JPS604198B2 - ３，２０―ジオキソ―７α―ハロ―４―プレグネン類または―１．４―プレグナジエン類、およびその製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有用な薬理学的特性を有するプレグナン系の新
規なステロイド、それらの製造方法および該ステロイド
を含有する医薬組成物に関する。 本発明は次式（１）で示される化合物を提供する。〔式
中、１・２位における点線は１・２位が単結合であるか
、または１・２位が二重結合であることを示し；Ｗは（
日、Ｈ）基、（日、低級アルキル）基、または＝ＣＨＴ
（ここで、Ｔは水素または低級アルキル基である）であ
り；Ｑはヒドロキシ基または一ＯＶ基（ここで、Ｖは炭
素原子数が１沙〆下のカルボン酸のァシル基である）で
あり；ＱとＷは結合して、１６８位の水素原子と共に１
６Ｑ・１７Ｑ−低級アルキリデンジオキシ基を構成する
こともでき；Ｇは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ基ま
たは−ＯＶ２基（ここで、Ｖ２は炭素原子数がｌａｘ下
のカルボン酸のアシル基である）であり；×は水素、塩
素、またはフッ素原子であり；Ｙは酸素原子または（日
、８一ＯＨ）基であり；Ｚはフッ素、塩素、臭素または
沃素原子である；ただし、 前記×が塩素原子である場合、Ｙは（日、８−ハロゲン
）基（ここで、ハロゲンは塩素、臭素まＺたはフッ素か
ら選択される）であることもでき、また、前記Ｘが水素
である場合、Ｙは（日、Ｈ）基であることもできる。 〕置換基ＷおよびＴの定義に含まれる低級アルキＺル基
は炭素原子を６個まで有する。 従って、例えばペンチルおよびへキシル基などである。
しかし、４個以下の炭素原子を有するものが好ましい。
例えばメチル、エチル、ｎープロピル、イソプロピル、
ｎーブチル、ｓｅｃーブチルまたはｔ−ブチルなどであ
る。置換基ＶおよびＶ２の定義に含まれる、炭素原子数
が１沙〆下のカルボン酸のァシル基は飽和、不飽和、直
鏡または分枝鎖、脂肪族、環式、脂還式、芳香族、芳香
複素環式、アリール脂肪族またはアルキル芳香族などで
あり、また、１個以上のヒドロキシ基、炭素原子数が１
〜５のアルコキシ基またはハロゲン原子によって置換で
きる。 従って、本発明の７−ハロー３・２０ージオキソー１・
４ープレグナジェン類のェステル基の代表例は、ァルカ
ン酸例えば蟻酸、トリメチル酢酸、ィソ酪酸、ィソバレ
リアン酸、ヱナント酸、カブリン酸、シクロベンチルプ
ロピオン酸、ウンデシレン酸、ラゥリン酸の様な炭化水
素系カルボン酸およびアダマンタンカルボン酸；フェノ
キシ酢酸、トリフルオロ酢酸および８−クロロプロピオ
ン酸の様な置換アルカン酸；芳香族および置換芳香族酸
、特にハロゲン原子またはメトキシ基で置換された安息
香酸、例えば安息香酸、トルィル酸、ｐークロロ安息香
酸、ｐーフルオロ安息香酸、ｐーメトキシ安息香酸およ
び３・５ージメチル安息香酸；芳香綾素環式酸、特にィ
ソニコチン酸；アリールアルカン酸、例えばフェニル酢
酸、フェニルプロピオン酸および８−ペンゾィルァミノ
ィソ酪酸；アクリル酸およびソルピン酸の様な不飽和酸
；コハク酸、酒石酸およびフタール酸の様な二塩基性酸
から誘導される。好ましいアシル基は炭素原子数が８以
下の低級アルカン酸、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸、
バレリアン酸、カプリル酸、カプロン酸およびｔーブチ
ル酢酸から誘導したもの、および安息香酸または前記の
置換安息香酸から誘導したものであり、プロピオン酸、
ｎ−酪酸および安息香酸から譲導したものが特に好まし
い。 ×はフッ素が好ましく、または特に水素が好ましい。 Ｚは塩素または臭素原子が好ましい。＝ＣＨＴによって
、または、ＷとＱとが一緒になってそれぞれ示されるア
ルキリデ．ンまたはアルキリデンジオキシ基は好ましく
は炭素原子を４個以下有する。従って、例えばメチレン
、ェチリデン、ｎ−プロピリデン、イソプロピリデン、
ｎーブチリデンおよびｓｅｃ−ブチリデンおよびこれら
の対応するジオキシ誘導体類などが好ましい。Ｗはメチ
レン基、または（日、ＣＨ３）基、特に（日、Ｑ−Ｃ比
）基が最も好ましい。Ｙは酸素原子または（日、８一Ｏ
Ｈ）が最も好ましい。 本発明による１・４ープレグナジェソの特に好ましい群
は次式（Ｄ）を有する：（式中、Ｚは塩素または臭素原
子であり；Ｗはメチレン基または（日、ＣＨ８）基であ
り；Ｙは酸素原子または（日、８一ＯＨ）基であり；Ｇ
はヒドロキシ基または一ＯＶ２基であり；Ｑはヒドロキ
シ基または一ＯＶ基であり；ＶおよびＶ２は同一である
か、もしくは異なり炭素原子数８以下のカルボン酸のア
シル基である。 ）１・２位における点線は好ましくは１・２位が二重結
合であることを示す。 なぜなら、１・４ープレグナジェン類は一般に極めて安
定であり、その結果、４ープレグネンよりも一層好都合
に生成できるからである。本発明による３・２０−ジオ
キソー７Ｑーハロ−４−プレグネン類の好ましい群は次
式（血）で示すことができる：（式中、Ｚは沃素または
好ましくは塩素または臭素原子であり；Ｗはメチレン基
、（日、Ｈ）基または（日、Ｃ瓜）基であり；Ｙは酸素
原子または（日、８一ＯＨ）基であり；Ｇはヒドロキシ
基または−ＯＶ２基であり；Ｑはヒドロキシ基または−
ＯＶ基であり；ＶおよびＶ２は同一であるか、もしくは
異なり炭素原子数１沙〆下、好ましくは８以下のカルボ
ン酸のアシル基である。 ）特にＬ前記式（０）および式（ｍ）におけるＶおよび
Ｖ２は前記に定義したアシル基のいずれかであり得る。 この群の特に好ましい化合物は７Ｑ−クロロ−４−プレ
グネン−１１６１１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０
−ジオン １７・２１−ジプロピオネートである。 式（１）の７Ｑーハロ−３・２０−ジオキソ−４ープレ
グネン類および一１・４−プレグナジェン類は通常白色
〜灰白色の結晶状固体であり、水に不容である。 （ただし、ヘミコハク酸ェステルおよびリン酸ェステル
の様なこれらのェステル類のアルカリ金属塩は水に溶解
する。）また、ほとんどの有機溶剤に熔解する。特に、
アセトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルスルホキシドもこ溶解する。ただし、ジアルキル
ェーテル類およびアルカン類の様な非極・性溶剤への溶
鱗度は限定される。長期間にわたって貯蔵する場合、対
応する１・４・６ープレグナトリェン類へ分類するのを
最小にするため、７Ｑ−ハロ−１・４−プレグナジェン
類は室温以下（例えば０℃〜５℃）に保つのが好ましい
。 （１・４・６ープレグナトリェンは通常１１４−プレグ
ナジェンから生成できる。）貯蔵期間が短期間の場合、
７Ｑ−クロロ誘導体は１００００以下で比較的に安定で
ある。しかし、７Ｑーブロモ誘導体は５５ｑ０以下で貯
蔵しなければならない。７Ｑ−ハロー３・２０−ジオキ
ソ−４−プレグネン類は好ましくは、減圧された室内に
おかれた開放容器に入れて中溢（例えば、０〜４０００
）で貯蔵し、ハロゲン化水素の放出をともなう対応する
４・６ープレグナジェン類への分解を最小にする。 （４・６−プレグナジェンは通常４−プレグネンから生
成できる。）一般に、式（１）の３・２０−ジオキソ−
７Ｑ−ハロー１・４−プレグナジェン類、特に１７Ｑ・
２１−アルキリデンジオキシ基を有する様な化合物はコ
ルチコィド活性を示す。 ９位および１１位にハロゲン原子、または１１位に酸素
官能基、および９位にハロゲンまたは水素原子を有する
様な化合物はグルココルチコィド活性を有する。 従って、抗炎症剤として特に価値がある。特に局所投与
用に好ましい抗炎症剤は３・２０ージオキソ−７Ｑ−ハ
ロ−１・４−プレグナジエンー１７Ｑ・２１−ジオール
類であり、特に前記式０の−１１８・１７Ｑ・２１−ト
リオール類およびこれらのェステル類である。１７位に
外層側鎖を有する式（１）の７Ｑ−フロモおよび７Ｑ−
クロロ化合物（即ち、式中、Ｇがヒドロキシ基またはＯ
Ｖ２であり、Ｑがヒドロキシ基またはＯＶである式１の
化合物）およびこれのヱステル誘導体類、特に２位、９
位および１４位が未置換の化合物類は、局所抗炎症剤と
して格別に有用である。 また、特に、低級アルキル基によって１餅立を置換され
た（好ましくはメチル基で１成立を置換された、特に好
ましくは１針立の以位をメチル基で置換された）、若し
くはメチレン基で１餅立を置換された化合物は優れた局
所抗炎症活性を示す。この活性は対応する７位が未置換
の類似体の局所抗炎症活性よりも一般的に優れている。
従って、本発明の特に有用な化合物は前記の式（０）の
７Ｑ−ハロ−３・２０−ジオキソ−１・４ープレグナジ
ェン類（式中、Ｙは（日、８−ＯＨ）基である。）であ
る。式中、Ｙが（日、８−ＯＨ）基であり、Ｑがヒドロ
キシ基であり、特に式中Ｇが同様にヒドロキシ基である
式０の化合物は主に好ましい１７ーモノおよび１７・２
１ージェステル誘導体類の製造用中間体として有用であ
る。 式（１）の１７・２１−デソキシ１７ーヒドロキシ−２
１−デソキシおよび１７−アシルオキシ−２１−デソキ
シ誘導体類は抗炎症活性を示すが、プロゲステロン性薬
剤として一層有用である。式（０）で示される特に有用
な局所抗炎症剤は、式中、ＶおよびＶ２が炭素原子数８
以下の炭化水素系カルボン酸のアシル基である様な化合
物である。 特に、１７−プロピオネート、１７−ｎ−フチレートお
よび１７ーベンゾェート誘導体類は高度な局所抗炎症活
性を示すが全身性のコルチコィド効果は極めて低い。式
（ロ）の化合物を局所的に、または全身的に投与した場
合、該化合物の局所抗炎症効果は２１位におけるェステ
ル基よりも１７位におけるヱステル基の性質に大いに依
存することを発見した。特に、式（ロ）の１７−プロピ
オネート ２１−ェステルの局所抗炎症活性はほとんど
２１位のェステル基の性質に影響を受けないことを発見
した。式（０）の１６Ｑ−メチル−１７ーモノおよび１
７１２１ージアシルー誘導体類は最も有用である。なぜ
なら、この誘導体の局所活性は対応する７位が未置換の
化合物の局所活性よりも著しく高いからである。式（０
）の好まし、３・２０ージオキソー７Ｑーハロー１・４
ープレグナジェン類、特に、１６Ｑーメチル誘導体類の
優れた局所活性は動物を使用した薬理試験によって証明
される。 従って、例えば、クロトン油誘発性耳浮腫試験（Ｇ．Ｔ
ｏｎｅｌｌｉ等「−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ戦″ ７７
：６２５−６３４（１９６５））の変法によってマウス
を用いて局所的に試験を行なったところ、７Ｑーブロモ
ー１６Ｑーメチルー１・４ープレグナジエンー１１８・
１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオン １７ー
ベンゾエート ２１ーアセテートはべタメサゾジプロピ
オネート（９Ｑーフルオロ−１６６ーメチルー１・４ー
プレグナジエンー１１３・１７Ｑ・２１ートリオ−ルー
３・２０−ジオン１７・２１ージプロピオネート）の約
２倍の局所活性を示したが全身効果は極〈わずかしか示
さなかった。さらに、皮膚萎縮試験（Ｅ．Ｇ．Ｗｅｍｃ
ｎおよびＪ．Ｌｏｎｇａｕｅて、ＥＲｅＳ．ＥＸｐ．Ｍ
ｅｄ．〃 １６３・２２９（１９７４））の変法によっ
てマウスを用いて試験したところ、本発明の７Ｑ−フロ
モー化合物はべサメサゾンジプロピオネ−トよりも著し
く低い皮膚萎縮力価を示した。さらに、７Ｑーブロモ−
１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナジエンー１１８・１
７Ｑ・２１ートリオールー３・２０ージオン １７−ペ
ンゾエート ２１−アセテートをラットに局所的に注射
したところ、全身効果と局所効果との顕著な分離が示さ
れた。また、該化合物はマウスおよびラットの双方に経
口的に投与された場合極め低いグルココルチコィド活性
を示した。同様にして、動物を用いて前記の試験法によ
って試験した場合、式（０）の他の７Ｑ−ハロー１・４
−プレグナジェン類、例えば、７Ｑ−クロロおよび７Ｑ
−ブロモ−１６Ｑーメチル−１・４−プレグナジェン類
一１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオ
ン １７・２１−ジプロピオネートは局所投与の結果、
低全身効果と共に高度な局所抗炎症活性ならびに、低非
経口および経口グルココルチコィド活性と同様に低皮膚
萎縮性を示した。 式（ロ）のうち好ましい化合物は次のものである。７Ｑ
ークロロ−および７Ｑ−ブロモー１６Ｑーメチル−１・
４ープレグナジエン−１１８・１７は・２１ートリオー
ルー３・２０−ジオン １７ープロピオオートの２１ー
アセテート、２１ープロピオネート、２１一ｎーブチレ
ート、２１−イソブチレートおよび２１一／くレレート
；７Ｑークロロおよび７Ｑーブロモー１６Ｑーメチル−
１・４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリ
オール−３・２０ージオン １７−ｎ−ブチレートの２
１−アセテート、２１ープロピオネートおよび２１一ｎ
ーブチレート；および、７Ｑーフルオロ、７Ｑ−クロロ
および７Ｑーブロモ−１６Ｑ−メチル一１・４ーブレグ
ナジエン一１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２
０ージオン １７ーベンゾエートの２１−アセテート、
２１ープロピオネート、２１一ｎーブチレートおよび２
１一ペンゾエート。 特に、７Ｑ−クロロおよび７Ｑーブロモー１６Ｑーメチ
ルー１・４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−
トリオ−ルー３・２０ージオン １７・２１−ジプロピ
オネートおよび７Ｑーフロモー１６Ｑーメチルー１・４
ープレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール
ー３・２０−ジオン １７ーベンゾエ−ト ２１−アセ
テートは格別に有用である。 なぜなら、この化合物は局所投与した場合、局所抗炎症
活性が著しく高く、一方全身作用は低く、しかも、皮膚
萎縮活性、非経口および経口グルココルチコィド活性は
低い。式（ロ）のその他の有用な化合物には次のものが
ある：７Ｑークロロおよび７Ｑ−ブロモ−１６Ｑーメチ
ル−１・４ープレグナジエンー１１８・１７Ｑ１２１−
トリオール−３・２０−ジオン １７ーバレレート２１
ーアセテート；７Ｑ−ク。 ロおよび７Ｑ−ブロモー１６Ｑ−メチル−１・４−プレ
グナジエン−１１６・１７Ｑ・２１−トリオール−３・
２０−ジオン １７−イソブチレート ２１−アセテー
ト；７Ｑ−クロロおよび７Ｑープロモ−１６Ｑーメチル
−１・４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１ート
リオール−３・２０−ジオンおよびこれの２１−アセテ
ート、２１ーベンゾエート、２１−ピ／ゞレート、１７
−プロピオネートおよび１７ーバレレート；７Ｑ−クロ
ロおよび７Ｑーブロモ−１６８−メチル−１・４ープレ
グナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・
２０−ジオンの２１−アセテート、１７・２１−ジプロ
ピオネート、１７ープロピオネート２１−ｎ−ブチレー
ト、１７ープロピオネート ２１−アセテートおよび１
７ーベンゾエート ２１ーアセテートの様な１６Ｑーメ
チル誘導体類の１６８−メチルェピマ−類；および７Ｑ
ークロロー１６−メチレンー１・４−プレグナジエンー
１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０−ジオン
１７・２１ージプロピオネートの様な１６−メチレン
譲導体類。 本発明は同様に、式（１）の下記に列記する様な７Ｑー
ハロ−３・２０ージオキソ−１・４−プレグナジェン類
を包含する；式（０）で示される化合物の９Ｑーハロ誘
導体類、特に、これらの９Ｑーフルオロおよび９Ｑ−ク
ロロ譲導体類；７は・９Ｑ・１１６−トリクロロー１・
４ープレグナジエンー１７Ｑ・２１−ジオール−３・２
０ージオン ２１−アセテートの様な式（１）で示され
る９Ｑ・１１６−ジハロープレグナジヱン類、特に、７
Ｑ・９Ｑ・１１８−トリクロロー１６Ｑーメチル−１・
４ープレグナジエンー１７Ｑ・２１ージオール−３・２
０ージオン １７・２１ージプロピオネート：２１−ハ
ロー２１ーデソキシープレグナジェン類、例えば、７は
・２１−ジクロロ−１６Ｑおよび１６８−メチル一１・
４−プレグナジエンー１１３・１７Ｑ−ジオールー３・
２０ージオン １７ーブロピオネートおよび７Ｑ・２１
ージクロロ−１・４ーブレグナジエン−１１６０１７Ｑ
−ジオールー３・２０−ジオン１７ープロピオネートお
よびその７Ｑ−フロモ類似体；２１ーデソキシープレグ
ナジェン類、例えば７Ｑ−クロロおよび７Ｑーフロモ−
１１４ープレグナジエン−１１８・１７Ｑ−ジオールー
３・２０−ジオン１７ープロピオネートおよび７Ｑ−ク
ロロ、７Ｑ−フロモおよび７Ｑ−ヨード−１・４−プレ
グナジエン−１７Ｑ−オール−３・２０−ジオンおよび
その１７−アセテートおよび１７ープロピオネート；１
６Ｑ−ヒドロキシープレグナジェン類およびそのェステ
ル誘導体類、例えば７Ｑークロロおよび７Ｑ−ブロモー
１・４−プレグナジエンー１１８・１６Ｑ・１７Ｑ・２
１ーテトロールー３・２０−ジオンおよびその１７ープ
ロピオネート、１６・２１−ジアセテート １７−プロ
ピオネート、１７−ペンゾエート、１７ーベンゾヱート
２１−アセテートおよび１６Ｑ・１７Ｑーメチルオル
トベンゾエート ２１−アセテート；１６Ｑ・１７Ｑ−
低級アルキリデンジオキシ化合物、特に、７Ｑ−ブロモ
ー１６Ｑ・１７Ｑーィソプロピリデンジオキシー１・４
ープレグナジエンー１１８・２１−ジオールー３・２０
−ジオン ２１−アセテート；２０−カルボキシレート
ーブレグナジヱン類、例えば、ｎーブチル ７Ｑークロ
ロー１１８ーヒドロキシー３・２０−ジオキソ−１６Ｑ
ーメチルー１・４−プレグナジエンー２１ーオエート、
プロピル２・７はージクロロ−１１８ーヒドロキシ−３
・２０−ジオキソ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナ
ジエンー２１−オェート、およびこれらの７Ｑープロモ
類似体類；２０ーアルコキシおよび２０ーハロアルコキ
シー２１一ノループレグナジェン類（別名、アルキルア
ンドロスタジェンー１７８−カルボキシレート）例えば
、７Ｑークロロ−１６８ーメチルー２０ークロロメトキ
シ−２１ーノルー１・４−プレグナジエンー１１８・１
７Ｑージオールー３・２０ージオン １７ープロピオネ
ート、７Ｑ−クロロ−１６ーメチレンー２０ーフルオロ
メトキシー２１ーノルー１・４ープレグナジエンー１１
６・１７Ｑージオールー３・２０ージオン１７−プロピ
オネート、７Ｑークロロー１６８−メチル一２０ーメト
キシー２１−ノル−１・４ープレグナジエン−１１８・
１７Ｑージオールー３・２０−ジオン １７−プロピオ
ネートおよびこれらの対応する７Ｑーブロモ誘導体類；
２１一オキソプレグナジェン類およびこれらのアセター
ル、ヘミァセタールおよびアシラール誘導体類、例えば
、２・７Ｑ−ジクロロー９Ｑ−フルオロー１６Ｑーメチ
ル−１・４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑージオー
ルー３・２０・２１−トリオンおよびこの２１一メチル
ヘミアセタール、７Ｑ−クロロー９Ｑーフルオロー１６
Ｑ−メチル−２１・２１−ジアセトキシー１・４−プレ
グナジエン−１１８・１７Ｑージオール−３・２０ージ
オン １７ープロピオネート ７Ｑ−クロロー９Ｑ−フ
ルオロー１６Ｑ−メチル一１・４ープレグナジエン−１
１３・１７Ｑ−ジオール−３・２０・２１−トリオンお
よびこの２１−エチレンケタールおよび２１・２１−ジ
メチルアセタ−ル、およびこれらの対応する７Ｑ−ブロ
モ誘導体類；Ｄ−ホモープレグナジェン類、例えば、７
Ｑ−クロロおよび７Ｑ−ブロモーＤーホモー１・４ープ
レグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３
・２０−ジオン １７・２１ージ−ｎープチレート；お
よび７Ｑーフルオロおよび７Ｑ−ヨード誘導体類、例え
ば、７Ｑ・９Ｑ−ジフルオロー１６Ｑーメチルー１・４
−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール
−３・２０−ジオン ２１−アセテートおよびその１７
ーベンゾエート、７Ｑーフルオロ−１・４ープレグナジ
エンー１１６・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０−
ジオン２１ーアセテートおよびその１７一ｎ−ブチレー
トおよび１７−ペンゾエートおよびこれらの１６Ｑ−メ
チル誘導体類；７Ｑーョードー１６Ｑ−メチル−１・４
ープレグナジエン−１１３・一１７Ｑ・２１ートリオー
ル−３・２０−ジオン、その２１ーアセテートおよびそ
の１７・２１ージプロピオネート、これらの１６８ーメ
チルエピマーおよびこれら全ての９Ｑーフルオロ誘導体
類。 本発明の化合物のうち、別の好ましい群は式（１）で示
される１１ーオキソ誘導体類である。これらは抗炎症活
性を有する。しかし、一般的には後記の製造方法に従っ
て対応する１１８−ヒドロキシ誘導体類の製造用中間体
として使用される。特に有用な１１ーオキソ誘導体は前
記の式（ロ）の化合物（式中、Ｙは酸素原子である。）
である。式（ｍ）の化合物のうち好ましいものは次のも
のである：７Ｑ−ブロモ−１６Ｑーメチルー４ーブレグ
ネンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−
ジオン１７−プロピオネートの２１ーアセテート、２１
−プロピオネート、２１一ｎーブチレート、２１ーイソ
ブチレートおよび２１−インプチレート、および７Ｑ−
クロロー１６Ｑ−メチル一４ープレグネンー１１８・１
７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオン １７ープ
ロピオネートの２１ーアセテート ２１ープロピオネー
ト、２１−ｎーブチレート、２１ーイソブチレートおよ
び２１ーバレレート；７Ｑ−クロロおよび７Ｑ−ブロモ
ー１６Ｑ−メチル−４ープレグネン−１１８・１７Ｑ・
２１ートリオールー３・２０ージオン １７一ｎープチ
レートの２１ーアセテート、２１ープロピオネートおよ
び２１一ｎープチレート；および７Ｑークロロ−および
７Ｑ−ブロモー１６Ｑーメチル−４ープレグネン−１１
８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０ージオン １
７ーベンゾエートの２１−アセテート、２１ープロピオ
ネート、２１一ｎ−ブチレートおよび２１ーベンゾエー
ト。 式（ｍ）のその他の化合物としては次のものがある：７
Ｑークロロおよび７Ｑ−ブロモー１６Ｑーメチルー４ー
プレグネンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・
２０ージオン、これらの１７ーバレレート２１アセテー
ト、１７−イソプチレート２１ーアセテート、２１−ア
セテート、２１−ペンゾエート、２１ーピバレート、１
７ープロピオネートおよび１７ーバレレート；これらの
１６３ーメチルェピマー類、例えば７Ｑークロロおよび
７Ｑーブロモー１６６ーメチルー４−プレグネンー１１
８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−ジオンの２
１ーアセテート、１７・２１−ジプロピオネート、１７
−プロピオネート ２１−ｎ−ブチレート、１７−プロ
ピオネート ２１ーアセテートおよび１７ーベンゾエー
ト ２１−アセテート；１６−メチレン誘導体類、例え
ば７Ｑ−クロロ−１６−メチレン−４ープレグネンー１
１６・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０−ジオン
１７・２１ージプロピオネート；および前述の１６−未
置換誘導体類の１６−未置換類似体類、例えば、７Ｑ−
クロロー４ープレグネン−１１８・１７Ｑ・２１ートリ
オールー３・２０ージオン１７・２１−ジプロピオネ−
ト。 式（ｍ）の７Ｑ−ハロー３・２０ージオキソー４山プレ
グネン類は同様に局所抗炎症活性を示す。 従って、該化合物は接触性皮層炎、アレルギー性皮膚炎
および乾癖の様なコルチコステロィド反応性皮膚病の治
療に有用である。もし、酸類および塩基類を含有しなけ
れば、これらの化合物は任意の在来の製剤剤型で外用的
にまたは局所的に投与できる。Ｐ．Ａ．Ｄｊａｓｓｉ等
は、、Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．″Ｖｏｌ．１０、５５１（
１９６７）に７Ｑ−クロロ−Ａ−ノループロゲステロン
を記載している。 また、７位に塩素原子を導入すると７位が未置換の先駆
体のプロゲステ。ン活性を著しく減少させることを開示
している。さらにＰ．Ａ．Ｄｉａｓｓｉ等は塩化水素の
存在下で４−デヒドロ−３−オンを２・３−ジクロロ−
５・６−ジシァノベンゾキノンで酸化することによって
（キノンは同時に対応するキノールに還元される。）、
あるいは４・６−ビスーデヒドロー３−オン類に塩化水
素を付加するいずれの方法によっても７Ｑ山クロロ−４
−デヒドロー３ーオンはかって得られなかったと教示し
ている。彼らは、７Ｑ−クロロ−４−デヒドロー３−オ
ン構造を有するステロイド類が反応混合物中に存在する
が、不安定であり、７はークロロー４−デヒドロ−３−
オン類を単離し、キノンおよびキノールから遊離させよ
うに試みると元の４・６ーピスーデヒドロ−３−オンに
もどってしまうのであろうと仮定している。しかし、本
発明によって、７Ｑ−クロロー４−デヒドロー３ーオン
類を実質的に純粋な状態で単藤することができ、しかも
、特に全く、あるいは実質的に対応する６・７ーデヒド
ロハロゲン化化合物類、キノンおよびキノールを含有し
ないことが発見された。さらに、本発明によって驚ろく
べきことにも、７Ｑ−ハロー４−プレグネン−３・２０
−ジオン類および特に７はーハロ−１・４−プレグナジ
ェン−３・２０−ジオン類が一般にコルチコィド活性の
様な有用な活性を有する価瞳あるステロイドであること
が発見された。次に損る表１〜ｍは従来の７位が未置換
の化合物に対する本発明の式（１）の好ましい化合物の
高度な抗炎症局所活性と低副作用を示すものである：表

【 ＜脚 注＞ ｉ）表中の試験結果はマウスを用いたクロ
トン油耳試験から得たものである。 ｉｉ）全ての力価はべタメサゾン１７−バレレートを１
．０（標準）として表示されている。表 □＜脚注＞ ‘１｝ 表中の試験結果はマウスを用いた７０トン油耳
試験から得たものである。 ステロイドをクロトン油中に溶解し、これをステロイド
の外用効果を測定するために一方の耳に塗布し、他方の
耳はクロトン油のみを塗布し、ステロイドの全身効果を
測定した。経皮吸収効果は、１．０の基準値を示すべタ
メサゾン１７ーバレレートに対する局所力価対全身力価
の治療比として示される。この表中で数値が大きければ
大きいほど、経皮吸収につれて直接局所効果と全身効果
との分離が一層増大する。表 ｍ ＜脚注＞ 表中に示された結果はコルチコィドのアセトン溶液で３
週間（ただし、週末を除く）にわたって処理したマウス
の皮膚の全厚組織測定から得た結果である。 力価は標準として用いたトリアムシ／ロンアセトニドに
対する値として表示されている。力価が低ければ低いほ
ど、この望ましからざる副作用が小さくなる。従って、
本発明によって、以下の工程から成る前記式（１）の化
合物（式中、Ｚは塩素、臭素または沃素原子である。 ）の製造方法が提供される。｛１１ 主工程として不活
性溶剤の存在下で、塩化水素、臭化水素および沃化水素
から成る群から選択したハロゲン化水素を次式（Ｗ）で
示される化合物の６・７−位の二重結合に付加させる：
（式中、Ｗ、×、Ｙ、ＱおよびＧは前記に定義したとう
りのものである。 ただし、 （ａ｝ ハロゲン化水素が塩化水素である場合、Ｘは水
素原子であり；（ｂ）Ｙが（日、８−ＯＨ）基であり、
ハロゲン化水素が臭化水素である場合、Ｘは水素原子で
あり；｛ｃ｝ Ｙが（日、Ｂ−ＯＨ）基であり「ハロゲ
ン化水素が沃化水素である場合、×は水素、塩素または
フッ素原子である。 ）ハロゲン化水素は少なくともステロイドと等モル量使
用しなければならない。 好ましくは、少なくとも５モル以上過剰に使用する。例
えば１０−５０モル過剰に使用する。式（１）の化合物
を得るために、この主工程に続いて、次の工程のうち、
少なくとも１つの工程を継続できる：ＷとＱとが一緒に
なって１６８位の水素原子と共に１６Ｑ・１７Ｑ一アル
キルオルトアルカノエートまたは１６Ｑ・１７Ｑ−アル
キルオルトアリールカルボキシレート基を構成する場合
、該生成物を加水分解し、式中Ｑがヒドロキシ基であり
、Ｗが（日「Ｑ−ＯＨ）基である化合物を生成し；およ
び／または、Ｙが酸素原子であり、そして、 ‘ィー Ｚが臭素原子であり、×がハロゲン原子である
か、または（ｏー Ｚが沃素原子であり、×が臭素原子
であるいずれかの場合、および、式中Ｙが（日、Ｂ−Ｏ
Ｈ）基である化合物が所望される場合、この化合物は式
中、Ｙが酸素藤子である対応生成物の還元によって生成
し；および／またはＸが水素原子であり、Ｙが（日、８
−ＯＨ）基であり、かつ、Ｚが塩素または臭素原子であ
る場合脱水によって９（１１）位に二重結合を導入し、
生成物の９（１１）位の二重結合にハロゲンを付加する
か、または９（１１）位の二重結合の９Ｑ位に塩素また
は臭素原子を付加し、そして１１３位にヒドロキシ基を
付加し；最後に式（１）の化合物を単離する。 この主工程の直接生成物および／または式（１）の化合
物を所望により適当な順序で多数の仕上工程に付すこと
ができる。 これらは次の様に一層一般的に規定され得る：（ａ｝
１６Ｑ・１７Ｑ一および／または２１位におけるェステ
ル化基または基類をヒドロキシ基へ加水分解する；‘ｂ
｝ １６Ｑ・１７Ｑおよび／または２１位におけるヒド
ロキシ基をヱステル化する：｛ｃ｝ １１−オキソ基を
１１８ーヒドロキシ基へ還元する；その後、式（１）の
化合物を単離する。 前記の主工程は無水条件下で行なうのが好ましい。 特に出発物質が１・２位に二重結合を有する場合は副反
応例えば、存在するヱステル基の加水分解などを最小と
するため、無水条件下で行なうのが好ましい。反応時間
を最短にするため無水溶剤中にハロゲン化水素を飽和さ
せた溶液を使用するのが好ましい。本発明の方法で使用
するのに適した非反応性有機溶剤は式（Ｎ）の出発物質
およびハロゲン化水素が溶解できる様な溶剤である。 ト非反応性″という用語は、副次的な競争反応を起こす
ようなステロイド基質とまたはハロゲン化水素と反応し
ない有機溶剤を意味する。例えば、本発明の方法におい
て通常、使用を避けた方がよい溶剤は水（これはェステ
ルの加水分解を起こす。）、アルコール類（これは酸性
条件下でェステル変換反応をおこすことがある。）およ
びニトリル類、例えばアセニトリル（これはステロイド
性アルコールとィミノェーテルを形成することがある。
）などである。本発明の方法において使用するのに特に
適した溶剤はエーテル類、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフランおよびジェチルェーテル；塩素化炭化水素類
、例えばクロロホルム、塩化メチレンおよび二塩化エチ
レン；有機酸、例えば酢酸およびプロピオン酸；第三級
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジヱチルホルム
アミドおよびへキサメチルホスホルトリアミドおよびジ
メチルスルホキシドなどである。 特に適当な溶剤はジオキサン、酢酸およびテトラヒドロ
フランである。テトラヒドロフランは塩化水素との反応
に好適である。酢酸は臭化水素または沃化水素との反応
に好適である。この反応は約０℃〜約３０つ０の範囲内
の温度または室温（例えば２０００）以下の温度で行な
うのが好ましい。 しかし、低温（例えば一２０ｏｏ）および約６０ｏ程度
の高温も使用できる。７Ｑ−クロロ−１・４ープレグナ
ジエン−１７Ｑ・２１ージオールー３・２０−ジオンま
たはこれのェステルが生成されているとき以外は３０ｑ
Ｃ以上の温度は使用しない方が良い。 反応時間は使用するハロゲン化水素、溶剤および濃度に
依存する。従って、例えば、沃化水素の付加は酢酸中で
通常１分または２分間以内に完了する。これに対して室
温での臭化水素の付加は２０〜６雌ふ間で完了する。テ
トラヒド０フラン中での塩化水素の付加は室温よりもむ
しろ０００で行なうのが好ましい。なぜなら、０℃の温
度で行なうことによって塩化水素の濃度を高濃度とする
ことができ、その結果、反応を約２独特間以内よりもむ
しろ１時間以内のうちに完了させることができるからで
ある。３・２０ージオキソ−１・４・６−プレグナトリ
エンおよび３・２０−ジオキソー４・６ープレグナジェ
ン出発ステロイド中に存在する置換基は本方法の条件下
では通常禾置換のままでいる。 従って、通常、出発ステロイドは７Ｑーハロー３・２０
ージオキソ−１・４ープレグナジエンおよび−４ープレ
グネン生成物中に所望される全ての置換基を有すること
が好ましい。本方法は通常０℃〜２０℃の温度で、固形
状か、または溶液状のいずれかの３・２０−ジオキソ−
１・４・６−プレグナトリヱンまたは一４１６−プレグ
ナジェン出発物質を無水溶剤中のドライハロゲン化水素
の飽和溶液に添加することによって行なうのが好ましい
。ハロゲン化水素対ステロイドのモル比は約４ｍ対１で
ある。この反応が完了した後（反応の完了は薄層クロマ
トグラフ法によって確認する。）、反応混合物を氷水中
に注ぎ込み、生成した７Ｑ−ハロー３・２０ージオキソ
ー１・４ープレグナジヱンまたは−４−プレグネンの沈
殿をロ過または抽出によって分離し、そして、通常、ク
ロマトグラフ法によって純粋な状態で単離する。特に、
生成物が７Ｑ−ハロー３・２０ージオキソ−４ープレグ
ネンである場合には約２５ｑｏ未満の温度において、該
生成物を実質的に塩基性媒体にさらすことなく、過剰の
酸および溶剤を除去することによって、該生成物が実質
的に酸および塩基を含有しない様に該生成物を分離する
ことが好ましい。式（Ｗ）の出発物質において、Ｘは水
素原子であることが好ましい。 なぜなら、式Ｗの９位が未置換の化合物は一般にこの９
−ハロー黍導体よりも一層容易にハロゲン化水素の付加
を受けやすいからである。同様に、式（１）の最終生成
物におけるＸは水素原子であることが実際上好都合であ
る。なぜなら、式（１）の９Ｑ−未置換化合物は一般に
、これの９Ｑーハロ誘導体類よりも良好な局所抗炎症活
性を有するからである。出発物質が１・２ージヒドロー
３・２０−ジオキソー４・６−プレグナジェンである場
合、この化合物の３・２０−ジオキソ−７Ｑ−クロロ−
４−プレグネンへの変換は３・２０−ジオキソ−１・４
１６−プレグナトリエンの３・２０−ジオキソ−７Ｑー
クロロー１・４ープレグナジェンへの変換よりも急速に
進行する。 従って、所望ならば、存在するェステル基の加水分解を
さほど起こすことなく水中で前記変換反応を行なうこと
ができる。さらに、１・４ープレグナジェン類よりも一
層不安定な、式１の１・２−ジヒドロ−４ープレグネン
類は塩基性溶剤を使用することなくできるだけすばやく
過剰の酸から単離しなければならない。また、開始容器
に入れて２５ｏｏ未満の温度で真空中で貯蔵しなければ
ならない。式（１）の７Ｑーハロー１１３ーヒドロキシ
ー３・２０ージオキソ−１・４ープレグナジエンまたは
一４ープレグネンを式（Ｎ）のステロィ．ドから生成す
る場合、式（れ）のステロイドが１１３位にヒドロキシ
基を含有していれば、純粋な生成物はかなり低収率でし
か得られない。 式（Ｗ）のステロイドが１１位にオキソ基を有していれ
ば純粋な生成物は良好な全収率で得られる。従って、得
られた７Ｑーハロ−３・１１・２０−トリオキソ−１・
４ープレグナジエンまたは一４ープレグネンはその後、
１１位を還元する。好適な還元剤は、例えば不活性有機
溶剤中のホゥ水素化ナトリウムＬ カリウムまたはリチ
ウム；ホウ水素化テトラ一ｎ−ブチルアンモニウム：ま
たは水素化リチウムトリーｔーブトキシーアルミニウム
などがある。メタノールまたはジメチルホルムアミドか
ら成る不活性有機溶剤中のホゥ水素化ナトリウムが好ま
しい。式（Ｗ）の出発物質が３・１１・２０−トリオキ
ソ−１７Ｑ−ヒドロキシ−１・４・６−プレグナトリエ
ン１７ーアシレート（分子中、２１位のヒドロキシ基が
ェステル化されている。）である場合、還元は１１位の
オキソ基のところで極めて特異的におこる。しかしなが
ら、３−オキソ−７Ｑーハロー１１８ーヒドロキシー１
・２−ジヒドロ−４ーブレグネンを対応する１１ーオキ
ソ誘導体の還元（例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元
する。）によって生成しているとき、３位のケト基の部
分で付随的な還元が生起する傾向があり、そのため、実
質的に非塩基性条件下でアリル位置のヒドロキシ基をオ
キソ基に酸化できる酸化剤で得られた７Ｑ−ハロ−１１
８−ヒドロキシ生成物を酸化した場合、所望の生成物が
好収率で得られる。酸化剤は例えば、不活性有機溶剤（
例えば、塩化メチレン）中の塩化クロム酸ピリジンであ
る。好ましくは、弱塩基（例えば酢酸ナトリウム）また
はカルボジィミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド）をジメチルスルホキシドおよび弱酸（例えばト
リフルオロ酢酸ピリジン）と一緒に存在させる。しかし
、酸化剤としては室温の不活性有機溶剤中の中和活性二
酸化マンガンが好ましい。式（Ｗ）の３・２０ージオキ
ソ−１１４・６−プレグナトリエンおよび３１２０−ジ
オキソ−４・６ープレグナジェン出発化合物は公知の化
合物であるか、若しくは、これらの６・７−ジヒドロ譲
導体類から標準的な方法によって便宜に生成されるもの
である。 例えば該出発化合物は、例えばクロ３ラニルまたは２・
３−ジクロロ−５１６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ
）を用いて６位と７位の間で脱水素することによって、
または６位を臭素化し、つついて脱臭化水素化すること
によって生成される。通常６・７−ジヒドロ誘導体類中
には４ェステル基が存在するので、好ましくは無水条件
を使用し、加水分解を最小とする。本発明は更に、前記
式（１）の化合物（式中、Ｚはフッ素、塩素または臭素
原子である。 ）の製造方法を提供する。該方法は主工程として、次式
（Ｖ）（式中、×、Ｙ、Ｗ、ＱおよびＧは前記に定義し
たとうりのものである）で示される化合物を、フッ素、
塩素および臭素からなる群から選択した７Ｑ−ハロゲン
原子で７８−ヒドロキシ基をおきかえることのできるハ
ロゲン化剤と不活性有機溶剤の存在下で反応させる；こ
とを特徴とする。 式（１）の化合物を得るために、この主工程に続いて、
次の工程のうち、少なくとも１つの工程を継続できる：
ＷとＱとが一緒になって１６８位の水素原子と共に１６
Ｑ・１７Ｑ−アルキルオルトアルカノエートまたは１６
Ｑ・１７ばーアルキルオルトアリールカルボキシレート
基を構成する場合、該生成物を加水分解し、式中Ｑがヒ
ドロキシ基であり、Ｗが（日、Ｑ−ＯＨ）基である化合
物を生成最後に式（１）の化合物を単離する。 この主工程の直接生成物および／または式（１）の化合
物を所望により適当な順序で多数の仕上工程に付すこと
ができる。 これらは次の様に一層一般的に規定され得る：｛ａ｝
１６Ｑ−・１７Ｑ−および／または２１位におけるェス
テル化基または基類をヒドロキシ基へ加水分解する；‘
ｂー １６Ｑ・１７Ｑおよび／または２１位におけるヒ
ドロキシ基をェステル化する：〔ｃー １１ーオキソ基
を１１８−ヒドロキシ基へ還元する；その後、式（１）
の化合物を単機する。 ハロゲン化剤はＮ−（２−クロロー１・１・２−トリフ
ルオロヱチル）を有する第３級アミンまたはＮ−トリク
ロロビニル基を有する第３級アミンのいずれかが好まし
い。 Ｎ−（２−クロロー１・１・２−トリフルオロェチル）
を有する第３級アミンは、７Ｑ−フルオロステロィドを
生成する場合には単独で使用され、７Ｑ−クロロまたは
７Ｑーブロモステロィドをそれぞれ生成する場合には、
反応混合物中に可溶性の金属塩化物また金属臭化物の存
在下で使用する。Ｎ−トリクロロビニル基を有する第３
級アミンは７Ｑ−クロロステロィドの生成に使用される
。特に好ましいハロゲン化剤はＮ−（２−クロロ−１・
１・２−トリフルオロェチル）ジェチルアミン（昇山名
、フルオラミン（ｎｕｏｒａｍｉｎｅ））である。ステ
ロイドとフルオラミンとの間の反応はほどよい位の低温
（例えば約０℃）で、不活性雰囲気下（例えばアルゴン
、ネオンまたはチッ素雰囲気下）で、しかも無水条件下
で行なうのが好ましい。第１級アルコ−ル基および非障
害第２級アルコール基（即ち、２１位および１６Ｑ位に
あるもの。ただし、ｌｉＢ位にあるものは除く。）は全
て保護しなければならない。この保護は例えばェステル
化などによって行なう。フルオラミン対ステロイドの好
ましいモル比は約６対１である。フッ素化剤としてフル
オラミンを単独で、即ち、金属塩化物および臭化物を存
在させずに使用する場合、好ましい溶剤はハロゲン化炭
化水素、特に塩化メチレンである。 この場合、生成物は７Ｑ−フルオロステロイドである。
好ましい金属塩化物および臭化物は塩化リチウムおよび
臭化リチウムである。臭素化剤としてフルオラミンと臭
化リチウムとを一緒に使用する場合、好ましい溶剤はハ
ロゲン化炭化水素、特に塩化メチレンである。生成物は
７Ｑ−ブロモステロィドである。塩素化剤としてフルオ
ラミンと塩化リチウムとを一緒に使用する場合、好まし
い溶剤はエーテル、特にテトラヒドロフランである。生
成物は７Ｑークロロステロイドである。塩化リチウム対
ステロイドまたは臭化リチウム対ステロイドの好ましい
モル比は約１２対１である。式（Ｖ）のステロイドとフ
ルオラミンとの反応（所望ならば、塩化リチウムまたは
臭化リチウムを存在させる）は完全に終了するまで、例
えば、出発ステロイドがもはや存在しないことが薄層ク
ロマトグラフィーによって確認されるまで行なわせるの
が好ましい。 その後、反応混合物を蒸発させることによって生成物を
単離し、クロマトグラ法によって精製できる。かくして
所望の７Ｑ−ハロ誘導体が得られる。しかし、時には対
応する７一未置換−６−デヒドロ誘導体との混合物とし
て得られる（特に、フルオラミンをハロゲン化剤として
単独で使用した場合）。この様な混合物はクロマトグラ
フ法によって７Ｑーハロ生成物から容易に分離できるよ
うな誘導体特に、６・７−ジ置換誘導体に、この６ーデ
ヒドｏ誘導体を変換することによって分離させることが
できる。例えば、６−デヒドロ誘導体をピリジンの存在
下ジオキサン中で四酸化オスミウムと反応させることに
よって対応する６８・７８ージオールに変換できる。同
様に、式（Ｖ）のステロイドをＮ・Ｎ−ジェチルー１・
２・２−トリクロロビニルアミンと、ハロゲン化炭化水
素溶剤（例えば、塩化メチレン）中で、好ましくはほど
よい位の低温（例えば約０℃）で、不活性雰囲気（例え
ばチッ素雰囲気）下で、反応させることによって式（１
）の７はークロロ化合物を生成できる。Ｎ・Ｎ−ジェチ
ル−１・２・２−トリクロロビニルアミン対ステロイド
の好ましいモル比は約６対１である。本発明の方法にお
いてハロゲン化剤と反応する式（Ｖ）の化合物は１・２
位に二重結合を有することが好ましい。なぜなら、一般
に、生成した１・４−プレグナジェン類が対応する１・
２ージヒドｏ−４−プレグネン類よりも一層安定で、一
層容易に単離され、かつ、局所抗炎症剤として一層活性
だからである。本方法で出発物質として要求される式（
Ｖ）のステロイドは新規な化合物である。これらは対応
する６８・７８−ジヒドロキシ誘導体類を６８・７８ー
アルキルオルトアルカノェートエステル類に変換し、７
位を弱酸で加水分解し、その後得られた６３−アシルオ
キシ−７８ーヒドロキシ譲導体類をァセトン中で、好ま
しくは酢酸第１クロム、酢酸ナトリウムおよび酢酸水溶
液で還元することによって生成できる。前記の二種の主
反応工程（式Ｗまたは式Ｖのステロイドから出発する）
のいずれの生成物に対して前述の仕上工程｛ａ）〜‘ｃ
｝の一種以上を適用できる。 該仕上工程を行なうのが好都合または正に本質的である
かどうかは通常、ステ。ィドを研究している化学者また
は当業者に明らかである。式（Ｗ）または（Ｖ）のステ
ロイドの生成中に対応する化学変化を行なうのは往々に
して一層好都合である。１釘立、１７位および／または
２１位にェステル官能基を有する７Ｑーハロ−３・２０
ージオキソー１・４−プレグナジェン類および−４−プ
レグネン類は１針立、１７位および／または２１位に遊
離のヒドロキシル基を有する７Ｑ−ハロ−３・２０ージ
オキソ−１・４−プレグナジェン類に変換できる。 この変換は例えば、酸性ケン化剤、例えば強雛酸および
好ましくは７０％過塩素酸のメタノール溶液を作用させ
ることによって行なわれる。反応時間および酸の量を加
減することによって、１７・２１一炭化水素系ジカルボ
キシレートを対応する１７−モノェステルまたは１７・
２１−ジオールに変換できる。本発明の化合物は７位に
ハロゲン原子を有するので、通常塩基性の加水分解剤は
望ましくない。なぜなら、往々にして望ましからざる副
反応例えば、７Ｑ−ハロゲン原子の脱離がおこるからで
ある。しかしながら、緩和な塩基性ケン化剤、例えば重
炭酸ナトリウムのメタノール水溶液はいましば申し分な
く使用できる。２１位または１針立のェステル化基の加
水分解は麦芽のジアスターゼ酵素を用いてエタノール水
溶液中で行なうのが好ましい。 麦芽ジアスターゼは７Ｑーハロ−３・２０−ジオキソー
プレグナジエン１７・２１−炭化水素系ジカルボキシレ
ートの２１位のみを加水分解し、１７−炭化水素系モノ
カルボキシレートを生成する。所望ならばこの生成物を
公知の方法でアシル化剤を用いて２１位を再ェステル化
し、１７位に存在するアシル基と異なったアシル基を導
入し混合１７・２１−ジアシル誘導体類を生成できる。
１６Ｑ・１７Ｑ−オルトェステル類および１７Ｑ・２１
−オルトェステル類の１６Ｑ位および２１位を加水分解
し、１７−ェステルを生成できる。 この加水分解は緩和な酸性条件、例えば低級アルカン酸
（例えば酢酸またはプロピオン酸）または強鍵酸（例え
ば塩酸または硫酸）の存在下で行なうのが好ましい。１
釣立に置換基を何も有しない場合、加水分解は４〜６の
ｐＨ範囲で緩衝条件において行なうのが好ましい。 本発明の好ましい化合物は１７位にェステル基を有する
。 従って、１７−モノ−および１７・２１−ジェステル類
、特に１７−プロピオネート、１７−ｎ−フチレートお
よび１７ーベンゾェートなどが好ましい化合物である。
通常これらのェステル基は式（Ｗ）および（Ｖ）の出発
物質中に既に存在していることが好ましい。しかしなが
ら、時には、本発明に従って、前記の主反応工程を実施
した後からこれらのェステル基を導入するのが好都合で
ある。例えば、１７Ｑ・２１ージェステル類は対応する
１７Ｑ・２１−ジオール類または１７Ｑーヒドロキシー
２１ーアシルオキシ化合物を、好ましくは炭素原子数が
１沙〆下の力ルボン酸またはビタミンＡ酸をェステル化
剤と一緒に用いて、若しくは前記酸の反応性誘導体を用
いてアシル化することによって生成できる。 特に、強酸触媒（例えばｐ−トルヱンスルホン酸、過塩
素酸）若しくは強酸性腸イオン交灘樹脂の存在下でステ
ロイドを適当な酸無水物と反応させることができる。若
しくはステロイドは無水トリフルオロ酢酸および適当な
酸（例えば低級アルカン酸）および強酸触媒と反応させ
ることができる。１７Ｑ−ヒドロキシル基をェステル化
する前に、どんな１１８−ヒドロキシル官能基も保護し
ておかなければならない。保護は例えば、１１３−トリ
フルオロアセテートの様にして行なう。１７位をェステ
ル化した後、１７位および／または２１位における他の
ヱステル基を加水分解することなく緩和な塩基（例えば
安息香酸ナトリウムの希薄水溶液）で加水分解できる。 別法として、１７Ｑ−ェステル化は１１−オキソ化合物
で行なうことができる。従って、１１−オキソ基は、後
で所望の１１３・１７Ｑ−ジオール１７−アシレートに
還元できる。この還元は最初の主反応工程に関する記載
につついて前記に述べた様にしておこなう。同様に、１
７・２１−ジェステル類は対応する２１−ヒドロキシ−
１７Ｑ−モノェステル類をアシル化することによって生
成できる。 このアシル化は塩基性条件下で、好ましくは第３級有機
塩基（例えばピリジン、キノリン、Ｎ−メチルピベリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ｐ−ジメチルアミノピリジ
ンまたはＮ・Ｎ−ジメチルアニリン）の存在下において
適当な酸無水物または酸塩化物を用いて行なう。本発明
の１７Ｑ−モノェステル類は前記の様にして対応する１
７・２１−オルトェステルまたは１７Ｑ・２１−ジェス
テルの加水分解によって生成できる。 １７・２１ーオルトェステル基は、本発明による主反応
工程の後または前のいずれかの時点で、１７Ｑ・２１ー
ジオールをアルキルオルトェステルと反応させることに
よって導入できる。 ２１−ジヒドロゲンホスフェートェステルは対応する２
１−ヒドロキシ化合物を塩化ピロホスホリルと反応させ
仕上工程で生成するのが好ましい。 ジヒドロゲンホスフエートエステルのモノ−およびジァ
ルカリ金属塩およびアルカリ士類金属塩はアルカリ金属
メトキサィドまたはアルカリ士類メトキサィドで部分的
にまたは完全に中和することによって得られる。１１−
オキソ基の１１３−ヒドロキシ基への還元は既に説明し
た。 式（１）の７Ｑ・９Ｑ・１１３ートリハロ化合物および
７Ｑ・９Ｑージハロー１１３ーヒドロキシ化合物を生成
している時、７Ｑーハロゲン原子の導入前に９Ｑ・１１
８−ジハロゲンまたは９Ｑーハロゲン原子は分子中に存
在することができる。 しかしながら、９Ｑ・１１８−ジハロゲンまたは９Ｑ−
ハロゲン原子は７Ｑーハロー９（１１）−デヒドロ化合
物（特に、７Ｑ−ハロー３・２０−ジオキソ−１・４・
９（１１）−プレグナトリェン）に導入できる。７Ｑ−
ハロ−９（１１）−デヒドロ化合物は７Ｑ−ハロー１１
８ーヒドロキシー３・２０ージオキソ化合物から誘導で
きる。 即ち、７Ｑ−ハロ−１１８−ヒドロキシ−３・２０−ジ
オキソ化合物をジアルキルアミド（例えば、ジメチルホ
ルムアミド）中で塩化メタンスルホニルおよび第３級ア
ミン（例えばコリジン）を用いて二酸化ィオウの存在下
で脱水素することによって誘導される。例えば、第３級
ァミン（例えばピリジン）の存在下においてハロゲン化
溶剤（例えばクロロホルム）中で、生成した７Ｑ−ハロ
−９（１１）化合物と塩素とを反応させることによって
対応する７はーハロー９Ｑ・１１８−ジクロロ誘導体が
得られる。別法として、不活性有機溶剤中で、生成した
７Ｑーハロ−９（１１）−デヒドロ化合物をフッ化水素
およびＮ−クロローアミドまたはＮーブロモーアミドと
反応させるか、または塩化水素およびＮーブロモーアミ
ドと反応させることによって７Ｑ・９Ｑ・１１８−トリ
ハロ談導体が（分子中、一層電気陰性的な置換基は１１
８位である。）得られる。さらに、不活性溶剤（例えば
、湿りジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中で、生
成した７Ｑーハロー９（１１）ーデヒドロ化合物をＮ−
クロローアミドまたはＮーブロモーアミド（好ましくは
Ｎ−クロローサクシニイミドまたはＮーブロモーサクシ
ニィミド）および強鉱酸（好ましくは過塩素酸）と反応
させることによって９Ｑ−クロロまたは９Ｑ−ブロモ置
換基を有する１１８−オールが得られる。不活性有機溶
剤（例えばテトラメチレンスルホン）中で低温で、好ま
しくは鉱酸（例えば塩酸）の存在下においてＮ−クロロ
ーアミドまたはＮ−ブロモーアミド、特にＮークロロー
サクシニィミドまたはＮーブロモーサクシニイミドを用
いて１７Ｑを塩素化または臭素化することができる。次
の製造例は式ＮおよびＶの出発物質の生成方法を示すも
のである。製造例 １ １６Ｑーメチル−１・４・６ープレグナトリエン−１１
８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジオンおよ
びそれらの２１ーェステル類Ａ １６Ｑーメチル−１・
４・６−プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１ート
リオールー３・２０ージオン ２１一アセテートジオキ
サン（６６０の【）中のドライ塩化水素ガス（２２のの
溶液に１６Ｑーメチル−１・４ープレグナジエンー１１
８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０ージオン ２
１−アセテート（１０のを添加し、つづいて２・３ージ
クロロー５・６一ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）（６
．５５夕）を添加し、室温で２御嵩間健投した。 反応混合物をロ過し、ロ液を真空中で４０ｏ０の温度に
て蒸発させた。得られた残留物をクロロホルム−酢酸エ
チル（１：１）の溶液に熔解し、この溶液を中和アルミ
ナのカラムを通してロ過し、カラムを同じ溶剤系で洗浄
した。溶出液を蒸発させ、得られた残留物をメタノール
：へキサンから再結晶し、１６Ｑ−メチル一１・４・６
−プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオー
ルー３・２０−ジオン ２１アセテートを得た。Ｂ １
６Ｑ−メチル−１１４・６ープレグナトリエンー１１８
・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０ージオンメタノ
ール（３６０の‘）中の１６Ｑ−メチル一１・４・６−
プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール
−３・２０−ジオン ２１−アセテート（１．５夕）の
溶液に飽和車炭酸ナトリウム水溶液（４．０Ｍ）を添加
した。 室温で２時間縄拝しロ過し、真空中で蒸発させた。得ら
れた残留物を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液
を水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
でこれを真空中で蒸発させ１６Ｑ−メチル−１・４・６
ープレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオー
ルー３・２０ージオンを得た。Ｃ １６Ｑ−メチル−１
・４・６−プレグナトリエン−１１８・１７Ｑ・２１ー
トリオール−３・２０ージオン ２１−ペンゾエート｛
１’ ピリジン（６．１２柵）中の１６Ｑ−メチル−１
・４・６−プレグナトリエン−１１８・１７Ｑ・２１日
トリオール−３・２０−ジオン（０‐６８夕）に塩化ペ
ンゾィル（１．３６机）を添加した。 室温で３０分間鷹拝し、次いで、０．１Ｎ塩酸溶液（５
５０の上）に注ぎこんだ。この水性混合物を酢酸エチル
で抽出し、有機性抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで水で洗浄し、それから硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で蒸発させ、１６Ｑ−メチル−１・
４・６−プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１−ト
リオールー３・２０−ジオン ２１−ペンソーェートを
得た。｛２ー 上記の方法において、塩化ペンゾイルを
等量の置換塩化ペンゾィル、例えばｐ−塩化トルイル、
ｐ−フルオロ塩化ペンゾイル、および３・５−ジメチル
塩化ペンゾィルを使用することによってそれぞれ対応す
る２１一置換安息香酸ェステル、例えば１６Ｑーメチル
ー１・４・６ープレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２
１ートリオール−３・２０−ジオンの２１−ｐ−トルエ
ート、２１一ｐーフルオロベンゾエートおよび２１−（
３０５一ジメチルベンゾエート）が得られた。 Ｄ １６Ｑ−メチル−１・４・６ープレグナトリエン−
１１８・１７Ｑ・２１−トリオ−ルー３・２０−ジオン
２１一炭化水素カルボキシレート類‘１’１６Ｑ−メ
チル−１・４・６ープレグナトリエン−１１８・１７Ｑ
・２１−トリオール−３・２０−ジオン ２１−トリメ
チルアセテートピリジン（３地）中の１６Ｑ−メチル−
１・４・６−プレグナジエンー１１０・１７Ｑ・２１−
トリオールー３・２０ージオン（０．４夕）に０℃でピ
リジン１私中のトリメチルアセチルクロリド（０．４の
‘）の溶液を滴下して加えた。 この反応混合物を室温にまで温め、その後、これを室温
の状態で３０分間放置した。この反応混合物を水（２５
０の【）中注ぎこみ、この水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、次いで有機性抽出物をＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液および水で連続的に洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、これを真空中で蒸発させ１６
Ｑ−メチル−１・４・６ープレグナトリエンー１１３・
１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−ジオン ２１−
トリメチルアセテートを得た。■ 上記の方法において
、トリメチルアセチルクロリドを等量の他の炭化水素系
カルボン酸塩化物、例えばプロピオニルクロリド、ドデ
カノイルクロリド、バレリルクロリド、ｎ−ブチリルク
ロリド、シクロベンチルプロピオニルクロリド、シクロ
ヘキシルカルボニルクロリド、１ーアダマンチルアセチ
ルクロリドおよび１−アダマンチルアセチルクロリドに
おきかえることによって対応する２１−炭化水素系カル
ボン酸ェステル、例えば１６Ｑーメチルー１・４・６ー
プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール
−３・２０−ジオンの２１ープロピオネート、２１−ド
デカノエート、２１一／ゞレレート、２１一ｎーブチレ
ート、２１−シクロベンチルプロピオネ−ｌ・、２１−
シクロヘキサンカルボキシレート、２１−（１′ーアダ
マンチルアセテート）および２１−（１′−アダマンチ
ルカルポキシレート）を得た。 製造例 ２１６Ｑーメチルー１・４・６−プレグナトリ
エンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０ー
ジオン １７−低級アルカノェート類および１７・２１
ーアルキルオルトアルカノェート類Ａ １６Ｑ−メチル
−１・４・６−プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２
１ートリオールー３・２０−ジオン １７ープロピオネ
ート‘１１ １６Ｑーメチル−１・４・６−プレグナト
リエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０
−ジオン １７・２１−エチルオルトプロピオネートジ
メチルスルホキシド（９．５の‘）中の１６Ｑーメチル
ー１・４・６ープレグナトリエン−１１８・１７Ｑ・２
１ートリオールー３・２０ージオン（１．９夕）にトリ
エチルオルトプロピオネート（３．８机【）およびｐ−
トルエンスルホン酸−水和物（０．１４２夕）を添加し
た。 室温で２時間郷拝し、水（２５０のと）中に注ぎ込み、
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５０の‘）を添加し
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をあわせ、
これを水で洗浄し、磁酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で蒸発させ、１６Ｑーメチルー１・４・６ーブレグナト
リエンー１１６・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０
ージオン １７・２１ーエチルオルトプロピオネートを
含有する残留物を得た。（２｝ 製造例２Ａ〔１１の生
成物を氷酢酸（１５の‘）と水（０．３磯）に溶解し、
室温で１時間静遣し、その後で水（３００地）中に注ぎ
込み、水酸化ナトリウムの８％水溶液（５０のＺ）を添
加した。 ロ過して生成した沈殿を分離し、これを水で洗浄し、室
温で乾燥させた。かくして１６Ｑーメチルー１・４・６
ーブレグナトリエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオー
ルー３・２０−ジオン １７ープロピオネートを得た。
アセトン／へキサンから再結晶し、さらに精製した。 Ｂ １６Ｑーメチル−１・４・６ープレグナトリエン−
１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０ージオン
１７一低級アルカノェート類‘１’１６Ｑーメチル−
１・４・６−プレグナトリエン−１１３・１７Ｑ・２１
−トリオール−３・２０−ジオン １７１２１ーアルキ
ルオルトアルカノェート類製造例２Ａ‘１｝の方法にお
いて、トリェチルオルトプロピオネートを次のトリアル
キルオルトアルカノエートにおきかえた：トリエチルオ
ルトアセテート トリエチルオルト−ｎ−ブチレート トリエチルオルトイソブチレート、およびトリーｎーブ
チルオルトバレレート かくして、対応する１７・２１ーアルキルオルトアルカ
ノエート、即ち、１６Ｑ−メチル−１・４・６ープレグ
ナトリエンー１１３・１７Ｑ・２１ートリオールー３・
２０ージオンの１７・２１−エチルオルトアセテート、
１７・２１ーエチルオルトーｎーブチレート、１７・２
１−エチルオルトイソブチレートおよび１７・２１−ｎ
ーフチルオルトバレレートをそれぞれ得た。 （２’１６Ｑ−メチル一１・４・６−プレグナトリヱン
ー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０ージオ
ン １７一低級アルカノェート類製造例波ｍで製造した
各１７・２１‐ァルキルオルトアルカノェートを酢酸水
溶液で製造例泌■の方法に従って処理し、１６Ｑ−メチ
ル一１・４・６−プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・
２１−トリオ−ルー３・２０−ジオンの１７ーアセテー
ト、１７一ｎーブチレート、１７ーイソブチレートおよ
び１７−バレレートをそれぞれ得た。 Ｃ １６Ｑ−メチル一１・４・６ーブレグナトリエン−
１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−ジオン
１７−ペンゾエート‘１１１６Ｑ−メチル−１・４・
６ープレグナトリエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオ
ール一３・２０−ジオン １７・２１−メチルオルトベ
ンゾエートジオキサン（５６の‘）およびベンゼン（８
４の‘）中の１６Ｑーメチルー１・４・６ープレグナト
リエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０
ージオン（１夕）の溶液にｐ−トルェンスルホン酸ピリ
ジン（０．２５夕）とトリメチルオルトベンゾェート（
１．５の‘）を添加した。 この反応混合物を還流温度で２日間加熱し、その後追加
のｐートルェンスルホン酸ピリジン（０．１夕）および
トリメチルオルトベンゾェート（１の【）を添加した。
還流温度でさらに３日間加熱した。そして、再び追加の
Ｐ−トルェンスルホン酸ピリジン（０．１夕）およびト
リメチルオルトベンゾエート（１の【）を添加した。 さらに３日間還流温度で加熱し、冷却し、ピリジン（０
．４５の‘）を添加し、真空中で蒸発させた。得られた
残留物を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液を水
で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。かくして、１６Ｑ−メチル−１・４・６ープレグナ
トリエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２
０ージオン １７・２１−メチルオルトベンゾェートを
得た。上記の方法において、トリメチルオルトベンゾェ
ートのかわ切こ等量のトリメチルオルト−（ｐ−フルオ
ロベンゾェート）を使用し、１６Ｑ−メチル−１１４・
６−プレグナトリヱン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオ
ールー３・２０−ジオン １７０２１−メチルオルトー
（ｐ一フルオロベンゾェート）を得た。 （２’製造例２Ａ（２｝の方法に従って、１６Ｑ−メチ
ル−１．４・６−プレグナトリヱンー１１８・１７Ｑ・
２１ートリオールー３・２０−ジオン １７Ｑ・２１−
メチルオルトベンゾエートおよび１６Ｑ−メチル−１・
４・６−ブレグナトリエン−１１８・１７Ｑ・２１−ト
リオール−３・２０ージオン １７Ｑ・２１−メチルオ
ルト−（ｐ一フルオロベンゾェート）をそれぞれ酢酸水
溶液で加水分解し、１６Ｑ−メチル−１・４・６−プレ
グナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３
・２０ージオン １７−ペンゾエートおよび１６Ｑ−メ
チル−１・４・６−プレグナトリヱンー１１８・１７Ｑ
・２１−トリオール−３・２０−ジオン １７一ｐ−フ
ルオロベンゾエートを得た。 製造例 ３ １６Ｑ−メチル−１・４・６ープレグナトリエン−１１
８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオン １
７・２１−炭化水素系ジカルボン酸ェステル類Ａ１６Ｑ
ーメチルー１・４・６ープレグナトリエン−１１８・１
７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−ジオン １７−プ
ロピオネート２１−アル力／エート類（１｝ １６Ｑ−
メチル−１・４・６−プレグナトリエン−１１６・１７
Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオン １７１２１
−ジプロピオネートピリジン（２３の乙）中の１６Ｑー
メチル−１・４・６−プレグナトリエン−１１８・１７
Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオン １７ープロ
ピオネート（２．８夕）に無水プロピオン酸（４．６の
‘）を添加し「室温で３．５時間放置した。 ＩＮ塩酸（５０叫）を含有する水（２５０私）中に注ぎ
込んだ。酢酸エチル（１００の‘）で抽出し、有機性抽
出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で蒸発させた。得られた残留物をクロロホルム
：酢酸エチル（４：１）を溶離剤として用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフした。溶出液をあわせ、蒸発させ、
１６Ｑ−メチル−１・４・６ープレグナトリエン−１１
８・１７Ｑ・２１ートリオール−３１２０ージオン １
７・２１ージプロピオネートを含有する残留物を得た。
【２｝ 製造例松｛１’の方法において、無水プロピオ
ン酸物を等量の他の無水アルカン酸、例えば無水酢酸、
無水ｎ−酪酸、無水ィソ酪酸、無水力プロン酸および無
水バレリアン酸におきかえ、対応する１７ープロピオネ
ート ２１ーアルカノヱートェステル、例えば、１６Ｑ
ーメチル−１・４・６ーブレグナトリエンー１１８・１
７Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジオンの１７−プ
ロピオネート ２１ーアセテ−ト、１７−プロピオネー
ト２１−ｎ−プチレ−ト、１７ｍプロピオネート２１−
イソブチレート、１７−プロピオネート２１−カプリレ
ートおよび１７ープロピオネート２１ーバレレートを得
た。 ｛３１ 製造例ＩＣ‘１｝の方法に従って、１６Ｑーメ
チル−１・４・６ープレグナトリエン−１１８・１７Ｑ
・２１ートリオール−３・２０ージオン１７ープロピオ
ネートおよび塩化ペンゾイルから１６Ｑーメチルー１・
４・６−プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１ート
リオール−３・２０ージオン１７−プロピオネート２１
ーベンゾエートを生成した。 同様に対応する置換塩化ペンゾィルを使用することによ
って、１７−プロピオネート２１−置換安息香酸ェステ
ル類、例えば１６Ｑ−メチル−１・４・６ープレグナト
リエンー１１８・１７以・２１ートリオール−３・２０
ージオンの１７−プロピオネート２１−ｐートルエート
、１７−プロピオネート２１−ｐ−フルオロベンゾエー
トおよび１７−プロピオネート２１−（３′・５ージメ
チルベンゾェ−ト）を得た。Ｂ １６Ｑ−メチル−１・
４・６−プレグナトリエン−１１８・１７Ｑ・２１−ト
リオールー３・２０−ジオン１７・２１−炭化水素系ジ
カルボキシレート類‘１｝ 製造例泌‘１｝‘こ述べた
方法と同様な方法によって１６Ｑ−メチル−１・４・６
−プレグナトリエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオー
ル−３・２０ージオンの１７−アセテート、１７一ｎ−
ブチレート、１７ーイソブチレート、１７−／ゞレレー
トおよび１７−ペンゾエートをピリジン中で各々、次の
無水アルカン酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ｎ
−酪酸、無水ィソ酪酸および無水バレリアン酸で処理し
た。単離し、前記に述べた方法と同様な方法で得られた
生成物を各々精製し、対応する１６Ｑーメチル−１・４
・６ープレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリ
オールー３・２０ージオンの１７−炭化水素系カルボキ
シレート２１−アルカノエート、即ち、その１７１２１
ージアセテート、１７ーアセテート２１ープロピオネー
ト、１７ーアセテート２１一ｎ−ブチレート、１７−ア
セテート２１−イソブチレート、１７ーアセテート２１
−バレレート；１７一ｎーブチレート２１−アセテート
、１７−ｎーブチレート２１−プロピオネート、１７・
２１−ジーｎーブチレート、１７−ｎーブチレート２１
ーイソブチレート、１７−ｎーフチレート２１−／ゞレ
レート；１７ーイソプチレ−ト２１−アセテート、１７
ーイソブチレート２１ープロピオネート、１７−イソブ
チレート２１−ｎ−ブチレート、１７・２１ージーイソ
ブチレート、１７ーイソブチレート２１−バレレート；
１７−ペンゾエート２１ーアセテート、１７−ペンゾエ
ート２１ープロピオネート、１７−ペンゾエート２１一
ｎ−プチレート、１７−ペンゾエート２１−イソブチレ
ート、１７−ペンゾエート２１−／ゞレレート；１７ー
バレレート２１−アセテート、１７ーバレレート２１ー
プロピオネート、１７ーバレレート２１−ｎーブチレー
ト、１７ーバレレート２１−イソブチレート、および１
７・２１ージバレレートをそれぞれ得た。‘２）製造例
ＩＣ‘こ述べた方法と同様な方法で、製造例犯ｍの出発
化合物１６Ｑ−メチル−１・４・６−プレグナトリエン
−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０ージオ
ン １７ーモノヱステルの各々をピリジン中でそれぞれ
塩化ペンゾイル、ｐ−塩化トルイル、ｐ−フルオロ塩化
ペンゾイルおよび３・５ージメチル塩化ペンゾィルで処
理し、対応する２１ーベンゾ−ェートまたは置換ペンゾ
ェートェステル、即ち、１６Ｑーメチルー１・４・６ー
プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオール
３・２０−ジオン１７−モノェステル出発物質の２１−
ペンゾエート、２１−ｐートルエート、２１一Ｐーフル
オロベンゾエートおよび２１−（３・５−ジメチルベン
ゾェート）をそれぞれ得た。 製造例 ４ １６８−メチル一１・４・６ーブレグナトリエンー１１
８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０−ジオンおよ
び１６Ｑーメチルー１・４・６−プレグナトリエンー１
７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０−トリオールの
１７ーェステル類、２１−ェステル類および１７・２１
−ジェステル類ならびにそれらの１６８−メチルェピマ
ー類‘１｝ 製造例ＩＡの方法によって１６８ーメチル
−１・４−プレグナジエンー１１６・１７Ｑ・２１ート
リオール−３・２０ージオン ２１−アセテートから１
６８ーメチルー１・４・６ープレグナトリエンー１１３
・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジオン ２１
−アセテートを生成し、製造例１〜３の反応を連続的に
行なって本書に述べた１６Ｑ−メチル生成物の１６８−
メチルェピマー類を生成した。 ■ 同様に、製造例ＩＡの方法によって１６Ｑーメチル
ー１１４ープレグナジエンー１７Ｑ・２１ージオールー
３・１１・２０ートリオン ２１−アセテートから１６
はーメチル−１・４・６ープレグナトリヱンー１７Ｑ・
２１ージオール−３・１１・２０ートリオン２１ーアセ
テートを生成し、製造例１〜３の一連の反応を行ない本
書に述べた１１８−ヒドロキシ−１６Ｑ−メチルプレグ
ナトリェン生成物に対応する１１−オキソー１６はーメ
チルプレグナトリェン誘導体を生成した。 ‘３｝ 製造例ＩＡの方法によって１６８−メチル−１
・４ーフ。 レグナジエンー１７は・２１ージオールー３・１１・２
０ートリオン２１−アセテートから１６８ーメチル−１
・４・６−プレグナトリエンー１７Ｑ・２１ージオール
ー３・１１・２０ートリオン２１−アセテートを生成し
、製造例１〜３の一連の反応を行ない本書で述べた１１
８−ヒドロキシ−１６Ｑーメチループレグナトリェン生
成物に対応する１１ーオキソ−１６８−メチルプレグナ
トリェ０ ン誘導体を生成した。製造例 ５ １・４・６ープレグナトリエンー１７は・２１ージオー
ル−３・１１・２０−トリオン類およびこれらの１７・
２１−ジェステル類の別種製法Ａ ６８−フロモー１６
Ｑーメチル−１・４ープレグナジエンー１７Ｑ・２１−
ジオールー３・１１・２０−トリオン２１−アセテート
四塩化炭素（１１０の‘）およびクロロベンゼン（１１
０叫）中の１６Ｑーメチルー１・４−プレグナジエンー
１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０ートリオン２
１ーアセテート（１１夕）の溶液に還流温度でＮ−ブロ
モサクシニイミド（７夕）を、続いてアゾビスイソブチ
ロニトリル（５３０夕）を添加した。 還流温度で３０分間加熱し、冷却し「亜硫酸水素ナトリ
ウムの１０％水溶液３００の‘を蝿拝しながら添加した
。クロロホルム（１５０の‘）を添加し、有機相を分離
し、これを水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。真空中で蒸発させ６８−フロモ−１６Ｑ−メ
チル−１・４ープレグナジエン−７Ｑ・２１−ジオール
−３・１１１２０−トリオン２１ーアセテートを含有す
る残留物を得た。Ｂ １６Ｑ−メチル一１・４・６−プ
レグナトリエン−１７Ｑ・２１ージオールー３・１１・
２０−トリオン２１ーアセテートジメチルアセトアミド
（１２５の‘）中の６３ーフロモー１６Ｑーメチルー１
・４−プレグナジエン−１７Ｑ・２１−ジオール−３・
１１・２０−トリオン２１−アセテート（製造例弘で製
造したもの。 ）の溶液に臭化リチウム（４．４夕）および炭酸カルシ
ウム（７．７５のを添加した。この反応混合物をチッ素
雰囲気下で１２０００で１時間にわたって加熱した。冷
却し、ロ遇し、ロ液をクロロホルム（５００机【）で希
釈した。クロロホルム溶液を水で洗浄し、これを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させ１６Ｑ−メチル−１１４
・６ープレグナトリヱン−１７Ｑ・２１ージオール−３
１１１・２０ートリオン２１−アセテートを含有する残
留物を得た。Ｃ 製造例ＩＢの方法によって１６Ｑーメ
チル−１・４・６−プレグナトリエン−１７Ｑ・２１ー
ジオール−３・１１・２０ートリオン２１−アセテート
を重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解し、１６Ｑ−メチ
ル−１・４・６−ブレグナトリエン−１７４Ｑ・２１ー
ジオ−ル−３１１１・２０−トリオンを生成した。 Ｄ １６Ｑ−メチル−１・４・６−プレグナトリエン−
１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０ートリオン１
７・２１ージアルカノェート類‘１’ 無水トリフルオ
ロ酢酸（８Ｍ）、プロピオン酸（２００の‘）およびｐ
−トルェンスルホン酸一水和物（２００ｍ２）から成る
溶液を室温で１時間燈拝し、次に１６Ｑ−メチル−１・
４・６ープレグナトリエンー１７Ｑ・２１−ジオール−
３・１１・２０−トリオン（２夕）を添加した。 この反応混合物を１７時間凝拝し、次いで追加の無水ト
リフルオロ酢酸６の‘を添加した。さらに灘梓を５時間
つづけ、その後０．利水酸化ナトリウム４００地中に注
ぎこんだ。 この水性混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
抽出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で蒸発させた。 得られた残留物をメタノール中に溶解し、水蒸気蒸留し
揮発性不純物を除去した。蒸留残留物から水をデカント
して除き、残留物を乾燥させ１６Ｑーメチル−１・４・
６ープレグナトリエンー１７Ｑ・２１−ジオール−３・
１１・２０ートリオン１７・２１−ジプロピオネートを
得た。‘２１ 上記の方法において、プロピオン酸のか
わりに等量の他のアルカン酸、例えば酢酸、バレリアン
酸およびｎ−酪酸を使用し、対応する１７・２１−ジア
ル力／エート、即ち、１６Ｑ−メチル−１・４・６−プ
レグナトリエン−１７Ｑ・２１ージオール−３・１１・
２０−トリオンの１７・２１−ジアセテート、１７・２
１−ジ／ゞレレートおよび１７１２１−ジブチレートを
得た。 製造例 ６１６Ｑ・１７Ｇーイソプロピリデンジオキシ
ー１・４・６−プレグナトリエン−１１８・２１−ジオ
ール−３・２０ージオン【１｝ 製造例３Ａの方法によ
ってピリジン中で１６Ｑ・１７Ｑ−イソプロピリデンジ
オキシ÷１・４ープレグナジエン−１１３・２１−ジオ
ールー３・２０−ジオンと無水酢酸とから１６Ｑ・１７
Ｑ−ィソプロピリデンジオキシー１・４−プレグナジエ
ン−１１３・２１ージオールー３・２０ージオン２１−
アセテートを生成した。 【２｝ 製造例ＩＡの方法によってジオキサン中で１６
Ｑ・１７Ｑ−イソプロピリデンジオキシ−１・４ープレ
グナジエン−１１８・２１−ジオ−ルー３・２０−ジオ
ン２１−アセテート、ＤＤＱおよびドラィ塩化水素とか
ら１６は・１７Ｑ−イソブロピリデンジオキシー１・４
・６ープレグナトリエンー１１８・２１−ジオール−３
・２０ージオン２１ーアセテートを生成した。製造例
７ ２１ーハロ−１・４・６ープレグナトリエソー１１８・
１７Ｑージオールー３・２０ージオン１７一炭化水素系
カルボキシレート類Ａ ２１−ハロー１・４ープレグナ
ジエン−１１８・１７Ｑ−ジオールー３１２０−ジオン
１７−炭化水素系カルボキシレート類【１）１６Ｑ−メ
チル−２１ークロロ−１・４ープレグナジエンー１１８
・１７Ｑージオールー３・２０−ジオン１７−プ。 ピオネートクロロホルム（８７泌）中の１６Ｑーメチル
ー１・４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ●２１ート
リオールー３１２０ージオン１７・２１−ｎ−フチルホ
ルトプロピオネート（０．８７のの溶液にトリメチルシ
リルクロリド（１．１５の【）を添加し、２岬時間還流
させた。 反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をシリ
カゲルカラム（８０２）に入れクロロホルム：酢酸エチ
ル（２：１）で溶離した。溶出液をあわせ、蒸発させ、
１６ひーメチルー２１−クロロー１・４ープレグナジヱ
ンー１１３・１７Ｑージオール−３・２０ージオン１７
−プロピオネートを含有する残留物を得た。 ‘２｝ １６Ｑーメチル−２１−ブロモー１・４ｍプレ
グナジエン−１１８・１７Ｑ−ジオールー３・２０ージ
オン１７−プロピオネート上記の方法において、反応試
薬としてトリメチルシリルブロミドを使用することによ
って対応する２１ーブロモ議導体、１６Ｑ−メチル−２
１−ブロモー１・４ーフ。 レグナジエンー１１８・１７Ｑージオール−３・２０ー
ジオン１７一プロピオネートを得た。‘３｝ 下記の化
合物を製造例７Ａ‘１）に述べた方法でトリメチルシリ
ルクロリドで各々処理した： １６Ｑ−メチル一１・４−プレグナジエンー１１８・１
７Ｑ・２１−トリオールー３・２０ージオンー１７・２
１ーエチルオルトアセテート；１６Ｑ−メチル−１・４
ープレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール
−３・２０ージオン−１７・２１ーエチルオルトーｎー
ブチレート；１６Ｑ−メチル一１・４ープレグナジエン
ー１１３・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０ージオ
ン−１７・２１−ｎ−ブチルオルトバレレート；および
１６Ｑーメチル−１・４ープレグナジエンー１１８・１
７Ｑ・２１ートリオールー３・２０−ジオンー１７・２
１ーメチルオルトベンゾエート。 分離した、前記に述べた方法と同様な方法で得られた各
々の生成物を精製し、 １６Ｑーメチルー２１ークロロー１・４ープレグナジエ
ン−１１８・１７Ｑ−ジオールー３・２０−ジオン１７
ーアセテート；１６Ｑ−メチル一２１ークロロ−１・４
ープレグナジエン−１１８・１７Ｑ−ジオール−３・２
０−ジオン１７−ｎ−ブチレート；１６Ｑ−メチル一２
１ークロロ−１・４−ブレグナジエンー１１８・１７Ｑ
−ジオールー３・２０ージオン１７ーバレレート；およ
び１６Ｑーメチルー２１−クロロ−１・４ープし′グナ
ジエンー１１８・１７Ｑ−ジオールー３・２０ージオソ
１７−ペンゾェートをそれぞれ得た。 前記の方法において、反応試薬としてトリメチルシリル
ブロミドを使用することによって２１ークロロ誘導体に
対応する２１ーブロモ誘導体がそれぞれ得られた。 ｔ４｝ 製造例７Ａ‘１１〜７Ａ糊の方法において、出
発ステロイドとして本書で述べた１６Ｑーメチル化合物
の１６８ーメチルェピマ−類を使用することによって本
書で述べた２１−ハロープレグナジェン生成物の対応す
る１６８ーメチルェピマー類を得た。 同様に、１１３−ヒドロキシ官能基のかわりに１１−オ
キソ官能基を有する誘導体を用いて出発すると１１ーオ
キソ官能基を含有する対応する２１ーハロ誘導体が得ら
れる。Ｂ １６Ｑ−メチル一２１−ハロー１・４・６ー
プレグナトリエンー１１８・１７Ｑージオオール−３・
２０−ジオン１７ーアルカノエート‘１｝ １６Ｑーメ
チルー２１−ハロー１・４・６ープレグナトリエン−１
１６・１７Ｑージオールー３・２０−ジオン１７ープロ
ピオネート製造例ＩＡの方法によってジオキサン中で１
６Ｑ−メチル−２１−クロロ−１・４−フ。 レグナジエン−１１８・１７Ｑ−ジオール−３・２０−
ジオン１７−プロピオネートおよび１６はーメチルー２
１ーブロモ−１１８・１７Ｑ−ジオール−３１２０−ジ
オン１７−プロピオネートをＤＤＱとドライ塩化水素と
反応させることによって１６Ｑーメチル−２１−クロロ
ー１・４１６ープレグナトリエン−１１８・１７Ｑ−ジ
オール−３・２０−ジオン１７−プロピオネートおよび
１６Ｑ−メチル−２１−ブロモー１・４・６−プレグナ
トリエン−１１８１１７Ｑ−ジオ−ルー３０２０−ジオ
ン１７−プロピオネートをそれぞれ得た。‘２｝ 同様
に「製造例７Ａ｛３｝および７Ａｔ４）の２１−ハロー
１１４ープレグナジヱン類をジオキサン中でＤＤＱとド
ライ塩化水素で処理し、対応する２１−ハロー１・４・
６ーブレグナトリエン類を得た。 ｛３｝ １６ぴ−メチル−２１−フルオロ−１・４・６
−プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ−ジオール−３０
２０−ジオン１７−プロピオネート製造例ＩＣの方法に
よってピリジン中で１６Ｑ−メチル−１・４・６−プレ
グナトリエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３
・２０−ジオン１７−プロピオネートとメタンスルホニ
ルクロリドから１６Ｑ−メチル−１１４・６−プレグナ
トリエンー１１８・１７Ｑ−ジオール−３・２０−ジオ
ン１７−プロピオネート２１−メタンスルホネートを生
成した。 そして次いでこの生成物を公知の方法によってアセトニ
トリル中でフッ化銀と反応させ１６Ｑーメチル−２１−
フルオロ−１・４１６−プレグナトリエンー１１８・１
７Ｑ−ジオールー３ｏ２０ージオン１７ープロピオネー
トを得た。製造例 ８ １・４・６−プレグナトリエン−１１８・１７Ｑ−ジオ
ール−３・２０−ジオン１７−炭化水素系カルボキシレ
ート類Ａ １・４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ−
ジオール−３・２０−ジオン１７−炭化水素系カルポキ
シレート類‘１）塩化メチレン（１０ｏ机上）中の１・
４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオー
ル−３・２０−ジオン１７・２１ーエチルオルトプロピ
オネート（４夕）にチッ素雰囲気下で０℃でトリメチル
シリルョージド（３．６８肌【）を添加し、１分後、こ
の反応混合物をＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液（３００の
【）中に十分に櫨拝しながら注ぎ込んだ。 この反応混合物を塩化メチレンで抽出し、これを水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。次いで
シリカゲル（３００夕）の力ラムに入れクロロホルム：
酢酸エチル（４：１）で溶離して精製した。かくして、
１１４ープレグナジエンー１１８・１７Ｑージオールー
３ｏ２０−ジオン１７ープロピオネートを得た。■ 同
様にして、１１４−プレグナジェンー１１８・１７Ｑ・
２１−トリオールー３・２０−ジオン１７・２１−エチ
ルオルト−ｎ−ブチレート；１・４ープレグナジエン−
１１３・１７は・２１−トリオール−３・２０−ジオン
１７・２１−ｎ−フチルーオルトバレレ−ト；１１４−
ブレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー
３１２０ージオン１７・２１−エチルオルトアセテート
；および１０４−プレグナジェンー１１８・１７Ｑ・２
１ートリオールー３１２０−ジオソ１７１２１−メチル
オルトベンゾエートをトリメチルシリルョージドで各々
処理し、次いで即座に生成した生成物を単離し、１１４
ープレグナジエン−１１８・１７Ｑージオール−３・２
０−ジオンの１７−ｎ−ブチレート「１７−ノゞレレー
ト、１７−アセテートおよび１７−ペンゾエートをそれ
ぞれ得た。 Ｂ １１４・６ープレグナトリエン−１１８・１７Ｑー
ジオ−ルー３・２０ージオン１７−炭化水素系カルボキ
シレート類製造例ＩＡで述べた方法と同様にして、製造
例８Ａの１・４−プレグナジェン１７−ェステル生成物
の各々をジオキサン中で塩化水素およびＤＤＱで処理し
、それぞれ１１４・６ープレグナトリエン−１１８・１
７はージオールー３・２０ージオン１７−プロピオネー
ト；１・４１６ープレグナトリエン−１１８・１７Ｑー
ジオール−３・２０−ジオン１７−ｎ−ブチレ−ト；１
・４・６ープレグナトリエン−１１８・１７Ｑ−ジオー
ルー３・２０−ジオン１７ーバレレートこ１・４・６−
プレグナトリエンー１１８・１７Ｑ−ジオールー３・２
０ージオン１７−アセテートおよび１・４・６ープレグ
ナトリエン−１１３・１７Ｑージオールー３・２０−ジ
オン１７−ペンゾェートを得た。 製造例 ９ １６ーメチレン−１・４・６−プレグナトリエンー１１
８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０ージオン２１
−炭化水素系カルボキシレート類および１７・２１−炭
化水素系ジカルボキシレート類Ａ １６−メチレンー１
・４ープレグナジエンー１１６・１７Ｑ・２１ートリオ
ールー３・２０ージオソ２１−炭化水素系カルボキシレ
ート類 Ｚ‘１｝ 製造例船｛１ーの方法に
よってピリジソ（１００の（）中で１６ーメチレンー１
・４ープレグナジヱンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオ
ールー３・２０ージオン（５夕）と無水プロピオン酸（
１０叫）とから１６ーメチレン−１・４−プレグナＺジ
エン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−
ジオン２１ープロピオネートを生成した。 ｛２｝ 上記の方法において、無水プロピオン酸のかわ
りに他の無水アルカン酸、例えば、無水酢酸、熱水ｎ−
酪酸および熱水バレリアン酸を使用することによって、
対応する２１一低級アルカノェートェステル、例えば１
６Ｑーメチレンー１１４−プレグナジエンー１１８１１
７Ｑ・２１ートリオール−３・２０ージオンの２１−ア
セテート、２１−ｎ−ブチレートおよび２１−バレレー
トを得た。｛３｝ 製造例ＩＣの方法によってピリジン
中で１６−メチレン−１・４ープレグナジエソ−１１３
・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０ージオンおよび
塩化ペンゾィルから１６−メチレン−１・４ーブレグナ
ジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０
ージオン２１ーベンゾエートを生成した。 Ｂ １６ーメチレン−１・４ープレグナジエン−１１８
・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０−ジオン１１−
トリフルオロアセテート２１−プロピオネート｛１｝
ピリジン（１０ｍ‘）中の１６−メチレンー１・４−プ
レグナジエンー１１６・１７Ｑ・２１ートリオール−３
・２０−ジオン２１−プロピオネート（１夕）の溶液に
−２３ｏｏで、あらかじめ一２３℃にまで冷却された無
水トリフルオロ酢酸（１舷）を添加した。 この反応混合物を−２３℃で４０分間静置し、次いでこ
れを濃塩酸（８．８机【）を含有する氷水（２００の‘
）中に注ぎ込んだ。 生成した沈殿をロ過して分離し、水で洗浄し、次いで乾
燥させ１６ーメチレン−１・４ープレグナジエン−１１
６・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０ージオン１１
ートリフルオロアセテート２１−ブロピオネートを得た
。（２）製造例船｛２’および‘３’で製造した２１‐
炭化水素系カルボキシレートは同様に対応する１１ート
リフルオロァセテートに変換できた。Ｃ １６ーメチレ
ンー１・４ープレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−
トリオ−ルー３・２０−ジオン１１ートリフルオロアセ
テート１７・２１一炭化水素系ジカルボキシレート類Ｐ
−トルェンスルホン酸−水和物（０．１夕）を含有する
ブロピオン酸（１０Ｍ）中の１６−メチレンー１・４ー
プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー
３・２０−ジオン１１ートリフルオロアセテート２１ー
プロピオネート（１．０７夕）の溶液に０℃で無水トリ
フルオロ酢酸（４の‘）を滴下して加えた。 この反応混合物を０℃で５分間静直し、その後室温にま
であたため、室温の状態で３時間維持した。この反応混
合物を水中に注ぎこみ、酢酸エチルを有する水性混合液
で抽出し、有機性抽出物をあわせ、５％水酸化ナトリウ
ムで次に水で洗浄し、ついで、これを硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させ、１６−メチレンー１・４−プレグ
ナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２
０−ジオンー１１ートリフルオロアセテート１７・２１
ージブロピオネートを含有する残留物を得た。■ 同機
にして、前記の方法で製造例解ゆで生成した各１１ート
リフルオロアセテート類を処理し、対応する１７−プロ
ピオン酸ェステル、即ち１６−メチレンー１・４ープレ
グナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・
２０ージオン１１ートリフルオロアセテートの１７ープ
ロピオネート２１ーアセテート、１７ープロピオネート
２１−ｎーブチレート、１７−プロピオネート２１−バ
レレートおよび１７−プロピオネート２１−ペンゾェー
トを得た。 ■ 製造例や‘１｝の方法において、プロピオン酸のか
わ切こ他の炭化水素系カルポン酸、例えばｎ−酪酸、お
よび酢酸を使用し、１６ーメチレンー１・４−プレグナ
ジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０
−ジオン１１ートリフルオロアセテート１７一ｎーブチ
レート２１−プロピオネートおよび１６ーメチレンー１
・４ープレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオ
ールー３・２０ージオン１１ートリフルオロアセテート
１７ーアセテート２１ープロピオネートをそれぞれ得た
。 ｛４） 製造例班｛２’の生成物を製造例に‘３’の方
法によって対応する１７−ｎ−ブチレートおよび１７−
アセテートに変換できた。 Ｄ １６ーメチレンー１・４・６ープレグナトリエン−
１１３・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０ージオン
１１ートリフルオロアセテート１７・２１−炭化水素系
カルボキシレート【１１ 製造例ＩＡの方法によジオキ
サン中で１６−メチレン−１・４ープレグナジエンー１
１８・１７Ｑ‘２１−トリオール−３・２０−ジエン１
１−トリフルオロアセテート１７０２１−ジフ。 ロピオネート、ドライ塩化水素およびＤＤＱから１６ｍ
メチレン−１・４・６−プレグナトリエン−１１８・１
７Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジオン１１−トリ
フルオロアセテート１７・２１−ジプロピオネートを生
成した。｛２｝ 同様にして、製造例父｛２ー〜｛４’
の生成物をジオキサン中でＤＤＱおよびドライ塩化水素
で処理し、対応する６−デヒドロ誘導体を得た。 Ｅ １６ーメチレン−１・４・６−プレグナトリエン−
１１６・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジオン
１７・２１−ジプロピオネート‘１） メタノール（２
６の‘）中の１６ーメチレン−１・４・６−プレグナト
リエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０
ージオン１１ートリフルオロアセテ−ト１７・２１−ジ
プ。 ピオネート（０．５２夕）の溶液に安息香酸ナトリウム
（１．６夕）を添加し、室温で２時間半燈拝した。この
溶液を真空中で、室温で蒸発させ、得られた残留物を水
で十分に洗浄した。固形物を炉別し、乾燥させ１６−メ
チレン−１・４・６ープレグナトリエンー１１８・１７
Ｑ・２１−トリオ−ルー３・２０ージオン１７・２１−
ジプロピオネートを得た。水洗液とロ液をあわせ、酢酸
エチルで抽出し、有機性抽出物を水で洗浄し、これを硫
酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させ、追加生成
物としての１６−メチレン−１・４・６ープレグナトリ
エン−１１０・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０ー
ジオン１７・２１ージプロピオネートを得た。 ■ 同様に製造例皿■の１１‐トリフルオロァセテート
生成物を安息香酸ナトリウムで処理し、対応する１１８
−ヒドロキシ譲導体を得た。製造例 １０ １６ーメチレンー１・４・６ープレグナトリエンー１７
Ｑ・２１ージオールー３・１１・２０−トリオン１７・
２１一炭化水素系カルボキシレート類Ａ １６−メチレ
ンー１・４ープレグナジエンー１７Ｑ・２１ージオール
ー３・１１・２０ートリオン１７・２１−アルキルオル
ト炭化水素系カルボキシレート類｛１｝ 製造例本‘１
｝の方法によってジオキサンおよびベンゼン中で１６ー
メチレンー１・４−プレグナジエンー１７Ｑ・２１ージ
オールー３・１１１２０−トリオンとｐ−トルェンスル
ホン酸ピリジンを有するトリメチルオルトベンゾェート
から１６ーメチレンー１・４ープレグナジエン−１７は
・２１−ジオールー３・１１・２０−トリオン１７・２
１ーメチルオルトベンゾエートを生成した。 ■ 製造例２Ａ■に述べた方法と同様な方法でＰ−トル
ェンスルホン酸の存在下でジメチルスルホキシド中の１
６−メチレン−１・４ープレグナジエン−１７Ｑ・２１
ージオール−３・１１・２０ートリオンをそれぞれトリ
ェチルオルトプロピオネ−ト、トリエチルオルトーｎー
ブチレートおよびトリーブチルオルトバレレートで処理
し、対応する１７・２１−アルキルオルトアルカノエー
ト、即ち、１６−メチレン−１・４−プレグナジエン−
１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０−トリオンの
１７・２１−エチルオルトプロピオネート、１７・２１
−エチルオルトーｎ−ブチレートおよび】７・２１−ｎ
−ブチルオルトバレレートをそれぞれ得た。 Ｂ １６ーメチレンー１・４ープレグナジエンー１７Ｑ
・２１ージオール−３・１１・２０−トリオン１７一炭
化水素系カルボキシレート類｛１） １６−メチレン−
１・４ープレグナジヱンー１７Ｑ・２１−ジオール−３
・１１・２０山トリオン１７・２１−メチルオルトベン
ゾエート（２夕）を氷酢酸（１５の‘）と水（０．３の
【）に溶解した。 室温で２０分間放置し、その後水（３００の‘）中に注
ぎ込み、そして水酸化ナトリウムの８％溶液（５０の‘
）を添加した。生成した沈殿を炉別し、これを水で洗浄
し、室温で乾燥させた。展開剤として酢酸エチル：クロ
ロホルム（１：１）を用い、シリカゲルで予備的薄層ク
ロマトグラフし、所望の化合物を単離した。紫外線によ
って硯議されるような最極性帯を除去し、そして酢酸エ
チルで溶離した。 蒸発させ、１６ーメチレンー１・４−プレグナジエン−
１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０−トリオン１
７−ペンゾェートを含有する残留物を得た。‘２）製造
例１０Ａ【２’の各１７・２１−アルキルオルトアルカ
ノェート類を前記に述べた方法で酢酸水溶液で処理し、
１６ーメチレンー１・４ーブレグナジエン−１７Ｑ・２
１−ジオールー３・１１・２０ートリオンの１７−プロ
ピオネート、１７−ｎーブチレートおよび１７−バレレ
ートをそれぞれ得た。 Ｃ １６−メチレン−１・４ープレグナジエンー１７Ｑ
・２１−ジオール−３・１１・２０ートリオン１７・２
１一炭化水素系ジカルボキシレート類ｍ 製造例ｌＯＢ
の１６−メチレン−１・４−プレグナジエン−１７Ｑ・
２１−ジオール−３・１１・２０−トリオン１７−炭化
水素系カルボキシレートを製造例ＩＣの方法によってピ
リジン中で塩化ペンゾィルで処理し、１６ーメチレン−
１・４−プレグナジエンー１７Ｑ・２１ージオール−３
・１１・２０ートリオンの１７Ｑ・２１−ジベンゾエー
ト、１７−プロピオネート２１−ペンゾエート、１７−
ｎ−ブチレート２１ーベンゾエートおよび１７−バレレ
ート２１−ペンゾエートをそれぞれ得た。 ｛２｝ 製造例船ｍに述べた方法と同様な方法で、製造
例ｌＯＢの１６−メチレン−１・４−プレグナジヱンー
１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０−トリオンの
各１７−炭化水素系カルボキシレート類をピリジン中で
無水プロピオン酸で処理し、１６−メチレン−１・４−
プレグナジエン−１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・
２０−トリオンの１７−ペンゾヱート２１ープロピオネ
ート、１７・２１−ジプロピオネート、１７一ｎーブチ
レート２１ープロピオネートおよび１７−バレレート２
１−プロピオネートをそれぞれ得た。 ○ １６ーメチレンー１・４・６ープレグナトリエンー
１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０ートリオン１
７・２１−炭化水素系ジカルボキシレート類製造例ＩＡ
に述べた方法と同様な方法で製造例１にで生成した各１
６ーメチレン−１・４−プレグナジェンをジオキサン中
でドライ塩化水素とＤＤＱで処理し、単離し、そして、
それぞれの生成物を精製し、対応する１・４・６ープレ
グナトリヱン類、即ち、１７ーベンゾェート２１ープロ
ピオネート、１７−ペンゾエート２１一ｎーフチレート
、１７−ペンゾヱート２１ーバレレート、１７ープロピ
オネート２１−ブチレート、１７・２１ージプロピオネ
ート、１７−ｎーブチレート２１ープロピオネート、お
よび１７ーバレレート２１−プロピオネートを得た。 製造例 １１ ７８−ヒドロキシー１・４ーブレグナジエンー３・２０
−ジオン類Ａ ９Ｑ−フルオロ−１６Ｑーメチル−１・
４ープレグナジエンー７８・１１８・１７は・２１−テ
トロール−３・２０−ジオン２１ーアセテ−ト｛１｝
９Ｑーフルオロ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナジ
エン−６８・７８・１１８・１７Ｑ・２１ーベントール
−３・２０ージオン２１ーアセテートジオキサン（３５
０泌）とピリジン（５の‘）中の９Ｑ−フルオロー１６
Ｑ−メチル一１・４・６ープレグナトリエンー１１８・
１７Ｑ・２１ートリオール２１ーアセテート（８．３夕
）に四塩化オスミウム（４．９夕）を添加した。 反応混合物を室温で５日間櫨拝した。次に硫化水素でこ
の反応混合液を飽和し、セラィトを通してこの反応溶液
をロ過した。ロ液を室温で真空中で蒸発させ、得られた
残留物をクロロホルムーメタノールで研和し、生成した
沈殿を炉別し、９Ｑーフルオロー１６Ｑ−メチル−１・
４ープレグナジヱンー６３・７３・１１８・１７Ｑ・２
１ーベントールー３・２０ージオン２１−アセテートを
得た。【２）９Ｑ−フルオロ−１６Ｑーメチル−１・４
−プレグナジエン−６８・７３・１１３・１７Ｑ・２１
ーベントールー３・２０ージオン６・７一ｎーブチルオ
ルトプロピオネート２１ーアセテ−トジメチルホキシド
（１５の【）中の９Ｑーフルオロー１６Ｑ−メチル−１
・４ープレグナジエンー６８・７８・１１８・１７Ｑ・
２１ーベントールー３・２０ージオン２１ーアセテート
（３夕）にトリ−ｎーブチルオルトプロピオネート（５
．４の【）およびｐ−トルェンスルホン酸−水和物（０
．２２５夕）を添加し、室温で３．５時間蝿拝した。 この反応混合液を水（５００私）中に注ぎ込み、重炭酸
ナトリウム水溶液（１００の‘）で飽和した。この水性
混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、９Ｑ−フ
ルオロ−１６はーメチルー１・４ープレグナジエンー６
８・７８・１１８・１７Ｑ・２１−ペントールー３・２
０−ジオン６・７−ｎーブチルオルトプロピオネート２
１−アセテートを含有する残留物を得た。‘３｝ ９Ｑ
Ｍフルオロー１６Ｑーメチルー１・４−プレグナジエン
ー６８・７８・１１３・１７Ｑ・２１ーベントール−３
・２０ージオン６−ブロピオネート２１−アセテート製
造例１１Ａ【２｝の生成物を氷酢酸（５０叫）と水（１
の‘）に溶解した。 この反応混合液を室温で１時間放置し、その後氷水（５
００の‘）中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別した。沈
殿を水で洗浄し、室温で乾燥し、９Ｑーフルオロ−１６
ば−メチル一１・４−プレグナジエンー６３・７８・１
１３・１７○・２１ーベント−ルー３・２０−ジオン６
−プロピオネート２１ーアセテートを得た。【４〕９Ｑ
−フルオロー１６Ｑーメチルー１・４ープレグナジエン
−７８・１１８・１７Ｑ・２１ーテトロールー３・２０
ージオン２１ーアセテートアセトン（７５０のと）中の
９Ｑーフルオロー１６Ｑ−メチル−１・４−プレグナジ
エンー６３・７８・１１８・１７○・２１ーベントール
ー３．２０−ジオン６−プロピオネート２１ーアセテー
ト（３夕）に酢酸ナトリウム（２１夕）の溶液、水（６
０の【）および酢酸（１５の【）を添加し、続いて酢酸
第１クロムのスラッジを添加した。 （このスラッジは使用直前に公知の方法に従って亜鉛ア
マルガムで還元し、つづいて酢酸ナトリウムで処理する
ことによって塩化クロム７０夕から生成したものであっ
た。）この反応混合液を室温で２時間半鷹拝し、ロ過し
、蒸発させた。縛られた残留物に水を添加し、酢酸エチ
ルで抽出し、有機性抽出物をあわせ、これを水で洗浄し
、乾燥させ、真空中で蒸発させ９Ｑーフルオロ−１６Ｑ
ーメチルー１・４ープレグナジエン−７８・１１８・１
７Ｑ・２１−テトロールー３・２０ージオン２１ーアセ
テートを含有する残留物を得た。アセトン：へキサンか
ら再結晶して精製した。 融点（以下、ｍ．ｐ．と略す。）１８１〜１８５：〔Ｑ
〕奪十４８．７ｏ（ジメチルホルムアミド）Ｂ 製造例
１１Ａの方法と同様の方法で９Ｑークロロー１６Ｑーメ
チル−１・４・６ーブレグナトリエン−１１８・１７Ｑ
・２１−トリオールー３・２０−ジオン２１−アセテー
ト；９Ｑ−プロモ−１６Ｑ−メチル一１・４・６ープレ
グナトリエン−１１８０１７Ｑ・２１ートリオール−３
・２０ージオン２１ーアセテートおよび１６Ｑ−メチル
−１・４・６ープレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２
１ートリオールー３・２０−ジオン２１−アセテートを
各々処理し、９Ｑークロロ−１６Ｑーメチルー１・４−
プレグナジエンー７８・１１８・１７Ｑ・２１ーテトロ
ールー３・２０ージオン２１−アセテート；９Ｑ−ブロ
モー１６Ｑーメチルー１・４−プレグナジエン−７３・
１１８・１７Ｑ・２１−テトロールー３・２０−ジオン
２１−アセテートおよび１６Ｑーメチル−１・４−プレ
グナジエン−７８・１１３１１７Ｑ・２１−テトロール
ー３・２０ージオン２１一アセテートをそれぞれ得た。 Ｃｍ 同様に、製造例１１Ａの方法に従って、製造例１
〜８で生成したブレグナトリェンを処理し、対応する７
８−ヒドロキシー１・４ープレグナジェン類を得た。 【２’同様に、製造例１１Ａの方法に従って、製造例１
〜８で生成した９−未置換一１・４・６−プレグナトリ
ェン類の対応する９Ｑーフルオロ、９はークロロ、およ
び９Ｑーブロモ誘導体類を処理し、対応する７３−ヒド
ロキシ−９Ｑ−フルオロ−１・４−フ。 レグナジエン類を得た。Ｄ ７８ーヒドロキシー１６ー
メチレン−１・４−プレグナジェン類○’製造例１１Ａ
の方法によってジオキサンおよびピリジン中の１６８−
メチル−１６Ｑ・１７Ｑ−エポキシー１・４・６ープレ
グナトリエン−１１８・２１−ジオール−３・２０ージ
オン２１ーアセテートおよび四酸化オスミウムから１６
８ーメチルー１６Ｑ・１７Ｑ−エポキシー１・４−プレ
グナジエンー６８・７８・１１３・２１−テトロール−
３・２０ージオン２１ーアセテートを生成した。 ｛２｝ １６−メチレン−１・４−プレグナジエンー６
６・７８・１１８・１７Ｑ・２１ーベント−ルー３・２
０ージオン２１ーアセテート酢酸（１の‘）中の１６８
ーメチル−１６Ｑ・１７Ｑーエポキシ−１１４−プレグ
ナジエン−６８・７８・１１８・２１−テトロール２１
−アセテート（１００の‘）およびｐートルエンスルホ
ン酸（１０匁９）の溶液に５℃で無水トリフルオロ酢酸
（０．１の‘）を添加した。 この反応混合液を室温で２５分間放置し、その後水中に
注ぎ込み、ロ遇して１６ーメチレン−１・４−プレグナ
ジエン−６０・７８・１１８・１７Ｑ・２１ーベントー
ル−３・２０−ジオン２１−アセテートを補集した。【
３’ １６ーメチレンー１・４ープレグナジエンー７８
・１１３・１７Ｑ・２１ーテトロール−３・２０−ジオ
ン２１−アセテートを製造例１１Ａ■、脚および４｝の
方法と同様な方法で１６−メチレン−１・４ープレグナ
ジエン−６８・７８・１１８・１７Ｑ・２１−ペントー
ル−３・２０ージオン２１−アセテートから生成した。 （４ー 同様に、製造例ｌＩＤｍ〜‘３ーの方法と同じ
方法で１６８−メチル−１６Ｑ・１７Ｑーェポキシ−１
・４・６ープレグナトリエンー２１ーオール−３・１１
・２０ートリオール２１ーアセテート、これの９Ｑ−フ
ルオロおよび９Ｑークロロ誘導体類；９０ーフルオロー
１６８ーメチルー１６Ｑ・１７Ｑーエポキシ−１・４・
６ープレグナトリエンー１１８・２１−ジオール−３・
２０ージオン２１ーアセテートおよび１６８ーメチルー
１６Ｑ・１７Ｑーエポキシー９Ｑークロロー１・４・６
ープレグナトリエンー１１６・２１ージオール−３・２
０−ジオン２１ーアセテートの各々を処理し、１６ーメ
チレン−１・４ープレグナジエン−７８・１７Ｑ・２１
−トリオールー３・１１・２０ートリオン２１−アセテ
ート、これの９Ｑ−フルオロ−および９Ｑ−クロロー誘
導体類：９Ｑ−フルオロ−１６−メチレンー１・４ープ
レグナジエン−７８・１１３・１７Ｑ・２１−テトロー
ル−３・２０ージオン２１−アセテートおよび９Ｑ−ク
ロロー１６ーメチレン−１・４−プレグナジエンー７６
・１１８・１７は・２１−テトロールー３・２０−ジオ
ン２１−アセテートをそれぞれ得た。 製造例 １２ １１−酸素化一４・６ープレグナジェン−１７Ｑ・２１
ージオール−３・２０ージオン類およびそれらのェステ
ル類製造例１〜４の方法において、出発化合物として、
本書に述べた１・４−プレグナジェン類の１・２−ジヒ
ドロ誘導体類を使用し、製造例１〜４の１・４・６ープ
レグナトリェン類に対応する１・２ージヒドロー４・６
−プレグナジヱン類を得た。 製造例２、３および９の方法をこの化合物に適用し本書
に述べた１・４・６ープレグナジェン類に対応する４・
６−プレグナジェン類を生成した。以下、実施例をあげ
て本発明をさらに説明する。 しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。実
施例 １ ７Ｑークロロー１６Ｑーメチルー１・４−プレグナジエ
ン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−ジ
オン １７・２１ージプロピオネートＡ ドライ塩化水
素ガスで飽和されたジオキサン（２４の【）に１６Ｑー
メチルー１・４・６−プレグナトリエン−１１８・１７
Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジオン１７・２１−
ジプロピオネート（２．０夕）を添加した。 室温で１曲時間縄拝し、氷水（６００の‘）中に注ぎ込
み、生成した沈殿を炉別し、沈殿を水で洗浄し、これを
風乾した。展開剤として、エーテル：へキサン（２：１
）を使用し薄層クロマトグラフ法によってシリカゲルで
この沈殿中の成分を分け、紫外線によって、７Ｑークロ
ロー１６Ｑーメチルー１・４ープレグナジエンー１１３
・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０−ジオン １７
・２１ージプロピオネートの含有が示された帯城のもの
を酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル熔出液をあわせ、
蒸発させ、得られた残留物をアセトン：エーテルで研和
し、ロ過し、この研和沈殿物を乾燥し、７Ｑ−クロロ−
１６Ｑ−メチル一１・４ープレグナジエンー１１８・１
７ば・２１−トリオールー３・２０−ジオン１７・２１
−ジプロピオネートを得た。ｍ．ｐ．２１２一２１６０
０．：〔Ｑ〕色６十４２．６０（ジメチルホルムアミド
）；〔Ｍ〕十５２２、５２０；入れクノール２４幼の（
ご １５６００）；し−二ジョール１７４３ １７３
０、１７２０ １６５２、１６１０、１５９５肌‐１；
ｎｍｒ（ｄｍＳＯ−ｄ６）６０，８４（ＣＩ６−ＣＨ３
、ｄ Ｊ７ＨＺ）、１．０２（Ｃ，３−ＣＨ３、ｓ）、
１．４２（Ｃ，。−ＣＨ３、ｓ）４．３８（１１Ｑ−日
、ｍ）、４．６７（７８−日、ｍ）、４．８０（Ｃ２，
一日、ｓ）、５．９５（Ｃ４−日、ｓ）、６．２０（Ｃ
２一日、ｄｄＪＩ０、２ＨＺ）、７．３５（Ｃ，一日、
ｄ ＪＩＯＨＺ）、ｎｍｒのデータにおいてｓは単一線
、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四車線、ｍは多重線、
ｂはブロード、日はプロトン、水素をそれぞれ示す。以
下同じ。別法として、本例の化合物は下記のＩＢおよび
ＩＣの方法に従って生成することもできる。 Ｂ ７び−クロロ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナ
ジエン−１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０−ト
リオン１７・２１−ジプロピオネートドライテトラヒド
ロフラン（１３７ｍ‘）を０００でドライ塩化水素ガス
で飽和した。 １６Ｑ−メチル−１・４・６−プレグナトリエンー１７
Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０−トリオン１７・
２１−ジプロピオネート（０．８５夕）を添加し、この
反応混合液を０００で１時間にわたって燭拝した。 氷水（１そ）中に注ぎ込み、３０分間櫨拝した。生成し
た沈殿を炉別し、これを水で洗浄し、風乾し、７Ｑーク
ロロ−１６Ｑ−メチル−１・４−プレグナジエン−１７
Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０ートリオン−１７
・２１−ジブロピオネートを得た。プロピレンオキシド
を痕跡量含有するメタノール：アセトンから再結晶して
精製した。〔Ｑ〕奪十７６．か（ジメチルホルムアミド
）；〔Ｍ〕十５２０、５１８；ｍ‐ｐ‐１８０−１８３
００．；入帯叢日２３８ｎｍ（ｃ：１５８００）。Ｃ
テトラヒドロフラン（２４叫）およびメタノール（８地
）中の７Ｑ−クロロ−１６Ｑーメチル−１・４ープレグ
ナジエン１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０ート
リオン１７・２１−ジプロピオネート（３．２夕）の溶
液に０℃でチッ素雰囲気下においてホウ水素化ナトリウ
ム（０．６９７夕）を添加し、この反応混合物を０℃で
１５分間燈拝した。 氷水（１．８〆）およびＩＮ塩酸（２５０奴【）中に注
ぎ込んだ。生成した沈殿した炉別し、これを風乾し、７
Ｑークロロー１６Ｑ−メチル−１１８・１７Ｑ・２１ー
トリオール−３・３０−ジオン１７・２１−ジプロピオ
ネートを得た。アセトン：メタノール：イソプロピルェ
ーテルから２回再結晶し精製した。物性データはＡと同
じである。実施例 ２ ７Ｑ−フロモー１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナジエ
ンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージ
オン１７・２１−ジプロピオネートＡ あらかじめ０℃
に冷却された酢酸（４机）中のドライ臭化水素３０％Ｗ
′Ｖス溶液に１６Ｑ−メチル一１・４１６−プレグナト
リエン〜１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０
−ジオン１７・２１ージプロピオネート（０．２９夕）
を添加した。 この反応混合液を０℃で１時間蝿拝し、氷水中に注ぎ込
み、生成した固形物を炉刻し、沈殿を水で洗浄し、乾燥
させた。これをアセトン：ェーブルで研和することによ
って精製し、研和沈殿を乾燥し７Ｑーフロモ−１６Ｑー
メチル−１・４−プレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２
１−トリオールー３・２０−ジオン１７・２１−ジプロ
ピオネート（０．１９夕）を得た。ｍ．ｐ．＞２９５０
０．：〔Ｑ〕奪十３７．３０（ジメチルホルムアミド）
；入熱クノール２４狐肌（ ご １５３５０）；し庵二
ジヨール１７４３、１７３ふ １６６０、１６１２、１
６００肌【１：ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−も）６０．８５（Ｃ
，６−ＣＨ３、ｄＪ７日２）、１．０３（Ｃ，３−ＣＨ
３、ｓ）、１．４３（Ｃ，。 −ＣＨ３、ｓ）、４．３８（１１Ｑ−日、ｍ）、４．７
５（７８−日、ｍ）、４．８１（Ｃ２，一日、ｓ）、５
．８６（Ｃ４−日、ｓ）、６．１９（Ｃ９−日、ｄｄＪ
ＩＯ、２Ｈｚ）、７．３１（Ｃ．一日、ｄ ＪＩＯＨｚ
）別法として、本例の化合物は下記の方法波および本に
よっても製造できる。 Ｂ ７Ｑーフロモ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナ
ジエン−１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０−ト
リオン１７・２１−ジプロピオネート氷酢酸（２の‘）
中の１６Ｑ−メチル−１・４・６ーフ。 レグナジエンー１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２
０−トリオン１７・２１−ジプロピオネ−ト（０．５夕
）の溶液に０℃で、直前に製造した氷酢酸（８Ｍ）中の
ドライ臭化水素ガス（３のの０℃の溶液を添加した。こ
の反応混合液を０℃で１時間擬拝し、これを氷水（４０
０秋）に注ぎ込み、３０分間燭拝し、生成した沈殿を炉
８Ｕし、これを、水洗液が中性となるまで水で洗浄した
。沈殿を風乾し、７Ｑ−ブロモ−１６Ｑ−メチル一１・
４ープレグナジエン−１７は・２１ージオールー３・１
１・２０ートリオン１７・２１ージプロピオネート（０
．５１夕）を得た。〔Ｑ〕容＋１０５．ｒ（ジメチルホ
ルムアミド）、入総呈日２３紬肌くご＝１５４００）。
Ｃ ７Ｑーフロモー１６Ｑーメチル−１・４ープレグナ
ジエン−１７Ｑ・２１ージオール−３・１１・２０ート
リオン１７・２１−ジプロピオネート（２．８４夕）お
よびホウ素素化ナトリウム（０．５７３夕）の混合物に
窒素雰囲気下で０℃において、あらかじめ０℃に冷却さ
れたメタノール（８の【）を添加した。 この反応混合物を０℃で５分間燭拝した。この反応混合
物を氷水（２〆）およびＩＮ塩酸（３００のと）中に注
ぎ込み、生成した沈殿を炉別し、これを水で洗浄した。
沈殿を風乾し、７Ｑ−フロモー１６Ｑ−メチル−１・４
−プレグナジエソー１１３・１７Ｑ・２１−トリオール
ー３１２０−ジオン１７・２１ージプロピオネート（２
．６のを得た。アセトン：エーテル：へキサンから再結
晶して精製した。収量１．４４夕。物性データはＡと同
一である。実施例 ３ ７Ｑーフロモー１６Ｑ−メチル，１・４ープレグナジエ
ンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジ
オン１７−ペンゾエート２１−アセテートＡ １６のー
メチルー１・４・６ープレグナトリユン−１１８・１７
Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジオン１７−ペンゾ
エート２１−アセテート（０．３１‐夕）に０℃で氷酢
酸（６．２の‘）中のドライ臭化水素の３０％溶液を添
加した。 ０℃で１時間静遣した後、混合物を氷水中に注ぎ込み、
生成した沈殿を炉５Ｕし、これを水で洗浄し、風乾した
。 展開剤としてエーテル：へキサン（２：１）を使用して
シリカゲルで薄層クロマトグラフ法によって精製し、紫
外線で所望の生成物の含有が確認された帯城を酢酸エチ
ルで溶離した。酢酸工チル溶出液をあわせ、蒸発させ、
７Ｑ−ブロモー１６Ｑ−メチル一１・４ープレグナジエ
ンー１１３・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−ジ
オン１７ーベンゾェート２１ーアセテートを含有する残
留物を得た。この残留物をィソプロピルェーブルで研和
してさらに精製した（収量０．１２５夕）ｍ．Ｐ．１５
６〜１５９ｑ０；〔Ｑ〕色６十２１．１０（ジメチルホ
ルムアミド）；入遼タノ‐ル２３知れ（ご２服００）；
ｍｍｒ（ｄｍｓｏ−も）６０．８９（Ｃ，６一Ｃは、ｄ
Ｊ７ＨＺ）、１．１２（Ｃ，３一ＣＨ３、ｓ）、１．
４８（Ｃ，。−ＣＨ３、ｓ）、２．１３（ＯＡＣ、ｓ）
、４．４６（１１ａ一日、ｍ）、４．９６（Ｃ２，一日
、ｑ）、４．９０（７８−日、ｍ）、６．００（Ｃ４−
日、ｓ）、６．２８（Ｃ２一日、ｄｄＪＩ０、２日２）
、７．３９（Ｃ，一日、ｄ、ＪＩＯＨＺ）、７．５０一
８．００（フエニル、ｍ）。別法として、本例の化合物
は下記の方法粕および＊によっても製造できる。 Ｂ ７Ｑ−ブロモー１６ｏーメチル−１・４−プレグナ
ジエン−１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０−ト
リオン１７−ペンゾヱート２１−アセテート０℃で使用
直前に生成した氷酢酸（１６机上）中のドライ臭化水素
ガス（９．３夕）の溶液に氷酢酸（５泌）中の１６Ｑ−
メチル−１・４・６−プレグナトリエンー１７Ｑ・２１
ージオール−３・１１・２０ートリオン１７ーベンゾヱ
ート２１−アセテート（１．５６夕）の溶液を滴下して
加えた。 この混合物を０℃で１時間縄拝し、氷水中に注ぎ込み、
この水性混合液を３び分間蝿拝し、生成した沈殿を炉則
し、これを水で洗浄し、風乾し、７Ｑ−フロモー１６Ｑ
ーメチル−１・４−プレグナジエンー１７Ｑ・２１ージ
オール−３・１１・２０ートリオン１７−ペンゾエート
２１ーアセテート（１．６夕）を得た。アセトン：へキ
サンから再結晶してさらに精製した。ｍ．ｐ．１９０一
１９２．６℃．：〔Ｑ〕客十７７．３０（ジメチルホル
ムアミド）；＾柊クノール２３幼の（ご２７６００）Ｃ
７Ｑ−フロモー１６はーメチルー１・４−ブレグナジ
エン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３１２０ー
ジオン１７−ペンゾエート２１ーアセテート（１｝ ７
Ｑーフロモー１６Ｑ−メチル一１・４ープレグナジエン
−１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０ートリオン
１７ーベンゾエート２１−アセテート（１．０５夕）と
ホウ水素化ナトリウム（０．１夕）の混合物に０℃でチ
ッ素雰囲気においてあらかじめ冷却されたテトラヒドロ
フラン（７．５の‘）とメタノール（２．５の‘）の溶
液を加え、この反応混合液を０℃で２粉ご間櫨拝した。 氷水（５００の‘）とＩＮ塩酸（１００叫）に注ぎ込ん
だ。生成した沈殿を炉則し、水で洗浄し、風乾し、７Ｑ
−フロモ−１６Ｑーメチル−１・４ープレグナジエンー
１１６１１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオン
１７ーベンゾエート２１−アセテート（０．５３のを得
た。アセトン：へキサン：エーテルから再結晶してさら
に精製した。｛２） 別法として、本例の化合物を次の
様にして生成した。 ７Ｑ−フロモ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナジエ
ン−１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０ートリオ
ン１７−ペンゾエート２１−アセテート（０．６５夕）
とホウ水素化ナトリウム（６１．７ｍｇ）の混合物にチ
ッ素雰囲気下で０℃の温度でジメチルホルムアミド（６
．２机上）と水（０．３の‘）を加えた。 チッ素雰囲気下で室温で１時間損拝し、水（２００の‘
）とＩＮ塩酸（５０のと）の浪合液に注ぎ込んだ。生成
した沈殿を炉別し、水で洗浄し風乾し、７Ｑ−フロモ−
１６Ｑ−メチル−１１４ーフ。レグナジエン−１１８・
１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジオン１７−ペ
ンゾエート２１ーアセテートを得た。エーテル：アセト
ンから再結晶しさらに精製した。物性データはＡと同一
である。実施例 ４実施例ＩＢ、波または班に述べた方
法により下記の化合物を生成した。 ７Ｑークロロ−１・４−プレグナジエンー１７Ｑ・２１
−ジオール−３１１１・２０ートリオン２１−アセテー
ト；ｍ．ｐ．２２０−２２１ｑｏ：〔Ｑ〕色６十１１３
．３０（ジメチルホルムアミド）；入給ＳＨ２３＆の（
ご＝１５０００）。 ７Ｑ−クロロー１６Ｑーメチル−１・４−プレグナジエ
ンー１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０−トリオ
ン２１−アセテート；〔Ｑ〕色６十１０１．６ｏ（ジメ
チルホルムアミド）；入幹事ＳＨ２４仇の（ど＝１５３
５０）。 ７Ｑークロロ−１６８−メチル一１１４ープレグナジヱ
ンー１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０ートリオ
ン２１ーアセテート；ｍ．ｐ．１７５一１７８℃；〔Ｑ
〕容＋１３４．３０（ジメチルホルムアミド）入帯鼻Ｓ
Ｈ２３７ｎの（ご＝１７４５０）。 ７Ｑｎクロロー１６８−メチル一１・４−プレグナジエ
ン−１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０ートリオ
ン１７−ペンゾエート２１−アセテート；ｍ．ｐ．２０
９℃．（分解）；〔Ｑ〕色６十１２４．７ｏ（ジメチル
ホルムアミド）：入縫針２３知れ（【＝３００００）。 ７Ｑ−フロモ−１・４ープレグナジエン−１７Ｑ・２１
−ジオール−３・１１・２０ートリオン１７ーアセテー
ト；ｍ．ｐ．１６８ｑ０．（分解）；〔Ｑ〕蟹十１００
．７０（ジメチルホルムアミド）。７Ｑーフロモ−１６
Ｑーメチル−１・４ープレグナジエンー１７Ｑ・２１−
ジオール−３１１１・２０ートリオン１７．２１−ジベ
ンゾエート；ｍ．ｐ．＞２８５００；＾総ＳＨ２３１ｎ
の（ご＝３１５００）；〔Ｑ〕奪十６５．が（ジメチル
ホルムアミド）。 ７Ｑーフロモ−１６３ーメチルー１・４ープレグナジエ
ンー１７０・２１−ジオールー３・１１・２０ートリオ
ン１７−ペンゾエ−ト２１−アセテート；ｍ．ｐ．１６
０ｑ０．（分解）；〔Ｑ〕色６十１３１．９０（ジメチ
ルホルムアミド）；入帯享９日２３５ｎの（ど＝２８４
００）。 実施例 ５実施例ＩＡ、２Ａまたは３Ａの方法によって
１１８ーオール先駆体から直接に、あるいは、実施例Ｉ
Ｂ、がまたは斑の方法によって対応する１１−ケト先駆
体を処理し、続いて、実施例ＩＣ、次または父の方法に
よって還元することにより下記化合物を製造した。 （１）７Ｑ−クロロー１６Ｑーメチル−１・４ープレグ
ナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２
０−ジオン２１ーアセテート；ｍ．ｐ．１９７ｍ２０３
ｑＣ：〔Ｑ〕登６十４９．９０（ジメチルホルムアミド
）：入総ＳＨ２４２（ご：１４３００）。 ‘２） ７Ｑークロロー１・４−プレグナジエンー１１
３・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジオン２１
ーアセテート：ｍ．ｐ．２３０−２３３００；〔Ｑ〕色
６十６０．が（ジメチルホルムアミド）；入給ＳＨ２４
劫の（ごニ１１６００）。（３｝ ７Ｑーフロモ−１６
Ｑーメチル−１・４ープレグナジエン−１１８・１７Ｑ
・２１−トリオール−３・２０ージオン１７・２１ーベ
ンゾヱート；ｍ．Ｐ．２３０一２３４℃．；＾帯叢日２
３か凧（ご ＝３９８００）；〔Ｑ〕姿十３０．５０（
ジメチルホルムアミド）。 ‘４）７Ｑークロロー１６Ｑーメチルー１・４ープレグ
ナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２
０−ジオン２１−ペンゾヱート；〔Ｍ〕十５１４ ５１
２。‘５） ７Ｑークロロ−１６Ｑーメチルー１・４ー
プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオ−ルー
３・２０−ジオン１７一ｎーブチレート２１−プロピオ
ネート；ｍ．ｐ．１５５一１６０００．；〔Ｍ〕＋５３
〇５３４。 （６）７Ｑ−クロロー１６Ｑーメチル−１・４ープレグ
ナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２
０ージオン１７・２１ージ−ｎ−ブチレート；〔Ｍ〕＋
５５０、５４８；ｍ‐ｐ．１４５−１４７℃；入帯袋日
２４肌肌（ご＝１６５００）：〔Ｑ〕容６十４０．が（
ジメチルホルムアミド）。 の ７Ｑ−クロロー１６６−メチル−１・４−プレグナ
ジエン−１１６・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０
−ジオン１７ーベンゾエート２１ーアセテート；ｍ．ｐ
．１９５−１９８ｑ０．；〔Ｑ〕客十６９．３０（ジメ
チルホルムアミド）；入帯留日２３劫の（ご＝２７００
０）。 【８）７Ｑークロロー１・４ーブレグナジエンー１１８
・１７０・２１ートリオールー３・２０ージオン１７・
２１ージプロピオネート；ｍ．ｐ．１２５−１３０℃；
〔Ｑ〕名６十３１．３０（ジメチルホルムアミド）；入
槌蔓日２４仇の（ど＝１６０００）。 ｛９｝ ７Ｑークロロ−１６は−メチル−１・４−プレ
グナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・
２０ージオン１７ープロピオネート２１ーイソブチレー
ト；〔Ｍ〕＋５３６、５３４；ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−ｄ６
）６０．８４、１．０４、１．４４、４．６９、５．９
９、６．２４、７．３７。０■ ７Ｑ−クロロー１６８
ーメチルー１・４ープレグナジエン−１１８・１７Ｑ・
２１ートリオール−３・２０−ジオン１７ープロピオネ
ート２１一ｎーブチレート；ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−な）６
０．９２、１．２５、１．４４、４．６２、４．７２、
４．４４、６．００、６．２５ ７．３９。 ０Ｕ ７Ｑ−クロｏ−１６Ｑーメチル−１・４ープレグ
ナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３．２
０ージオン１７−プロピオネート２１ーバレレート；ｍ
‐ｐ‐１３４−１３７００‐；〔Ｑ〕色６十３７‐５０
（ジメチルホルムアミド）；入帯奉呈日２４血の（ど＝
１３７００）。 ０２ ７ｏ−クロロー１６Ｑーメチルー１・４ープレグ
ナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２
０ージオン１７−イソブチレート２１ーアセテート；〔
Ｍ〕十５松、５２０００３ ７Ｑ−クロロー１６Ｑ−メ
チル−１・４ープレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１
ートリオール−３・２０ージオン１７ーベンゾエート２
１−アセテート；〔Ｍ〕＋５５６、５５４；ｎｍｒ（ｄ
ｍｓｏ−Ｑ）６０．８８、１．１２、１．４６、４．７
３、６．０２、６．２６、７．４０、７．５０一８．０
０。 肌 ７Ｑ−クロロ−１６−メチレンー１・４−プレグナ
ジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０
−ジオン１７・２１−ジプロピオネート；ｎｍｒ（ｄｍ
ｓｏ−ｄ６）６０．９８、１．４４、４．４５、４．７
３、４．熱ｉ ５．５０ ６．００、６．２０ ７．３
８０３ ７Ｑ−クロロー１６Ｑーメチルー１・４−プレ
グナジエンー１１３・１７Ｑ・２１ートリオールー３．
２０−ジオン１７−プロピオネート２１ーアセテート；
〔Ｍ〕＋５８、５０６：ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−ｄ６）６０
．８４、１．０１、１．４２、４．８４、４．６７、４
．４０、５．９９、６．２４ ７．３７。 ０８ ７Ｑ−クロロ−１６Ｑーメチルー１・４ープレグ
ナジエン−１１３・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２
０−ジオン１７−プロピオネート２１−ｎ−ブチレート
；〔Ｍ〕十５３６、球４；ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−ｄ６）６
０．８５、１．０２、１．４４、４．６９、５．９９、
６．２５、７．３７。 ０の ７Ｑ−クロロー１６Ｑーメチル−１・４−プレグ
ナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２
０ージオン１７ーバレレート２１−アセテート：〔Ｍ〕
＋５３０ ５３４。 脇 ７Ｑ山クロロー１６はーメチル−１・４ープレグナ
ジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０
−ジオン１７一ｎーブチレート２１ーアセテート；〔Ｍ
〕＋５２２、５２０。 ■ ７はークロロー１６Ｑーメチル−１・４−プレグナ
ジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０
−ジオン２０−ピノゞレート；ｍ．ｐ．２２７一２３び
０．；＾篭呈日２４知れ（ご＝１３９００）：〔Ｍ〕十
４９４ ４９２。 ■ ７はークロロー１６８ーメチルー１・４−プレグナ
ジエン−１１３・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０
ージオン２１−アセテート；ｍ．ｐ．２２８℃．（分解
）：〔Ｑ〕き６十７８．３ｏ（ジメチルホルムアミド）
；入帯奉呈日２４１ｎの（ご＝１５５００）。 脚 ７Ｑークロロー１６８ーメチルー１・４ープレグナ
ジヱンー１１８１１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０
ージオン１７・２１ージプロピオネート；ｍ．ｐ．１２
５ｏ０．（分解）；〔Ｑ〕色６７４．４０（ジメチルホ
ルムアミド）；入帯袋日２４１ｎの（ご＝１５２００）
。■ ７Ｑ−クロロ−１６Ｑーメチルー１・４ープレグ
ナジエン−１１３・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２
０ージオン；ｍ．ｐ．２１０〜２１３００；〔Ｑ〕Ｄ＋
５５．３０（ジメチルホルムアミド）。 ■ ７Ｑ−ブロモー１６８−メチル一１・４ープレグナ
ジエン−１１３・１７び・２１ートリオールー３・２０
ージオン１７ーベンゾエート２１−アセテート；〔Ｍ〕
十６００、５９８：ｍ．ｐ．１７０ｑ０．（分解）；〔
Ｑ〕色６十７２．８０；入髭ＳＨ２３５ｎ肌（ご＝２６
５００）。 脚 ７Ｑ−プロモ−１６Ｑーメチルー１・４ープレグナ
ジエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０
−ジオン１７−ｎ−ブチレート２１−プロピオネート；
ｍ．ｐ．１４７℃．（分解）；〔Ｑ〕色６十３０．が（
ジメチルホルムアミド）；入帯奉呈日２４劫の（ど！１
５６００）。■ ７Ｑ−ブロモ−１６Ｑ−メチル一１・
４ープレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオー
ル−３・２０−ジオン１７・２１−ジ−ｎ−ブチレ−ト
；ｍ．ｐ．１４３−１４６００．；〔Ｑ〕色６十３１．
８０（ジメチルホルムアミド）；入幹事ＳＨ２４紬肌（
ご＝１５６００）。 ■ ７Ｑ−フロモ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナ
ジエン−１１８１１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０
−ジオン１７−ペンゾエート２１ープロピオネート；ｍ
．ｐ．１６３−１７０００．；〔Ｑ〕色６十２７．ｒ（
ジメチルホルムアミド）；入縦ＳＨ２３知れ（ご＝２７
９００）。 Ｇｈ ７Ｑ−フロモ−１６ぴ−メチル−１・４−プレグ
ナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２
０ージオン１７ーベンゾエート２１一ｎーブチレート；
ｍ．Ｐ．１３８一１４４００．；〔Ｑ〕色６２４．２０
（ジメチルホルムアミド）；入総９日２３触れ（ご＝２
７１００）。 ■ ７Ｑ−フロモ−１０４ープレグナジエン−１１８・
１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジオン１７・２
１−ジプロピオネート；〔Ｑ〕容十２９．８０（ジメチ
ルホルムアミド）；入総ＳＨ２４４ｎ仇（ご＝１５７０
０）。 脚 ７Ｑーブロモー１６Ｑ−メチル一１・４−ブレグナ
ジエン−１１８・１７は・２１ートリオール−３・２０
ージオン２１−アセテート；入帯きＳＨ２４４ｎの（ご
＝１３７皿）；〔Ｍ〕＋４９ん４９４０■ ７Ｑ−ブロ
モー１６８ーメチル−１・４ープレグナジエンー１１８
・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオン２１一
アセテート；ｍ．ｐ．１６５００（分解）；〔Ｑ〕８６
６４．６ｏ；入緒畠日２４かれ（ご＝１５６００）。 ＧＤ ７Ｑーブロモ−１６８ーメチル−１・４ープレグ
ナジエンーｌｉＢ・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２
０−ジオン１７・２１−ジプロピオネート；ｍ．ｐ．１
３５一１３７０．：〔ｏ〕色６十６６．４ｏ（ジメチル
ホルムアミド）；入帯雲蔓日２４か肌（ど：１５５００
）。 物 ７Ｑーブロモー１６Ｑーメチル−１・４−プレグナ
ジエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０
ージオン１７−プロピオネート２１ーアセテート；〔Ｍ
〕十５５２、５５０。 Ｇ３ ７Ｑーブロモー１６Ｑーメチル−１・４ープレグ
ナジエンー１１８１１７Ｑ・２１ートリオール−３．２
０−ジオン１７ープロピオネート２１−ｎーフチレート
；〔Ｍ〕＋５８０、５７８；ｍ．ｐ．１５３一１５５５
℃；〔Ｑ〕色６十３４．７０（ジメチルホルムアミド
）；入洋室ＳＨ２４１ｎの（ご：１５８００）。 凶 ７Ｑ−ブロモ−１６Ｑ−メチル−１・４−プレグナ
ジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３１２０
−ジオン１７−ｎ−ブチレート２１ーアセテ０ ート；
〔Ｑ〕。十２７．１０（ジメチルホルムアミド）：入ｍ
ａＸ２４かれ（ご＝１５５００）。６３ ７Ｑーフロモ
−１６Ｑ−メチル一１・４−ブレグナジエン−１１３・
１７Ｑ・２１−トリオール−３１２０−ジオン１７−ノ
ゞレレート２１−アセテータ ト；〔Ｍ〕＋５８０、５
７８。 Ｇ母 ７Ｑーフロモ−１６Ｑ−メチル−１・４−プレグ
ナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２
０−ジオン１７−プロピオネート２１−イソブチレート
；ｍ．ｐ．１６８−１７２００．；〔Ｍ〕十５８０、０
５７８；〔Ｑ〕色６十３６．３０（ジメチルホルムア
ミド）；入糟９日２４仇の（ど＝１５５００）。 Ｇ７） ７Ｑ−フロモ−１６３−メチル−１・４−プレ
グナジエン−１１６・１７Ｑ・２１−トリオール−３・
２０−ジオン１７Ｍプロピオネート２１−アセテート；
〔Ｍ〕十５５２、５５０；ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−ｄ６）６
０．９０、１．４４、４．８９ ５．９０ ６．２５
７．３８■ ７Ｑーブロモ−１６８ーメチル−１・４ー
プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー
３・２０−ジオン１７−プロピオネート２１−ブチレー
ト；ｍ．ｐ．１４５００；〔Ｍ〕＋５８０、５７８；ｎ
ｍｒ（ｄｍｓｏ−も）６０．９４、１．２８、１．４４
４．９い ４．６１、４．４５ ５．９８ ６．２８
７．３９。実施例 ６７Ｑ・９Ｑ・１１８−トリハロ
−１・４ープレグナジエンー１７Ｑ・２１ージオール−
３・２０−ジオン１７・２１−炭化水素系カルボキシレ
ート類Ａ ７Ｑ−クロロー１６Ｑーメチルー１・４・９
（１１）−プレグナトリエン−１７Ｑ・２１−ジオ−ル
ー３・２０ージオン１７・２１ージプロピオネート｛１
）ジメチルホルムアミド（１１．１のと）およびコリジ
ン（０．６７の‘）中の７Ｑ−クロロ−１６Ｑ−メチル
−１・４ーブレグナジエン−１１６・１７Ｑ・２１ート
リオールー３・２０−ジオン１７・２１−ジプロピオネ
ート（０．３７夕）にメタンスルフオニルクロリド（０
．２２の上）中の二酸化ィオゥの３．５ｗｔ％溶液を加
えた。 この反応混合液を０℃で３０分間擬拝し、その後、室温
で３０分間婿拝した。ＩＮ塩酸水溶液を加え、反応混合
液を酢酸エチルで抽出し、有機性抽出物を合わせ、水で
洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸
発させ、７Ｑ−クロロー１６Ｑ−メチル一１・４・９（
１１）ープレグナトリエン−１７Ｑ・２１−ジオール−
３・２０ージオン１７・２１−ジブロピオネートを含有
する残留物を得た。この残留物をエーテルで研和して精
製し、そして生成した沈殿を炉別した。ｍ‐ｐ‐１９８
−２〇１００‐；〔Ｑ〕色６十２６‐３０（ジメチルホ
ルムアミド）；入簿ＳＨ２３触れ（ご＝１６５００＞。
Ｂ ７Ｑ・９Ｑ・１１８ートリクロロー１６Ｑーメチル
−１・４−プレグナジエンー１７Ｑ・２１ージオール−
３・２０ージオン１７・２１−ジプロピオネート（１）
クロロホルム（５肌）およびピリジン（０．９のと）中
の７Ｑークロロー１６Ｑ−メチル−１．４．９（１１）
ープレグナトリエン−１７Ｑ・２１ージオールー３・２
０−ジオン１７・２１−ジプロピオネート（０．１８夕
）の溶液にクロロホルム（４の‘）中のドライ塩素ガス
の溶液（２８の９）、１．１当量）を加え、この混合物
を室温で３時間にわたって放置した。 塩化メチレン（３００私）を加え、反応混合物を１０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液、ＩＮ−塩酸および水で連続
的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
得られた残留物を、クロロホルム：酢酸エチル（９：１
）を展開剤とする薄層クロマトグラフ法によりシリカゲ
ルで精製した。紫外線によって最も極性の弱いことが示
された帯城を除き、酢酸エチルで溶離した。酢酸工チル
溶出液をあわせ、蒸発させて７Ｑ・９は・１１８−トリ
クロロー１６Ｑーメチル−１・４−プレグナジエンー１
７Ｑ・２１ージオール−３・２０ージオン１７・２１ー
ジプロピオネートを含有する残留物を得た。アセトンで
研和してさらに精製し、研和沈殿物を炉別した。ｍ．ｐ
．２２５−２２８℃．；入帯享受Ｈ２３６ｎ肌（ご＝１
５６００）。Ｃ 実施例５で生成した各７Ｑ−クロロ−
１・４−プレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリ
オール−３・２０ージオン２１ーアセテートを実施例解
に述べた方法と同様な方法で処理し、ついで生成した７
Ｑ−クロロ−１・４・９（１１）−プレグナトリエン−
１７Ｑ・２１ージオール−３・２０−ジオン２１−アセ
テートを実施例解に述べた方法と同様な方法で塩素と反
応させ、７Ｑ・９Ｑ・１１８ートリクロロー１・４ープ
レグナジエンー１７Ｑ・２１ージオール−３・２０−ジ
オン２１−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．２９９一３０１℃；〔Ｑ〕答十７１．１０（ジ
メチルホルムアミド）；入益旨蔓日２３軌の（ご＝１４
５００）。実施例 ７ ７Ｑークロロー９Ｑーハロー１・４ープレグナジエン−
１７Ｑ・２１ージオールー３・２０ージオン類Ａ ７Ｑ
ークロロー９Ｑーフルオロー１６Ｑーメチルー１・４ー
ブレグナジエンー１１３・１７Ｑ●２１ートリオール−
３・２０ージオン２１−アセテート塩化メチレン（１０
０の‘）中の９Ｑーフルオロ−１６Ｑ−メチールー１・
４−プレグナジエンー７８・１１８・１７Ｑ・２１ーテ
トロールー３・２０ージオン２１−アセテート（０．５
夕）に０℃でチッ素雰囲気下でＮ・Ｎージェチルー１・
２・２一トリクロロビニルアミン（１．６７凧【）を加
えた。 ０℃で７時間燈拝し、真空中で蒸発させ、得られた残留
物をシリカゲルカラム（５０多）に入れ、クロロホルム
：酢酸エチル（３：１）で溶離した。 薄層クロマトグラフによって所望化合物の含有が確認さ
れた同等な函分をあわせ、蒸発させた。クロロホルム：
酢酸エチル（３：１）を展開剤として使用し、シリカゲ
ルの薄層板によって得られた残留物をさらに精製した。
紫外線によって所望生成物の含有が認められた帯城を除
去し、酢酸エチルで溶離した。この溶出液を蒸発させ、
７Ｑークロロ−９Ｑ−フルオロ−１６Ｑーメチルー１・
４−フ。レグナジエン−１１３・１７Ｑ・２１ートリオ
ールー３・２０ージオン２１ーアセテートを含有する残
留物を得た。アセトン：へキサンから再結晶することに
よってさらに精製した。〔Ｍ〕、４７０、４６８：ＮＭ
Ｒ（ｄｍｓｏ−ｄ６）６０．８２、０．９０、１．５０
、４．１７、４．５ふ ４．９５６．０９、６．２７、
７．３２。実施例 ８ ７Ｑ−フルオロ−１・４−プレグナジエン−３・２０−
ジオン類Ａ ７Ｑ−フルオロ−１６Ｑ−メチル−１・４
−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール
ー３・２０−ジオン２１−アセテート塩化メチレン（１
５の【）中の１６Ｑーメチルー１・４−プレグナジエン
−７８・１１３・１７Ｑ−２１−テトロール−３・２０
−ジオン２１−アセテ−ト（０．１３夕）に０℃でチッ
素雰囲気下においてＮ−（２−クロ。 −１・１・２−トリフルオロェチル）−ジェチルアミン
以下（「フルオラミン」と略す。）（０．２８６の【）
を加えた。０００で１８時間燈拝し真空中で蒸発させ、
得られた残留物をクロロホルム：酢酸エチル（５：２）
で展開する薄層クロマトグラフ法によって精製し、７Ｑ
−フルオロ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナジヱン
−１１３・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジオ
ン２１ーアセテートおよび１６Ｑーメチルー１・４・６
ープレグナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオー
ル−３・２０ージオン２１ーアセテートの混合物を含有
する残留物を得た。 ジオキサン（０．５８叫）およびピリジン（３滴）中の
この混合物（５５の９）を四酸化オスミウム（１０の夕
）で室温において５日間処理した。反応混合物を硫化水
素で飽和し、反応混合物をロ遇し、ロ液を真空中で室温
で蒸発させ得られた残留物をクロ。ホルム：酢酸エチル
（２：１）で展開するシリカゲルの薄層クロマトグラフ
法によって精製した。所望生成物を含有する溶出液をあ
わせ、蒸発させ、得られた残留物をエーテル：へキサン
で研和し、７−フルオロー１６Ｑーメチル−１・４ープ
レグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３
・２０ージオン２１−アセテートを得た。〔Ｍ〕十４３
４：ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−広）６０．８０、０．９１、１
．４２、４．３６、４．８９、４．９２、５．９９、６
．２１、７．３７。Ｂ ７Ｑ・９Ｑ−ジフルオ。 −１６Ｑーメチルー１・４ープレグナジエン−１１８・
１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジオン２１−ア
セテート塩化メチレン（３５物上）中の９Ｑーフルオｏ
−１６Ｑ−メチル一１１４ープレグナジエン−７８・１
１８・１７Ｑ・２１ーテトロールー３・２０ージオン２
１ーアセテート（０．３５夕）に０℃でチッ素雰囲気下
でフルオラミン（０．７６机上）を加えた。０℃で２少
時間櫨拝し、反応混合物を真空中で蒸発させた。 得られた残留物を、シリカゲルの薄層クロマトグラフ法
によってク。マトグラフし、クロロホルム：酢酸エチル
（２：１）で展開し、そして、紫外線によって所望生成
物の含有が認められた帯城を酢酸エチルで溶離した。溶
出液をあわせ、蒸発させ、７Ｑ・９Ｑ−ジフルオロ−１
６Ｑ−メチル−１・４−プレグナジエン−１１３・１７
０・２１−トリオール−３・２０−ジオン２１−アセテ
ートを含有する残留物を得た。アセトン：メタノール：
へキサンから再結晶してさらに精製した。ｍ．ｐ．２３
４−２３７℃．；〔Ｑ〕色６十４５．４０（ジメチルホ
ルムアミド）。Ｃ 同様に、前記の実施例船および服の
方法に従って、製造例１１で生成した１・，４ープレグ
ナジエン−７８・１１８・１７Ｑ・２１ーテトロール−
３・２０−ジオン２１−アセテートをフルオラミンで処
理し、７Ｑーフルオロ−１・４−プレグナジエンー１１
８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジオン２１
−アセテートを得た。ｍ．ｐ．２４３−２４６００‐；
〔Ｑ〕色６十６２‐７０同様に、９Ｑーフルオロー１６
Ｑ−メチル−１・４ープレグナジエン−７８・１１３・
１７Ｑ・２１−テトロールー３・２０−ジオン１７・２
１−ジプロピオネートおよびその１６８−メチルエピマ
ーから１・４ープレグナジエン−１１８・１７Ｑ●２１
ートリオール−３・２０−ジオン１７・２１ージプロピ
オネート（ｍ．ｐ．１８０〜１８３℃；〔Ｑ〕。 十３４．１ｏ（ジメチルホルムアミド））およびその１
６８−メチルェピマー（ｍ．ｐ．１４２〜１４５００）
を得た。実施例 ９ ７Ｑ−ヨード−９Ｑ−未置換一１・４−プレグナジェン
ー３・２０−ジオン類Ａ ７Ｑーヨードー１６Ｑーメチ
ルー１・４ープレグナジエンー１１３・１７Ｑ・２１ー
トリオール−３・２０ージオン２１ーアセテート１６Ｑ
−メチル−１・４・６ープレグナトリエン川１１８・１
７Ｑ・２１ートリオールー３１２０−ジオン２１ーアセ
テート（０．１夕）を氷酢酸（２のＺ）中のドライョウ
化水素（０．１夕）の溶液に加え、この反応混合液を室
温で５０分間縄梓した。 氷水中に注ぎ込み、沈殿を炉昇りし、これを乾燥し、エ
ーテルで研和し、固形物を炉別し、塩化メチレンに溶解
し、この塩化メチレン溶液を０．１Ｎチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で乾燥させた。得られた残留物をへキサンで研
和し、炉遇し７Ｑ−ヨード−１６Ｑーメチル−１・４−
プレグナジエソー１１６・１７Ｑ・２１ートリオール−
３・２０ージオン２１ーアセテート（８の９）を得た。
〔Ｍ〕十５４２。Ｂ 同様に、製造例１〜１０で生成し
た９−未置換一１・４・６ープレグナトリエンー３・２
０−ジオン類を実施例鮒の方法に従って、酢酸中でョゥ
化水素で処理し、対応する７Ｑーョード−９一未置換一
１・４ープレグナジェン−３・２０ージオン、例えば７
Ｑーョード−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナジエン
ー１１８・１７Ｑ●２１ートリオールー３・２０山ジオ
ン１７・２１ージプロピオネート：ｍ．ｐ．１５０ｏ０
．（分解）、〔Ｑ〕筈６十２２．００（ジメチルホルム
アミド）、＾機ＳＨ２４１ｎ肌（ご＝１４５００）；そ
の１６８−類似体、〔Ｑ〕色６５２．０ｏ（ジメチルホ
ルムアミド）、＾器袋日２４１ｎ仇（ど＝１４５００）
；および７Ｑ−ヨード一１６Ｑーメチル−１・４ープレ
グナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・
２０ージオン１７−ペンゾェート２１ーアセテートを得
た。 〔Ｑ〕色６十３４．３ｏ（ジメチルホルムアミド）；入
緒蔓日２３知の（どニ２４４００）。実施例 １０ ７Ｑ−プロモー９Ｑ−ハロ−１・４ープレグナジェンー
３・２０ージオン類Ａ ７Ｑ−ブロモー９Ｑ−フルオロ
−１６ば−メチル−１・４ープレグナジエンー１１８・
１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０−ジオン１７・２
１ージプロピオネート塩化メチレン（１００叫）中の７
８ーヒドロキシー９Ｑーフルオロー１６Ｑ−メチル一１
・４ープレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオ
ール−３・２０−ジオン１７・２１−ジプロピオネート
（０．１夕）と臭化リチウム（０．１夕）の０℃に冷却
された溶液に、フルオラミン（０．２３私）を加えた。 ０℃で２岬時間簿拝し、その後真空中で蒸発させた。 得られた残留物をクロロホルムに溶解し、このクロロホ
ルム溶液を水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。クロロホルム：酢酸エチル（２：１）
を展開剤として使用し、薄層クロマトグラフ法によって
精製した。紫外線によって所望生成物の含有が認められ
た帯城を除去し、酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶
出液をあわせ、真空中で蒸発させ、７Ｑ−ブロモ−９Ｑ
ーフルオロー１６ばーメチルー１・４ープレグナジエン
ー１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０ージオ
ン１７・２１ージプロピオネート（ｍ．ｐ．１６０〜１
６４ｑ○；〔Ｑ〕ｏ＋１７．９０（ジメチルホルムアミ
ド））を含有する残留物を得た。Ｂ 実施例１船の方法
において、臭化リチウムのかわりに等量の塩化リチウム
を使用し、かつ塩化メチレンのかわりに、溶剤としてテ
トラヒドロフランを使用し、対応する７Ｑークロロ化合
物即ち、７Ｑ−クロロ−９Ｑーフルオロー１６Ｑ−メチ
ル−１・４−プレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ー
トリオールー３・２０−ジオン１７・２１−ジプロピオ
ネｕトを得た。 アセトン／へキサンから再結晶させて精製した。〔Ｍ〕
＋４７０、４６８；ひ ＮＭ旧（ｄｍｓｏ−ｄ６）６０
．８２、０．９０、１．５０、４．１７、４．５ふ ４
．９５ ６．０９ ６．２７、７．３２。実施例 １１
７Ｑ−ハロー２１ーデソキシー１・４ープレグナジェン
ー３・２０−ジオン類および特定の２１ーェステル誘導
体類Ａ ７Ｑ−クロロ−２１ーデソキシー１・４ープレ
グナジエン−３・２０−ジオン（１） ７０−クロロー
１・４ープレグナジエン−１７ばーオールー３・２０−
ジオンおよびその１７−アセテートドライ塩化水素ガス
で飽和させた氷酢酸 （２０の【）および塩化リチウム（２夕）を１７Ｑ−ヒ
ドロキシ−１・４・６−プレグナトリエン−３・２０−
ジオン（０．５夕）に加えた。 室温で４５分間燈拝しその後、炭酸ナトリウム水溶液に
注ぎ込み、この水性混合物をエーテルで抽出した。有機
性抽出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、７Ｑ−クロｏ−１１４−プレグナジエ
ンー１７Ｑーオール−３・２０−ジオンを含有する残留
物を得た。 メタノールから再結晶して精製した。ｍ．ｐ．２９９−
２３１Ｃｏ．；〔Ｑ〕員６十５０．７０（ジオキサン）
。７Ｑ−クロロ−１７Ｑ−アセトキシー１・４−プレグ
ナジエンー３・２０ージオン｛ｍｐ．２００−２０６０
０；〔Ｑ〕色６十４．８ｏ（ジメチルホルムアミド）；
入総ＳＨ２４郡机（ご＝１６１００）｝を同様に１７Ｑ
−アセトキシ−１・４・６ープレグナトリヱンー３・２
０−ジオンから生成した。 ■ 上記の方法において、出発化合物として、１・４−
プレグナジエン−１１８・１７Ｑ−ジオール−３・２０
−ジオンの１７−プロピオネートを使用し対応する７Ｑ
−クロロ誘導体類、即ち、７Ｑ−ブロモ−１・４ーブレ
グナジエン−１１８１１７Ｑージオール−３・２０−ジ
オンの１７−プロピオネートを得た。 入髭ＳＨ２４紬肌（ご＝１５８００）；ＮＭＲ（ｄｍＳ
Ｏ一ｄ６）６０・８５・１．４３１．９０ ４．４４、
４．７２、５．９９ ６．２３ ７．３９。Ｂ ７Ｑ−
ブロモー１７Ｑ−アセトキシ−１・４−プレグナジエン
−３・２０−ジオン実施例１１Ａ【１｝の方法において
、反応体としてドライ塩化水素のかわりもこ等量のドラ
イ臭化水素を使用し、かつ、塩化リチウムのかわりに等
量の臭化リチウムを使用し、標題の化合物を得た。 〔Ｑ〕色６十５．７ｏ（ジメチルホルムアミド）；入鰭
ＳＨ２４かの（ご：１４０００）。Ｃ ７Ｑーフルオロ
ー１７Ｑ−アセトキシ−１・４ープレグナジエンー３・
２０−ジオン（ｍ．ｐ．２６２〜２６５午０）および７
Ｑーフルオロ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレグナジエ
ンー１１３・１７Ｑ・２１ートリオール−３・２０ージ
オン１７・２１−ジプロピオネート（ｍ．ｐ．１５７〜
１６ｌｏｏ；〔Ｑ〕≧６十３２．９ｏ（ジメチルホルム
アミド）；＾総ｅＨ２４仇机（ど＝１５９００））を実
施例船の方法により１・４−プレグナジエンー７８・１
７Ｑ−ジオールー３・２０ージオン１７ーアセテートお
よび１６Ｑ−メチル−１・４−プレグナジエンー７８・
１１３１１７Ｑ・２１ーテトロール−３・２０−ジオン
１７・２１−ジプロピオネートから製造した。Ｄ ７Ｑ
−ヨード−１７Ｑ−アセトキシ−１・４−プレグナジエ
ンー３・２０ージオン｛（ｍ．ｐ．１４４℃（分解）；
〔Ｑ〕登６−３．５０（ジメチルホルムアミド）：入給
ＳＨ２４か肌（ご＝１５１００）｝を同様に１７Ｑ−ア
セトキシー１・４・６−プレグナトリェン−３・２０−
ジオンから生成した。 実施例 １２７Ｑ・２１ージハロ−１・４−プレグナジ
エン−３・２０ージオン類Ａ ７Ｑ−クロロ−２１−ハ
ロ誘導体類 （１）７Ｑ・２１−ジクロロ−１６Ｑ−メチル−１・４
−プレグナジエン−１１３・１７ぴ−ジオール−３・２
０−ジオン１７−プロピオネート１６Ｑーメチル−２１
−クロロ−１・４１６−プレグナトリエンー１１８・１
７Ｑ−ジオール−３１２０−ジオン１７−プロピオネー
トを実施例ＩＡの方法によってジオキサン中のドライ塩
化水素ガスと反応させることによって標記の化合物を得
た。 〔Ｍ〕＋４５８４５０４５４。■ 同様にして、７Ｑ・
２１−ジクロロ−１・４−プレグナジエンー１１３・１
７Ｑ−ジオール−３・２０ージオン１７−プロピオネー
トを得た。〔Ｍ〕＋４７２、４７０、４６８；ｎｍｒ（
ｄｍｓｏ−ｄ６）６０．８７、０．９７、１．４１、２
．３２、４．４１、４．７５、５．９５、６．３０ ７
．３５。Ｂ ７Ｑ−ブロモ−２１−ハロ誘導体類 実施例２ＡまたはＢの方法によって７Ｑ−フロモ−２１
ークロロー１・４ープレグナジヱン−１１３・１７Ｑ−
ジオール−３・２０−ジオン１７−プロピオネートを得
た。 ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−広）６０．９０、１．００、１．４
５、２．３３、４．４３、４．８５、５．９３、６．２
１、７．３６。実施例 １３ その他の７Ｑ−ハロ−９−未置換一１・４−プレグナジ
ヱン−３・２０ージオン類Ａ 製造例ＩＡに述べた方法
と同様な方法で、１６ば・１７Ｑーイソフ。 ロピリデンジオキシ−１・４−プレグナジエン−１１８
・２１−ジオールー３・２０−ジオン２１−アセテート
をジオキサン中のドライ塩化水素とＤＤＱで処理した。
Ｂ 実施例ＩＡで述べた方法と同様な方法で、前記工程
Ａで得られた１６Ｑ・１７Ｑーィソプロピリデンジオキ
シ−１・４・６ープレグナトリエンー１１８・２１−ジ
オール−３・２０−ジオン２１ーアセテートをジオキサ
ン中で乾燥塩化水素で処理し、７Ｑ−クロロ−１６Ｑ・
１７Ｑ−イソフ。 ロピリデンジオキシ−１・４ープレグナジエンー１１６
・２１ージオール−３・２０−ジオンを得た。ｍ．ｐ．
２５５〜２５７０；〔Ｑ〕色６十１０４．９０（ジメチ
ルホルムアミド）；入帯奉呈日２４かれ（ご＝１５６０
０）。Ｃ 実施例２Ａまたは妃に述べた方法と同様な方
法で、前記工程Ａで得られた１６Ｑ・１７Ｑーイソプロ
ピリデンジオキシ−１・４・６−プレグナトリエン−１
１８・２１−ジオール−３・２０ージオン２１ーアセテ
ートを酢酸中で乾燥臭化水素で処理し７Ｑ−フロモ−１
６Ｑ・１７Ｑーイソプロピリデンジオキシー１１４ープ
レグナジエン−１１８・２１−ジオールー３・２０−ジ
オン−２１−アセテートを得た。 ｍ．ｐ．１９７−２００ｏｏ；〔ば〕色６十９１．９０
（ジメチルホルムアミド）；入緒享日２４２（ご＝１５
０００）。実施例 １４ １７Ｑ−モノェステルの製造 Ａ 麦芽ジアスターゼの使用 （１｝ ７Ｑ−ブロモ−１６Ｑ−メチル−１・４ープレ
グナジヱン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・
２０ージオン１７−ペンゾエートェタノール（３３．５
私）と水（１６７．５の【）中の麦芽のジアスターゼ酵
素（１．６７夕）の懸濁液に７Ｑ−ブロモ−１６Ｑ−メ
チル−１・４ープレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１
ートリオール−３・２０ージオン１７−ペンゾエート２
１−アセテート（３３．５双９）を加えた。 この反応混合物を室温で３日間燭拝し、その後、室温で
真空中で蒸発させた。得られた残留物を酢酸ェチルと水
に溶解し、この溶液をセラィトのパッドを通してロ過し
酢酸エチルで洗浄した。有機相と水相を分け、水相を酢
酸エチルで抽出した。有機性抽出物をあわせ、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。 得られた残留物をクロロホルム：酢酸エチル（３：１）
の展開剤で薄層クロマトグラフすることによって精製し
た。紫外線下で所望生成物の含有が認められた帯域を除
去した。酢酸エチルで藩離し、蒸発させ、７Ｑーフロモ
−１６Ｑーメチル−１・４ープレグナジエンー１１８・
１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジオン１７−ペ
ンゾェートを含有する残留物を得た。エーテル：へキサ
ンで研和して精製した。ｍ．ｐ．１４４〜１５５．ｙ；
入簿呈日２３軌の（ごニ２４７００）。Ｂ 酸加水分解
による方法 ７Ｑーフロモー１６Ｑーメチル−１・４ープレグナジエ
ン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージ
オン１７−ペンゾエートメタノール（６９机【）中の７
Ｑーフロモー１６Ｑーメチル−１・４−プレグナジエン
ー１１８・１７Ｑ・２１−トリオールｍ３・２０−ジオ
ン１７ーベンゾェート２１ーアセテート（０．４４夕）
に７０％週塩素酸水溶液（１．７６の【）を添加し、こ
の反応混合物を４時間擬拝した。 この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し
、真空中で蒸発させることによってメタノールを除去し
た。水性反応混合物を冷却し、７Ｑ−フロモ−１・４−
プレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオ−ルー
３・２０−ジオンおよびこれの１７−モノベソゾエート
および２１−モノベンゾエートエステル類から成る混合
物を含有する生成した沈殿を炉別した。酢酸エチル：ク
ロロホルム（１：１）で展開するシリカゲルの薄層クロ
マトグラフ法によって分離し、紫外線下で所望の１７−
ペンゾェートヱステルの含有が確認された帯城を除去し
、酢酸エチルで溶離し、蒸発させ７Ｑ−フロモ−１６Ｑ
ーメチルー１・４−フ。レグナジエン−１１８・１７Ｑ
・２１−トリオール−３・２０ージオン１７−ペンゾエ
ート｛ｍ．ｐ．１４４一１４４．５００、＾帯毅日２３
桝肌（ご＝２４７００）｝を得た。実施例 １５ ７Ｑ−クロロー１６Ｑーメチルー１・４−プレグナジエ
ン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−ジ
オンメタノール（３００の‘）中の７Ｑ−クロロ−１６
Ｑ−メチル−１・４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ
・２１−トリオール−３・２０ージオン１７・２１ージ
プロピオネート（３．５夕）の溶液に重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液（３０の‘）を加え、室温で１粥時間放置
した。 水中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別した。中性になる
までこれを水で洗浄した。その後、これを風乾した。乾
燥した沈殿をアセトン／へキサンから再結晶し、７Ｑー
クロロー１６Ｑーメチル−１１４−プレグナジエン−１
１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージオン（
収量１．３夕）を得た。ｍ．ｐ．１７６一１７９ｏ０．
、〔Ｑ〕色６十４７．５０（ジメチルホルムアミド）；
入帯幾日２４か肌（ごｉ１５５００）。実施例 １６ ７Ｑ−フロモ−１・４−プレグナジエン−１１８・１７
Ｑ・２１ートリオールー３・２０ージオンおよびその２
１−アセテート氷酢酸（６２地）中の１・４・６−プレ
グナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３
・２０ージオン２１−アセテート（５夕）の溶液にドラ
イ臭化水素（３７．５のを加え、この反応混合物を０〜
５℃の状態で４５分間放置した。 反応混合物を水中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別し、
水で洗浄し、風乾し７Ｑーフロモ−１・４−プレグナジ
ェン−１１８・１７Ｑ・２１→トリオールー３・２０−
ジオン２１−アセテートを得た。前記生成物をメタノー
ル（５２５の上）に溶解し７０％週塩素酸水溶液（１３
．２の‘）を加え、この反応混合物を室温で１別寿間蝿
拝した。 水を加えついでこの溶液が中性になるまで重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液を添加した。メタノールが除去される
まで反応混合物を蒸発させた。この水性反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をあわせ、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られ
た残留物をアセトンから再結晶し、７Ｑ−フロモー１・
４ープレグナジエン−１１８・１７は・２１−トリオー
ル−３・２０−ジオン（収量０．３の を得た。ｍ．ｐ
．＞３２０ｑ０．、〔Ｑ〕色６十４８．２０（ジメチル
ホルムアミド）、入洋室蔓日２４１ｎの（ご＝１５１０
０）。同機にして、下記の生成物を得た： ７Ｑークロロー１６Ｑ−メチル一１・４−プレグナジエ
ンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジ
オン、ｍ．ｐ．１７６−１７９００．、〔Ｑ〕色６十４
７．５０（ジメチルホルムアミド）、＾器袋日２４かれ
（ご＝１５５００）。 実施例 １７ ７Ｑ−クロロー４ープレグネンー１１８・１７Ｑ・２１
−トリオール−３・２０ージオン１７・２１ージプロピ
オネートＡ 塩化水素３８．がｔ％および水３．７ｗｔ
％から成るテトラヒドロフランと水（１０机【）中の塩
化水素溶液（使用直前に調製したもの。 ）に１０００で４・６ープレグナジエンー１７Ｑ・２１
ージオール−３・１１・２０ートリオン１７・２１−ジ
プロピオネート（９１１Ｍ）を溶解させた。この反応混
合物を０〜２０ Ｃで１５分間鷹拝し、水（１００の‘
）中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を炉則し、水で洗浄し
部分的にチッ素でガスシールしてこの沈殿を乾燥し、さ
らに室温で真空中で１７時間乾燥し、７Ｑ−クロロー４
−プレグネンー１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２
０−トリオン１７・２１−ジプロピオネートと４・６ー
プレグナジエン−１７Ｑ●２１ージオールー３・１１・
２０ートリオン１７・２１ージプロピオネートの混合物
を得た。この混合物をシリカゲルの薄層クロマトグラフ
でへキサン：ジメトキシェタン（２：１）によって展開
して各成分に分け、紫外線によって７Ｑ−クロロ−４−
プレグネン−１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０
−トリオン１７・２１ージプロピオネートの含有が確認
された帯城を酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶出液
を室温で蒸発し、得られた残留物を室温でアセテトン：
へキサンから再結晶し、７Ｑークロロ−４ープレグネン
−１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０−トリオン
１７・２１−ジプロピオネートを得た。真空中で室温で
開□容器中に保存した。Ｂ 室温で７Ｑ−クロロー４−
プレグネンー１７Ｑ・２１−ジオールー３・１１・２０
−トリオン１７・２１−ジプロピオネート（３．１夕）
をメタノール（３７５のと）に溶解し、水（３０叫）を
加えた。この溶液に０〜２００でチッ素雰囲気下でホウ
水素化ナトリウム（２．３８夕）を加えた。３０分後、
ＩＮ塩酸８０のとを含有する水４．２〆にこの反応溶液
を注意深く加えた。 生成した沈殿を炉別し、この沈殿をシリカゲルでクロロ
ホルム二酢酸エチル（３：１）によって溶離してクロマ
トグラフした。熔出液をあわせ、真空中で蒸発させた。
得られた残留物１５２の９にベンゼン（７泌）中の二酸
化マグネシウム（６００の９）の懸濁液を加え、５時間
燈拝し、ロ過し、ロ液を薄層クロマトグラフによって、
シリカゲルでクロロホルム：酢酸エチル（３：１）によ
って展開し、紫外線で所望生成物の含有が確認された帯
城を酢酸エチルで溶離した。この酢酸エチル溶液を真空
中で蒸発させ、７Ｑークロロー４−プレグネンー１１８
・１７Ｑ・２１−トリオールー３・２０−ジオン１７・
２１−ジプロピオネートを含有する残留物を得た。室温
でエーテル：へキサンから再結晶してさらに精製した。
入ねクノール２３７ｎ肌（ご＝１５５００）。実施例
１８ ７Ｑ−ヨード−９Ｑ−フルオロ一１６８−メチル−１・
４−プレグナジエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオー
ル−３・２０ージオン１７・２１ージプロピオネート風
室温で遮光した氷酢酸（１．５の【）中のドライョウ
化水素（０．４夕）の溶液に氷酢酸（０．５の‘）中の
９Ｑ−フルオロ−１６８−メチル−１・４・６−プレグ
ナトリエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・
２０−ジオン−１７・２１−ジプロピオネート（０．０
５夕）の溶液を加えた。 この反応混合物を遮光して室温で３０分間擬拝し、その
後チオ硫酸ナトリウムの５％溶液を２０肌加えた。この
混合物を塩化メチレン５０の【ずつで２回抽出し、有機
性抽出物をあわせ、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、室温で真空中にて蒸発させた。得られた残
留物を酢酸エチル／クロロホルム（１：９）で展開しシ
リカゲルで薄層クロマトグラフ法によって精製した。紫
外線によって最も通性の強いことが示された帯城をかき
落とし、このシリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、酢酸エ
チル洗浄液をあわせ、これを真空中で蒸発させた。得ら
れた残留物をエーテルから再結晶し、７Ｑ−ヨード−９
Ｑーフルオロー１６３ーメチル−１・４ープレグナジエ
ン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２０ージ
オン１７・２１ージプロピオネートを得た。（収量１６
概９：収率３９％）；ｍ．ｐ．１４５ｑｏ（分解）；ｎ
ｍｒ（ｄｍｓｏ−も）６０．９５、１．２８、１．５ふ
４．２０、４．５９４．７い ５．９９６．２い ７．
２ん別法として、本例の化合物は以下に述べる１８【Ｂ
はよび２４‘Ｃ’の方法によっても生成される。 ‘Ｂ｝ ７Ｑーヨードー９Ｑ−フルオロー１６８ーメチ
ル−１・４ープレグナジエンー１７Ｑ・２１−ジオール
ー３・１１・２０−トリオン１７・２１ージプロピオネ
ート実施例１８に述べた方法と同様な方法で、９Ｑ−フ
ルオロ−１６８−メチル−１・４・６ープレグナジエン
ー１７Ｑ・２１ージオールー３・１１・２０ートリオン
１７・２１ージプロピオネート（１００の９）とドライ
沃化水素（０．８多）とを氷酢酸（４の上）中で反応さ
せ、標記の化合物を生成した。 収量８０の９（収率６４％）。エーテルから再結晶し、
さらに精製した。ｍ．ｐ．１０６ｑｏ（分解）に） ７
Ｑーヨードー９Ｑ−フルオロ−１６３−メチル一１・４
−プレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１ートリオール
ー３・２０ージオン１７・２１ージプロピオネート実施
例＊【１｝‘こ述べた方法と同様な方法で７Ｑーヨード
ー９Ｑーフルオロ−１６８ーメチルー１・４−プレグナ
ジエンー１７以・２１ージオールー３・１１・２０−ト
リオン１７・２１−ジプロピオネートをテトラヒドロフ
ランおよびメタノール中でホウ水素化ナトリウムとチッ
素雰囲気下で０℃の温度で反応させ標記の化合物を生成
した。 物性データは風と同一である。実施例 １９ ７Ｑーヨードー９Ｑ−クロロー１６８ーメチルー１・４
−プレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール
ー３・２０ージオン１７・２１−ジプロピオネート凶
７Ｑーョードー９ｏ−クロロー１６８ーメチル−１・４
ープレグナジエンー１１８・１７Ｑ・２１−トリオール
−３・２０−ジオン１７・２１−ジプロピオネート実施
例１乳ＮＩこ述べた方法と同様な方法で、９び−クロロ
ー１６８−メチル−１・４・６ープレグナトリエンー１
１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・２０ージオン１
７・２１ージプロピオネートと沃化水素とを氷酢酸中で
反応させ、標記の化合物を生成した。 （収率１５％）畑 ８Ｕ法として、本例の化合物を、実
施例１歌Ｎの方法によって、９Ｑ−クロロ−１６３−メ
チル−１・４・６ープレグナトリヱンー１７Ｑ・２１ー
ジオール−３・１１・２０−トリオン１７１２１−ジプ
ロピオネートと沃化水素とを氷酢酸中で反応させ、次い
で生成した７Ｑ−ヨード−９Ｑークロロー１６６−メチ
ル−１・４−プレグナジエン−１７Ｑ・２１−ジオール
ー３・１１・２０−トリオン１７・２１−ジプロピオネ
ートを実施例父｛１｝の方法に従ってメタノール／テト
ラヒドロフラン中でホゥ水素化ナトリウムで還元し、生
成した。 ｍ．ｐ．１２７〜１２９００；入総ＳＨ２４地肌（ご＝
１５１３７）実施例 ２０７Ｑ−フロモー９びーフルオ
ロ−１６８−メチル−１１４−プレグナジエン−１１８
・１７Ｑ・２１−トリオール−３１２０−ジオン１７・
２１−ジプロピオネート凶 ７Ｑ山フロモー９ｏ−フル
オロー１６３−メチル−１・４−プレグナジエン−１７
Ｑ・２１ージオールル３・１１・２０−トリエン１７・
２１−ジプロピオネート氷酢酸（１の【）中の８Ｑ−フ
ルオロ−１６６−メチル−１・４・６ープレグナトリエ
ン−１７Ｑ・２１−ジオール−３・１１・２０−トリオ
ン１７・２１−ジプロピオネート（０．５夕）の溶液に
氷酢酸中のドライ臭化水素溶液（４８ｗ′ｗ％、５の‘
）を加えた。 ５℃で１時間擬拝し、その後氷水（３００Ｍ）中に注ぎ
込んだ。 生成した沈殿を炉別し、水で十分に洗浄し、室温で風乾
した。この沈殿を酢酸エチル／クロロホルム（１：６）
で展開し、シリカゲルの薄層板で精製した。紫外線によ
って所望化合物の含有が確認された帯域をかき落とし、
その化合物をシリカゲルから酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル溶液を蒸発させ７Ｑ−フロモ−９Ｑ−フルオロ
−１６６−メチル−１・４−プレグナジエン−１７Ｑ・
２１−ジオール−３・１１・２０−トリオン１７・２１
−ジプロピオネートを含有する残留物を得た。（収率６
０％）ｍ．ｐ．１１５ｑｏ（分解）。｛Ｂ｝ 実施例３
Ｃ（１｝に述べた方法と同様な方法で実施例２比Ｎの生
成物をメタノール／テトラヒドロフラン中でホウ水素化
ナトリウムで還元し、７Ｑーフロモー９Ｑーフルオロ−
１６８−メチル−１・４ープレグナジエン−１１８・１
７Ｑ・２１−トリオール−３・２０−ジオン１７・２１
−ジプロピオネートを得た。ｍ．ｐ．１４８〜１５１０
０；〔Ｑ〕Ｄ十４５．１０（０．２％ジメチルホルムア
ミド）：入帯きＳＨ２３紬仇（ご＝１６０００）；〔Ｍ
〕＋５０２、４７１、４５０。実施例 ２１ 凶 ７Ｑ−ヨード−９Ｑ−フルオロー１６Ｑーメチルー
１・４ープレグナジエン−１７Ｑ・２１−ジオールー３
・１１・２０ートリオン１７・２１ージプロピオネート
実施例１乳りの方法によって９Ｑ−フルオロ−１６Ｑー
メチル−１・４・６−プレグナトリエンー１７Ｑ・２１
−ジオール−３・１１・２０−トリオン１７・２１−ジ
プロピオネートを膳所で氷酢酸中で沃化水素と反応させ
て標記の化合物を生成した。 ｍ．ｐ．１１０００（分解）；〔Ｑ〕ｏ−０．９０（ジ
メチルホルムアミド）；入帯袋日２３５ｎの（ど＝１２
６００）；〔Ｍ＋〕５００、４１３。（Ｂ） ７Ｑ−ヨ
ード−９Ｑーフルオロ−１６Ｑ−メチル−１・４−プレ
グナジエン−１１８・１７Ｑ・２１ートリオール−３・
２０−ジオン１７・２１−ジプロピオネート工程脚の化
合物を実施例父〔１｝の方法によってホゥ水素化ナトリ
ウムで還元し、標記の化合物を生成した。 ｍ．ｐ．１５５〜１６００○（１１６０で黄色に変化し
た）：〔〇〕ｏ＋２１．４ｏ（ジメチルホルムアミド）
：入給ＳＨ２３８ｎの（ご＝１５８０ｏ）実施例 ２２
■ ７Ｑーフロモー９Ｑ−フルオロー１６Ｑ−メチル−
１・４−プレグナジエン−１７Ｑ・２１−ジオール−３
・１１・２０−トリオン１７・２１−ジプロピオネート
実施例１８凶の方法によって９Ｑ−フルオロ−１６Ｑ−
メチル−１・４・６−プレグナトリエン−１７Ｑ・２１
−ジオール−３・１１・２０−トリオン１７・２１−ジ
プロピオネートを氷酢酸中で臭化水素と膳所で反応させ
、標記の化合物を生成した。 〔Ｑ〕Ｄ＋２０．１０（０‐３％）：入舷ＳＨ２３５ｎ
の（ご＝１５０００）；〔Ｍ十〕５０１脚 ７Ｑ−フロ
モ−９Ｑーフルオロ−１６Ｑーメチル−１・４−プレグ
ナジエン−１１８・１７Ｑ・２１−トリオール−３・２
０ージオン１７・２１−ジプロピオネート工程■の化合
物を実施例父（１｝の方法によってホウ水素化ナトリウ
ムで還元して標記の化合物を生成した。 ｍ．ｐ．１６０〜１６４ｏｏ；〔Ｑ〕Ｄ＋１７．９ｏ（
０．１２％ジメチルホルムアミド）：入帯員畠日２３８
ｎ肌（ご＝１７３００）、〔Ｍ＋〕４４６、４３２「４
２８、４１５実施例 ２３ 凶 ７ｏーヨード−９Ｑ−フルオロー１６Ｑ・１７はー
イソブロピリデンジオキシー１・４ープレグナジエンー
２１ーオールー３・１１・２０−トリオン２１ーアセテ
ート実施例１８凶の方法によって９Ｑーフルオロー１６
Ｑ・１７Ｑ−イソプロピリデンジオキシー１１４・６−
プレグナトリエン−２１−オール−３・１１・２０−ト
リオン２１−アセテートを氷酢酸中で沃化水素とＢ音所
で反応させ標記の化合物を生成した。 ｍ．ｐ．１３０００（分解）；入総畠日２３５（ご＝１
４３００）；〔Ｍ十〕４７２、４５７。｛Ｂ｝ ７Ｑ−
ヨード一９Ｑーフルオロー１６Ｑ・１７Ｑーイソプロピ
リデンジオキシー１・４ープレグナジエン−１１８・２
１−ジオールー３・２０−ジオン２１−アセテート工程
凶の化合物を、実施例や｛１）の方法によってホゥ水素
化ナトリウムで還元し、標記の化合物を生成した。 ｍ．ｐ．１９２〜１９７℃；〔Ｑ〕ｏ＋５３．１ｏ（０
．２７％ジメチルホルムアミド）；入給呈日２３７ｎの
（ご＝１４５３〇）；〔Ｍ＋〕４７４実施例 ２４風
７Ｑーブロモ−９Ｑーフルオロ−１６Ｑ・１７Ｑ−イソ
フ。 ロピリデンジオキシ−１・４−プレグナジエン−２１−
オール−３・１１・２０−トリオン２１−アセテート実
施例１８凶の方法によって９Ｑ−フルオロ−１６ｏ・１
７Ｑ−イソプロピリデンジオキシ−１・４・６−プレグ
ナトリエン−２１ーオール−３・１１・２０ートリオン
２１−アセテートを氷酢酸中で臭化水素と階所で反応さ
せ、標記の化合物を生成した。 〔Ｑ〕。十８１．３ｏ（０．２％、ジメチルホルムアミ
ド）；入給ＳＨ２３５ｎ仇（ど＝１５３００）；〔Ｍ十
〕４７２。佃 ７Ｑーブロモ−９Ｑ−フルオロー１６Ｑ
・１７Ｑ−イソプロピリデンジオキシ−１・４−プレグ
ナジエン−１１８・２１ージオール−３・２０−ジオン
２１ーアセテート工程凶の化合物を実施例父‘１｝の方
法によってホウ水素化ナトリウムで還元し、標記の化合
物を生成した。 〔Ｑ〕。十７４．４ｏ（０．２５％、ジメチルホルムア
ミド）；＾帯叢Ｈ２３範の（ご＝１４９８０）；〔Ｍ＋
〕４７４。本発明はさらに動物および人間の炎症症状を
治療するのに特に好適な医薬組成物を提供する。 該医薬組成物は前記に定義した式（１）の化合物を少な
くとも１種含有する。さらに好ましくは相溶性の製剤用
担体または賦形剤と共に少なくとも１種の該化合物を含
有する。該組成物は単位投与剤型、例えば錠剤、ベレツ
ト剤、カプセル剤、丸剤、座剤またはアンプル中の注射
剤などに成型できる。 単位投与剤は好ましくは活性成分を０．０５〜１０雌含
有する。前記組成物はまた、スプレ−、散剤、ドロップ
剤、蹟霧剤、貯留院腸、懸濁剤、シロップ剤、ェリキシ
ル剤、乳剤、軟膏、ローション剤またはクリーム剤など
を製剤化することもできる。該組成物は前記式１で示さ
れる錘性成物を０．０００１ｗｔ％〜５Ｍ％、好ましく
は０．００１〜０．５ｗｔ％、特に好ましくは０．０１
〜０．２５Ｍ％含有する。本発明の組成物は炎症疾患、
特に関節炎およびリウマチなどに経口投与できる。 またショックを治療するのに２１ーヘミサクシネートま
たは２１−フオスフェートェステルとして水溶液を静脈
注射し；１７・２１一炭化水素系ジカルボキシレート、
例えば１７・２１ージープロピオネート、１７・２１ー
ジーブチレートおよび１７−ペンゾエート２１ーアセテ
ートを水性懸濁液として投与することによってリチウム
性関節炎、上腕骨外類炎、粘液嬢炎、痛風および同様な
症状を治療するのに長時間にわたる全身作用を目的とし
て筋肉内に注射し、または低全身効果と長期間の局所作
用を目的として関節内に注射して投与することができる
。さらに、接触性およびアレルギー性皮膚炎および乾癖
の治療、および円形脱毛症と全身性脱毛症の様なコルチ
コステロィド反応性症状の治療に１７ーモノ低級アルカ
ノエートまたはペンゾエートをクリーム、ローションま
たは軟膏などで外用塗布することもできる。眼用懸濁液
または鼻腔スプレーの形で投与することもできる。また
は端息およびアレルギー性鼻炎の治療に吸入ェーロゾル
などの形で投与できる。前記の製剤剤型は当業界で周知
の方法に従って製造できる。また、該製剤剤型は抗菌剤
、例えばネオマィシン硫酸塩の様な他の活性成分を外用
クリーム中に含有できる。以下の処方例は本発明による
外用製剤を例示するものである。 各例において、好ましい活性成分は７Ｑークロロー１６
Ｑーメチル−１・４−プレグナジエンー１１８・１７Ｑ
・２１−トリオール−３・２０ージオン１７・２１ージ
プロピオネートである。しかしながら、この化合物は等
量の本発明の他の活性化合物とおきかえることができる
。例えば７Ｑ−ブロモー１６Ｑ−メチル一１・４ープレ
グナジエソ−１１８・１７Ｑ・２１ートリオールー３・
２０ージオンの１７・２１−ジプロピオネートまたは１
７−ペンゾエート２１−プロピオネートとおきかえるこ
とができる。各製剤は標準的方法によって生成した。処
方例１ 軟膏 成 分 配合量（爪９′の活性成分
０．１〜５．０鉱 油
２０．０白色ワセリン
適 量全量 １．００夕 ２ グリコール軟膏 成 分 配合量（双９／の活性成分
０．１〜０．５へキシレ
ングリコール １００．０モノステ
アリン酸プロピレングリコール ２０．０サラシミツロ
ウ ６０．０白色ワセリ
ン 適 量全量 １．００夕 ３ ローション剤 成 分 配合量（雌／の活性成分
０．１〜５．０エチルアルコ
ール ４００．０ポリエチレ
ングリコール４００ ３００．０ヒドロキ
シプロピルセルロース ５．０プロピレン
グリコール 適量全量 １．０夕 ４ ゲル剤 成 分 配合量（雌／の活性成分
０．１〜５．０エチルアルコ
ール ４０．０ポリエチレン
グリコール４００ ３００．０カルボポー
ル９４０（グッドリッチケミカル社製）
１５．０水酸化カリウム
５．０プロピレングリコール
適量全量 １．００夕 ５クリーム 成 分 配合量（の９／の活性成分
０．１〜５．０パルミチン
酸ィソプロピル １００．０ステアリン酸グ
リセリル ８０．０プロムルゲンータイ
プＤ（ロビンソン、ワグナー社製）
５０．０サラシミツロウ
５０．０プロピレングリコール
１００．０精製水
適 量全量 １．００夕６ 外用ヱーロゾル 成 分 配合量（雌／糟）活性成分
６．４鉱 油
１２５０．０ネオビーＭ一５（カ
プリリツク／カプリツクグリセラィド）（ＰＶＯインタ
ーナショナル社製）３７４３．６ジクロロジフルオロメ
タン １７２００．０トリクロロモノフル
オロメタン ６８８００．０全量 ９１０００．
０７ 吸入用ェーロゾル 成 分 配合量（肌９／糟）活性成
分 １２．６０オレィン酸
１．２６トリクロロモノフ
ルオロメタン ５６８６．１４ジクロロジフルオ
ロメタン １４７００．００全量 ２０４０
０．００８ 関節内注射液 成 分 配合量（松９／の‘）活性
成分 ０．１〜５．０二塩基
性、無水リン酸ナトリウム（Ｒ） ２．００塩化ナトリ
ウム（米国薬局方） ５．００エチレンジアミ
ン四酢酸ニナトリウム（米国薬局方）
０．１０ポリソルベート８０（米国
薬局方） ０．５０ペンジルアルコール（Ｒ）
９．００ｐーヒドロキシ安息香酸メチル（
米国薬局方）１．８０ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブロピル
（米国薬局方） ０
．２０力ルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０
０ポリエチレングリコール４０００（米国薬局方）２０
．００ＩＮＮＣＩ 適量（ｐＨ７
．１ノ注射用水 適 量全量
１００の‘９溶液 成 分 配合量（ｍ９仇）活性成分
０．１〜５．０Ｎーメチル
ピロリドン ２００ミリスチン酸ィ
ソブロピル ５０インプロピルアルコー
ル 適量全量 １．０の‘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、１・２位における点線は１・２位が単結合であ
   るか、または１・２位が二重結合であることを示し；Ｗ
   は（Ｈ、Ｈ）基、（Ｈ、低級アルキル）基、または＝Ｃ
   ＨＴ（ここで、Ｔは水素または低級アルキル基である）
   であり；Ｑはヒドロキシ基または−ＯＶ基（ここで、Ｖ
   は炭素原子数が１２以下のカルボン酸のアシル基である
   ）であり；ＱとＷは結合して、１６β位の水素原子と共
   に１６α・１７α−低級アルキリデンジオキシ基を構成
   することもできる；Ｇは水素原子、塩素原子、ヒドロキ
   シ基、または−ＯＶ＾２基（ここで、Ｖ＾２は炭素原子
   数が１２以下のカルボン酸のアシル基である）であり；
   Ｘは水素、塩素、またはフツ素原子であり；Ｙは酸素原
   子または（Ｈ、β−ＯＨ）基であり；Ｚはフツ素、塩素
   、臭素または沃素原子である；ただし、前記Ｘが塩素原
   子である場合、Ｙは（Ｈ、β−ハロゲン）基（ここで、
   ハロゲンは塩素、臭素またはフツ素から選択される）で
   あることもでき、また、前記Ｘが水素である場合、Ｙは
   （Ｈ、Ｈ）基であることもできる。 〕で示される３・２０−ジオキソ−７α−ハロ−４−プ
   レグネン類または１−１・４−プレグナジエン類。 ２ 次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは塩素または臭素原子であり；Ｗはメチレン
   基または（Ｈ、ＣＨ＿３）基であり；Ｙは酸素原子また
   は（Ｈ、β−ＯＨ）基であり；Ｇはヒドロキシ基または
   −ＯＶ＾２基であり；Ｑはヒドロキシ基または−ＯＶ基
   であり；ＶおよびＶ＾２は同一であるか、もしくは異な
   り炭素原子数８以下のカルボン酸のアシル基である。 ）で示される特許請求の範囲第１項に記載の３・２０−
   ジオキソ−７α−ハロ−１・４−プレグナジエン。 ３ ７α−クロロ−１６α−メチル−１・４−プレグナ
   ジエン−１１β・１７α・２１−トリオール−３・２０
   −ジオン１７・２１−ジプロピオネート；７α−ブロモ
   −１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−１１β・
   １７α・２１−トリオール−３・２０−ジオン１７・２
   １−ジプロピオネート；および７α−ブロモ−１６α−
   メチル−１・４−プレグナジエン−１１β・１７α・２
   １−トリオール−３・２０−ジオン１７−ベンゾエート
   ２１−アセテート；からなる群から選択される特許請求
   の範囲第２項に記載の３・２０−ジオキソ−７α−ハロ
   −１・４−プレグナジエン。 ４ 次式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、１・２位における点線は１・２位が単結合であ
   るか、または１・２位が二重結合であることを示し；Ｗ
   は（Ｈ、Ｈ）基、（Ｈ、低級アルキル）基、または＝Ｃ
   ＨＴ（ここで、Ｔは水素または低級アルキル基である）
   であり；Ｑはヒドロキシ基または−ＯＶ基（ここで、Ｖ
   は炭素原子数が１２以下のカルボン酸のアシル基である
   ）であり；ＱとＷは結合して、１６β位の水素原子と共
   に１６α・１７α−低級アルキリデンジオキシ基を構成
   することもでき；Ｇは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ
   基、または−ＯＶ＾２基（ここで、Ｖ＾２は炭素原子数
   が１２以下のカルボン酸のアシル基である）であり；Ｘ
   は水素、塩素、またはフツ素原子であり；Ｙは酸素原子
   または（Ｈ、β−ＯＨ）基であり；Ｚは塩素、臭素また
   は沃素原子である； ただし、 前記Ｘが塩素原子である場合、Ｙは（Ｈ、β−ハロゲン
   ）基（ここで、ハロゲンは塩素、臭素またはフツ素から
   選択される）であることもでき、また、前記Ｘが水素で
   ある場合、Ｙは（Ｈ、Ｈ）基であることもできる。 〕で示される３・２０−ジオキソ−７α−ハロ−４−プ
   レグネン類または−１・４−プレグナジエン類の製造方
   法であつて、不活性溶剤の存在下で、塩化水素、臭化水
   素および沃化水素から成る群から選択したハロゲン化水
   素を次式（IV）で示される化合物の６・７位の二重結合
   に付加させる：（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＱおよびＧは前記
   に定義したとおりのものである：ただし、 （ａ）ハロゲン化水素が塩化水素である場合、Ｘは水素
   原子であり；（ｂ）Ｙが（Ｈ、β−ＯＨ）基であり、ハ
   ロゲン化水素が臭化水素である場合、Ｘは水素原子であ
   り；（ｃ）Ｙが（Ｈ、β−ＯＨ）基であり、ハロゲン化
   水素が沃化水素である場合、Ｘは水素、塩素またはフツ
   素原子である。 ）；続いて、式（I）のステロイドを単離することを特
   徴とする前記製造方法。 ５ 次式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、１・２位における点線は１・２位が単結合であ
   るか、または１・２位が二重結合であることを示し；Ｗ
   は（Ｈ、Ｈ）基、（Ｈ、低級アルキル）基、または＝Ｃ
   ＨＴ（ここで、Ｔは水素または低級アルキル基である）
   であり；Ｑはヒドロキシ基または−ＯＶ基（ここで、Ｖ
   は炭素原子数が１２以下のカルボン酸のアシル基である
   ）であり；ＱとＷは結合して、１６β位の水素原子と共
   に１６α・１７α−低級アルキリデンジオキシ基を構成
   することもでき；Ｇは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ
   基または−ＯＶ＾２基（ここで、Ｖ＾２は炭素原子数が
   １２以下のカルボン酸のアシル基である）であり；Ｘは
   水素、塩素、またはフツ素原子であり；Ｙは酸素原子ま
   たは（Ｈ、β−ＯＨ）基であり；Ｚはフツ素、塩素、ま
   たは臭素原子である；ただし、前記Ｘが塩素原子である
   場合、Ｙは（Ｈ、β−ハロゲン）基（ここで、ハロゲン
   は塩素、臭素またはフツ素から選択される）であること
   もでき、また、前記Ｘが水素である場合、Ｙは（Ｈ、Ｈ
   ）基であることもできる。 〕で示される３・２０−ジオキソ−７α−ハロ−４−プ
   レグネン類または−１・４−プレグナジエン類の製造方
   法であつて、次式（V） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＱおよびＧは前記に定義したとお
   りのものである）の化合物を、不活性有機溶剤中でハロ
   ゲン化剤と反応させ、７β−ヒドロキシ基をフツ素、塩
   素および臭素から選択される７α−ハロゲン原子でおき
   かえることからなり、前記ハロゲン化剤はＮ−（２−ク
   ロロ−１・１・２−トリフルオロエチル）を有する第３
   級アミンまたはＮ−トリクロロビニル基を有する第３級
   アミンであり、前記Ｎ−（２−クロロ−１・１・２−ト
   リフルオロエチル）を有する第３級アミンは、７α−フ
   ルオロステロイドを生成する場合には単独で使用され、
   ７α−クロロまたは７α−ブロモステロイドをそれぞれ
   生成する場合には、反応混合物中に可溶性の金属塩化物
   または金属臭化物の存在下で使用し、前記Ｎ−トリクロ
   ロビニル基含有第３級アミンは７α−クロロステロイド
   を生成する場合に使用する、ことを特徴とする前記製造
   方法。 ６ 次式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、１・２位における点線は１・２位が単結合であ
   るか、または１・２位が二重結合であることを示し；Ｗ
   は（Ｈ、Ｈ）基、（Ｈ、低級アルキル）基、または＝Ｃ
   ＨＴ（ここで、Ｔは水素または低級アルキル基である）
   であり；Ｑはヒドロキシ基または−ＯＶ基（ここで、Ｖ
   は炭素原子数が１２以下のカルボン酸のアシル基である
   ）であり；ＱとＷは結合して、１６β位の水素原子と共
   に１６α・１７α−低級アルキリデンジオキシ基を構成
   することもでき；Ｇは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ
   基または−ＯＶ＾２基（ここで、Ｖ＾２は炭素原子数が
   １２以下のカルボン酸のアシル基である）であり；Ｘは
   水素、塩素、またはフツ素原子であり；Ｙは（Ｈ、β−
   ＯＨ）基であり；Ｚはフツ素、塩素、臭素または沃素原
   子である。 〕で示される３・２０−ジオキソ−７α−ハロ−４−プ
   レグネン類または−１・４−プレグナジエン類の製造方
   法であつて、次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｚ、Ｗ、ＱおよびＧは前記に定義したとお
   りのものである）の化合物を還元することを特徴とする
   前記製造方法。 ７ 製剤用担体または賦形剤と共に活性成分として、７
   α−クロロ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン
   −１１β・１７α・２１−トリオール−３・２０−ジオ
   ン１７・２１−ジプロピオネート；７α−ブロモ−１６
   α−メチル−１・４−プレグナジエン−１１β・１７α
   ・２１−トリオール−３・２０−ジオン１７・２１−ジ
   プロピオネート；および７α−ブロモ−１６α−メチル
   −１・４−プレグナジエン−１１β・１７α・２１−ト
   リオール−３・２０−ジオン１７−ベンゾエート２１−
   アセテート；からなる群から選択される化合物を少なく
   とも１つ含有している抗炎症剤。