatom ist.
    6) V"rbindungen nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß W ein Methylenrest oder die Gruppe (H,CH..) ist.
    7) Verbindungen nach Anspruch 3 bis 6, dadurch gekennzeich-i not, daß Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (Η,β-ΟΗ) i s t .
    8) Verbindungen nach Anspruch 3 bis 7 mit der Formel
    80982^/0736
    (ID
    worin Z ein Chloratom oder Bromatom, W ein Methylenrest oder die Gruppe (H,CH3),
    Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe CH,ß-OH) ist und
    V und V , die gleich oder verschieden sein können,
    Wasserstoffatome oder Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 12 C-Atomen sind.
    9) Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    2
    daß V und V , die gleich oder verschieden sein können, Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu
    ι 8 C-Atomen sind.
    10) Verbindungen nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekenn- \ zeichnet, daß W die Gruppe (HjOt-CH3) ist. |
    11) Verbindungen nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekenn- j
    1 zeichnet, daß V eine Propionyl-> n-Butyryl- oder Benzoyl-
    gruppe ist. !
    12) Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
    daß Y die Gruppe (H,ß-OH), V eine Benzoylgruppe oder
    2
    Propionylgruppe und V ein niederer Alkanoylrest mit bis zu 8 C-Atomen ist.
    13) 7ct-Chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
    80982^/0736
    14) 7a-Brom-16a-methy1-1,4-pregnadien-lIß, 17α,21-trio1-3,20-d i.on-17, 21-d ipropiona t.
    15) 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α,21-trio1-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat.
    16) 7u-Chlor-16-methylen-l,4-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
    17) 7a,9a,llß-Trichlor-16a-methy1-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionat.
    18) 3, 20-Üioxo-7a-lla loqen-4-prerjneno der Formel
    (HI)
    worin Z ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom, Y ein Sauer:;toffatom oder die Gruppe (H,ß-0H), W ein Methylenrest oder die Gruppe (H,CU,) oder (H,H) ist
    2
    und V und V , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 12 C-Atomen sind.
    19) 7a-Chlor-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, 7a-Brom-15a,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat und 7a-Fluor-16a-methy1-1,4-pregnadien-lIß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat.
    .20) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom
    80982^/0736
    ist mit der Maßgabe, daß Z in Fällen, in denen X ein
    Halogenatom ist, kein Chloratom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Halogenwasserstoff aus der aus
    Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff
    bestehenden Gruppe an die 6,7-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
    M1
    C=O
    (IV)
    in der die gestrichelte Linie, A, B, X und Y die in
    Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und W, Q1 und M· für W, Q und M mit der in Anspruch 1 genannten Bedeutung stehen
    oder W und Q' gemeinsam eine 16a,17a-Alkyl-o-alkanoat- oder 16a,17a-Alkyl-o-arylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16ß-Wasserstoffatom bilden
    oder M1 die Gruppe -CH_OV ist und OV und Q' zusammen mit dem Sauerstoffatom der Cp^-Carbonylgruppe eine
    17a,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden,
    in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels anlagert mit der Maßgabe, daß
    I) in Fällen, in denen der Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom ist,
    II) in Fällen, in denen Y die Gruppe (H,ß-OH) und der Halogenwasserstoff Bromwasserstoff ist, X ein
    Wasserstoffatom ist und
    III) in Fällen, in denen Y die Gruppe (H,ß-OH) und der
    809821/0736
    Halogenwasserstoff Jodwasserstoff ist, X ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Fluoratom ist,
    worauf man in Fällen, in denen W1 und Q1 gemeinsam eine 16a,17a-Alkyl-o-alkanoatgruppe oder 16a,17a-Alkyl-oarylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16ß—Wasserstoffatom bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der Q eine Hydroxylgruppe und W die Gruppe (Η,α-ΟΗ) ist,
    oder in Fällen, in denen OV und Q· gemeinsam mit dem Sauerstoffatom der C-^-Carbonylgruppe eine 17a,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der OV und Q Hydroxylgruppen sind,
    und/oder in Fällen, in denen Y ein Sauerstoffatom und entweder
    I) Z ein Bromatom und X ein Halogenatom oder
    II) Z ein Jodatom und X ein Bromatom ist und eine Verbindung, in der Y die Gruppe (H,ß-0H) ist, gewünscht wird, diese Verbindung durch Reduktion eines entsprechenden Produkts, in dem γ ein Sauerstoffatom ist, herstellt
    und/oder wenn X ein Wasserstoffatom, Y die Gruppe (H,ß-OH) und Z ein Chloratom oder Bromatom ist, eine 9(ll)-Doppelbindung durch Dehydratisierung einführt und das Produkt der Anlagerung von Halogen an die 9(11)-Doppelbindung oder der Anlagerung eines 9a-Chloratoms oder 9a-Bromatoms und einer llß-Hydroxylgruppe an die 9(ll)-Doppelbindung unterwirft
    und eine Verbindung nach Anspruch 1 isoliert.
    21) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1., worin Z ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Halogenatom ist, Z kein Chloratom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
    80982^/0736
    einen Halogenwasserstoff aus der aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Jodwasserstoff bestehenden Gruppe an die 6,7-Doppelbindung einer Verbindung der in Anspruch 20 definierten Formel (IV) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels anlagert mit der Maßgabe, daß
    I) X ein Wasserstoffatom ist, wenn der Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff ist,
    II) X ein Wasserstoffatom ist, wenn Y die Gruppe (H, ß-OH) und der Halogenwasserstoff Bromwasserstoff ist, und
    III) X ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Fluoratom ist, wenn Y die Gruppe (H,ß-OH) und der Halogen- ' wasserstoff Jodwasserstoff ist, !
    das erhaltene Produkt gegebenenfalls einer oder mehreren:
    der folgenden abschließenden Reaktionsstufen in beliebiger geeigneter Reihenfolge unterwirft:
    a) Hydrolyse einer oder mehrerer Veresterungsgruppen
    an der 16a-, 17a- und/oder 21-Stellung zur Hydroxylgruppe,
    b) Hydrolyse einer 17a,20J20,21-Bis-methylendioxygruppe zu 20-Oxo-17a,21-dihydroxygruppen oder einer 21-Äthylenketalgruppe zur 21-Oxogruppe oder einer 17a,21-Alkylidendioxygruppe, 17a,21-Cycloalkylidendioxygruppe oder 17a,21-Aralkylidendioxygruppe zu 17a,21-Dihydroxygruppen,
    c) Veresterung einer Hydroxylgruppe an der 16a-, 17a- und/oder 21-Stellung,
    d) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer llß-Hydroxylgruppe,
    e) 9(11)-Dehydratisierung eines 9-unsubstituierten llß-Ols zu einem 4,9(11)-Pregnadien oder zu einem l,4,9(ll)-Pregnatrien, außer wenn Z ein Jodatom ist,
    809829/0736
    anschließende Anlagerung von Halogen an die 9(11)-Doppelbindung oder anschließende Anlagerung eines Chloratoms oder Bromatoms und einer Hydroxylgruppe an die 9(ll)-Doppelbindung unter Bildung eines 9cx-Chlor- oder 9a-Brom-llß-hydroxysteroids,
    f) 17a-Chlorierung oder Bromierung,
    und dann eine Verbindung nach Anspruch 1 isoliert.
    22) Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeich-i net, daß man eine Verbindung der Formel (IV), die eine j 1,2-Doppelbindung enthält, und ein wasserfreies inertes organisches Lösungsmittel verwendet.
    23) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Äther, einen Chlorkohlenwasserstoff, eine organische Säure, ein tertiäres Amid oder Dimethylsulfoxyd verwendet.
    24) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran verwendet.
    25) Verfahren nach Anspruch 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (IV) mit Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran umsetzt.
    26) Verfahren nach Anspruch 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (IV) mit Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff in Eisessig umsetzt.
    27) Verfahren nach Anspruch 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis Raumtemperatur durchführt.
    28) Verfahren nach Anspruch 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß man den Halogenwasserstoff in wenigstens 5-molarem Überschuss verwendet.
    809829/0736
    29) Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man den Halogenwasserstoff in 10- bis 50-molarem Über- j schuss verwendet.
    30) Verfahren nach Anspruch 22 bis 29, dadurch gekennzeich- j net, daß man das gebildete 7a-Halogensteroid bei Tem- ! peraturen von nicht mehr als etwa 25°C in einem im j wesentlichen säure- und basenfreien Zustand abtrennt, j indem man es von überschüssiger Säure und vom Lösungs- ι mittel befreit, ohne es einem stark basischen Medium auszusetzen.
    31) Verfahren nach Anspruch 20 bis 30 zur Herstellung eines j
    Steroids nach Anspruch 1, worin Y die Gruppe (H,ß-OH) !
    ist, aus einem Steroid der in Anspruch 20 definierten !
    Formel (IV), in der Y ein Sauerstoffatom ist, dadurch i gekennzeichnet, daß man das Steroid der Formel (IV)
    mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasser- j
    stoff in einem inerten organischen Lösungsmittel um- i setzt und anschließend an der 11-Stellung reduziert.
    32) Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß ■ man die Reduktion mit Natrium-, Kalium- oder Lithium- ! borhydrid, Tetra-n-butylammoniumborhydrid oder Lithium- j tri-t-butoxy-aluminiumhydrid in einem inerten organi- i sehen Lösungsmittel durchführt. I
    33) Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Methanol oder Dimethylformamid enthaltenden inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
    34) Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV) mit einer 1,2-Einfachbindung verwendet, die Reaktion mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff bei einer Temperatur von nicht mehr als 30°C durchführt und das erhaltene 7a-Halögensteroid bei Temperaturen von
    80982^/0736
    nicht mehr als 25°C in einem im wesentlichen säure- und basenfreien Zustand isoliert, indem man es von überschüssiger Säure und vom Lösungsmittel befreit, ohne
    es einem stark basischen Medium auszusetzen. j
    I Verfahren nach Anspruch 34, gekennzeichnet durch die
    Merkmale der Ansprüche 23 bis 29. j
    36) Verfahren nach Anspruch 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, daß man ein inertes Lösungsmittel, das nicht wasserfrei ist, und als Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff verwendet. i
    37) Verfahren nach Anspruch 34 bis 36, gekennzeichnet durchj die Merkmale von Anspruch 32 und/oder 33.
    38) Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Reduktion mit einem Oxydationsmittel, das eine allylische Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe zu oxydieren vermag, unter im wesentlichen nicht-basischen Bedingungen oxydiert.
    39) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel neutrales aktives Mangandioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur verwendet.
    40) Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Pyridiniumchlorchromat in einem inerten organischen Lösungsmittel oder ein Carbodiimid mit Dimethylsulfoxyd und einer schwachen Säure verwendet.
    41) Verfahren nach Anspruch 20 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß X in der Verbindung der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist.
    42) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprucfi 1, orin Z ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom ist, mit der Maßgabe, daß Z ein Fluoratom ist, wenn ein« 1,2-Einfachbindung vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    80982>/0736
    (V)
    in der die gestrichelte Linie, A und B die in Anspruch 1, genannten Bedeutungen haben, Q1 die in Anspruch 2O ge- ü nannte Bedeutung hat und Mn und W** für M· bzw.V/1 mit der! in Anspruch 2O genannten Bedeutung stehen mit der Maß- i gäbe, daß M" kein Hydroxymethylrest und W11 nicht die ! Gruppe (H,(X-OH) ist und die Gruppe
    '11
    H,
    für
    'C ?! oder
    steht, worin Y und X die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
    mit einem Halogenierungsmittel, das die 7ß-Hydroxylgruppe durch ein Ta—Halogenatom aus der aus Fluor, Chlor und Brom bestehenden Gruppe zu ersetzen vermag, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
    umsetzt, «it der Maßgabe^daß ein 7a-Chloratom oder
    7a-Brömatom nur eingeführt wird, wenn eine 1,2-Doppelbindung vorhanden ist,
    worauf man dann, wenn W" und Q' gemeinsam eine 16a,17a-Alkylorthoalkanoat- oder 16a,17a-Alkylorthoarylcarboxylatgruppe zusammen mit einem 16ß-Wasserstoffatom bilden, das Produkt hydrolysiert und hierdurch eine Verbindung bildet, in der Q eine Hydroxylgruppe und W die Gruppe (Η,α-ΟΗ) ist,
    oder, wenn OV und Q1 gemeinsam mit dem Sauerstoffatom
    80982V0736
    der CpQ-Carbonylgruppe eine 17α, 20; 20, PA-BQJrfoffö^jfr- i dioxygruppe bilden, das Produkt hydrolysiert und hier- [
    3 '
    durch eine Verbindung bildet, in der OV und Q Hydroxyl-!
    gruppen sind,
    und/oder, wenn die Gruppe C^i eine Gruppe der Formel
    H ist, Halogen an die 9,11-Doppelbindung oder ein ·
    Chloratom oder Bromatom und eine Hydroxylgruppe an die 9,11-Doppelbindung unter Bildung eines 9a-Chlor- oder · 9a-Brom-llß-hydroxysteroids anlagert. j
    i 43) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach An- I spruch 1, worin 2! .ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom, ist, mit der Maßgabe, daß Z ein Fluoratom ist, wenn eine! 1,2-Einfachbindung vorhanden ist, dadurch gekennzeich- ! net, daß man eine Verbindung der in Anspruch 42 definierten Formel (V) mit einem Halogenierungsmittel, das die I 7ß-Hydroxylgruppe durch ein 7a-Halogenatom aus der aus | Fluor, Chlor und Brom bestehenden Gruppe zu.ersetzen j vermag, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- j mittels umsetzt mit der Maßgabe, daß ein 7a-Chloratora i oder 7a-Bromatom nur eingeführt wird, wenn eine |
    1,2-Doppelbindung vorhanden ist, und das erhaltene j Produkt gegebenenfalls einer oder mehreren der folgenden! abschließenden Reaktionsstufen in beliebiger geeigneter { Reihenfolge unterwirft:
    a) Hydrolyse einer oder mehrer Veresterungsgruppen an der 16a-, 17a- und/oder 21-Stellung zur Hydroxylgruppe
    b) Hydrolyse einer 17a,20}20,21-Bis-methylendioxygruppe zu 20-Oxo-17a,21-dihydroxygruppen oder einer 21-Äthylenketalgruppe zur 21-Oxogruppe oder einer 17a,21-Alkylidendioxygruppe, 17a,21-Cycloalkylidendioxygruppe oder 17a,21-Aralkylidendioxygruppe zu 17a,21-Dihydroxygruppen,
    c) Veresterung an einer Hydroxylgruppe an der 16a-, 17a- und/oder 21-Stellung;
    ORIGINAL INSPECTED
    d) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer llß-Hydroxyl- | gruppe; i
    e) Anlagerung von Halogen oder eines 9a-Chloratoms oder
    9a-Bromatoms und einer llß-Hydroxylgruppe an die j 9,11-Doppelbindung entweder wenn die Gruppe C"^
    I11
    eine Gruppe der Formel# C ist oder nachdem
    diese 9(11)-Doppelbindung durch 9(ll)-Dehydratisie- ! rung eines 9-unsubstituierten llß-Ols eingeführt j worden ist;
    f) 17a-Chlorierung oder 17ct-Bromierung.
    44) Verfahren nach Anspruch 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel ein tertiäres Amin, das eine N-(2-Chlor-l, 1,2-trif luoräthyDgruppe enthält und für die Herstellung eines 7a-Fluorsteroids allein, aber für die Herstellung eines 7(X-ChIOr- bzw. 7oc-Bromsteroids in Gegenwart eines Metallchlorids oder Metallbromids, das im Reaktionsgemisch löslich ist, verwendet wird, oder ein tertiäres Amin mit einer N-Trichlorvinylgruppe für die Herstellung eines 7a-Chlorsteroids verwendet.
    45) Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel N-(2-Chlor-l,1,2-trifluoräthyDdiäthylamin verwendet und die Reaktion bei mäßig niedrigen Temperaturen unter einer inerten Atmosphäre durchführt.
    46) Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei etwa O0C unter wasserfreien Bedingungen durchführt.
    47) Verfahren nach Anspruch 45 oder 46, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von N-(2-Chlor-l,l,2-tri-
    80982^/0736
    fluoräthyl)diethylamin zu Steroid etwa 6:1 beträgt.
    48) Verfahren nach Anspruch 44 bis 47, dadurch gekennzeich- | net, daß man ein von Metallchlorid und Metallbromid freies Reaktionsgemisch und als Lösungsmittel einen : halogenierten Kohlenwasserstoff verwendet und als Produkt ein 7oc-Fluorsteroid erhält.
    49) Verfahren nach Anspruch 44 bis 47, dadurch gekennzeich- ; net, daß man ein Lithiumbromid als Metallbromid enthaltendes Reaktionsgemisch und als Lösungsmittel einen ' halogenierten Kohlenwasserstoff verwendet und als Produkt ein 7a-Bromsteroid erhält. .
    50) Verfahren nach Anspruch 44 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lithiumchlorid als Metallchlorid enthaltendes Reaktionsgemisch und als Lösungsmittel einen Äther verwendet und als Produkt ein 7a-Chlorsteroid erhält.
    51) Verfahren nach Anspruch 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Lithiumchlorid oder Lithiumbromid zu Steroid etwa 12:1 beträgt.
    52) Verfahren nach Anspruch 48 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß man als halogenierten Kohlenwasserstoff Methylenchlorid und als Äther Tetrahydrofuran verwendet.
    53) Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man als Haiogenierungsmittel N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet.
    54) Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man als halogenierten Kohlenwasserstoff Methylenchlorid verwendet und die Reaktion bei mäßig niedrigen Temperaturen durchführt.
    80982^/0736
    55) Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei etwa O0C unter einer inerten !
    Atmosphäre durchführt. ;
    56) Verfahren nach Anspruch 53 bis 55, dadurch gekennzeich- j net, daß das Molverhältnis von N,N-Diäthyl-1,2,2-tri- ,
    chlorvinylamin zu Steroid etwa 6:1 beträgt. |
    57) Verfahren nach Anspruch 42 bis 56, dadurch gekennzeich- ι net, daß die Verbindung der Formel (V) eine 1,2-Doppel- J bindung enthält.
    58) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, da- j
    durch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse einer Ver- '■
    esterungsgruppe an der 16a-, 17a- oder 21-Stellung mit | einer milden Base durchführt. :
    59) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurchj gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse einer Vereste- i rungsgruppe an der 16-, 17- oder 21-Stellung mit einer j starken Mineralsäure durchführt. j
    60) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse eines 17a, 21-Orthoesters an der 21-Stellung zu einem 17-Ester unter
    milden sauren Bedingungen durchführt.
    61) Verfahren nach Anspruch 20 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse eines 16a,17a-0rthoesters
    an der 16a-Stellung zu einem 17-Ester unter milden
    sauren Bedingungen durchführt.
    62) Verfahren nach Anppruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse eines 16- oder
    21-Kohlenwasserstoffcarboxylats mit Hilfe von Malzdiastase durchführt.
    63) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse eines
    80982^/0736
    21-Äthylenketals oder einer 17a, 21-Alkylidendioxygruppe,| lVa^l-Cycloalkylidendioxygruppe oder 17a, 21-Aralky- ; lidendioxygruppe mit Hilfe einer milden Säure durch- : führt.
    64) Verfahren nach Anspruch 20 bis 57, dadurch gekennzeich- ; net, daß man die Hydrolyse einer 17a,20;20,21-Bis- , methylendioxygruppe mit Hilfe einer milden Säure oder ' unter im wesentlichen neutralen Bedingungen mit Tri—
    phenylcarbeniumtetrafluorborat durchführt.
    65) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurch; gekennzeichnet, daß man die Veresterung einer Hydroxyl- i gruppe an der 16a- und/oder 21-Stellung und/oder, in | Abwesenheit einer llß-Hydroxylgruppe, an der 17a-Stel- j lung mit Hilfe einer Carbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen
    oder Vitamin Α-Säure (retinoic acid) zusammen mit einem ; Veresterungsmittel oder mit Hilfe eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure durchführt. ;
    66) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung eines j erhaltenen Steroids, das llß- und 17a-Hydroxylgruppen j enthält, an der 17-Stellung durch Umwandlung der llß- ι Hydroxylgruppe in llß-Trifluoracetat mit Trifluoressigsäureanhydrid, Veresterung an der 17-Stellung mit der
    erforderlichen Säure, Trifluoressigsäureanhydrid und
    einem stark sauren Katalysator und Hydrolyse der
    llß-Trifluoracetatgruppe mit einer milden Base durchführt.
    67) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung eines 21-Ols
    mit Pyrophosphorylchlorid unter Bildung eines 21-Phosphats durchführt und das Phosphat gegebenenfalls in
    ein Mono- oder Dialkalisalz oder Erdalkalisalz umwandelt.
    80982^/0736
    68) Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß i man das Hetallsalz durch teilweise oder vollständige ' Neutralisation des 21-Phosphats mit einem Alkalimethoxyd oder Erdalkalimethoxyd herstellt.
    69) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung einer 17a- j Hydroxygruppe in einem 17a,21-Diol oder llß,17a,21-Triol' durch Eildung eines 17a,21-Orthoesters und anschließende Hydrolyse an der 21-Stellung durchführt.
    70) Verfahren nach Anspruch 20 bis 30, 34 bis 36 und 42 bis i 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion einer 11-Ketogruppe mit Hilfe von Natrium-, Kalium- oder i Lithiumborhydrid, Tetra-n-butylammoniumborhydrid oder Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt. !
    71) Verfahren nach Anspruch 20 bis 41 und 43 bis 57, da- i durch gekennzeichnet, daß man die 9(ll)-Dehydratisierungj mit Hilfe von Mesylchlorid, eines tertiären Amins, eines Dialkylamids und Schwefeldioxyd durchführt.
    72) Verfahren nach Anspruch 20 bis 57 und 71, dadurch ge- ι kennzeichnet, daß man ein 9a-Chloratom oder 9a-Bromatom zusammen mit einer llß-Hydroxylgruppe mit Hilfe eines N-Chloramids oder N-Bromamids und einer starken Mineralsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
    73) Verfahren nach Anspruch 20 bis 57 und 71, dadurch gekennzeichnet, daß man die Einführung von 9a- und llß-Halogenatomen mit Hilfe von molekularem Chlor in Chloroform und Pyridin, mit Hilfe von Fluorwasserstoff und einem N-Chloramid oder N-Bromamid in einem inerten organischen Lösungsmittel oder mit Hilfe von Chlorwasserstoff und einem N-Bromamid in einem inerten organischen Lösungsmittel vornimmt.
    80982V0736
    74) Verfahren nach Anspruch 21 bis 41 und 43 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß man die Einführung eines 17a-Chloratoms oder 17oc-Bromatoms mit Hilfe eines N-Chloramids oder N-Bromamids in einem inerten Lösungs mittel bei erniedriger Temperatur vornimmt.
    75) Verfahren nach Anspruch 73 oder 74, dadurch gekennzeichnet, daß man als N-Chloramid N-Chlorsuccinimid und als N-Bromamid N-Bromsuccinimid verwendet.
    76) Die 7ß-Hydroxy-Analoga der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19. !
    77) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als aktives Ingrediens wenigstens eine Verbindung nach Anspruch bis 19 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff.
    78) Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 77 in Form von Dosierungseinheiten.
    79) Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 78 in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder Injektionspräparaten in Ampullen.
    80) Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 78 oder 79, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,05 bis 10 mg aktives Ingrediens pro Dosierungseinheit enthalten.
    80982*70736
DE2756550A 1976-12-22 1977-12-19 Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7&alpha;-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen, 3,20-Dioxo-7&alpha;-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel Expired DE2756550C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75325676A 1976-12-22 1976-12-22
US05/753,257 US4076708A (en) 1976-12-22 1976-12-22 Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2756550A1 true DE2756550A1 (de) 1978-07-06
DE2756550C2 DE2756550C2 (de) 1986-10-16

Family

ID=27115720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2756550A Expired DE2756550C2 (de) 1976-12-22 1977-12-19 Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7&alpha;-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen, 3,20-Dioxo-7&alpha;-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS604198B2 (de)
AR (1) AR226806A1 (de)
AT (2) AT373269B (de)
BE (1) BE862089A (de)
DE (1) DE2756550C2 (de)
DK (1) DK153494C (de)
FI (1) FI63947C (de)
FR (1) FR2384793A1 (de)
GB (1) GB1575983A (de)
HK (1) HK584A (de)
HU (1) HU179784B (de)
IE (1) IE45950B1 (de)
IL (1) IL53636A (de)
MY (1) MY8500082A (de)
NL (1) NL180479C (de)
NO (1) NO151826C (de)
NZ (1) NZ186031A (de)
PT (1) PT67432B (de)
SE (1) SE429865B (de)
SG (1) SG58683G (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109680036A (zh) 2017-10-02 2019-04-26 爱科来株式会社 糖化蛋白质的测定

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3429926A (en) * 1964-05-25 1969-02-25 Squibb & Sons Inc 7-halo and 6-halo,6-dehydro a-norprogesterones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem.Abstr., Vol. 76, Ref. 11856, 1972 *
J.Med.Chem., 23, 1980, S. 430-437 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5379850A (en) 1978-07-14
NL180479C (nl) 1987-03-02
IE45950B1 (en) 1983-01-12
JPS604198B2 (ja) 1985-02-01
DK153494C (da) 1989-02-20
IL53636A (en) 1983-05-15
NO774359L (no) 1978-06-23
SG58683G (en) 1985-01-11
PT67432A (en) 1978-01-01
BE862089A (fr) 1978-06-20
DK569977A (da) 1978-09-28
GB1575983A (en) 1980-10-01
NO151826C (no) 1985-06-12
HK584A (en) 1984-01-13
AR226806A1 (es) 1982-08-31
AT373269B (de) 1984-01-10
NL7714056A (nl) 1978-06-26
DK153494B (da) 1988-07-18
SE7714538L (sv) 1978-06-23
FI63947C (fi) 1983-09-12
FI63947B (fi) 1983-05-31
NO151826B (no) 1985-03-04
PT67432B (en) 1979-05-23
IE45950L (en) 1978-06-22
FR2384793A1 (fr) 1978-10-20
DE2756550C2 (de) 1986-10-16
FI773825A (fi) 1978-06-23
NZ186031A (en) 1984-07-31
ATA909477A (de) 1983-05-15
AT377566B (de) 1985-04-10
FR2384793B1 (de) 1981-11-13
ATA575980A (de) 1982-04-15
IL53636A0 (en) 1978-03-10
SE429865B (sv) 1983-10-03
HU179784B (en) 1982-12-28
MY8500082A (en) 1985-12-31
NL180479B (nl) 1986-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4124707A (en) 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
EP0135476B1 (de) Steroid Carbonsäureester
DE1443957B1 (de) 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung
US4619921A (en) Polyhalogeno-steroids
US4226862A (en) Steroids and process for preparing the same
DE2649097A1 (de) Verfahren zur herstellung von corticoidderivaten und corticoidderivate
DE3102397A1 (de) 17(alpha)-acyloxy-5(beta)-corticoide und 17(alpha)-acyloxy-5(alpha)-corticoide
EP0001864A1 (de) In 6-Stellung durch Sauerstoff substituierte 3,20-Dioxo-pregnanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB1563638A (en) 21-halogenopregnane compounds
DE3401680A1 (de) 6(alpha),16ss-dimethylkortikoide
DE2756550C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7&amp;alpha;-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen, 3,20-Dioxo-7&amp;alpha;-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel
EP0072989A1 (de) Neue Kortikoide ihre Herstellung und Verwendung
US4232013A (en) 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
EP0003341B1 (de) 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
DE1518994A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Beta,10Alpha-Steroiden
CH655320A5 (de) Verfahren zur herstellung von corticosteroid-estern mittels selektiver solvolyse.
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
CH637406A5 (en) Novel steroids of the pregnane series, process for their preparation and pharmaceutical products containing them
DE2144405A1 (de) Verfahren zur herstellung von estern der pregnanreihe
DE2508136C3 (de) Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1443957C (de) 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-. 16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung
DE1793270A1 (de) 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3143757A1 (de) Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE2429888A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-keto6-azido-4,6-bis-dehydro-steroiden und zwischenprodukten
DE1593518B2 (de) Verfahren zur herstellung eines 17 alpha-esters der pregnanreihe

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition