JPS604198B2 - 3,20―ジオキソ―7α―ハロ―4―プレグネン類または―1.4―プレグナジエン類、およびその製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症剤 - Google Patents
3,20―ジオキソ―7α―ハロ―4―プレグネン類または―1.4―プレグナジエン類、およびその製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症剤Info
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Description
本発明は有用な薬理学的特性を有するプレグナン系の新
規なステロイド、それらの製造方法および該ステロイド
を含有する医薬組成物に関する。 本発明は次式(1)で示される化合物を提供する。〔式
中、1・2位における点線は1・2位が単結合であるか
、または1・2位が二重結合であることを示し;Wは(
日、H)基、(日、低級アルキル)基、または=CHT
(ここで、Tは水素または低級アルキル基である)であ
り;Qはヒドロキシ基または一OV基(ここで、Vは炭
素原子数が1沙〆下のカルボン酸のァシル基である)で
あり;QとWは結合して、168位の水素原子と共に1
6Q・17Q−低級アルキリデンジオキシ基を構成する
こともでき;Gは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ基ま
たは−OV2基(ここで、V2は炭素原子数がlax下
のカルボン酸のアシル基である)であり;×は水素、塩
素、またはフッ素原子であり;Yは酸素原子または(日
、8一OH)基であり;Zはフッ素、塩素、臭素または
沃素原子である;ただし、 前記×が塩素原子である場合、Yは(日、8−ハロゲン
)基(ここで、ハロゲンは塩素、臭素まZたはフッ素か
ら選択される)であることもでき、また、前記Xが水素
である場合、Yは(日、H)基であることもできる。 〕置換基WおよびTの定義に含まれる低級アルキZル基
は炭素原子を6個まで有する。 従って、例えばペンチルおよびへキシル基などである。
しかし、4個以下の炭素原子を有するものが好ましい。
例えばメチル、エチル、nープロピル、イソプロピル、
nーブチル、secーブチルまたはt−ブチルなどであ
る。置換基VおよびV2の定義に含まれる、炭素原子数
が1沙〆下のカルボン酸のァシル基は飽和、不飽和、直
鏡または分枝鎖、脂肪族、環式、脂還式、芳香族、芳香
複素環式、アリール脂肪族またはアルキル芳香族などで
あり、また、1個以上のヒドロキシ基、炭素原子数が1
〜5のアルコキシ基またはハロゲン原子によって置換で
きる。 従って、本発明の7−ハロー3・20ージオキソー1・
4ープレグナジェン類のェステル基の代表例は、ァルカ
ン酸例えば蟻酸、トリメチル酢酸、ィソ酪酸、ィソバレ
リアン酸、ヱナント酸、カブリン酸、シクロベンチルプ
ロピオン酸、ウンデシレン酸、ラゥリン酸の様な炭化水
素系カルボン酸およびアダマンタンカルボン酸;フェノ
キシ酢酸、トリフルオロ酢酸および8−クロロプロピオ
ン酸の様な置換アルカン酸;芳香族および置換芳香族酸
、特にハロゲン原子またはメトキシ基で置換された安息
香酸、例えば安息香酸、トルィル酸、pークロロ安息香
酸、pーフルオロ安息香酸、pーメトキシ安息香酸およ
び3・5ージメチル安息香酸;芳香綾素環式酸、特にィ
ソニコチン酸;アリールアルカン酸、例えばフェニル酢
酸、フェニルプロピオン酸および8−ペンゾィルァミノ
ィソ酪酸;アクリル酸およびソルピン酸の様な不飽和酸
;コハク酸、酒石酸およびフタール酸の様な二塩基性酸
から誘導される。好ましいアシル基は炭素原子数が8以
下の低級アルカン酸、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸、
バレリアン酸、カプリル酸、カプロン酸およびtーブチ
ル酢酸から誘導したもの、および安息香酸または前記の
置換安息香酸から誘導したものであり、プロピオン酸、
n−酪酸および安息香酸から譲導したものが特に好まし
い。 ×はフッ素が好ましく、または特に水素が好ましい。 Zは塩素または臭素原子が好ましい。=CHTによって
、または、WとQとが一緒になってそれぞれ示されるア
ルキリデ.ンまたはアルキリデンジオキシ基は好ましく
は炭素原子を4個以下有する。従って、例えばメチレン
、ェチリデン、n−プロピリデン、イソプロピリデン、
nーブチリデンおよびsec−ブチリデンおよびこれら
の対応するジオキシ誘導体類などが好ましい。Wはメチ
レン基、または(日、CH3)基、特に(日、Q−C比
)基が最も好ましい。Yは酸素原子または(日、8一O
H)が最も好ましい。 本発明による1・4ープレグナジェソの特に好ましい群
は次式(D)を有する:(式中、Zは塩素または臭素原
子であり;Wはメチレン基または(日、CH8)基であ
り;Yは酸素原子または(日、8一OH)基であり;G
はヒドロキシ基または一OV2基であり;Qはヒドロキ
シ基または一OV基であり;VおよびV2は同一である
か、もしくは異なり炭素原子数8以下のカルボン酸のア
シル基である。 )1・2位における点線は好ましくは1・2位が二重結
合であることを示す。 なぜなら、1・4ープレグナジェン類は一般に極めて安
定であり、その結果、4ープレグネンよりも一層好都合
に生成できるからである。本発明による3・20−ジオ
キソー7Qーハロ−4−プレグネン類の好ましい群は次
式(血)で示すことができる:(式中、Zは沃素または
好ましくは塩素または臭素原子であり;Wはメチレン基
、(日、H)基または(日、C瓜)基であり;Yは酸素
原子または(日、8一OH)基であり;Gはヒドロキシ
基または−OV2基であり;Qはヒドロキシ基または−
OV基であり;VおよびV2は同一であるか、もしくは
異なり炭素原子数1沙〆下、好ましくは8以下のカルボ
ン酸のアシル基である。 )特にL前記式(0)および式(m)におけるVおよび
V2は前記に定義したアシル基のいずれかであり得る。 この群の特に好ましい化合物は7Q−クロロ−4−プレ
グネン−116117Q・21ートリオール−3・20
−ジオン 17・21−ジプロピオネートである。 式(1)の7Qーハロ−3・20−ジオキソ−4ープレ
グネン類および一1・4−プレグナジェン類は通常白色
〜灰白色の結晶状固体であり、水に不容である。 (ただし、ヘミコハク酸ェステルおよびリン酸ェステル
の様なこれらのェステル類のアルカリ金属塩は水に溶解
する。)また、ほとんどの有機溶剤に熔解する。特に、
アセトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルスルホキシドもこ溶解する。ただし、ジアルキル
ェーテル類およびアルカン類の様な非極・性溶剤への溶
鱗度は限定される。長期間にわたって貯蔵する場合、対
応する1・4・6ープレグナトリェン類へ分類するのを
最小にするため、7Q−ハロ−1・4−プレグナジェン
類は室温以下(例えば0℃〜5℃)に保つのが好ましい
。 (1・4・6ープレグナトリェンは通常114−プレグ
ナジェンから生成できる。)貯蔵期間が短期間の場合、
7Q−クロロ誘導体は10000以下で比較的に安定で
ある。しかし、7Qーブロモ誘導体は55q0以下で貯
蔵しなければならない。7Q−ハロー3・20−ジオキ
ソ−4−プレグネン類は好ましくは、減圧された室内に
おかれた開放容器に入れて中溢(例えば、0〜4000
)で貯蔵し、ハロゲン化水素の放出をともなう対応する
4・6ープレグナジェン類への分解を最小にする。 (4・6−プレグナジェンは通常4−プレグネンから生
成できる。)一般に、式(1)の3・20−ジオキソ−
7Q−ハロー1・4−プレグナジェン類、特に17Q・
21−アルキリデンジオキシ基を有する様な化合物はコ
ルチコィド活性を示す。 9位および11位にハロゲン原子、または11位に酸素
官能基、および9位にハロゲンまたは水素原子を有する
様な化合物はグルココルチコィド活性を有する。 従って、抗炎症剤として特に価値がある。特に局所投与
用に好ましい抗炎症剤は3・20ージオキソ−7Q−ハ
ロ−1・4−プレグナジエンー17Q・21−ジオール
類であり、特に前記式0の−118・17Q・21−ト
リオール類およびこれらのェステル類である。17位に
外層側鎖を有する式(1)の7Q−フロモおよび7Q−
クロロ化合物(即ち、式中、Gがヒドロキシ基またはO
V2であり、Qがヒドロキシ基またはOVである式1の
化合物)およびこれのヱステル誘導体類、特に2位、9
位および14位が未置換の化合物類は、局所抗炎症剤と
して格別に有用である。 また、特に、低級アルキル基によって1餅立を置換され
た(好ましくはメチル基で1成立を置換された、特に好
ましくは1針立の以位をメチル基で置換された)、若し
くはメチレン基で1餅立を置換された化合物は優れた局
所抗炎症活性を示す。この活性は対応する7位が未置換
の類似体の局所抗炎症活性よりも一般的に優れている。
従って、本発明の特に有用な化合物は前記の式(0)の
7Q−ハロ−3・20−ジオキソ−1・4ープレグナジ
ェン類(式中、Yは(日、8−OH)基である。)であ
る。式中、Yが(日、8−OH)基であり、Qがヒドロ
キシ基であり、特に式中Gが同様にヒドロキシ基である
式0の化合物は主に好ましい17ーモノおよび17・2
1ージェステル誘導体類の製造用中間体として有用であ
る。 式(1)の17・21−デソキシ17ーヒドロキシ−2
1−デソキシおよび17−アシルオキシ−21−デソキ
シ誘導体類は抗炎症活性を示すが、プロゲステロン性薬
剤として一層有用である。式(0)で示される特に有用
な局所抗炎症剤は、式中、VおよびV2が炭素原子数8
以下の炭化水素系カルボン酸のアシル基である様な化合
物である。 特に、17−プロピオネート、17−n−フチレートお
よび17ーベンゾェート誘導体類は高度な局所抗炎症活
性を示すが全身性のコルチコィド効果は極めて低い。式
(ロ)の化合物を局所的に、または全身的に投与した場
合、該化合物の局所抗炎症効果は21位におけるェステ
ル基よりも17位におけるヱステル基の性質に大いに依
存することを発見した。特に、式(ロ)の17−プロピ
オネート 21−ェステルの局所抗炎症活性はほとんど
21位のェステル基の性質に影響を受けないことを発見
した。式(0)の16Q−メチル−17ーモノおよび1
7121ージアシルー誘導体類は最も有用である。なぜ
なら、この誘導体の局所活性は対応する7位が未置換の
化合物の局所活性よりも著しく高いからである。式(0
)の好まし、3・20ージオキソー7Qーハロー1・4
ープレグナジェン類、特に、16Qーメチル誘導体類の
優れた局所活性は動物を使用した薬理試験によって証明
される。 従って、例えば、クロトン油誘発性耳浮腫試験(G.T
onelli等「−Endocrinolo戦″ 77
:625−634(1965))の変法によってマウス
を用いて局所的に試験を行なったところ、7Qーブロモ
ー16Qーメチルー1・4ープレグナジエンー118・
17Q・21−トリオール−3・20ージオン 17ー
ベンゾエート 21ーアセテートはべタメサゾジプロピ
オネート(9Qーフルオロ−166ーメチルー1・4ー
プレグナジエンー113・17Q・21ートリオ−ルー
3・20−ジオン17・21ージプロピオネート)の約
2倍の局所活性を示したが全身効果は極〈わずかしか示
さなかった。さらに、皮膚萎縮試験(E.G.Wemc
nおよびJ.Longaueて、EReS.EXp.M
ed.〃 163・229(1974))の変法によっ
てマウスを用いて試験したところ、本発明の7Q−フロ
モー化合物はべサメサゾンジプロピオネ−トよりも著し
く低い皮膚萎縮力価を示した。さらに、7Qーブロモ−
16Q−メチル−1・4ープレグナジエンー118・1
7Q・21ートリオールー3・20ージオン 17−ペ
ンゾエート 21−アセテートをラットに局所的に注射
したところ、全身効果と局所効果との顕著な分離が示さ
れた。また、該化合物はマウスおよびラットの双方に経
口的に投与された場合極め低いグルココルチコィド活性
を示した。同様にして、動物を用いて前記の試験法によ
って試験した場合、式(0)の他の7Q−ハロー1・4
−プレグナジェン類、例えば、7Q−クロロおよび7Q
−ブロモ−16Qーメチル−1・4−プレグナジェン類
一118・17Q・21−トリオール−3・20ージオ
ン 17・21−ジプロピオネートは局所投与の結果、
低全身効果と共に高度な局所抗炎症活性ならびに、低非
経口および経口グルココルチコィド活性と同様に低皮膚
萎縮性を示した。 式(ロ)のうち好ましい化合物は次のものである。7Q
ークロロ−および7Q−ブロモー16Qーメチル−1・
4ープレグナジエン−118・17は・21ートリオー
ルー3・20−ジオン 17ープロピオオートの21ー
アセテート、21ープロピオネート、21一nーブチレ
ート、21−イソブチレートおよび21一/くレレート
;7Qークロロおよび7Qーブロモー16Qーメチル−
1・4−プレグナジエン−118・17Q・21ートリ
オール−3・20ージオン 17−n−ブチレートの2
1−アセテート、21ープロピオネートおよび21一n
ーブチレート;および、7Qーフルオロ、7Q−クロロ
および7Qーブロモ−16Q−メチル一1・4ーブレグ
ナジエン一118・17Q・21ートリオール−3・2
0ージオン 17ーベンゾエートの21−アセテート、
21ープロピオネート、21一nーブチレートおよび2
1一ペンゾエート。 特に、7Q−クロロおよび7Qーブロモー16Qーメチ
ルー1・4−プレグナジエン−118・17Q・21−
トリオ−ルー3・20ージオン 17・21−ジプロピ
オネートおよび7Qーフロモー16Qーメチルー1・4
ープレグナジエンー118・17Q・21−トリオール
ー3・20−ジオン 17ーベンゾエ−ト 21−アセ
テートは格別に有用である。 なぜなら、この化合物は局所投与した場合、局所抗炎症
活性が著しく高く、一方全身作用は低く、しかも、皮膚
萎縮活性、非経口および経口グルココルチコィド活性は
低い。式(ロ)のその他の有用な化合物には次のものが
ある:7Qークロロおよび7Q−ブロモ−16Qーメチ
ル−1・4ープレグナジエンー118・17Q121−
トリオール−3・20−ジオン 17ーバレレート21
ーアセテート;7Q−ク。 ロおよび7Q−ブロモー16Q−メチル−1・4−プレ
グナジエン−116・17Q・21−トリオール−3・
20−ジオン 17−イソブチレート 21−アセテー
ト;7Q−クロロおよび7Qープロモ−16Qーメチル
−1・4−プレグナジエン−118・17Q・21ート
リオール−3・20−ジオンおよびこれの21−アセテ
ート、21ーベンゾエート、21−ピ/ゞレート、17
−プロピオネートおよび17ーバレレート;7Q−クロ
ロおよび7Qーブロモ−168−メチル−1・4ープレ
グナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・
20−ジオンの21−アセテート、17・21−ジプロ
ピオネート、17ープロピオネート21−n−ブチレー
ト、17ープロピオネート 21−アセテートおよび1
7ーベンゾエート 21ーアセテートの様な16Qーメ
チル誘導体類の168−メチルェピマ−類;および7Q
ークロロー16−メチレンー1・4−プレグナジエンー
118・17Q・21ートリオールー3・20−ジオン
17・21ージプロピオネートの様な16−メチレン
譲導体類。 本発明は同様に、式(1)の下記に列記する様な7Qー
ハロ−3・20ージオキソ−1・4−プレグナジェン類
を包含する;式(0)で示される化合物の9Qーハロ誘
導体類、特に、これらの9Qーフルオロおよび9Q−ク
ロロ譲導体類;7は・9Q・116−トリクロロー1・
4ープレグナジエンー17Q・21−ジオール−3・2
0ージオン 21−アセテートの様な式(1)で示され
る9Q・116−ジハロープレグナジヱン類、特に、7
Q・9Q・118−トリクロロー16Qーメチル−1・
4ープレグナジエンー17Q・21ージオール−3・2
0ージオン 17・21ージプロピオネート:21−ハ
ロー21ーデソキシープレグナジェン類、例えば、7は
・21−ジクロロ−16Qおよび168−メチル一1・
4−プレグナジエンー113・17Q−ジオールー3・
20ージオン 17ーブロピオネートおよび7Q・21
ージクロロ−1・4ーブレグナジエン−116017Q
−ジオールー3・20−ジオン17ープロピオネートお
よびその7Q−フロモ類似体;21ーデソキシープレグ
ナジェン類、例えば7Q−クロロおよび7Qーフロモ−
114ープレグナジエン−118・17Q−ジオールー
3・20−ジオン17ープロピオネートおよび7Q−ク
ロロ、7Q−フロモおよび7Q−ヨード−1・4−プレ
グナジエン−17Q−オール−3・20−ジオンおよび
その17−アセテートおよび17ープロピオネート;1
6Q−ヒドロキシープレグナジェン類およびそのェステ
ル誘導体類、例えば7Qークロロおよび7Q−ブロモー
1・4−プレグナジエンー118・16Q・17Q・2
1ーテトロールー3・20−ジオンおよびその17ープ
ロピオネート、16・21−ジアセテート 17−プロ
ピオネート、17−ペンゾエート、17ーベンゾヱート
21−アセテートおよび16Q・17Qーメチルオル
トベンゾエート 21−アセテート;16Q・17Q−
低級アルキリデンジオキシ化合物、特に、7Q−ブロモ
ー16Q・17Qーィソプロピリデンジオキシー1・4
ープレグナジエンー118・21−ジオールー3・20
−ジオン 21−アセテート;20−カルボキシレート
ーブレグナジヱン類、例えば、nーブチル 7Qークロ
ロー118ーヒドロキシー3・20−ジオキソ−16Q
ーメチルー1・4−プレグナジエンー21ーオエート、
プロピル2・7はージクロロ−118ーヒドロキシ−3
・20−ジオキソ−16Q−メチル−1・4ープレグナ
ジエンー21−オェート、およびこれらの7Qープロモ
類似体類;20ーアルコキシおよび20ーハロアルコキ
シー21一ノループレグナジェン類(別名、アルキルア
ンドロスタジェンー178−カルボキシレート)例えば
、7Qークロロ−168ーメチルー20ークロロメトキ
シ−21ーノルー1・4−プレグナジエンー118・1
7Qージオールー3・20ージオン 17ープロピオネ
ート、7Q−クロロ−16ーメチレンー20ーフルオロ
メトキシー21ーノルー1・4ープレグナジエンー11
6・17Qージオールー3・20ージオン17−プロピ
オネート、7Qークロロー168−メチル一20ーメト
キシー21−ノル−1・4ープレグナジエン−118・
17Qージオールー3・20−ジオン 17−プロピオ
ネートおよびこれらの対応する7Qーブロモ誘導体類;
21一オキソプレグナジェン類およびこれらのアセター
ル、ヘミァセタールおよびアシラール誘導体類、例えば
、2・7Q−ジクロロー9Q−フルオロー16Qーメチ
ル−1・4−プレグナジエン−118・17Qージオー
ルー3・20・21−トリオンおよびこの21一メチル
ヘミアセタール、7Q−クロロー9Qーフルオロー16
Q−メチル−21・21−ジアセトキシー1・4−プレ
グナジエン−118・17Qージオール−3・20ージ
オン 17ープロピオネート 7Q−クロロー9Q−フ
ルオロー16Q−メチル一1・4ープレグナジエン−1
13・17Q−ジオール−3・20・21−トリオンお
よびこの21−エチレンケタールおよび21・21−ジ
メチルアセタ−ル、およびこれらの対応する7Q−ブロ
モ誘導体類;D−ホモープレグナジェン類、例えば、7
Q−クロロおよび7Q−ブロモーDーホモー1・4ープ
レグナジエンー118・17Q・21ートリオールー3
・20−ジオン 17・21ージ−nープチレート;お
よび7Qーフルオロおよび7Q−ヨード誘導体類、例え
ば、7Q・9Q−ジフルオロー16Qーメチルー1・4
−プレグナジエン−118・17Q・21−トリオール
−3・20−ジオン 21−アセテートおよびその17
ーベンゾエート、7Qーフルオロ−1・4ープレグナジ
エンー116・17Q・21ートリオールー3・20−
ジオン21ーアセテートおよびその17一n−ブチレー
トおよび17−ペンゾエートおよびこれらの16Q−メ
チル誘導体類;7Qーョードー16Q−メチル−1・4
ープレグナジエン−113・一17Q・21ートリオー
ル−3・20−ジオン、その21ーアセテートおよびそ
の17・21ージプロピオネート、これらの168ーメ
チルエピマーおよびこれら全ての9Qーフルオロ誘導体
類。 本発明の化合物のうち、別の好ましい群は式(1)で示
される11ーオキソ誘導体類である。これらは抗炎症活
性を有する。しかし、一般的には後記の製造方法に従っ
て対応する118−ヒドロキシ誘導体類の製造用中間体
として使用される。特に有用な11ーオキソ誘導体は前
記の式(ロ)の化合物(式中、Yは酸素原子である。)
である。式(m)の化合物のうち好ましいものは次のも
のである:7Q−ブロモ−16Qーメチルー4ーブレグ
ネンー118・17Q・21−トリオールー3・20−
ジオン17−プロピオネートの21ーアセテート、21
−プロピオネート、21一nーブチレート、21ーイソ
ブチレートおよび21−インプチレート、および7Q−
クロロー16Q−メチル一4ープレグネンー118・1
7Q・21−トリオール−3・20ージオン 17ープ
ロピオネートの21ーアセテート 21ープロピオネー
ト、21−nーブチレート、21ーイソブチレートおよ
び21ーバレレート;7Q−クロロおよび7Q−ブロモ
ー16Q−メチル−4ープレグネン−118・17Q・
21ートリオールー3・20ージオン 17一nープチ
レートの21ーアセテート、21ープロピオネートおよ
び21一nープチレート;および7Qークロロ−および
7Q−ブロモー16Qーメチル−4ープレグネン−11
8・17Q・21ートリオールー3・20ージオン 1
7ーベンゾエートの21−アセテート、21ープロピオ
ネート、21一n−ブチレートおよび21ーベンゾエー
ト。 式(m)のその他の化合物としては次のものがある:7
Qークロロおよび7Q−ブロモー16Qーメチルー4ー
プレグネンー118・17Q・21ートリオールー3・
20ージオン、これらの17ーバレレート21アセテー
ト、17−イソプチレート21ーアセテート、21−ア
セテート、21−ペンゾエート、21ーピバレート、1
7ープロピオネートおよび17ーバレレート;これらの
163ーメチルェピマー類、例えば7Qークロロおよび
7Qーブロモー166ーメチルー4−プレグネンー11
8・17Q・21−トリオールー3・20−ジオンの2
1ーアセテート、17・21−ジプロピオネート、17
−プロピオネート 21−n−ブチレート、17−プロ
ピオネート 21ーアセテートおよび17ーベンゾエー
ト 21−アセテート;16−メチレン誘導体類、例え
ば7Q−クロロ−16−メチレン−4ープレグネンー1
16・17Q・21ートリオールー3・20−ジオン
17・21ージプロピオネート;および前述の16−未
置換誘導体類の16−未置換類似体類、例えば、7Q−
クロロー4ープレグネン−118・17Q・21ートリ
オールー3・20ージオン17・21−ジプロピオネ−
ト。 式(m)の7Q−ハロー3・20ージオキソー4山プレ
グネン類は同様に局所抗炎症活性を示す。 従って、該化合物は接触性皮層炎、アレルギー性皮膚炎
および乾癖の様なコルチコステロィド反応性皮膚病の治
療に有用である。もし、酸類および塩基類を含有しなけ
れば、これらの化合物は任意の在来の製剤剤型で外用的
にまたは局所的に投与できる。P.A.Djassi等
は、、J.MedChem.″Vol.10、551(
1967)に7Q−クロロ−A−ノループロゲステロン
を記載している。 また、7位に塩素原子を導入すると7位が未置換の先駆
体のプロゲステ。ン活性を著しく減少させることを開示
している。さらにP.A.Diassi等は塩化水素の
存在下で4−デヒドロ−3−オンを2・3−ジクロロ−
5・6−ジシァノベンゾキノンで酸化することによって
(キノンは同時に対応するキノールに還元される。)、
あるいは4・6−ビスーデヒドロー3−オン類に塩化水
素を付加するいずれの方法によっても7Q山クロロ−4
−デヒドロー3ーオンはかって得られなかったと教示し
ている。彼らは、7Q−クロロ−4−デヒドロー3−オ
ン構造を有するステロイド類が反応混合物中に存在する
が、不安定であり、7はークロロー4−デヒドロ−3−
オン類を単離し、キノンおよびキノールから遊離させよ
うに試みると元の4・6ーピスーデヒドロ−3−オンに
もどってしまうのであろうと仮定している。しかし、本
発明によって、7Q−クロロー4−デヒドロー3ーオン
類を実質的に純粋な状態で単藤することができ、しかも
、特に全く、あるいは実質的に対応する6・7ーデヒド
ロハロゲン化化合物類、キノンおよびキノールを含有し
ないことが発見された。さらに、本発明によって驚ろく
べきことにも、7Q−ハロー4−プレグネン−3・20
−ジオン類および特に7はーハロ−1・4−プレグナジ
ェン−3・20−ジオン類が一般にコルチコィド活性の
様な有用な活性を有する価瞳あるステロイドであること
が発見された。次に損る表1〜mは従来の7位が未置換
の化合物に対する本発明の式(1)の好ましい化合物の
高度な抗炎症局所活性と低副作用を示すものである:表
規なステロイド、それらの製造方法および該ステロイド
を含有する医薬組成物に関する。 本発明は次式(1)で示される化合物を提供する。〔式
中、1・2位における点線は1・2位が単結合であるか
、または1・2位が二重結合であることを示し;Wは(
日、H)基、(日、低級アルキル)基、または=CHT
(ここで、Tは水素または低級アルキル基である)であ
り;Qはヒドロキシ基または一OV基(ここで、Vは炭
素原子数が1沙〆下のカルボン酸のァシル基である)で
あり;QとWは結合して、168位の水素原子と共に1
6Q・17Q−低級アルキリデンジオキシ基を構成する
こともでき;Gは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ基ま
たは−OV2基(ここで、V2は炭素原子数がlax下
のカルボン酸のアシル基である)であり;×は水素、塩
素、またはフッ素原子であり;Yは酸素原子または(日
、8一OH)基であり;Zはフッ素、塩素、臭素または
沃素原子である;ただし、 前記×が塩素原子である場合、Yは(日、8−ハロゲン
)基(ここで、ハロゲンは塩素、臭素まZたはフッ素か
ら選択される)であることもでき、また、前記Xが水素
である場合、Yは(日、H)基であることもできる。 〕置換基WおよびTの定義に含まれる低級アルキZル基
は炭素原子を6個まで有する。 従って、例えばペンチルおよびへキシル基などである。
しかし、4個以下の炭素原子を有するものが好ましい。
例えばメチル、エチル、nープロピル、イソプロピル、
nーブチル、secーブチルまたはt−ブチルなどであ
る。置換基VおよびV2の定義に含まれる、炭素原子数
が1沙〆下のカルボン酸のァシル基は飽和、不飽和、直
鏡または分枝鎖、脂肪族、環式、脂還式、芳香族、芳香
複素環式、アリール脂肪族またはアルキル芳香族などで
あり、また、1個以上のヒドロキシ基、炭素原子数が1
〜5のアルコキシ基またはハロゲン原子によって置換で
きる。 従って、本発明の7−ハロー3・20ージオキソー1・
4ープレグナジェン類のェステル基の代表例は、ァルカ
ン酸例えば蟻酸、トリメチル酢酸、ィソ酪酸、ィソバレ
リアン酸、ヱナント酸、カブリン酸、シクロベンチルプ
ロピオン酸、ウンデシレン酸、ラゥリン酸の様な炭化水
素系カルボン酸およびアダマンタンカルボン酸;フェノ
キシ酢酸、トリフルオロ酢酸および8−クロロプロピオ
ン酸の様な置換アルカン酸;芳香族および置換芳香族酸
、特にハロゲン原子またはメトキシ基で置換された安息
香酸、例えば安息香酸、トルィル酸、pークロロ安息香
酸、pーフルオロ安息香酸、pーメトキシ安息香酸およ
び3・5ージメチル安息香酸;芳香綾素環式酸、特にィ
ソニコチン酸;アリールアルカン酸、例えばフェニル酢
酸、フェニルプロピオン酸および8−ペンゾィルァミノ
ィソ酪酸;アクリル酸およびソルピン酸の様な不飽和酸
;コハク酸、酒石酸およびフタール酸の様な二塩基性酸
から誘導される。好ましいアシル基は炭素原子数が8以
下の低級アルカン酸、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸、
バレリアン酸、カプリル酸、カプロン酸およびtーブチ
ル酢酸から誘導したもの、および安息香酸または前記の
置換安息香酸から誘導したものであり、プロピオン酸、
n−酪酸および安息香酸から譲導したものが特に好まし
い。 ×はフッ素が好ましく、または特に水素が好ましい。 Zは塩素または臭素原子が好ましい。=CHTによって
、または、WとQとが一緒になってそれぞれ示されるア
ルキリデ.ンまたはアルキリデンジオキシ基は好ましく
は炭素原子を4個以下有する。従って、例えばメチレン
、ェチリデン、n−プロピリデン、イソプロピリデン、
nーブチリデンおよびsec−ブチリデンおよびこれら
の対応するジオキシ誘導体類などが好ましい。Wはメチ
レン基、または(日、CH3)基、特に(日、Q−C比
)基が最も好ましい。Yは酸素原子または(日、8一O
H)が最も好ましい。 本発明による1・4ープレグナジェソの特に好ましい群
は次式(D)を有する:(式中、Zは塩素または臭素原
子であり;Wはメチレン基または(日、CH8)基であ
り;Yは酸素原子または(日、8一OH)基であり;G
はヒドロキシ基または一OV2基であり;Qはヒドロキ
シ基または一OV基であり;VおよびV2は同一である
か、もしくは異なり炭素原子数8以下のカルボン酸のア
シル基である。 )1・2位における点線は好ましくは1・2位が二重結
合であることを示す。 なぜなら、1・4ープレグナジェン類は一般に極めて安
定であり、その結果、4ープレグネンよりも一層好都合
に生成できるからである。本発明による3・20−ジオ
キソー7Qーハロ−4−プレグネン類の好ましい群は次
式(血)で示すことができる:(式中、Zは沃素または
好ましくは塩素または臭素原子であり;Wはメチレン基
、(日、H)基または(日、C瓜)基であり;Yは酸素
原子または(日、8一OH)基であり;Gはヒドロキシ
基または−OV2基であり;Qはヒドロキシ基または−
OV基であり;VおよびV2は同一であるか、もしくは
異なり炭素原子数1沙〆下、好ましくは8以下のカルボ
ン酸のアシル基である。 )特にL前記式(0)および式(m)におけるVおよび
V2は前記に定義したアシル基のいずれかであり得る。 この群の特に好ましい化合物は7Q−クロロ−4−プレ
グネン−116117Q・21ートリオール−3・20
−ジオン 17・21−ジプロピオネートである。 式(1)の7Qーハロ−3・20−ジオキソ−4ープレ
グネン類および一1・4−プレグナジェン類は通常白色
〜灰白色の結晶状固体であり、水に不容である。 (ただし、ヘミコハク酸ェステルおよびリン酸ェステル
の様なこれらのェステル類のアルカリ金属塩は水に溶解
する。)また、ほとんどの有機溶剤に熔解する。特に、
アセトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルスルホキシドもこ溶解する。ただし、ジアルキル
ェーテル類およびアルカン類の様な非極・性溶剤への溶
鱗度は限定される。長期間にわたって貯蔵する場合、対
応する1・4・6ープレグナトリェン類へ分類するのを
最小にするため、7Q−ハロ−1・4−プレグナジェン
類は室温以下(例えば0℃〜5℃)に保つのが好ましい
。 (1・4・6ープレグナトリェンは通常114−プレグ
ナジェンから生成できる。)貯蔵期間が短期間の場合、
7Q−クロロ誘導体は10000以下で比較的に安定で
ある。しかし、7Qーブロモ誘導体は55q0以下で貯
蔵しなければならない。7Q−ハロー3・20−ジオキ
ソ−4−プレグネン類は好ましくは、減圧された室内に
おかれた開放容器に入れて中溢(例えば、0〜4000
)で貯蔵し、ハロゲン化水素の放出をともなう対応する
4・6ープレグナジェン類への分解を最小にする。 (4・6−プレグナジェンは通常4−プレグネンから生
成できる。)一般に、式(1)の3・20−ジオキソ−
7Q−ハロー1・4−プレグナジェン類、特に17Q・
21−アルキリデンジオキシ基を有する様な化合物はコ
ルチコィド活性を示す。 9位および11位にハロゲン原子、または11位に酸素
官能基、および9位にハロゲンまたは水素原子を有する
様な化合物はグルココルチコィド活性を有する。 従って、抗炎症剤として特に価値がある。特に局所投与
用に好ましい抗炎症剤は3・20ージオキソ−7Q−ハ
ロ−1・4−プレグナジエンー17Q・21−ジオール
類であり、特に前記式0の−118・17Q・21−ト
リオール類およびこれらのェステル類である。17位に
外層側鎖を有する式(1)の7Q−フロモおよび7Q−
クロロ化合物(即ち、式中、Gがヒドロキシ基またはO
V2であり、Qがヒドロキシ基またはOVである式1の
化合物)およびこれのヱステル誘導体類、特に2位、9
位および14位が未置換の化合物類は、局所抗炎症剤と
して格別に有用である。 また、特に、低級アルキル基によって1餅立を置換され
た(好ましくはメチル基で1成立を置換された、特に好
ましくは1針立の以位をメチル基で置換された)、若し
くはメチレン基で1餅立を置換された化合物は優れた局
所抗炎症活性を示す。この活性は対応する7位が未置換
の類似体の局所抗炎症活性よりも一般的に優れている。
従って、本発明の特に有用な化合物は前記の式(0)の
7Q−ハロ−3・20−ジオキソ−1・4ープレグナジ
ェン類(式中、Yは(日、8−OH)基である。)であ
る。式中、Yが(日、8−OH)基であり、Qがヒドロ
キシ基であり、特に式中Gが同様にヒドロキシ基である
式0の化合物は主に好ましい17ーモノおよび17・2
1ージェステル誘導体類の製造用中間体として有用であ
る。 式(1)の17・21−デソキシ17ーヒドロキシ−2
1−デソキシおよび17−アシルオキシ−21−デソキ
シ誘導体類は抗炎症活性を示すが、プロゲステロン性薬
剤として一層有用である。式(0)で示される特に有用
な局所抗炎症剤は、式中、VおよびV2が炭素原子数8
以下の炭化水素系カルボン酸のアシル基である様な化合
物である。 特に、17−プロピオネート、17−n−フチレートお
よび17ーベンゾェート誘導体類は高度な局所抗炎症活
性を示すが全身性のコルチコィド効果は極めて低い。式
(ロ)の化合物を局所的に、または全身的に投与した場
合、該化合物の局所抗炎症効果は21位におけるェステ
ル基よりも17位におけるヱステル基の性質に大いに依
存することを発見した。特に、式(ロ)の17−プロピ
オネート 21−ェステルの局所抗炎症活性はほとんど
21位のェステル基の性質に影響を受けないことを発見
した。式(0)の16Q−メチル−17ーモノおよび1
7121ージアシルー誘導体類は最も有用である。なぜ
なら、この誘導体の局所活性は対応する7位が未置換の
化合物の局所活性よりも著しく高いからである。式(0
)の好まし、3・20ージオキソー7Qーハロー1・4
ープレグナジェン類、特に、16Qーメチル誘導体類の
優れた局所活性は動物を使用した薬理試験によって証明
される。 従って、例えば、クロトン油誘発性耳浮腫試験(G.T
onelli等「−Endocrinolo戦″ 77
:625−634(1965))の変法によってマウス
を用いて局所的に試験を行なったところ、7Qーブロモ
ー16Qーメチルー1・4ープレグナジエンー118・
17Q・21−トリオール−3・20ージオン 17ー
ベンゾエート 21ーアセテートはべタメサゾジプロピ
オネート(9Qーフルオロ−166ーメチルー1・4ー
プレグナジエンー113・17Q・21ートリオ−ルー
3・20−ジオン17・21ージプロピオネート)の約
2倍の局所活性を示したが全身効果は極〈わずかしか示
さなかった。さらに、皮膚萎縮試験(E.G.Wemc
nおよびJ.Longaueて、EReS.EXp.M
ed.〃 163・229(1974))の変法によっ
てマウスを用いて試験したところ、本発明の7Q−フロ
モー化合物はべサメサゾンジプロピオネ−トよりも著し
く低い皮膚萎縮力価を示した。さらに、7Qーブロモ−
16Q−メチル−1・4ープレグナジエンー118・1
7Q・21ートリオールー3・20ージオン 17−ペ
ンゾエート 21−アセテートをラットに局所的に注射
したところ、全身効果と局所効果との顕著な分離が示さ
れた。また、該化合物はマウスおよびラットの双方に経
口的に投与された場合極め低いグルココルチコィド活性
を示した。同様にして、動物を用いて前記の試験法によ
って試験した場合、式(0)の他の7Q−ハロー1・4
−プレグナジェン類、例えば、7Q−クロロおよび7Q
−ブロモ−16Qーメチル−1・4−プレグナジェン類
一118・17Q・21−トリオール−3・20ージオ
ン 17・21−ジプロピオネートは局所投与の結果、
低全身効果と共に高度な局所抗炎症活性ならびに、低非
経口および経口グルココルチコィド活性と同様に低皮膚
萎縮性を示した。 式(ロ)のうち好ましい化合物は次のものである。7Q
ークロロ−および7Q−ブロモー16Qーメチル−1・
4ープレグナジエン−118・17は・21ートリオー
ルー3・20−ジオン 17ープロピオオートの21ー
アセテート、21ープロピオネート、21一nーブチレ
ート、21−イソブチレートおよび21一/くレレート
;7Qークロロおよび7Qーブロモー16Qーメチル−
1・4−プレグナジエン−118・17Q・21ートリ
オール−3・20ージオン 17−n−ブチレートの2
1−アセテート、21ープロピオネートおよび21一n
ーブチレート;および、7Qーフルオロ、7Q−クロロ
および7Qーブロモ−16Q−メチル一1・4ーブレグ
ナジエン一118・17Q・21ートリオール−3・2
0ージオン 17ーベンゾエートの21−アセテート、
21ープロピオネート、21一nーブチレートおよび2
1一ペンゾエート。 特に、7Q−クロロおよび7Qーブロモー16Qーメチ
ルー1・4−プレグナジエン−118・17Q・21−
トリオ−ルー3・20ージオン 17・21−ジプロピ
オネートおよび7Qーフロモー16Qーメチルー1・4
ープレグナジエンー118・17Q・21−トリオール
ー3・20−ジオン 17ーベンゾエ−ト 21−アセ
テートは格別に有用である。 なぜなら、この化合物は局所投与した場合、局所抗炎症
活性が著しく高く、一方全身作用は低く、しかも、皮膚
萎縮活性、非経口および経口グルココルチコィド活性は
低い。式(ロ)のその他の有用な化合物には次のものが
ある:7Qークロロおよび7Q−ブロモ−16Qーメチ
ル−1・4ープレグナジエンー118・17Q121−
トリオール−3・20−ジオン 17ーバレレート21
ーアセテート;7Q−ク。 ロおよび7Q−ブロモー16Q−メチル−1・4−プレ
グナジエン−116・17Q・21−トリオール−3・
20−ジオン 17−イソブチレート 21−アセテー
ト;7Q−クロロおよび7Qープロモ−16Qーメチル
−1・4−プレグナジエン−118・17Q・21ート
リオール−3・20−ジオンおよびこれの21−アセテ
ート、21ーベンゾエート、21−ピ/ゞレート、17
−プロピオネートおよび17ーバレレート;7Q−クロ
ロおよび7Qーブロモ−168−メチル−1・4ープレ
グナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・
20−ジオンの21−アセテート、17・21−ジプロ
ピオネート、17ープロピオネート21−n−ブチレー
ト、17ープロピオネート 21−アセテートおよび1
7ーベンゾエート 21ーアセテートの様な16Qーメ
チル誘導体類の168−メチルェピマ−類;および7Q
ークロロー16−メチレンー1・4−プレグナジエンー
118・17Q・21ートリオールー3・20−ジオン
17・21ージプロピオネートの様な16−メチレン
譲導体類。 本発明は同様に、式(1)の下記に列記する様な7Qー
ハロ−3・20ージオキソ−1・4−プレグナジェン類
を包含する;式(0)で示される化合物の9Qーハロ誘
導体類、特に、これらの9Qーフルオロおよび9Q−ク
ロロ譲導体類;7は・9Q・116−トリクロロー1・
4ープレグナジエンー17Q・21−ジオール−3・2
0ージオン 21−アセテートの様な式(1)で示され
る9Q・116−ジハロープレグナジヱン類、特に、7
Q・9Q・118−トリクロロー16Qーメチル−1・
4ープレグナジエンー17Q・21ージオール−3・2
0ージオン 17・21ージプロピオネート:21−ハ
ロー21ーデソキシープレグナジェン類、例えば、7は
・21−ジクロロ−16Qおよび168−メチル一1・
4−プレグナジエンー113・17Q−ジオールー3・
20ージオン 17ーブロピオネートおよび7Q・21
ージクロロ−1・4ーブレグナジエン−116017Q
−ジオールー3・20−ジオン17ープロピオネートお
よびその7Q−フロモ類似体;21ーデソキシープレグ
ナジェン類、例えば7Q−クロロおよび7Qーフロモ−
114ープレグナジエン−118・17Q−ジオールー
3・20−ジオン17ープロピオネートおよび7Q−ク
ロロ、7Q−フロモおよび7Q−ヨード−1・4−プレ
グナジエン−17Q−オール−3・20−ジオンおよび
その17−アセテートおよび17ープロピオネート;1
6Q−ヒドロキシープレグナジェン類およびそのェステ
ル誘導体類、例えば7Qークロロおよび7Q−ブロモー
1・4−プレグナジエンー118・16Q・17Q・2
1ーテトロールー3・20−ジオンおよびその17ープ
ロピオネート、16・21−ジアセテート 17−プロ
ピオネート、17−ペンゾエート、17ーベンゾヱート
21−アセテートおよび16Q・17Qーメチルオル
トベンゾエート 21−アセテート;16Q・17Q−
低級アルキリデンジオキシ化合物、特に、7Q−ブロモ
ー16Q・17Qーィソプロピリデンジオキシー1・4
ープレグナジエンー118・21−ジオールー3・20
−ジオン 21−アセテート;20−カルボキシレート
ーブレグナジヱン類、例えば、nーブチル 7Qークロ
ロー118ーヒドロキシー3・20−ジオキソ−16Q
ーメチルー1・4−プレグナジエンー21ーオエート、
プロピル2・7はージクロロ−118ーヒドロキシ−3
・20−ジオキソ−16Q−メチル−1・4ープレグナ
ジエンー21−オェート、およびこれらの7Qープロモ
類似体類;20ーアルコキシおよび20ーハロアルコキ
シー21一ノループレグナジェン類(別名、アルキルア
ンドロスタジェンー178−カルボキシレート)例えば
、7Qークロロ−168ーメチルー20ークロロメトキ
シ−21ーノルー1・4−プレグナジエンー118・1
7Qージオールー3・20ージオン 17ープロピオネ
ート、7Q−クロロ−16ーメチレンー20ーフルオロ
メトキシー21ーノルー1・4ープレグナジエンー11
6・17Qージオールー3・20ージオン17−プロピ
オネート、7Qークロロー168−メチル一20ーメト
キシー21−ノル−1・4ープレグナジエン−118・
17Qージオールー3・20−ジオン 17−プロピオ
ネートおよびこれらの対応する7Qーブロモ誘導体類;
21一オキソプレグナジェン類およびこれらのアセター
ル、ヘミァセタールおよびアシラール誘導体類、例えば
、2・7Q−ジクロロー9Q−フルオロー16Qーメチ
ル−1・4−プレグナジエン−118・17Qージオー
ルー3・20・21−トリオンおよびこの21一メチル
ヘミアセタール、7Q−クロロー9Qーフルオロー16
Q−メチル−21・21−ジアセトキシー1・4−プレ
グナジエン−118・17Qージオール−3・20ージ
オン 17ープロピオネート 7Q−クロロー9Q−フ
ルオロー16Q−メチル一1・4ープレグナジエン−1
13・17Q−ジオール−3・20・21−トリオンお
よびこの21−エチレンケタールおよび21・21−ジ
メチルアセタ−ル、およびこれらの対応する7Q−ブロ
モ誘導体類;D−ホモープレグナジェン類、例えば、7
Q−クロロおよび7Q−ブロモーDーホモー1・4ープ
レグナジエンー118・17Q・21ートリオールー3
・20−ジオン 17・21ージ−nープチレート;お
よび7Qーフルオロおよび7Q−ヨード誘導体類、例え
ば、7Q・9Q−ジフルオロー16Qーメチルー1・4
−プレグナジエン−118・17Q・21−トリオール
−3・20−ジオン 21−アセテートおよびその17
ーベンゾエート、7Qーフルオロ−1・4ープレグナジ
エンー116・17Q・21ートリオールー3・20−
ジオン21ーアセテートおよびその17一n−ブチレー
トおよび17−ペンゾエートおよびこれらの16Q−メ
チル誘導体類;7Qーョードー16Q−メチル−1・4
ープレグナジエン−113・一17Q・21ートリオー
ル−3・20−ジオン、その21ーアセテートおよびそ
の17・21ージプロピオネート、これらの168ーメ
チルエピマーおよびこれら全ての9Qーフルオロ誘導体
類。 本発明の化合物のうち、別の好ましい群は式(1)で示
される11ーオキソ誘導体類である。これらは抗炎症活
性を有する。しかし、一般的には後記の製造方法に従っ
て対応する118−ヒドロキシ誘導体類の製造用中間体
として使用される。特に有用な11ーオキソ誘導体は前
記の式(ロ)の化合物(式中、Yは酸素原子である。)
である。式(m)の化合物のうち好ましいものは次のも
のである:7Q−ブロモ−16Qーメチルー4ーブレグ
ネンー118・17Q・21−トリオールー3・20−
ジオン17−プロピオネートの21ーアセテート、21
−プロピオネート、21一nーブチレート、21ーイソ
ブチレートおよび21−インプチレート、および7Q−
クロロー16Q−メチル一4ープレグネンー118・1
7Q・21−トリオール−3・20ージオン 17ープ
ロピオネートの21ーアセテート 21ープロピオネー
ト、21−nーブチレート、21ーイソブチレートおよ
び21ーバレレート;7Q−クロロおよび7Q−ブロモ
ー16Q−メチル−4ープレグネン−118・17Q・
21ートリオールー3・20ージオン 17一nープチ
レートの21ーアセテート、21ープロピオネートおよ
び21一nープチレート;および7Qークロロ−および
7Q−ブロモー16Qーメチル−4ープレグネン−11
8・17Q・21ートリオールー3・20ージオン 1
7ーベンゾエートの21−アセテート、21ープロピオ
ネート、21一n−ブチレートおよび21ーベンゾエー
ト。 式(m)のその他の化合物としては次のものがある:7
Qークロロおよび7Q−ブロモー16Qーメチルー4ー
プレグネンー118・17Q・21ートリオールー3・
20ージオン、これらの17ーバレレート21アセテー
ト、17−イソプチレート21ーアセテート、21−ア
セテート、21−ペンゾエート、21ーピバレート、1
7ープロピオネートおよび17ーバレレート;これらの
163ーメチルェピマー類、例えば7Qークロロおよび
7Qーブロモー166ーメチルー4−プレグネンー11
8・17Q・21−トリオールー3・20−ジオンの2
1ーアセテート、17・21−ジプロピオネート、17
−プロピオネート 21−n−ブチレート、17−プロ
ピオネート 21ーアセテートおよび17ーベンゾエー
ト 21−アセテート;16−メチレン誘導体類、例え
ば7Q−クロロ−16−メチレン−4ープレグネンー1
16・17Q・21ートリオールー3・20−ジオン
17・21ージプロピオネート;および前述の16−未
置換誘導体類の16−未置換類似体類、例えば、7Q−
クロロー4ープレグネン−118・17Q・21ートリ
オールー3・20ージオン17・21−ジプロピオネ−
ト。 式(m)の7Q−ハロー3・20ージオキソー4山プレ
グネン類は同様に局所抗炎症活性を示す。 従って、該化合物は接触性皮層炎、アレルギー性皮膚炎
および乾癖の様なコルチコステロィド反応性皮膚病の治
療に有用である。もし、酸類および塩基類を含有しなけ
れば、これらの化合物は任意の在来の製剤剤型で外用的
にまたは局所的に投与できる。P.A.Djassi等
は、、J.MedChem.″Vol.10、551(
1967)に7Q−クロロ−A−ノループロゲステロン
を記載している。 また、7位に塩素原子を導入すると7位が未置換の先駆
体のプロゲステ。ン活性を著しく減少させることを開示
している。さらにP.A.Diassi等は塩化水素の
存在下で4−デヒドロ−3−オンを2・3−ジクロロ−
5・6−ジシァノベンゾキノンで酸化することによって
(キノンは同時に対応するキノールに還元される。)、
あるいは4・6−ビスーデヒドロー3−オン類に塩化水
素を付加するいずれの方法によっても7Q山クロロ−4
−デヒドロー3ーオンはかって得られなかったと教示し
ている。彼らは、7Q−クロロ−4−デヒドロー3−オ
ン構造を有するステロイド類が反応混合物中に存在する
が、不安定であり、7はークロロー4−デヒドロ−3−
オン類を単離し、キノンおよびキノールから遊離させよ
うに試みると元の4・6ーピスーデヒドロ−3−オンに
もどってしまうのであろうと仮定している。しかし、本
発明によって、7Q−クロロー4−デヒドロー3ーオン
類を実質的に純粋な状態で単藤することができ、しかも
、特に全く、あるいは実質的に対応する6・7ーデヒド
ロハロゲン化化合物類、キノンおよびキノールを含有し
ないことが発見された。さらに、本発明によって驚ろく
べきことにも、7Q−ハロー4−プレグネン−3・20
−ジオン類および特に7はーハロ−1・4−プレグナジ
ェン−3・20−ジオン類が一般にコルチコィド活性の
様な有用な活性を有する価瞳あるステロイドであること
が発見された。次に損る表1〜mは従来の7位が未置換
の化合物に対する本発明の式(1)の好ましい化合物の
高度な抗炎症局所活性と低副作用を示すものである:表
【
<脚 注> i)表中の試験結果はマウスを用いたクロ
トン油耳試験から得たものである。 ii)全ての力価はべタメサゾン17−バレレートを1
.0(標準)として表示されている。表 □<脚注> ‘1} 表中の試験結果はマウスを用いた70トン油耳
試験から得たものである。 ステロイドをクロトン油中に溶解し、これをステロイド
の外用効果を測定するために一方の耳に塗布し、他方の
耳はクロトン油のみを塗布し、ステロイドの全身効果を
測定した。経皮吸収効果は、1.0の基準値を示すべタ
メサゾン17ーバレレートに対する局所力価対全身力価
の治療比として示される。この表中で数値が大きければ
大きいほど、経皮吸収につれて直接局所効果と全身効果
との分離が一層増大する。表 m <脚注> 表中に示された結果はコルチコィドのアセトン溶液で3
週間(ただし、週末を除く)にわたって処理したマウス
の皮膚の全厚組織測定から得た結果である。 力価は標準として用いたトリアムシ/ロンアセトニドに
対する値として表示されている。力価が低ければ低いほ
ど、この望ましからざる副作用が小さくなる。従って、
本発明によって、以下の工程から成る前記式(1)の化
合物(式中、Zは塩素、臭素または沃素原子である。 )の製造方法が提供される。{11 主工程として不活
性溶剤の存在下で、塩化水素、臭化水素および沃化水素
から成る群から選択したハロゲン化水素を次式(W)で
示される化合物の6・7−位の二重結合に付加させる:
(式中、W、×、Y、QおよびGは前記に定義したとう
りのものである。 ただし、 (a} ハロゲン化水素が塩化水素である場合、Xは水
素原子であり;(b)Yが(日、8−OH)基であり、
ハロゲン化水素が臭化水素である場合、Xは水素原子で
あり;{c} Yが(日、B−OH)基であり「ハロゲ
ン化水素が沃化水素である場合、×は水素、塩素または
フッ素原子である。 )ハロゲン化水素は少なくともステロイドと等モル量使
用しなければならない。 好ましくは、少なくとも5モル以上過剰に使用する。例
えば10−50モル過剰に使用する。式(1)の化合物
を得るために、この主工程に続いて、次の工程のうち、
少なくとも1つの工程を継続できる:WとQとが一緒に
なって168位の水素原子と共に16Q・17Q一アル
キルオルトアルカノエートまたは16Q・17Q−アル
キルオルトアリールカルボキシレート基を構成する場合
、該生成物を加水分解し、式中Qがヒドロキシ基であり
、Wが(日「Q−OH)基である化合物を生成し;およ
び/または、Yが酸素原子であり、そして、 ‘ィー Zが臭素原子であり、×がハロゲン原子である
か、または(oー Zが沃素原子であり、×が臭素原子
であるいずれかの場合、および、式中Yが(日、B−O
H)基である化合物が所望される場合、この化合物は式
中、Yが酸素藤子である対応生成物の還元によって生成
し;および/またはXが水素原子であり、Yが(日、8
−OH)基であり、かつ、Zが塩素または臭素原子であ
る場合脱水によって9(11)位に二重結合を導入し、
生成物の9(11)位の二重結合にハロゲンを付加する
か、または9(11)位の二重結合の9Q位に塩素また
は臭素原子を付加し、そして113位にヒドロキシ基を
付加し;最後に式(1)の化合物を単離する。 この主工程の直接生成物および/または式(1)の化合
物を所望により適当な順序で多数の仕上工程に付すこと
ができる。 これらは次の様に一層一般的に規定され得る:(a}
16Q・17Q一および/または21位におけるェステ
ル化基または基類をヒドロキシ基へ加水分解する;‘b
} 16Q・17Qおよび/または21位におけるヒド
ロキシ基をヱステル化する:{c} 11−オキソ基を
118ーヒドロキシ基へ還元する;その後、式(1)の
化合物を単離する。 前記の主工程は無水条件下で行なうのが好ましい。 特に出発物質が1・2位に二重結合を有する場合は副反
応例えば、存在するヱステル基の加水分解などを最小と
するため、無水条件下で行なうのが好ましい。反応時間
を最短にするため無水溶剤中にハロゲン化水素を飽和さ
せた溶液を使用するのが好ましい。本発明の方法で使用
するのに適した非反応性有機溶剤は式(N)の出発物質
およびハロゲン化水素が溶解できる様な溶剤である。 ト非反応性″という用語は、副次的な競争反応を起こす
ようなステロイド基質とまたはハロゲン化水素と反応し
ない有機溶剤を意味する。例えば、本発明の方法におい
て通常、使用を避けた方がよい溶剤は水(これはェステ
ルの加水分解を起こす。)、アルコール類(これは酸性
条件下でェステル変換反応をおこすことがある。)およ
びニトリル類、例えばアセニトリル(これはステロイド
性アルコールとィミノェーテルを形成することがある。
)などである。本発明の方法において使用するのに特に
適した溶剤はエーテル類、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフランおよびジェチルェーテル;塩素化炭化水素類
、例えばクロロホルム、塩化メチレンおよび二塩化エチ
レン;有機酸、例えば酢酸およびプロピオン酸;第三級
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジヱチルホルム
アミドおよびへキサメチルホスホルトリアミドおよびジ
メチルスルホキシドなどである。 特に適当な溶剤はジオキサン、酢酸およびテトラヒドロ
フランである。テトラヒドロフランは塩化水素との反応
に好適である。酢酸は臭化水素または沃化水素との反応
に好適である。この反応は約0℃〜約30つ0の範囲内
の温度または室温(例えば2000)以下の温度で行な
うのが好ましい。 しかし、低温(例えば一20oo)および約60o程度
の高温も使用できる。7Q−クロロ−1・4ープレグナ
ジエン−17Q・21ージオールー3・20−ジオンま
たはこれのェステルが生成されているとき以外は30q
C以上の温度は使用しない方が良い。 反応時間は使用するハロゲン化水素、溶剤および濃度に
依存する。従って、例えば、沃化水素の付加は酢酸中で
通常1分または2分間以内に完了する。これに対して室
温での臭化水素の付加は20〜6雌ふ間で完了する。テ
トラヒド0フラン中での塩化水素の付加は室温よりもむ
しろ000で行なうのが好ましい。なぜなら、0℃の温
度で行なうことによって塩化水素の濃度を高濃度とする
ことができ、その結果、反応を約2独特間以内よりもむ
しろ1時間以内のうちに完了させることができるからで
ある。3・20ージオキソ−1・4・6−プレグナトリ
エンおよび3・20−ジオキソー4・6ープレグナジェ
ン出発ステロイド中に存在する置換基は本方法の条件下
では通常禾置換のままでいる。 従って、通常、出発ステロイドは7Qーハロー3・20
ージオキソ−1・4ープレグナジエンおよび−4ープレ
グネン生成物中に所望される全ての置換基を有すること
が好ましい。本方法は通常0℃〜20℃の温度で、固形
状か、または溶液状のいずれかの3・20−ジオキソ−
1・4・6−プレグナトリヱンまたは一416−プレグ
ナジェン出発物質を無水溶剤中のドライハロゲン化水素
の飽和溶液に添加することによって行なうのが好ましい
。ハロゲン化水素対ステロイドのモル比は約4m対1で
ある。この反応が完了した後(反応の完了は薄層クロマ
トグラフ法によって確認する。)、反応混合物を氷水中
に注ぎ込み、生成した7Q−ハロー3・20ージオキソ
ー1・4ープレグナジヱンまたは−4−プレグネンの沈
殿をロ過または抽出によって分離し、そして、通常、ク
ロマトグラフ法によって純粋な状態で単離する。特に、
生成物が7Q−ハロー3・20ージオキソ−4ープレグ
ネンである場合には約25qo未満の温度において、該
生成物を実質的に塩基性媒体にさらすことなく、過剰の
酸および溶剤を除去することによって、該生成物が実質
的に酸および塩基を含有しない様に該生成物を分離する
ことが好ましい。式(W)の出発物質において、Xは水
素原子であることが好ましい。 なぜなら、式Wの9位が未置換の化合物は一般にこの9
−ハロー黍導体よりも一層容易にハロゲン化水素の付加
を受けやすいからである。同様に、式(1)の最終生成
物におけるXは水素原子であることが実際上好都合であ
る。なぜなら、式(1)の9Q−未置換化合物は一般に
、これの9Qーハロ誘導体類よりも良好な局所抗炎症活
性を有するからである。出発物質が1・2ージヒドロー
3・20−ジオキソー4・6−プレグナジェンである場
合、この化合物の3・20−ジオキソ−7Q−クロロ−
4−プレグネンへの変換は3・20−ジオキソ−1・4
16−プレグナトリエンの3・20−ジオキソ−7Qー
クロロー1・4ープレグナジェンへの変換よりも急速に
進行する。 従って、所望ならば、存在するェステル基の加水分解を
さほど起こすことなく水中で前記変換反応を行なうこと
ができる。さらに、1・4ープレグナジェン類よりも一
層不安定な、式1の1・2−ジヒドロ−4ープレグネン
類は塩基性溶剤を使用することなくできるだけすばやく
過剰の酸から単離しなければならない。また、開始容器
に入れて25oo未満の温度で真空中で貯蔵しなければ
ならない。式(1)の7Qーハロー113ーヒドロキシ
ー3・20ージオキソ−1・4ープレグナジエンまたは
一4ープレグネンを式(N)のステロィ.ドから生成す
る場合、式(れ)のステロイドが113位にヒドロキシ
基を含有していれば、純粋な生成物はかなり低収率でし
か得られない。 式(W)のステロイドが11位にオキソ基を有していれ
ば純粋な生成物は良好な全収率で得られる。従って、得
られた7Qーハロ−3・11・20−トリオキソ−1・
4ープレグナジエンまたは一4ープレグネンはその後、
11位を還元する。好適な還元剤は、例えば不活性有機
溶剤中のホゥ水素化ナトリウムL カリウムまたはリチ
ウム;ホウ水素化テトラ一n−ブチルアンモニウム:ま
たは水素化リチウムトリーtーブトキシーアルミニウム
などがある。メタノールまたはジメチルホルムアミドか
ら成る不活性有機溶剤中のホゥ水素化ナトリウムが好ま
しい。式(W)の出発物質が3・11・20−トリオキ
ソ−17Q−ヒドロキシ−1・4・6−プレグナトリエ
ン17ーアシレート(分子中、21位のヒドロキシ基が
ェステル化されている。)である場合、還元は11位の
オキソ基のところで極めて特異的におこる。しかしなが
ら、3−オキソ−7Qーハロー118ーヒドロキシー1
・2−ジヒドロ−4ーブレグネンを対応する11ーオキ
ソ誘導体の還元(例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元
する。)によって生成しているとき、3位のケト基の部
分で付随的な還元が生起する傾向があり、そのため、実
質的に非塩基性条件下でアリル位置のヒドロキシ基をオ
キソ基に酸化できる酸化剤で得られた7Q−ハロ−11
8−ヒドロキシ生成物を酸化した場合、所望の生成物が
好収率で得られる。酸化剤は例えば、不活性有機溶剤(
例えば、塩化メチレン)中の塩化クロム酸ピリジンであ
る。好ましくは、弱塩基(例えば酢酸ナトリウム)また
はカルボジィミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド)をジメチルスルホキシドおよび弱酸(例えばト
リフルオロ酢酸ピリジン)と一緒に存在させる。しかし
、酸化剤としては室温の不活性有機溶剤中の中和活性二
酸化マンガンが好ましい。式(W)の3・20ージオキ
ソ−114・6−プレグナトリエンおよび3120−ジ
オキソ−4・6ープレグナジェン出発化合物は公知の化
合物であるか、若しくは、これらの6・7−ジヒドロ譲
導体類から標準的な方法によって便宜に生成されるもの
である。 例えば該出発化合物は、例えばクロ3ラニルまたは2・
3−ジクロロ−516−ジシアノベンゾキノン(DDQ
)を用いて6位と7位の間で脱水素することによって、
または6位を臭素化し、つついて脱臭化水素化すること
によって生成される。通常6・7−ジヒドロ誘導体類中
には4ェステル基が存在するので、好ましくは無水条件
を使用し、加水分解を最小とする。本発明は更に、前記
式(1)の化合物(式中、Zはフッ素、塩素または臭素
原子である。 )の製造方法を提供する。該方法は主工程として、次式
(V)(式中、×、Y、W、QおよびGは前記に定義し
たとうりのものである)で示される化合物を、フッ素、
塩素および臭素からなる群から選択した7Q−ハロゲン
原子で78−ヒドロキシ基をおきかえることのできるハ
ロゲン化剤と不活性有機溶剤の存在下で反応させる;こ
とを特徴とする。 式(1)の化合物を得るために、この主工程に続いて、
次の工程のうち、少なくとも1つの工程を継続できる:
WとQとが一緒になって168位の水素原子と共に16
Q・17Q−アルキルオルトアルカノエートまたは16
Q・17ばーアルキルオルトアリールカルボキシレート
基を構成する場合、該生成物を加水分解し、式中Qがヒ
ドロキシ基であり、Wが(日、Q−OH)基である化合
物を生成最後に式(1)の化合物を単離する。 この主工程の直接生成物および/または式(1)の化合
物を所望により適当な順序で多数の仕上工程に付すこと
ができる。 これらは次の様に一層一般的に規定され得る:{a}
16Q−・17Q−および/または21位におけるェス
テル化基または基類をヒドロキシ基へ加水分解する;‘
bー 16Q・17Qおよび/または21位におけるヒ
ドロキシ基をェステル化する:〔cー 11ーオキソ基
を118−ヒドロキシ基へ還元する;その後、式(1)
の化合物を単機する。 ハロゲン化剤はN−(2−クロロー1・1・2−トリフ
ルオロヱチル)を有する第3級アミンまたはN−トリク
ロロビニル基を有する第3級アミンのいずれかが好まし
い。 N−(2−クロロー1・1・2−トリフルオロェチル)
を有する第3級アミンは、7Q−フルオロステロィドを
生成する場合には単独で使用され、7Q−クロロまたは
7Qーブロモステロィドをそれぞれ生成する場合には、
反応混合物中に可溶性の金属塩化物また金属臭化物の存
在下で使用する。N−トリクロロビニル基を有する第3
級アミンは7Q−クロロステロィドの生成に使用される
。特に好ましいハロゲン化剤はN−(2−クロロ−1・
1・2−トリフルオロェチル)ジェチルアミン(昇山名
、フルオラミン(nuoramine))である。ステ
ロイドとフルオラミンとの間の反応はほどよい位の低温
(例えば約0℃)で、不活性雰囲気下(例えばアルゴン
、ネオンまたはチッ素雰囲気下)で、しかも無水条件下
で行なうのが好ましい。第1級アルコ−ル基および非障
害第2級アルコール基(即ち、21位および16Q位に
あるもの。ただし、liB位にあるものは除く。)は全
て保護しなければならない。この保護は例えばェステル
化などによって行なう。フルオラミン対ステロイドの好
ましいモル比は約6対1である。フッ素化剤としてフル
オラミンを単独で、即ち、金属塩化物および臭化物を存
在させずに使用する場合、好ましい溶剤はハロゲン化炭
化水素、特に塩化メチレンである。 この場合、生成物は7Q−フルオロステロイドである。
好ましい金属塩化物および臭化物は塩化リチウムおよび
臭化リチウムである。臭素化剤としてフルオラミンと臭
化リチウムとを一緒に使用する場合、好ましい溶剤はハ
ロゲン化炭化水素、特に塩化メチレンである。生成物は
7Q−ブロモステロィドである。塩素化剤としてフルオ
ラミンと塩化リチウムとを一緒に使用する場合、好まし
い溶剤はエーテル、特にテトラヒドロフランである。生
成物は7Qークロロステロイドである。塩化リチウム対
ステロイドまたは臭化リチウム対ステロイドの好ましい
モル比は約12対1である。式(V)のステロイドとフ
ルオラミンとの反応(所望ならば、塩化リチウムまたは
臭化リチウムを存在させる)は完全に終了するまで、例
えば、出発ステロイドがもはや存在しないことが薄層ク
ロマトグラフィーによって確認されるまで行なわせるの
が好ましい。 その後、反応混合物を蒸発させることによって生成物を
単離し、クロマトグラ法によって精製できる。かくして
所望の7Q−ハロ誘導体が得られる。しかし、時には対
応する7一未置換−6−デヒドロ誘導体との混合物とし
て得られる(特に、フルオラミンをハロゲン化剤として
単独で使用した場合)。この様な混合物はクロマトグラ
フ法によって7Qーハロ生成物から容易に分離できるよ
うな誘導体特に、6・7−ジ置換誘導体に、この6ーデ
ヒドo誘導体を変換することによって分離させることが
できる。例えば、6−デヒドロ誘導体をピリジンの存在
下ジオキサン中で四酸化オスミウムと反応させることに
よって対応する68・78ージオールに変換できる。同
様に、式(V)のステロイドをN・N−ジェチルー1・
2・2−トリクロロビニルアミンと、ハロゲン化炭化水
素溶剤(例えば、塩化メチレン)中で、好ましくはほど
よい位の低温(例えば約0℃)で、不活性雰囲気(例え
ばチッ素雰囲気)下で、反応させることによって式(1
)の7はークロロ化合物を生成できる。N・N−ジェチ
ル−1・2・2−トリクロロビニルアミン対ステロイド
の好ましいモル比は約6対1である。本発明の方法にお
いてハロゲン化剤と反応する式(V)の化合物は1・2
位に二重結合を有することが好ましい。なぜなら、一般
に、生成した1・4−プレグナジェン類が対応する1・
2ージヒドo−4−プレグネン類よりも一層安定で、一
層容易に単離され、かつ、局所抗炎症剤として一層活性
だからである。本方法で出発物質として要求される式(
V)のステロイドは新規な化合物である。これらは対応
する68・78−ジヒドロキシ誘導体類を68・78ー
アルキルオルトアルカノェートエステル類に変換し、7
位を弱酸で加水分解し、その後得られた63−アシルオ
キシ−78ーヒドロキシ譲導体類をァセトン中で、好ま
しくは酢酸第1クロム、酢酸ナトリウムおよび酢酸水溶
液で還元することによって生成できる。前記の二種の主
反応工程(式Wまたは式Vのステロイドから出発する)
のいずれの生成物に対して前述の仕上工程{a)〜‘c
}の一種以上を適用できる。 該仕上工程を行なうのが好都合または正に本質的である
かどうかは通常、ステ。ィドを研究している化学者また
は当業者に明らかである。式(W)または(V)のステ
ロイドの生成中に対応する化学変化を行なうのは往々に
して一層好都合である。1釘立、17位および/または
21位にェステル官能基を有する7Qーハロ−3・20
ージオキソー1・4−プレグナジェン類および−4−プ
レグネン類は1針立、17位および/または21位に遊
離のヒドロキシル基を有する7Q−ハロ−3・20ージ
オキソ−1・4−プレグナジェン類に変換できる。 この変換は例えば、酸性ケン化剤、例えば強雛酸および
好ましくは70%過塩素酸のメタノール溶液を作用させ
ることによって行なわれる。反応時間および酸の量を加
減することによって、17・21一炭化水素系ジカルボ
キシレートを対応する17−モノェステルまたは17・
21−ジオールに変換できる。本発明の化合物は7位に
ハロゲン原子を有するので、通常塩基性の加水分解剤は
望ましくない。なぜなら、往々にして望ましからざる副
反応例えば、7Q−ハロゲン原子の脱離がおこるからで
ある。しかしながら、緩和な塩基性ケン化剤、例えば重
炭酸ナトリウムのメタノール水溶液はいましば申し分な
く使用できる。21位または1針立のェステル化基の加
水分解は麦芽のジアスターゼ酵素を用いてエタノール水
溶液中で行なうのが好ましい。 麦芽ジアスターゼは7Qーハロ−3・20−ジオキソー
プレグナジエン17・21−炭化水素系ジカルボキシレ
ートの21位のみを加水分解し、17−炭化水素系モノ
カルボキシレートを生成する。所望ならばこの生成物を
公知の方法でアシル化剤を用いて21位を再ェステル化
し、17位に存在するアシル基と異なったアシル基を導
入し混合17・21−ジアシル誘導体類を生成できる。
16Q・17Q−オルトェステル類および17Q・21
−オルトェステル類の16Q位および21位を加水分解
し、17−ェステルを生成できる。 この加水分解は緩和な酸性条件、例えば低級アルカン酸
(例えば酢酸またはプロピオン酸)または強鍵酸(例え
ば塩酸または硫酸)の存在下で行なうのが好ましい。1
釣立に置換基を何も有しない場合、加水分解は4〜6の
pH範囲で緩衝条件において行なうのが好ましい。 本発明の好ましい化合物は17位にェステル基を有する
。 従って、17−モノ−および17・21−ジェステル類
、特に17−プロピオネート、17−n−フチレートお
よび17ーベンゾェートなどが好ましい化合物である。
通常これらのェステル基は式(W)および(V)の出発
物質中に既に存在していることが好ましい。しかしなが
ら、時には、本発明に従って、前記の主反応工程を実施
した後からこれらのェステル基を導入するのが好都合で
ある。例えば、17Q・21ージェステル類は対応する
17Q・21−ジオール類または17Qーヒドロキシー
21ーアシルオキシ化合物を、好ましくは炭素原子数が
1沙〆下の力ルボン酸またはビタミンA酸をェステル化
剤と一緒に用いて、若しくは前記酸の反応性誘導体を用
いてアシル化することによって生成できる。 特に、強酸触媒(例えばp−トルヱンスルホン酸、過塩
素酸)若しくは強酸性腸イオン交灘樹脂の存在下でステ
ロイドを適当な酸無水物と反応させることができる。若
しくはステロイドは無水トリフルオロ酢酸および適当な
酸(例えば低級アルカン酸)および強酸触媒と反応させ
ることができる。17Q−ヒドロキシル基をェステル化
する前に、どんな118−ヒドロキシル官能基も保護し
ておかなければならない。保護は例えば、113−トリ
フルオロアセテートの様にして行なう。17位をェステ
ル化した後、17位および/または21位における他の
ヱステル基を加水分解することなく緩和な塩基(例えば
安息香酸ナトリウムの希薄水溶液)で加水分解できる。 別法として、17Q−ェステル化は11−オキソ化合物
で行なうことができる。従って、11−オキソ基は、後
で所望の113・17Q−ジオール17−アシレートに
還元できる。この還元は最初の主反応工程に関する記載
につついて前記に述べた様にしておこなう。同様に、1
7・21−ジェステル類は対応する21−ヒドロキシ−
17Q−モノェステル類をアシル化することによって生
成できる。 このアシル化は塩基性条件下で、好ましくは第3級有機
塩基(例えばピリジン、キノリン、N−メチルピベリジ
ン、N−メチルモルホリン、p−ジメチルアミノピリジ
ンまたはN・N−ジメチルアニリン)の存在下において
適当な酸無水物または酸塩化物を用いて行なう。本発明
の17Q−モノェステル類は前記の様にして対応する1
7・21−オルトェステルまたは17Q・21−ジェス
テルの加水分解によって生成できる。 17・21ーオルトェステル基は、本発明による主反応
工程の後または前のいずれかの時点で、17Q・21ー
ジオールをアルキルオルトェステルと反応させることに
よって導入できる。 21−ジヒドロゲンホスフェートェステルは対応する2
1−ヒドロキシ化合物を塩化ピロホスホリルと反応させ
仕上工程で生成するのが好ましい。 ジヒドロゲンホスフエートエステルのモノ−およびジァ
ルカリ金属塩およびアルカリ士類金属塩はアルカリ金属
メトキサィドまたはアルカリ士類メトキサィドで部分的
にまたは完全に中和することによって得られる。11−
オキソ基の113−ヒドロキシ基への還元は既に説明し
た。 式(1)の7Q・9Q・113ートリハロ化合物および
7Q・9Qージハロー113ーヒドロキシ化合物を生成
している時、7Qーハロゲン原子の導入前に9Q・11
8−ジハロゲンまたは9Qーハロゲン原子は分子中に存
在することができる。 しかしながら、9Q・118−ジハロゲンまたは9Q−
ハロゲン原子は7Qーハロー9(11)−デヒドロ化合
物(特に、7Q−ハロー3・20−ジオキソ−1・4・
9(11)−プレグナトリェン)に導入できる。7Q−
ハロ−9(11)−デヒドロ化合物は7Q−ハロー11
8ーヒドロキシー3・20ージオキソ化合物から誘導で
きる。 即ち、7Q−ハロ−118−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソ化合物をジアルキルアミド(例えば、ジメチルホ
ルムアミド)中で塩化メタンスルホニルおよび第3級ア
ミン(例えばコリジン)を用いて二酸化ィオウの存在下
で脱水素することによって誘導される。例えば、第3級
ァミン(例えばピリジン)の存在下においてハロゲン化
溶剤(例えばクロロホルム)中で、生成した7Q−ハロ
−9(11)化合物と塩素とを反応させることによって
対応する7はーハロー9Q・118−ジクロロ誘導体が
得られる。別法として、不活性有機溶剤中で、生成した
7Qーハロ−9(11)−デヒドロ化合物をフッ化水素
およびN−クロローアミドまたはNーブロモーアミドと
反応させるか、または塩化水素およびNーブロモーアミ
ドと反応させることによって7Q・9Q・118−トリ
ハロ談導体が(分子中、一層電気陰性的な置換基は11
8位である。)得られる。さらに、不活性溶剤(例えば
、湿りジオキサンまたはテトラヒドロフラン)中で、生
成した7Qーハロー9(11)ーデヒドロ化合物をN−
クロローアミドまたはNーブロモーアミド(好ましくは
N−クロローサクシニイミドまたはNーブロモーサクシ
ニィミド)および強鉱酸(好ましくは過塩素酸)と反応
させることによって9Q−クロロまたは9Q−ブロモ置
換基を有する118−オールが得られる。不活性有機溶
剤(例えばテトラメチレンスルホン)中で低温で、好ま
しくは鉱酸(例えば塩酸)の存在下においてN−クロロ
ーアミドまたはN−ブロモーアミド、特にNークロロー
サクシニィミドまたはNーブロモーサクシニイミドを用
いて17Qを塩素化または臭素化することができる。次
の製造例は式NおよびVの出発物質の生成方法を示すも
のである。製造例 1 16Qーメチル−1・4・6ープレグナトリエン−11
8・17Q・21ートリオール−3・20−ジオンおよ
びそれらの21ーェステル類A 16Qーメチル−1・
4・6−プレグナトリエンー118・17Q・21ート
リオールー3・20ージオン 21一アセテートジオキ
サン(660の【)中のドライ塩化水素ガス(22のの
溶液に16Qーメチル−1・4ープレグナジエンー11
8・17Q・21ートリオールー3・20ージオン 2
1−アセテート(10のを添加し、つづいて2・3ージ
クロロー5・6一ジシアノベンゾキノン(DDQ)(6
.55夕)を添加し、室温で2御嵩間健投した。 反応混合物をロ過し、ロ液を真空中で40o0の温度に
て蒸発させた。得られた残留物をクロロホルム−酢酸エ
チル(1:1)の溶液に熔解し、この溶液を中和アルミ
ナのカラムを通してロ過し、カラムを同じ溶剤系で洗浄
した。溶出液を蒸発させ、得られた残留物をメタノール
:へキサンから再結晶し、16Q−メチル一1・4・6
−プレグナトリエンー118・17Q・21ートリオー
ルー3・20−ジオン 21アセテートを得た。B 1
6Q−メチル−114・6ープレグナトリエンー118
・17Q・21ートリオール−3・20ージオンメタノ
ール(360の‘)中の16Q−メチル一1・4・6−
プレグナトリエンー118・17Q・21−トリオール
−3・20−ジオン 21−アセテート(1.5夕)の
溶液に飽和車炭酸ナトリウム水溶液(4.0M)を添加
した。 室温で2時間縄拝しロ過し、真空中で蒸発させた。得ら
れた残留物を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液
を水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
でこれを真空中で蒸発させ16Q−メチル−1・4・6
ープレグナトリエンー118・17Q・21ートリオー
ルー3・20ージオンを得た。C 16Q−メチル−1
・4・6−プレグナトリエン−118・17Q・21ー
トリオール−3・20ージオン 21−ペンゾエート{
1’ ピリジン(6.12柵)中の16Q−メチル−1
・4・6−プレグナトリエン−118・17Q・21日
トリオール−3・20−ジオン(0‐68夕)に塩化ペ
ンゾィル(1.36机)を添加した。 室温で30分間鷹拝し、次いで、0.1N塩酸溶液(5
50の上)に注ぎこんだ。この水性混合物を酢酸エチル
で抽出し、有機性抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで水で洗浄し、それから硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で蒸発させ、16Q−メチル−1・
4・6−プレグナトリエンー118・17Q・21−ト
リオールー3・20−ジオン 21−ペンソーェートを
得た。{2ー 上記の方法において、塩化ペンゾイルを
等量の置換塩化ペンゾィル、例えばp−塩化トルイル、
p−フルオロ塩化ペンゾイル、および3・5−ジメチル
塩化ペンゾィルを使用することによってそれぞれ対応す
る21一置換安息香酸ェステル、例えば16Qーメチル
ー1・4・6ープレグナトリエンー118・17Q・2
1ートリオール−3・20−ジオンの21−p−トルエ
ート、21一pーフルオロベンゾエートおよび21−(
305一ジメチルベンゾエート)が得られた。 D 16Q−メチル−1・4・6ープレグナトリエン−
118・17Q・21−トリオ−ルー3・20−ジオン
21一炭化水素カルボキシレート類‘1’16Q−メ
チル−1・4・6ープレグナトリエン−118・17Q
・21−トリオール−3・20−ジオン 21−トリメ
チルアセテートピリジン(3地)中の16Q−メチル−
1・4・6−プレグナジエンー110・17Q・21−
トリオールー3・20ージオン(0.4夕)に0℃でピ
リジン1私中のトリメチルアセチルクロリド(0.4の
‘)の溶液を滴下して加えた。 この反応混合物を室温にまで温め、その後、これを室温
の状態で30分間放置した。この反応混合物を水(25
0の【)中注ぎこみ、この水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、次いで有機性抽出物をIN塩酸、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液および水で連続的に洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、これを真空中で蒸発させ16
Q−メチル−1・4・6ープレグナトリエンー113・
17Q・21−トリオールー3・20−ジオン 21−
トリメチルアセテートを得た。■ 上記の方法において
、トリメチルアセチルクロリドを等量の他の炭化水素系
カルボン酸塩化物、例えばプロピオニルクロリド、ドデ
カノイルクロリド、バレリルクロリド、n−ブチリルク
ロリド、シクロベンチルプロピオニルクロリド、シクロ
ヘキシルカルボニルクロリド、1ーアダマンチルアセチ
ルクロリドおよび1−アダマンチルアセチルクロリドに
おきかえることによって対応する21−炭化水素系カル
ボン酸ェステル、例えば16Qーメチルー1・4・6ー
プレグナトリエンー118・17Q・21−トリオール
−3・20−ジオンの21ープロピオネート、21−ド
デカノエート、21一/ゞレレート、21一nーブチレ
ート、21−シクロベンチルプロピオネ−l・、21−
シクロヘキサンカルボキシレート、21−(1′ーアダ
マンチルアセテート)および21−(1′−アダマンチ
ルカルポキシレート)を得た。 製造例 216Qーメチルー1・4・6−プレグナトリ
エンー118・17Q・21−トリオールー3・20ー
ジオン 17−低級アルカノェート類および17・21
ーアルキルオルトアルカノェート類A 16Q−メチル
−1・4・6−プレグナトリエンー118・17Q・2
1ートリオールー3・20−ジオン 17ープロピオネ
ート‘11 16Qーメチル−1・4・6−プレグナト
リエン−118・17Q・21ートリオール−3・20
−ジオン 17・21−エチルオルトプロピオネートジ
メチルスルホキシド(9.5の‘)中の16Qーメチル
ー1・4・6ープレグナトリエン−118・17Q・2
1ートリオールー3・20ージオン(1.9夕)にトリ
エチルオルトプロピオネート(3.8机【)およびp−
トルエンスルホン酸−水和物(0.142夕)を添加し
た。 室温で2時間郷拝し、水(250のと)中に注ぎ込み、
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(150の‘)を添加し
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をあわせ、
これを水で洗浄し、磁酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で蒸発させ、16Qーメチルー1・4・6ーブレグナト
リエンー116・17Q・21−トリオール−3・20
ージオン 17・21ーエチルオルトプロピオネートを
含有する残留物を得た。(2} 製造例2A〔11の生
成物を氷酢酸(15の‘)と水(0.3磯)に溶解し、
室温で1時間静遣し、その後で水(300地)中に注ぎ
込み、水酸化ナトリウムの8%水溶液(50のZ)を添
加した。 ロ過して生成した沈殿を分離し、これを水で洗浄し、室
温で乾燥させた。かくして16Qーメチルー1・4・6
ーブレグナトリエン−118・17Q・21−トリオー
ルー3・20−ジオン 17ープロピオネートを得た。
アセトン/へキサンから再結晶し、さらに精製した。 B 16Qーメチル−1・4・6ープレグナトリエン−
118・17Q・21ートリオールー3・20ージオン
17一低級アルカノェート類‘1’16Qーメチル−
1・4・6−プレグナトリエン−113・17Q・21
−トリオール−3・20−ジオン 17121ーアルキ
ルオルトアルカノェート類製造例2A‘1}の方法にお
いて、トリェチルオルトプロピオネートを次のトリアル
キルオルトアルカノエートにおきかえた:トリエチルオ
ルトアセテート トリエチルオルト−n−ブチレート トリエチルオルトイソブチレート、およびトリーnーブ
チルオルトバレレート かくして、対応する17・21ーアルキルオルトアルカ
ノエート、即ち、16Q−メチル−1・4・6ープレグ
ナトリエンー113・17Q・21ートリオールー3・
20ージオンの17・21−エチルオルトアセテート、
17・21ーエチルオルトーnーブチレート、17・2
1−エチルオルトイソブチレートおよび17・21−n
ーフチルオルトバレレートをそれぞれ得た。 (2’16Q−メチル一1・4・6−プレグナトリヱン
ー118・17Q・21−トリオールー3・20ージオ
ン 17一低級アルカノェート類製造例波mで製造した
各17・21‐ァルキルオルトアルカノェートを酢酸水
溶液で製造例泌■の方法に従って処理し、16Q−メチ
ル一1・4・6−プレグナトリエンー118・17Q・
21−トリオ−ルー3・20−ジオンの17ーアセテー
ト、17一nーブチレート、17ーイソブチレートおよ
び17−バレレートをそれぞれ得た。 C 16Q−メチル一1・4・6ーブレグナトリエン−
118・17Q・21−トリオールー3・20−ジオン
17−ペンゾエート‘1116Q−メチル−1・4・
6ープレグナトリエン−118・17Q・21ートリオ
ール一3・20−ジオン 17・21−メチルオルトベ
ンゾエートジオキサン(56の‘)およびベンゼン(8
4の‘)中の16Qーメチルー1・4・6ープレグナト
リエンー118・17Q・21ートリオールー3・20
ージオン(1夕)の溶液にp−トルェンスルホン酸ピリ
ジン(0.25夕)とトリメチルオルトベンゾェート(
1.5の‘)を添加した。 この反応混合物を還流温度で2日間加熱し、その後追加
のpートルェンスルホン酸ピリジン(0.1夕)および
トリメチルオルトベンゾェート(1の【)を添加した。
還流温度でさらに3日間加熱した。そして、再び追加の
P−トルェンスルホン酸ピリジン(0.1夕)およびト
リメチルオルトベンゾエート(1の【)を添加した。 さらに3日間還流温度で加熱し、冷却し、ピリジン(0
.45の‘)を添加し、真空中で蒸発させた。得られた
残留物を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液を水
で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。かくして、16Q−メチル−1・4・6ープレグナ
トリエンー118・17Q・21−トリオールー3・2
0ージオン 17・21−メチルオルトベンゾェートを
得た。上記の方法において、トリメチルオルトベンゾェ
ートのかわ切こ等量のトリメチルオルト−(p−フルオ
ロベンゾェート)を使用し、16Q−メチル−114・
6−プレグナトリヱン−118・17Q・21−トリオ
ールー3・20−ジオン 17021−メチルオルトー
(p一フルオロベンゾェート)を得た。 (2’製造例2A(2}の方法に従って、16Q−メチ
ル−1.4・6−プレグナトリヱンー118・17Q・
21ートリオールー3・20−ジオン 17Q・21−
メチルオルトベンゾエートおよび16Q−メチル−1・
4・6−ブレグナトリエン−118・17Q・21−ト
リオール−3・20ージオン 17Q・21−メチルオ
ルト−(p一フルオロベンゾェート)をそれぞれ酢酸水
溶液で加水分解し、16Q−メチル−1・4・6−プレ
グナトリエンー118・17Q・21−トリオール−3
・20ージオン 17−ペンゾエートおよび16Q−メ
チル−1・4・6−プレグナトリヱンー118・17Q
・21−トリオール−3・20−ジオン 17一p−フ
ルオロベンゾエートを得た。 製造例 3 16Q−メチル−1・4・6ープレグナトリエン−11
8・17Q・21−トリオール−3・20ージオン 1
7・21−炭化水素系ジカルボン酸ェステル類A16Q
ーメチルー1・4・6ープレグナトリエン−118・1
7Q・21−トリオールー3・20−ジオン 17−プ
ロピオネート21−アル力/エート類(1} 16Q−
メチル−1・4・6−プレグナトリエン−116・17
Q・21−トリオール−3・20ージオン 17121
−ジプロピオネートピリジン(23の乙)中の16Qー
メチル−1・4・6−プレグナトリエン−118・17
Q・21−トリオール−3・20ージオン 17ープロ
ピオネート(2.8夕)に無水プロピオン酸(4.6の
‘)を添加し「室温で3.5時間放置した。 IN塩酸(50叫)を含有する水(250私)中に注ぎ
込んだ。酢酸エチル(100の‘)で抽出し、有機性抽
出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で蒸発させた。得られた残留物をクロロホルム
:酢酸エチル(4:1)を溶離剤として用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフした。溶出液をあわせ、蒸発させ、
16Q−メチル−1・4・6ープレグナトリエン−11
8・17Q・21ートリオール−3120ージオン 1
7・21ージプロピオネートを含有する残留物を得た。
【2} 製造例松{1’の方法において、無水プロピオ
ン酸物を等量の他の無水アルカン酸、例えば無水酢酸、
無水n−酪酸、無水ィソ酪酸、無水力プロン酸および無
水バレリアン酸におきかえ、対応する17ープロピオネ
ート 21ーアルカノヱートェステル、例えば、16Q
ーメチル−1・4・6ーブレグナトリエンー118・1
7Q・21−トリオール−3・20−ジオンの17−プ
ロピオネート 21ーアセテ−ト、17−プロピオネー
ト21−n−プチレ−ト、17mプロピオネート21−
イソブチレート、17−プロピオネート21−カプリレ
ートおよび17ープロピオネート21ーバレレートを得
た。 {31 製造例IC‘1}の方法に従って、16Qーメ
チル−1・4・6ープレグナトリエン−118・17Q
・21ートリオール−3・20ージオン17ープロピオ
ネートおよび塩化ペンゾイルから16Qーメチルー1・
4・6−プレグナトリエンー118・17Q・21ート
リオール−3・20ージオン17−プロピオネート21
ーベンゾエートを生成した。 同様に対応する置換塩化ペンゾィルを使用することによ
って、17−プロピオネート21−置換安息香酸ェステ
ル類、例えば16Q−メチル−1・4・6ープレグナト
リエンー118・17以・21ートリオール−3・20
ージオンの17−プロピオネート21−pートルエート
、17−プロピオネート21−p−フルオロベンゾエー
トおよび17−プロピオネート21−(3′・5ージメ
チルベンゾェ−ト)を得た。B 16Q−メチル−1・
4・6−プレグナトリエン−118・17Q・21−ト
リオールー3・20−ジオン17・21−炭化水素系ジ
カルボキシレート類‘1} 製造例泌‘1}‘こ述べた
方法と同様な方法によって16Q−メチル−1・4・6
−プレグナトリエン−118・17Q・21ートリオー
ル−3・20ージオンの17−アセテート、17一n−
ブチレート、17ーイソブチレート、17−/ゞレレー
トおよび17−ペンゾエートをピリジン中で各々、次の
無水アルカン酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水n
−酪酸、無水ィソ酪酸および無水バレリアン酸で処理し
た。単離し、前記に述べた方法と同様な方法で得られた
生成物を各々精製し、対応する16Qーメチル−1・4
・6ープレグナトリエンー118・17Q・21ートリ
オールー3・20ージオンの17−炭化水素系カルボキ
シレート21−アルカノエート、即ち、その17121
ージアセテート、17ーアセテート21ープロピオネー
ト、17ーアセテート21一n−ブチレート、17−ア
セテート21−イソブチレート、17ーアセテート21
−バレレート;17一nーブチレート21−アセテート
、17−nーブチレート21−プロピオネート、17・
21−ジーnーブチレート、17−nーブチレート21
ーイソブチレート、17−nーフチレート21−/ゞレ
レート;17ーイソプチレ−ト21−アセテート、17
ーイソブチレート21ープロピオネート、17−イソブ
チレート21−n−ブチレート、17・21ージーイソ
ブチレート、17ーイソブチレート21−バレレート;
17−ペンゾエート21ーアセテート、17−ペンゾエ
ート21ープロピオネート、17−ペンゾエート21一
n−プチレート、17−ペンゾエート21−イソブチレ
ート、17−ペンゾエート21−/ゞレレート;17ー
バレレート21−アセテート、17ーバレレート21ー
プロピオネート、17ーバレレート21−nーブチレー
ト、17ーバレレート21−イソブチレート、および1
7・21ージバレレートをそれぞれ得た。‘2)製造例
IC‘こ述べた方法と同様な方法で、製造例犯mの出発
化合物16Q−メチル−1・4・6−プレグナトリエン
−118・17Q・21−トリオールー3・20ージオ
ン 17ーモノヱステルの各々をピリジン中でそれぞれ
塩化ペンゾイル、p−塩化トルイル、p−フルオロ塩化
ペンゾイルおよび3・5ージメチル塩化ペンゾィルで処
理し、対応する21ーベンゾ−ェートまたは置換ペンゾ
ェートェステル、即ち、16Qーメチルー1・4・6ー
プレグナトリエンー118・17Q・21ートリオール
3・20−ジオン17−モノェステル出発物質の21−
ペンゾエート、21−pートルエート、21一Pーフル
オロベンゾエートおよび21−(3・5−ジメチルベン
ゾェート)をそれぞれ得た。 製造例 4 168−メチル一1・4・6ーブレグナトリエンー11
8・17Q・21ートリオールー3・20−ジオンおよ
び16Qーメチルー1・4・6−プレグナトリエンー1
7Q・21−ジオール−3・11・20−トリオールの
17ーェステル類、21−ェステル類および17・21
−ジェステル類ならびにそれらの168−メチルェピマ
ー類‘1} 製造例IAの方法によって168ーメチル
−1・4−プレグナジエンー116・17Q・21ート
リオール−3・20ージオン 21−アセテートから1
68ーメチルー1・4・6ープレグナトリエンー113
・17Q・21ートリオール−3・20−ジオン 21
−アセテートを生成し、製造例1〜3の反応を連続的に
行なって本書に述べた16Q−メチル生成物の168−
メチルェピマー類を生成した。 ■ 同様に、製造例IAの方法によって16Qーメチル
ー114ープレグナジエンー17Q・21ージオールー
3・11・20ートリオン 21−アセテートから16
はーメチル−1・4・6ープレグナトリヱンー17Q・
21ージオール−3・11・20ートリオン21ーアセ
テートを生成し、製造例1〜3の一連の反応を行ない本
書に述べた118−ヒドロキシ−16Q−メチルプレグ
ナトリェン生成物に対応する11−オキソー16はーメ
チルプレグナトリェン誘導体を生成した。 ‘3} 製造例IAの方法によって168−メチル−1
・4ーフ。 レグナジエンー17は・21ージオールー3・11・2
0ートリオン21−アセテートから168ーメチル−1
・4・6−プレグナトリエンー17Q・21ージオール
ー3・11・20ートリオン21−アセテートを生成し
、製造例1〜3の一連の反応を行ない本書で述べた11
8−ヒドロキシ−16Qーメチループレグナトリェン生
成物に対応する11ーオキソ−168−メチルプレグナ
トリェ0 ン誘導体を生成した。製造例 5 1・4・6ープレグナトリエンー17は・21ージオー
ル−3・11・20−トリオン類およびこれらの17・
21−ジェステル類の別種製法A 68−フロモー16
Qーメチル−1・4ープレグナジエンー17Q・21−
ジオールー3・11・20−トリオン21−アセテート
四塩化炭素(110の‘)およびクロロベンゼン(11
0叫)中の16Qーメチルー1・4−プレグナジエンー
17Q・21−ジオールー3・11・20ートリオン2
1ーアセテート(11夕)の溶液に還流温度でN−ブロ
モサクシニイミド(7夕)を、続いてアゾビスイソブチ
ロニトリル(530夕)を添加した。 還流温度で30分間加熱し、冷却し「亜硫酸水素ナトリ
ウムの10%水溶液300の‘を蝿拝しながら添加した
。クロロホルム(150の‘)を添加し、有機相を分離
し、これを水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。真空中で蒸発させ68−フロモ−16Q−メ
チル−1・4ープレグナジエン−7Q・21−ジオール
−3・11120−トリオン21ーアセテートを含有す
る残留物を得た。B 16Q−メチル一1・4・6−プ
レグナトリエン−17Q・21ージオールー3・11・
20−トリオン21ーアセテートジメチルアセトアミド
(125の‘)中の63ーフロモー16Qーメチルー1
・4−プレグナジエン−17Q・21−ジオール−3・
11・20−トリオン21−アセテート(製造例弘で製
造したもの。 )の溶液に臭化リチウム(4.4夕)および炭酸カルシ
ウム(7.75のを添加した。この反応混合物をチッ素
雰囲気下で12000で1時間にわたって加熱した。冷
却し、ロ遇し、ロ液をクロロホルム(500机【)で希
釈した。クロロホルム溶液を水で洗浄し、これを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させ16Q−メチル−114
・6ープレグナトリヱン−17Q・21ージオール−3
111・20ートリオン21−アセテートを含有する残
留物を得た。C 製造例IBの方法によって16Qーメ
チル−1・4・6−プレグナトリエン−17Q・21ー
ジオール−3・11・20ートリオン21−アセテート
を重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解し、16Q−メチ
ル−1・4・6−ブレグナトリエン−174Q・21ー
ジオ−ル−3111・20−トリオンを生成した。 D 16Q−メチル−1・4・6−プレグナトリエン−
17Q・21−ジオール−3・11・20ートリオン1
7・21ージアルカノェート類‘1’ 無水トリフルオ
ロ酢酸(8M)、プロピオン酸(200の‘)およびp
−トルェンスルホン酸一水和物(200m2)から成る
溶液を室温で1時間燈拝し、次に16Q−メチル−1・
4・6ープレグナトリエンー17Q・21−ジオール−
3・11・20−トリオン(2夕)を添加した。 この反応混合物を17時間凝拝し、次いで追加の無水ト
リフルオロ酢酸6の‘を添加した。さらに灘梓を5時間
つづけ、その後0.利水酸化ナトリウム400地中に注
ぎこんだ。 この水性混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
抽出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で蒸発させた。 得られた残留物をメタノール中に溶解し、水蒸気蒸留し
揮発性不純物を除去した。蒸留残留物から水をデカント
して除き、残留物を乾燥させ16Qーメチル−1・4・
6ープレグナトリエンー17Q・21−ジオール−3・
11・20ートリオン17・21−ジプロピオネートを
得た。‘21 上記の方法において、プロピオン酸のか
わりに等量の他のアルカン酸、例えば酢酸、バレリアン
酸およびn−酪酸を使用し、対応する17・21−ジア
ル力/エート、即ち、16Q−メチル−1・4・6−プ
レグナトリエン−17Q・21ージオール−3・11・
20−トリオンの17・21−ジアセテート、17・2
1−ジ/ゞレレートおよび17121−ジブチレートを
得た。 製造例 616Q・17Gーイソプロピリデンジオキシ
ー1・4・6−プレグナトリエン−118・21−ジオ
ール−3・20ージオン【1} 製造例3Aの方法によ
ってピリジン中で16Q・17Q−イソプロピリデンジ
オキシ÷1・4ープレグナジエン−113・21−ジオ
ールー3・20−ジオンと無水酢酸とから16Q・17
Q−ィソプロピリデンジオキシー1・4−プレグナジエ
ン−113・21ージオールー3・20ージオン21−
アセテートを生成した。 【2} 製造例IAの方法によってジオキサン中で16
Q・17Q−イソプロピリデンジオキシ−1・4ープレ
グナジエン−118・21−ジオ−ルー3・20−ジオ
ン21−アセテート、DDQおよびドラィ塩化水素とか
ら16は・17Q−イソブロピリデンジオキシー1・4
・6ープレグナトリエンー118・21−ジオール−3
・20ージオン21ーアセテートを生成した。製造例
7 21ーハロ−1・4・6ープレグナトリエソー118・
17Qージオールー3・20ージオン17一炭化水素系
カルボキシレート類A 21−ハロー1・4ープレグナ
ジエン−118・17Q−ジオールー3120−ジオン
17−炭化水素系カルボキシレート類【1)16Q−メ
チル−21ークロロ−1・4ープレグナジエンー118
・17Qージオールー3・20−ジオン17−プ。 ピオネートクロロホルム(87泌)中の16Qーメチル
ー1・4−プレグナジエン−118・17Q●21ート
リオールー3120ージオン17・21−n−フチルホ
ルトプロピオネート(0.87のの溶液にトリメチルシ
リルクロリド(1.15の【)を添加し、2岬時間還流
させた。 反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をシリ
カゲルカラム(802)に入れクロロホルム:酢酸エチ
ル(2:1)で溶離した。溶出液をあわせ、蒸発させ、
16ひーメチルー21−クロロー1・4ープレグナジヱ
ンー113・17Qージオール−3・20ージオン17
−プロピオネートを含有する残留物を得た。 ‘2} 16Qーメチル−21−ブロモー1・4mプレ
グナジエン−118・17Q−ジオールー3・20ージ
オン17−プロピオネート上記の方法において、反応試
薬としてトリメチルシリルブロミドを使用することによ
って対応する21ーブロモ議導体、16Q−メチル−2
1−ブロモー1・4ーフ。 レグナジエンー118・17Qージオール−3・20ー
ジオン17一プロピオネートを得た。‘3} 下記の化
合物を製造例7A‘1)に述べた方法でトリメチルシリ
ルクロリドで各々処理した: 16Q−メチル一1・4−プレグナジエンー118・1
7Q・21−トリオールー3・20ージオンー17・2
1ーエチルオルトアセテート;16Q−メチル−1・4
ープレグナジエン−118・17Q・21−トリオール
−3・20ージオン−17・21ーエチルオルトーnー
ブチレート;16Q−メチル一1・4ープレグナジエン
ー113・17Q・21ートリオール−3・20ージオ
ン−17・21−n−ブチルオルトバレレート;および
16Qーメチル−1・4ープレグナジエンー118・1
7Q・21ートリオールー3・20−ジオンー17・2
1ーメチルオルトベンゾエート。 分離した、前記に述べた方法と同様な方法で得られた各
々の生成物を精製し、 16Qーメチルー21ークロロー1・4ープレグナジエ
ン−118・17Q−ジオールー3・20−ジオン17
ーアセテート;16Q−メチル一21ークロロ−1・4
ープレグナジエン−118・17Q−ジオール−3・2
0−ジオン17−n−ブチレート;16Q−メチル一2
1ークロロ−1・4−ブレグナジエンー118・17Q
−ジオールー3・20ージオン17ーバレレート;およ
び16Qーメチルー21−クロロ−1・4ープし′グナ
ジエンー118・17Q−ジオールー3・20ージオソ
17−ペンゾェートをそれぞれ得た。 前記の方法において、反応試薬としてトリメチルシリル
ブロミドを使用することによって21ークロロ誘導体に
対応する21ーブロモ誘導体がそれぞれ得られた。 t4} 製造例7A‘11〜7A糊の方法において、出
発ステロイドとして本書で述べた16Qーメチル化合物
の168ーメチルェピマ−類を使用することによって本
書で述べた21−ハロープレグナジェン生成物の対応す
る168ーメチルェピマー類を得た。 同様に、113−ヒドロキシ官能基のかわりに11−オ
キソ官能基を有する誘導体を用いて出発すると11ーオ
キソ官能基を含有する対応する21ーハロ誘導体が得ら
れる。B 16Q−メチル一21−ハロー1・4・6ー
プレグナトリエンー118・17Qージオオール−3・
20−ジオン17ーアルカノエート‘1} 16Qーメ
チルー21−ハロー1・4・6ープレグナトリエン−1
16・17Qージオールー3・20−ジオン17ープロ
ピオネート製造例IAの方法によってジオキサン中で1
6Q−メチル−21−クロロ−1・4−フ。 レグナジエン−118・17Q−ジオール−3・20−
ジオン17−プロピオネートおよび16はーメチルー2
1ーブロモ−118・17Q−ジオール−3120−ジ
オン17−プロピオネートをDDQとドライ塩化水素と
反応させることによって16Qーメチル−21−クロロ
ー1・416ープレグナトリエン−118・17Q−ジ
オール−3・20−ジオン17−プロピオネートおよび
16Q−メチル−21−ブロモー1・4・6−プレグナ
トリエン−118117Q−ジオ−ルー3020−ジオ
ン17−プロピオネートをそれぞれ得た。‘2} 同様
に「製造例7A{3}および7At4)の21−ハロー
114ープレグナジヱン類をジオキサン中でDDQとド
ライ塩化水素で処理し、対応する21−ハロー1・4・
6ーブレグナトリエン類を得た。 {3} 16ぴ−メチル−21−フルオロ−1・4・6
−プレグナトリエンー118・17Q−ジオール−30
20−ジオン17−プロピオネート製造例ICの方法に
よってピリジン中で16Q−メチル−1・4・6−プレ
グナトリエン−118・17Q・21−トリオール−3
・20−ジオン17−プロピオネートとメタンスルホニ
ルクロリドから16Q−メチル−114・6−プレグナ
トリエンー118・17Q−ジオール−3・20−ジオ
ン17−プロピオネート21−メタンスルホネートを生
成した。 そして次いでこの生成物を公知の方法によってアセトニ
トリル中でフッ化銀と反応させ16Qーメチル−21−
フルオロ−1・416−プレグナトリエンー118・1
7Q−ジオールー3o20ージオン17ープロピオネー
トを得た。製造例 8 1・4・6−プレグナトリエン−118・17Q−ジオ
ール−3・20−ジオン17−炭化水素系カルボキシレ
ート類A 1・4−プレグナジエン−118・17Q−
ジオール−3・20−ジオン17−炭化水素系カルポキ
シレート類‘1)塩化メチレン(10o机上)中の1・
4−プレグナジエン−118・17Q・21−トリオー
ル−3・20−ジオン17・21ーエチルオルトプロピ
オネート(4夕)にチッ素雰囲気下で0℃でトリメチル
シリルョージド(3.68肌【)を添加し、1分後、こ
の反応混合物をINチオ硫酸ナトリウム溶液(300の
【)中に十分に櫨拝しながら注ぎ込んだ。 この反応混合物を塩化メチレンで抽出し、これを水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。次いで
シリカゲル(300夕)の力ラムに入れクロロホルム:
酢酸エチル(4:1)で溶離して精製した。かくして、
114ープレグナジエンー118・17Qージオールー
3o20−ジオン17ープロピオネートを得た。■ 同
様にして、114−プレグナジェンー118・17Q・
21−トリオールー3・20−ジオン17・21−エチ
ルオルト−n−ブチレート;1・4ープレグナジエン−
113・17は・21−トリオール−3・20−ジオン
17・21−n−フチルーオルトバレレ−ト;114−
ブレグナジエン−118・17Q・21−トリオールー
3120ージオン17・21−エチルオルトアセテート
;および104−プレグナジェンー118・17Q・2
1ートリオールー3120−ジオソ17121−メチル
オルトベンゾエートをトリメチルシリルョージドで各々
処理し、次いで即座に生成した生成物を単離し、114
ープレグナジエン−118・17Qージオール−3・2
0−ジオンの17−n−ブチレート「17−ノゞレレー
ト、17−アセテートおよび17−ペンゾエートをそれ
ぞれ得た。 B 114・6ープレグナトリエン−118・17Qー
ジオ−ルー3・20ージオン17−炭化水素系カルボキ
シレート類製造例IAで述べた方法と同様にして、製造
例8Aの1・4−プレグナジェン17−ェステル生成物
の各々をジオキサン中で塩化水素およびDDQで処理し
、それぞれ114・6ープレグナトリエン−118・1
7はージオールー3・20ージオン17−プロピオネー
ト;1・416ープレグナトリエン−118・17Qー
ジオール−3・20−ジオン17−n−ブチレ−ト;1
・4・6ープレグナトリエン−118・17Q−ジオー
ルー3・20−ジオン17ーバレレートこ1・4・6−
プレグナトリエンー118・17Q−ジオールー3・2
0ージオン17−アセテートおよび1・4・6ープレグ
ナトリエン−113・17Qージオールー3・20−ジ
オン17−ペンゾェートを得た。 製造例 9 16ーメチレン−1・4・6−プレグナトリエンー11
8・17Q・21−トリオールー3・20ージオン21
−炭化水素系カルボキシレート類および17・21−炭
化水素系ジカルボキシレート類A 16−メチレンー1
・4ープレグナジエンー116・17Q・21ートリオ
ールー3・20ージオソ21−炭化水素系カルボキシレ
ート類 Z‘1} 製造例船{1ーの方法に
よってピリジソ(100の()中で16ーメチレンー1
・4ープレグナジヱンー118・17Q・21ートリオ
ールー3・20ージオン(5夕)と無水プロピオン酸(
10叫)とから16ーメチレン−1・4−プレグナZジ
エン−118・17Q・21−トリオールー3・20−
ジオン21ープロピオネートを生成した。 {2} 上記の方法において、無水プロピオン酸のかわ
りに他の無水アルカン酸、例えば、無水酢酸、熱水n−
酪酸および熱水バレリアン酸を使用することによって、
対応する21一低級アルカノェートェステル、例えば1
6Qーメチレンー114−プレグナジエンー11811
7Q・21ートリオール−3・20ージオンの21−ア
セテート、21−n−ブチレートおよび21−バレレー
トを得た。{3} 製造例ICの方法によってピリジン
中で16−メチレン−1・4ープレグナジエソ−113
・17Q・21−トリオールー3・20ージオンおよび
塩化ペンゾィルから16−メチレン−1・4ーブレグナ
ジエンー118・17Q・21ートリオールー3・20
ージオン21ーベンゾエートを生成した。 B 16ーメチレン−1・4ープレグナジエン−118
・17Q・21ートリオールー3・20−ジオン11−
トリフルオロアセテート21−プロピオネート{1}
ピリジン(10m‘)中の16−メチレンー1・4−プ
レグナジエンー116・17Q・21ートリオール−3
・20−ジオン21−プロピオネート(1夕)の溶液に
−23ooで、あらかじめ一23℃にまで冷却された無
水トリフルオロ酢酸(1舷)を添加した。 この反応混合物を−23℃で40分間静置し、次いでこ
れを濃塩酸(8.8机【)を含有する氷水(200の‘
)中に注ぎ込んだ。 生成した沈殿をロ過して分離し、水で洗浄し、次いで乾
燥させ16ーメチレン−1・4ープレグナジエン−11
6・17Q・21−トリオールー3・20ージオン11
ートリフルオロアセテート21−ブロピオネートを得た
。(2)製造例船{2’および‘3’で製造した21‐
炭化水素系カルボキシレートは同様に対応する11ート
リフルオロァセテートに変換できた。C 16ーメチレ
ンー1・4ープレグナジエンー118・17Q・21−
トリオ−ルー3・20−ジオン11ートリフルオロアセ
テート17・21一炭化水素系ジカルボキシレート類P
−トルェンスルホン酸−水和物(0.1夕)を含有する
ブロピオン酸(10M)中の16−メチレンー1・4ー
プレグナジエン−118・17Q・21ートリオールー
3・20−ジオン11ートリフルオロアセテート21ー
プロピオネート(1.07夕)の溶液に0℃で無水トリ
フルオロ酢酸(4の‘)を滴下して加えた。 この反応混合物を0℃で5分間静直し、その後室温にま
であたため、室温の状態で3時間維持した。この反応混
合物を水中に注ぎこみ、酢酸エチルを有する水性混合液
で抽出し、有機性抽出物をあわせ、5%水酸化ナトリウ
ムで次に水で洗浄し、ついで、これを硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させ、16−メチレンー1・4−プレグ
ナジエンー118・17Q・21−トリオール−3・2
0−ジオンー11ートリフルオロアセテート17・21
ージブロピオネートを含有する残留物を得た。■ 同機
にして、前記の方法で製造例解ゆで生成した各11ート
リフルオロアセテート類を処理し、対応する17−プロ
ピオン酸ェステル、即ち16−メチレンー1・4ープレ
グナジエンー118・17Q・21−トリオールー3・
20ージオン11ートリフルオロアセテートの17ープ
ロピオネート21ーアセテート、17ープロピオネート
21−nーブチレート、17−プロピオネート21−バ
レレートおよび17−プロピオネート21−ペンゾェー
トを得た。 ■ 製造例や‘1}の方法において、プロピオン酸のか
わ切こ他の炭化水素系カルポン酸、例えばn−酪酸、お
よび酢酸を使用し、16ーメチレンー1・4−プレグナ
ジエン−118・17Q・21−トリオール−3・20
−ジオン11ートリフルオロアセテート17一nーブチ
レート21−プロピオネートおよび16ーメチレンー1
・4ープレグナジエンー118・17Q・21ートリオ
ールー3・20ージオン11ートリフルオロアセテート
17ーアセテート21ープロピオネートをそれぞれ得た
。 {4) 製造例班{2’の生成物を製造例に‘3’の方
法によって対応する17−n−ブチレートおよび17−
アセテートに変換できた。 D 16ーメチレンー1・4・6ープレグナトリエン−
113・17Q・21ートリオール−3・20ージオン
11ートリフルオロアセテート17・21−炭化水素系
カルボキシレート【11 製造例IAの方法によジオキ
サン中で16−メチレン−1・4ープレグナジエンー1
18・17Q‘21−トリオール−3・20−ジエン1
1−トリフルオロアセテート17021−ジフ。 ロピオネート、ドライ塩化水素およびDDQから16m
メチレン−1・4・6−プレグナトリエン−118・1
7Q・21ートリオール−3・20−ジオン11−トリ
フルオロアセテート17・21−ジプロピオネートを生
成した。{2} 同様にして、製造例父{2ー〜{4’
の生成物をジオキサン中でDDQおよびドライ塩化水素
で処理し、対応する6−デヒドロ誘導体を得た。 E 16ーメチレン−1・4・6−プレグナトリエン−
116・17Q・21−トリオール−3・20−ジオン
17・21−ジプロピオネート‘1) メタノール(2
6の‘)中の16ーメチレン−1・4・6−プレグナト
リエン−118・17Q・21−トリオールー3・20
ージオン11ートリフルオロアセテ−ト17・21−ジ
プ。 ピオネート(0.52夕)の溶液に安息香酸ナトリウム
(1.6夕)を添加し、室温で2時間半燈拝した。この
溶液を真空中で、室温で蒸発させ、得られた残留物を水
で十分に洗浄した。固形物を炉別し、乾燥させ16−メ
チレン−1・4・6ープレグナトリエンー118・17
Q・21−トリオ−ルー3・20ージオン17・21−
ジプロピオネートを得た。水洗液とロ液をあわせ、酢酸
エチルで抽出し、有機性抽出物を水で洗浄し、これを硫
酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させ、追加生成
物としての16−メチレン−1・4・6ープレグナトリ
エン−110・17Q・21ートリオール−3・20ー
ジオン17・21ージプロピオネートを得た。 ■ 同様に製造例皿■の11‐トリフルオロァセテート
生成物を安息香酸ナトリウムで処理し、対応する118
−ヒドロキシ譲導体を得た。製造例 10 16ーメチレンー1・4・6ープレグナトリエンー17
Q・21ージオールー3・11・20−トリオン17・
21一炭化水素系カルボキシレート類A 16−メチレ
ンー1・4ープレグナジエンー17Q・21ージオール
ー3・11・20ートリオン17・21−アルキルオル
ト炭化水素系カルボキシレート類{1} 製造例本‘1
}の方法によってジオキサンおよびベンゼン中で16ー
メチレンー1・4−プレグナジエンー17Q・21ージ
オールー3・11120−トリオンとp−トルェンスル
ホン酸ピリジンを有するトリメチルオルトベンゾェート
から16ーメチレンー1・4ープレグナジエン−17は
・21−ジオールー3・11・20−トリオン17・2
1ーメチルオルトベンゾエートを生成した。 ■ 製造例2A■に述べた方法と同様な方法でP−トル
ェンスルホン酸の存在下でジメチルスルホキシド中の1
6−メチレン−1・4ープレグナジエン−17Q・21
ージオール−3・11・20ートリオンをそれぞれトリ
ェチルオルトプロピオネ−ト、トリエチルオルトーnー
ブチレートおよびトリーブチルオルトバレレートで処理
し、対応する17・21−アルキルオルトアルカノエー
ト、即ち、16−メチレン−1・4−プレグナジエン−
17Q・21−ジオール−3・11・20−トリオンの
17・21−エチルオルトプロピオネート、17・21
−エチルオルトーn−ブチレートおよび】7・21−n
−ブチルオルトバレレートをそれぞれ得た。 B 16ーメチレンー1・4ープレグナジエンー17Q
・21ージオール−3・11・20−トリオン17一炭
化水素系カルボキシレート類{1) 16−メチレン−
1・4ープレグナジヱンー17Q・21−ジオール−3
・11・20山トリオン17・21−メチルオルトベン
ゾエート(2夕)を氷酢酸(15の‘)と水(0.3の
【)に溶解した。 室温で20分間放置し、その後水(300の‘)中に注
ぎ込み、そして水酸化ナトリウムの8%溶液(50の‘
)を添加した。生成した沈殿を炉別し、これを水で洗浄
し、室温で乾燥させた。展開剤として酢酸エチル:クロ
ロホルム(1:1)を用い、シリカゲルで予備的薄層ク
ロマトグラフし、所望の化合物を単離した。紫外線によ
って硯議されるような最極性帯を除去し、そして酢酸エ
チルで溶離した。 蒸発させ、16ーメチレンー1・4−プレグナジエン−
17Q・21−ジオールー3・11・20−トリオン1
7−ペンゾェートを含有する残留物を得た。‘2)製造
例10A【2’の各17・21−アルキルオルトアルカ
ノェート類を前記に述べた方法で酢酸水溶液で処理し、
16ーメチレンー1・4ーブレグナジエン−17Q・2
1−ジオールー3・11・20ートリオンの17−プロ
ピオネート、17−nーブチレートおよび17−バレレ
ートをそれぞれ得た。 C 16−メチレン−1・4ープレグナジエンー17Q
・21−ジオール−3・11・20ートリオン17・2
1一炭化水素系ジカルボキシレート類m 製造例lOB
の16−メチレン−1・4−プレグナジエン−17Q・
21−ジオール−3・11・20−トリオン17−炭化
水素系カルボキシレートを製造例ICの方法によってピ
リジン中で塩化ペンゾィルで処理し、16ーメチレン−
1・4−プレグナジエンー17Q・21ージオール−3
・11・20ートリオンの17Q・21−ジベンゾエー
ト、17−プロピオネート21−ペンゾエート、17−
n−ブチレート21ーベンゾエートおよび17−バレレ
ート21−ペンゾエートをそれぞれ得た。 {2} 製造例船mに述べた方法と同様な方法で、製造
例lOBの16−メチレン−1・4−プレグナジヱンー
17Q・21−ジオールー3・11・20−トリオンの
各17−炭化水素系カルボキシレート類をピリジン中で
無水プロピオン酸で処理し、16−メチレン−1・4−
プレグナジエン−17Q・21−ジオール−3・11・
20−トリオンの17−ペンゾヱート21ープロピオネ
ート、17・21−ジプロピオネート、17一nーブチ
レート21ープロピオネートおよび17−バレレート2
1−プロピオネートをそれぞれ得た。 ○ 16ーメチレンー1・4・6ープレグナトリエンー
17Q・21−ジオール−3・11・20ートリオン1
7・21−炭化水素系ジカルボキシレート類製造例IA
に述べた方法と同様な方法で製造例1にで生成した各1
6ーメチレン−1・4−プレグナジェンをジオキサン中
でドライ塩化水素とDDQで処理し、単離し、そして、
それぞれの生成物を精製し、対応する1・4・6ープレ
グナトリヱン類、即ち、17ーベンゾェート21ープロ
ピオネート、17−ペンゾエート21一nーフチレート
、17−ペンゾヱート21ーバレレート、17ープロピ
オネート21−ブチレート、17・21ージプロピオネ
ート、17−nーブチレート21ープロピオネート、お
よび17ーバレレート21−プロピオネートを得た。 製造例 11 78−ヒドロキシー1・4ーブレグナジエンー3・20
−ジオン類A 9Q−フルオロ−16Qーメチル−1・
4ープレグナジエンー78・118・17は・21−テ
トロール−3・20−ジオン21ーアセテ−ト{1}
9Qーフルオロ−16Q−メチル−1・4ープレグナジ
エン−68・78・118・17Q・21ーベントール
−3・20ージオン21ーアセテートジオキサン(35
0泌)とピリジン(5の‘)中の9Q−フルオロー16
Q−メチル一1・4・6ープレグナトリエンー118・
17Q・21ートリオール21ーアセテート(8.3夕
)に四塩化オスミウム(4.9夕)を添加した。 反応混合物を室温で5日間櫨拝した。次に硫化水素でこ
の反応混合液を飽和し、セラィトを通してこの反応溶液
をロ過した。ロ液を室温で真空中で蒸発させ、得られた
残留物をクロロホルムーメタノールで研和し、生成した
沈殿を炉別し、9Qーフルオロー16Q−メチル−1・
4ープレグナジヱンー63・73・118・17Q・2
1ーベントールー3・20ージオン21−アセテートを
得た。【2)9Q−フルオロ−16Qーメチル−1・4
−プレグナジエン−68・73・113・17Q・21
ーベントールー3・20ージオン6・7一nーブチルオ
ルトプロピオネート21ーアセテ−トジメチルホキシド
(15の【)中の9Qーフルオロー16Q−メチル−1
・4ープレグナジエンー68・78・118・17Q・
21ーベントールー3・20ージオン21ーアセテート
(3夕)にトリ−nーブチルオルトプロピオネート(5
.4の【)およびp−トルェンスルホン酸−水和物(0
.225夕)を添加し、室温で3.5時間蝿拝した。 この反応混合液を水(500私)中に注ぎ込み、重炭酸
ナトリウム水溶液(100の‘)で飽和した。この水性
混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、9Q−フ
ルオロ−16はーメチルー1・4ープレグナジエンー6
8・78・118・17Q・21−ペントールー3・2
0−ジオン6・7−nーブチルオルトプロピオネート2
1−アセテートを含有する残留物を得た。‘3} 9Q
Mフルオロー16Qーメチルー1・4−プレグナジエン
ー68・78・113・17Q・21ーベントール−3
・20ージオン6−ブロピオネート21−アセテート製
造例11A【2}の生成物を氷酢酸(50叫)と水(1
の‘)に溶解した。 この反応混合液を室温で1時間放置し、その後氷水(5
00の‘)中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別した。沈
殿を水で洗浄し、室温で乾燥し、9Qーフルオロ−16
ば−メチル一1・4−プレグナジエンー63・78・1
13・17○・21ーベント−ルー3・20−ジオン6
−プロピオネート21ーアセテートを得た。【4〕9Q
−フルオロー16Qーメチルー1・4ープレグナジエン
−78・118・17Q・21ーテトロールー3・20
ージオン21ーアセテートアセトン(750のと)中の
9Qーフルオロー16Q−メチル−1・4−プレグナジ
エンー63・78・118・17○・21ーベントール
ー3.20−ジオン6−プロピオネート21ーアセテー
ト(3夕)に酢酸ナトリウム(21夕)の溶液、水(6
0の【)および酢酸(15の【)を添加し、続いて酢酸
第1クロムのスラッジを添加した。 (このスラッジは使用直前に公知の方法に従って亜鉛ア
マルガムで還元し、つづいて酢酸ナトリウムで処理する
ことによって塩化クロム70夕から生成したものであっ
た。)この反応混合液を室温で2時間半鷹拝し、ロ過し
、蒸発させた。縛られた残留物に水を添加し、酢酸エチ
ルで抽出し、有機性抽出物をあわせ、これを水で洗浄し
、乾燥させ、真空中で蒸発させ9Qーフルオロ−16Q
ーメチルー1・4ープレグナジエン−78・118・1
7Q・21−テトロールー3・20ージオン21ーアセ
テートを含有する残留物を得た。アセトン:へキサンか
ら再結晶して精製した。 融点(以下、m.p.と略す。)181〜185:〔Q
〕奪十48.7o(ジメチルホルムアミド)B 製造例
11Aの方法と同様の方法で9Qークロロー16Qーメ
チル−1・4・6ーブレグナトリエン−118・17Q
・21−トリオールー3・20−ジオン21−アセテー
ト;9Q−プロモ−16Q−メチル一1・4・6ープレ
グナトリエン−118017Q・21ートリオール−3
・20ージオン21ーアセテートおよび16Q−メチル
−1・4・6ープレグナトリエンー118・17Q・2
1ートリオールー3・20−ジオン21−アセテートを
各々処理し、9Qークロロ−16Qーメチルー1・4−
プレグナジエンー78・118・17Q・21ーテトロ
ールー3・20ージオン21−アセテート;9Q−ブロ
モー16Qーメチルー1・4−プレグナジエン−73・
118・17Q・21−テトロールー3・20−ジオン
21−アセテートおよび16Qーメチル−1・4−プレ
グナジエン−78・113117Q・21−テトロール
ー3・20ージオン21一アセテートをそれぞれ得た。 Cm 同様に、製造例11Aの方法に従って、製造例1
〜8で生成したブレグナトリェンを処理し、対応する7
8−ヒドロキシー1・4ープレグナジェン類を得た。 【2’同様に、製造例11Aの方法に従って、製造例1
〜8で生成した9−未置換一1・4・6−プレグナトリ
ェン類の対応する9Qーフルオロ、9はークロロ、およ
び9Qーブロモ誘導体類を処理し、対応する73−ヒド
ロキシ−9Q−フルオロ−1・4−フ。 レグナジエン類を得た。D 78ーヒドロキシー16ー
メチレン−1・4−プレグナジェン類○’製造例11A
の方法によってジオキサンおよびピリジン中の168−
メチル−16Q・17Q−エポキシー1・4・6ープレ
グナトリエン−118・21−ジオール−3・20ージ
オン21ーアセテートおよび四酸化オスミウムから16
8ーメチルー16Q・17Q−エポキシー1・4−プレ
グナジエンー68・78・113・21−テトロール−
3・20ージオン21ーアセテートを生成した。 {2} 16−メチレン−1・4−プレグナジエンー6
6・78・118・17Q・21ーベント−ルー3・2
0ージオン21ーアセテート酢酸(1の‘)中の168
ーメチル−16Q・17Qーエポキシ−114−プレグ
ナジエン−68・78・118・21−テトロール21
−アセテート(100の‘)およびpートルエンスルホ
ン酸(10匁9)の溶液に5℃で無水トリフルオロ酢酸
(0.1の‘)を添加した。 この反応混合液を室温で25分間放置し、その後水中に
注ぎ込み、ロ遇して16ーメチレン−1・4−プレグナ
ジエン−60・78・118・17Q・21ーベントー
ル−3・20−ジオン21−アセテートを補集した。【
3’ 16ーメチレンー1・4ープレグナジエンー78
・113・17Q・21ーテトロール−3・20−ジオ
ン21−アセテートを製造例11A■、脚および4}の
方法と同様な方法で16−メチレン−1・4ープレグナ
ジエン−68・78・118・17Q・21−ペントー
ル−3・20ージオン21−アセテートから生成した。 (4ー 同様に、製造例lIDm〜‘3ーの方法と同じ
方法で168−メチル−16Q・17Qーェポキシ−1
・4・6ープレグナトリエンー21ーオール−3・11
・20ートリオール21ーアセテート、これの9Q−フ
ルオロおよび9Qークロロ誘導体類;90ーフルオロー
168ーメチルー16Q・17Qーエポキシ−1・4・
6ープレグナトリエンー118・21−ジオール−3・
20ージオン21ーアセテートおよび168ーメチルー
16Q・17Qーエポキシー9Qークロロー1・4・6
ープレグナトリエンー116・21ージオール−3・2
0−ジオン21ーアセテートの各々を処理し、16ーメ
チレン−1・4ープレグナジエン−78・17Q・21
−トリオールー3・11・20ートリオン21−アセテ
ート、これの9Q−フルオロ−および9Q−クロロー誘
導体類:9Q−フルオロ−16−メチレンー1・4ープ
レグナジエン−78・113・17Q・21−テトロー
ル−3・20ージオン21−アセテートおよび9Q−ク
ロロー16ーメチレン−1・4−プレグナジエンー76
・118・17は・21−テトロールー3・20−ジオ
ン21−アセテートをそれぞれ得た。 製造例 12 11−酸素化一4・6ープレグナジェン−17Q・21
ージオール−3・20ージオン類およびそれらのェステ
ル類製造例1〜4の方法において、出発化合物として、
本書に述べた1・4−プレグナジェン類の1・2−ジヒ
ドロ誘導体類を使用し、製造例1〜4の1・4・6ープ
レグナトリェン類に対応する1・2ージヒドロー4・6
−プレグナジヱン類を得た。 製造例2、3および9の方法をこの化合物に適用し本書
に述べた1・4・6ープレグナジェン類に対応する4・
6−プレグナジェン類を生成した。以下、実施例をあげ
て本発明をさらに説明する。 しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。実
施例 1 7Qークロロー16Qーメチルー1・4−プレグナジエ
ン−118・17Q・21−トリオールー3・20−ジ
オン 17・21ージプロピオネートA ドライ塩化水
素ガスで飽和されたジオキサン(24の【)に16Qー
メチルー1・4・6−プレグナトリエン−118・17
Q・21ートリオール−3・20−ジオン17・21−
ジプロピオネート(2.0夕)を添加した。 室温で1曲時間縄拝し、氷水(600の‘)中に注ぎ込
み、生成した沈殿を炉別し、沈殿を水で洗浄し、これを
風乾した。展開剤として、エーテル:へキサン(2:1
)を使用し薄層クロマトグラフ法によってシリカゲルで
この沈殿中の成分を分け、紫外線によって、7Qークロ
ロー16Qーメチルー1・4ープレグナジエンー113
・17Q・21ートリオールー3・20−ジオン 17
・21ージプロピオネートの含有が示された帯城のもの
を酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル熔出液をあわせ、
蒸発させ、得られた残留物をアセトン:エーテルで研和
し、ロ過し、この研和沈殿物を乾燥し、7Q−クロロ−
16Q−メチル一1・4ープレグナジエンー118・1
7ば・21−トリオールー3・20−ジオン17・21
−ジプロピオネートを得た。m.p.212一2160
0.:〔Q〕色6十42.60(ジメチルホルムアミド
);〔M〕十522、520;入れクノール24幼の(
ご 15600);し−二ジョール1743 173
0、1720 1652、1610、1595肌‐1;
nmr(dmSO−d6)60,84(CI6−CH3
、d J7HZ)、1.02(C,3−CH3、s)、
1.42(C,。−CH3、s)4.38(11Q−日
、m)、4.67(78−日、m)、4.80(C2,
一日、s)、5.95(C4−日、s)、6.20(C
2一日、ddJI0、2HZ)、7.35(C,一日、
d JIOHZ)、nmrのデータにおいてsは単一線
、dは二重線、tは三重線、qは四車線、mは多重線、
bはブロード、日はプロトン、水素をそれぞれ示す。以
下同じ。別法として、本例の化合物は下記のIBおよび
ICの方法に従って生成することもできる。 B 7び−クロロ−16Q−メチル−1・4ープレグナ
ジエン−17Q・21−ジオール−3・11・20−ト
リオン17・21−ジプロピオネートドライテトラヒド
ロフラン(137m‘)を000でドライ塩化水素ガス
で飽和した。 16Q−メチル−1・4・6−プレグナトリエンー17
Q・21−ジオール−3・11・20−トリオン17・
21−ジプロピオネート(0.85夕)を添加し、この
反応混合液を000で1時間にわたって燭拝した。 氷水(1そ)中に注ぎ込み、30分間櫨拝した。生成し
た沈殿を炉別し、これを水で洗浄し、風乾し、7Qーク
ロロ−16Q−メチル−1・4−プレグナジエン−17
Q・21−ジオール−3・11・20ートリオン−17
・21−ジブロピオネートを得た。プロピレンオキシド
を痕跡量含有するメタノール:アセトンから再結晶して
精製した。〔Q〕奪十76.か(ジメチルホルムアミド
);〔M〕十520、518;m‐p‐180−183
00.;入帯叢日238nm(c:15800)。C
テトラヒドロフラン(24叫)およびメタノール(8地
)中の7Q−クロロ−16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエン17Q・21−ジオール−3・11・20ート
リオン17・21−ジプロピオネート(3.2夕)の溶
液に0℃でチッ素雰囲気下においてホウ水素化ナトリウ
ム(0.697夕)を添加し、この反応混合物を0℃で
15分間燈拝した。 氷水(1.8〆)およびIN塩酸(250奴【)中に注
ぎ込んだ。生成した沈殿した炉別し、これを風乾し、7
Qークロロー16Q−メチル−118・17Q・21ー
トリオール−3・30−ジオン17・21−ジプロピオ
ネートを得た。アセトン:メタノール:イソプロピルェ
ーテルから2回再結晶し精製した。物性データはAと同
じである。実施例 2 7Q−フロモー16Q−メチル−1・4ープレグナジエ
ンー118・17Q・21−トリオール−3・20ージ
オン17・21−ジプロピオネートA あらかじめ0℃
に冷却された酢酸(4机)中のドライ臭化水素30%W
′Vス溶液に16Q−メチル一1・416−プレグナト
リエン〜118・17Q・21−トリオールー3・20
−ジオン17・21ージプロピオネート(0.29夕)
を添加した。 この反応混合液を0℃で1時間蝿拝し、氷水中に注ぎ込
み、生成した固形物を炉刻し、沈殿を水で洗浄し、乾燥
させた。これをアセトン:ェーブルで研和することによ
って精製し、研和沈殿を乾燥し7Qーフロモ−16Qー
メチル−1・4−プレグナジエンー118・17Q・2
1−トリオールー3・20−ジオン17・21−ジプロ
ピオネート(0.19夕)を得た。m.p.>2950
0.:〔Q〕奪十37.30(ジメチルホルムアミド)
;入熱クノール24狐肌( ご 15350);し庵二
ジヨール1743、173ふ 1660、1612、1
600肌【1:nmr(dmso−も)60.85(C
,6−CH3、dJ7日2)、1.03(C,3−CH
3、s)、1.43(C,。 −CH3、s)、4.38(11Q−日、m)、4.7
5(78−日、m)、4.81(C2,一日、s)、5
.86(C4−日、s)、6.19(C9−日、ddJ
IO、2Hz)、7.31(C.一日、d JIOHz
)別法として、本例の化合物は下記の方法波および本に
よっても製造できる。 B 7Qーフロモ−16Q−メチル−1・4ープレグナ
ジエン−17Q・21−ジオール−3・11・20−ト
リオン17・21−ジプロピオネート氷酢酸(2の‘)
中の16Q−メチル−1・4・6ーフ。 レグナジエンー17Q・21−ジオールー3・11・2
0−トリオン17・21−ジプロピオネ−ト(0.5夕
)の溶液に0℃で、直前に製造した氷酢酸(8M)中の
ドライ臭化水素ガス(3のの0℃の溶液を添加した。こ
の反応混合液を0℃で1時間擬拝し、これを氷水(40
0秋)に注ぎ込み、30分間燭拝し、生成した沈殿を炉
8Uし、これを、水洗液が中性となるまで水で洗浄した
。沈殿を風乾し、7Q−ブロモ−16Q−メチル一1・
4ープレグナジエン−17は・21ージオールー3・1
1・20ートリオン17・21ージプロピオネート(0
.51夕)を得た。〔Q〕容+105.r(ジメチルホ
ルムアミド)、入総呈日23紬肌くご=15400)。
C 7Qーフロモー16Qーメチル−1・4ープレグナ
ジエン−17Q・21ージオール−3・11・20ート
リオン17・21−ジプロピオネート(2.84夕)お
よびホウ素素化ナトリウム(0.573夕)の混合物に
窒素雰囲気下で0℃において、あらかじめ0℃に冷却さ
れたメタノール(8の【)を添加した。 この反応混合物を0℃で5分間燭拝した。この反応混合
物を氷水(2〆)およびIN塩酸(300のと)中に注
ぎ込み、生成した沈殿を炉別し、これを水で洗浄した。
沈殿を風乾し、7Q−フロモー16Q−メチル−1・4
−プレグナジエソー113・17Q・21−トリオール
ー3120−ジオン17・21ージプロピオネート(2
.6のを得た。アセトン:エーテル:へキサンから再結
晶して精製した。収量1.44夕。物性データはAと同
一である。実施例 3 7Qーフロモー16Q−メチル,1・4ープレグナジエ
ンー118・17Q・21ートリオール−3・20−ジ
オン17−ペンゾエート21−アセテートA 16のー
メチルー1・4・6ープレグナトリユン−118・17
Q・21−トリオール−3・20−ジオン17−ペンゾ
エート21−アセテート(0.31‐夕)に0℃で氷酢
酸(6.2の‘)中のドライ臭化水素の30%溶液を添
加した。 0℃で1時間静遣した後、混合物を氷水中に注ぎ込み、
生成した沈殿を炉5Uし、これを水で洗浄し、風乾した
。 展開剤としてエーテル:へキサン(2:1)を使用して
シリカゲルで薄層クロマトグラフ法によって精製し、紫
外線で所望の生成物の含有が確認された帯城を酢酸エチ
ルで溶離した。酢酸工チル溶出液をあわせ、蒸発させ、
7Q−ブロモー16Q−メチル一1・4ープレグナジエ
ンー113・17Q・21−トリオールー3・20−ジ
オン17ーベンゾェート21ーアセテートを含有する残
留物を得た。この残留物をィソプロピルェーブルで研和
してさらに精製した(収量0.125夕)m.P.15
6〜159q0;〔Q〕色6十21.10(ジメチルホ
ルムアミド);入遼タノ‐ル23知れ(ご2服00);
mmr(dmso−も)60.89(C,6一Cは、d
J7HZ)、1.12(C,3一CH3、s)、1.
48(C,。−CH3、s)、2.13(OAC、s)
、4.46(11a一日、m)、4.96(C2,一日
、q)、4.90(78−日、m)、6.00(C4−
日、s)、6.28(C2一日、ddJI0、2日2)
、7.39(C,一日、d、JIOHZ)、7.50一
8.00(フエニル、m)。別法として、本例の化合物
は下記の方法粕および*によっても製造できる。 B 7Q−ブロモー16oーメチル−1・4−プレグナ
ジエン−17Q・21−ジオールー3・11・20−ト
リオン17−ペンゾヱート21−アセテート0℃で使用
直前に生成した氷酢酸(16机上)中のドライ臭化水素
ガス(9.3夕)の溶液に氷酢酸(5泌)中の16Q−
メチル−1・4・6−プレグナトリエンー17Q・21
ージオール−3・11・20ートリオン17ーベンゾヱ
ート21−アセテート(1.56夕)の溶液を滴下して
加えた。 この混合物を0℃で1時間縄拝し、氷水中に注ぎ込み、
この水性混合液を3び分間蝿拝し、生成した沈殿を炉則
し、これを水で洗浄し、風乾し、7Q−フロモー16Q
ーメチル−1・4−プレグナジエンー17Q・21ージ
オール−3・11・20ートリオン17−ペンゾエート
21ーアセテート(1.6夕)を得た。アセトン:へキ
サンから再結晶してさらに精製した。m.p.190一
192.6℃.:〔Q〕客十77.30(ジメチルホル
ムアミド);^柊クノール23幼の(ご27600)C
7Q−フロモー16はーメチルー1・4−ブレグナジ
エン−118・17Q・21ートリオールー3120ー
ジオン17−ペンゾエート21ーアセテート(1} 7
Qーフロモー16Q−メチル一1・4ープレグナジエン
−17Q・21−ジオール−3・11・20ートリオン
17ーベンゾエート21−アセテート(1.05夕)と
ホウ水素化ナトリウム(0.1夕)の混合物に0℃でチ
ッ素雰囲気においてあらかじめ冷却されたテトラヒドロ
フラン(7.5の‘)とメタノール(2.5の‘)の溶
液を加え、この反応混合液を0℃で2粉ご間櫨拝した。 氷水(500の‘)とIN塩酸(100叫)に注ぎ込ん
だ。生成した沈殿を炉則し、水で洗浄し、風乾し、7Q
−フロモ−16Qーメチル−1・4ープレグナジエンー
116117Q・21−トリオール−3・20ージオン
17ーベンゾエート21−アセテート(0.53のを得
た。アセトン:へキサン:エーテルから再結晶してさら
に精製した。{2) 別法として、本例の化合物を次の
様にして生成した。 7Q−フロモ−16Q−メチル−1・4ープレグナジエ
ン−17Q・21−ジオールー3・11・20ートリオ
ン17−ペンゾエート21−アセテート(0.65夕)
とホウ水素化ナトリウム(61.7mg)の混合物にチ
ッ素雰囲気下で0℃の温度でジメチルホルムアミド(6
.2机上)と水(0.3の‘)を加えた。 チッ素雰囲気下で室温で1時間損拝し、水(200の‘
)とIN塩酸(50のと)の浪合液に注ぎ込んだ。生成
した沈殿を炉別し、水で洗浄し風乾し、7Q−フロモ−
16Q−メチル−114ーフ。レグナジエン−118・
17Q・21ートリオール−3・20−ジオン17−ペ
ンゾエート21ーアセテートを得た。エーテル:アセト
ンから再結晶しさらに精製した。物性データはAと同一
である。実施例 4実施例IB、波または班に述べた方
法により下記の化合物を生成した。 7Qークロロ−1・4−プレグナジエンー17Q・21
−ジオール−3111・20ートリオン21−アセテー
ト;m.p.220−221qo:〔Q〕色6十113
.30(ジメチルホルムアミド);入給SH23&の(
ご=15000)。 7Q−クロロー16Qーメチル−1・4−プレグナジエ
ンー17Q・21−ジオール−3・11・20−トリオ
ン21−アセテート;〔Q〕色6十101.6o(ジメ
チルホルムアミド);入幹事SH24仇の(ど=153
50)。 7Qークロロ−168−メチル一114ープレグナジヱ
ンー17Q・21−ジオールー3・11・20ートリオ
ン21ーアセテート;m.p.175一178℃;〔Q
〕容+134.30(ジメチルホルムアミド)入帯鼻S
H237nの(ご=17450)。 7Qnクロロー168−メチル一1・4−プレグナジエ
ン−17Q・21−ジオールー3・11・20ートリオ
ン17−ペンゾエート21−アセテート;m.p.20
9℃.(分解);〔Q〕色6十124.7o(ジメチル
ホルムアミド):入縫針23知れ(【=30000)。 7Q−フロモ−1・4ープレグナジエン−17Q・21
−ジオール−3・11・20ートリオン17ーアセテー
ト;m.p.168q0.(分解);〔Q〕蟹十100
.70(ジメチルホルムアミド)。7Qーフロモ−16
Qーメチル−1・4ープレグナジエンー17Q・21−
ジオール−3111・20ートリオン17.21−ジベ
ンゾエート;m.p.>28500;^総SH231n
の(ご=31500);〔Q〕奪十65.が(ジメチル
ホルムアミド)。 7Qーフロモ−163ーメチルー1・4ープレグナジエ
ンー170・21−ジオールー3・11・20ートリオ
ン17−ペンゾエ−ト21−アセテート;m.p.16
0q0.(分解);〔Q〕色6十131.90(ジメチ
ルホルムアミド);入帯享9日235nの(ど=284
00)。 実施例 5実施例IA、2Aまたは3Aの方法によって
118ーオール先駆体から直接に、あるいは、実施例I
B、がまたは斑の方法によって対応する11−ケト先駆
体を処理し、続いて、実施例IC、次または父の方法に
よって還元することにより下記化合物を製造した。 (1)7Q−クロロー16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエンー118・17Q・21−トリオールー3・2
0−ジオン21ーアセテート;m.p.197m203
qC:〔Q〕登6十49.90(ジメチルホルムアミド
):入総SH242(ご:14300)。 ‘2) 7Qークロロー1・4−プレグナジエンー11
3・17Q・21ートリオール−3・20−ジオン21
ーアセテート:m.p.230−23300;〔Q〕色
6十60.が(ジメチルホルムアミド);入給SH24
劫の(ごニ11600)。(3} 7Qーフロモ−16
Qーメチル−1・4ープレグナジエン−118・17Q
・21−トリオール−3・20ージオン17・21ーベ
ンゾヱート;m.P.230一234℃.;^帯叢日2
3か凧(ご =39800);〔Q〕姿十30.50(
ジメチルホルムアミド)。 ‘4)7Qークロロー16Qーメチルー1・4ープレグ
ナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・2
0−ジオン21−ペンゾヱート;〔M〕十514 51
2。‘5) 7Qークロロ−16Qーメチルー1・4ー
プレグナジエン−118・17Q・21−トリオ−ルー
3・20−ジオン17一nーブチレート21−プロピオ
ネート;m.p.155一16000.;〔M〕+53
〇534。 (6)7Q−クロロー16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・2
0ージオン17・21ージ−n−ブチレート;〔M〕+
550、548;m‐p.145−147℃;入帯袋日
24肌肌(ご=16500):〔Q〕容6十40.が(
ジメチルホルムアミド)。 の 7Q−クロロー166−メチル−1・4−プレグナ
ジエン−116・17Q・21−トリオール−3・20
−ジオン17ーベンゾエート21ーアセテート;m.p
.195−198q0.;〔Q〕客十69.30(ジメ
チルホルムアミド);入帯留日23劫の(ご=2700
0)。 【8)7Qークロロー1・4ーブレグナジエンー118
・170・21ートリオールー3・20ージオン17・
21ージプロピオネート;m.p.125−130℃;
〔Q〕名6十31.30(ジメチルホルムアミド);入
槌蔓日24仇の(ど=16000)。 {9} 7Qークロロ−16は−メチル−1・4−プレ
グナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・
20ージオン17ープロピオネート21ーイソブチレー
ト;〔M〕+536、534;nmr(dmso−d6
)60.84、1.04、1.44、4.69、5.9
9、6.24、7.37。0■ 7Q−クロロー168
ーメチルー1・4ープレグナジエン−118・17Q・
21ートリオール−3・20−ジオン17ープロピオネ
ート21一nーブチレート;nmr(dmso−な)6
0.92、1.25、1.44、4.62、4.72、
4.44、6.00、6.25 7.39。 0U 7Q−クロo−16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエン−118・17Q・21−トリオールー3.2
0ージオン17−プロピオネート21ーバレレート;m
‐p‐134−13700‐;〔Q〕色6十37‐50
(ジメチルホルムアミド);入帯奉呈日24血の(ど=
13700)。 02 7o−クロロー16Qーメチルー1・4ープレグ
ナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・2
0ージオン17−イソブチレート21ーアセテート;〔
M〕十5松、520003 7Q−クロロー16Q−メ
チル−1・4ープレグナジエンー118・17Q・21
ートリオール−3・20ージオン17ーベンゾエート2
1−アセテート;〔M〕+556、554;nmr(d
mso−Q)60.88、1.12、1.46、4.7
3、6.02、6.26、7.40、7.50一8.0
0。 肌 7Q−クロロ−16−メチレンー1・4−プレグナ
ジエンー118・17Q・21ートリオール−3・20
−ジオン17・21−ジプロピオネート;nmr(dm
so−d6)60.98、1.44、4.45、4.7
3、4.熱i 5.50 6.00、6.20 7.3
803 7Q−クロロー16Qーメチルー1・4−プレ
グナジエンー113・17Q・21ートリオールー3.
20−ジオン17−プロピオネート21ーアセテート;
〔M〕+58、506:nmr(dmso−d6)60
.84、1.01、1.42、4.84、4.67、4
.40、5.99、6.24 7.37。 08 7Q−クロロ−16Qーメチルー1・4ープレグ
ナジエン−113・17Q・21ートリオールー3・2
0−ジオン17−プロピオネート21−n−ブチレート
;〔M〕十536、球4;nmr(dmso−d6)6
0.85、1.02、1.44、4.69、5.99、
6.25、7.37。 0の 7Q−クロロー16Qーメチル−1・4−プレグ
ナジエンー118・17Q・21−トリオールー3・2
0ージオン17ーバレレート21−アセテート:〔M〕
+530 534。 脇 7Q山クロロー16はーメチル−1・4ープレグナ
ジエンー118・17Q・21−トリオールー3・20
−ジオン17一nーブチレート21ーアセテート;〔M
〕+522、520。 ■ 7はークロロー16Qーメチル−1・4−プレグナ
ジエンー118・17Q・21ートリオールー3・20
−ジオン20−ピノゞレート;m.p.227一23び
0.;^篭呈日24知れ(ご=13900):〔M〕十
494 492。 ■ 7はークロロー168ーメチルー1・4−プレグナ
ジエン−113・17Q・21−トリオールー3・20
ージオン21−アセテート;m.p.228℃.(分解
):〔Q〕き6十78.3o(ジメチルホルムアミド)
;入帯奉呈日241nの(ご=15500)。 脚 7Qークロロー168ーメチルー1・4ープレグナ
ジヱンー118117Q・21−トリオールー3・20
ージオン17・21ージプロピオネート;m.p.12
5o0.(分解);〔Q〕色674.40(ジメチルホ
ルムアミド);入帯袋日241nの(ご=15200)
。■ 7Q−クロロ−16Qーメチルー1・4ープレグ
ナジエン−113・17Q・21ートリオールー3・2
0ージオン;m.p.210〜21300;〔Q〕D+
55.30(ジメチルホルムアミド)。 ■ 7Q−ブロモー168−メチル一1・4ープレグナ
ジエン−113・17び・21ートリオールー3・20
ージオン17ーベンゾエート21−アセテート;〔M〕
十600、598:m.p.170q0.(分解);〔
Q〕色6十72.80;入髭SH235n肌(ご=26
500)。 脚 7Q−プロモ−16Qーメチルー1・4ープレグナ
ジエン−118・17Q・21ートリオール−3・20
−ジオン17−n−ブチレート21−プロピオネート;
m.p.147℃.(分解);〔Q〕色6十30.が(
ジメチルホルムアミド);入帯奉呈日24劫の(ど!1
5600)。■ 7Q−ブロモ−16Q−メチル一1・
4ープレグナジエン−118・17Q・21−トリオー
ル−3・20−ジオン17・21−ジ−n−ブチレ−ト
;m.p.143−14600.;〔Q〕色6十31.
80(ジメチルホルムアミド);入幹事SH24紬肌(
ご=15600)。 ■ 7Q−フロモ−16Q−メチル−1・4ープレグナ
ジエン−118117Q・21ートリオール−3・20
−ジオン17−ペンゾエート21ープロピオネート;m
.p.163−17000.;〔Q〕色6十27.r(
ジメチルホルムアミド);入縦SH23知れ(ご=27
900)。 Gh 7Q−フロモ−16ぴ−メチル−1・4−プレグ
ナジエン−118・17Q・21−トリオール−3・2
0ージオン17ーベンゾエート21一nーブチレート;
m.P.138一14400.;〔Q〕色624.20
(ジメチルホルムアミド);入総9日23触れ(ご=2
7100)。 ■ 7Q−フロモ−104ープレグナジエン−118・
17Q・21ートリオール−3・20−ジオン17・2
1−ジプロピオネート;〔Q〕容十29.80(ジメチ
ルホルムアミド);入総SH244n仇(ご=1570
0)。 脚 7Qーブロモー16Q−メチル一1・4−ブレグナ
ジエン−118・17は・21ートリオール−3・20
ージオン21−アセテート;入帯きSH244nの(ご
=137皿);〔M〕+49ん4940■ 7Q−ブロ
モー168ーメチル−1・4ープレグナジエンー118
・17Q・21−トリオール−3・20ージオン21一
アセテート;m.p.16500(分解);〔Q〕86
64.6o;入緒畠日24かれ(ご=15600)。 GD 7Qーブロモ−168ーメチル−1・4ープレグ
ナジエンーliB・17Q・21ートリオールー3・2
0−ジオン17・21−ジプロピオネート;m.p.1
35一1370.:〔o〕色6十66.4o(ジメチル
ホルムアミド);入帯雲蔓日24か肌(ど:15500
)。 物 7Qーブロモー16Qーメチル−1・4−プレグナ
ジエン−118・17Q・21ートリオール−3・20
ージオン17−プロピオネート21ーアセテート;〔M
〕十552、550。 G3 7Qーブロモー16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエンー118117Q・21ートリオール−3.2
0−ジオン17ープロピオネート21−nーフチレート
;〔M〕+580、578;m.p.153一1555
℃;〔Q〕色6十34.70(ジメチルホルムアミド
);入洋室SH241nの(ご:15800)。 凶 7Q−ブロモ−16Q−メチル−1・4−プレグナ
ジエンー118・17Q・21ートリオールー3120
−ジオン17−n−ブチレート21ーアセテ0 ート;
〔Q〕。十27.10(ジメチルホルムアミド):入m
aX24かれ(ご=15500)。63 7Qーフロモ
−16Q−メチル一1・4−ブレグナジエン−113・
17Q・21−トリオール−3120−ジオン17−ノ
ゞレレート21−アセテータ ト;〔M〕+580、5
78。 G母 7Qーフロモ−16Q−メチル−1・4−プレグ
ナジエンー118・17Q・21−トリオール−3・2
0−ジオン17−プロピオネート21−イソブチレート
;m.p.168−17200.;〔M〕十580、0
578;〔Q〕色6十36.30(ジメチルホルムア
ミド);入糟9日24仇の(ど=15500)。 G7) 7Q−フロモ−163−メチル−1・4−プレ
グナジエン−116・17Q・21−トリオール−3・
20−ジオン17Mプロピオネート21−アセテート;
〔M〕十552、550;nmr(dmso−d6)6
0.90、1.44、4.89 5.90 6.25
7.38■ 7Qーブロモ−168ーメチル−1・4ー
プレグナジエン−118・17Q・21−トリオールー
3・20−ジオン17−プロピオネート21−ブチレー
ト;m.p.14500;〔M〕+580、578;n
mr(dmso−も)60.94、1.28、1.44
4.9い 4.61、4.45 5.98 6.28
7.39。実施例 67Q・9Q・118−トリハロ
−1・4ープレグナジエンー17Q・21ージオール−
3・20−ジオン17・21−炭化水素系カルボキシレ
ート類A 7Q−クロロー16Qーメチルー1・4・9
(11)−プレグナトリエン−17Q・21−ジオ−ル
ー3・20ージオン17・21ージプロピオネート{1
)ジメチルホルムアミド(11.1のと)およびコリジ
ン(0.67の‘)中の7Q−クロロ−16Q−メチル
−1・4ーブレグナジエン−116・17Q・21ート
リオールー3・20−ジオン17・21−ジプロピオネ
ート(0.37夕)にメタンスルフオニルクロリド(0
.22の上)中の二酸化ィオゥの3.5wt%溶液を加
えた。 この反応混合液を0℃で30分間擬拝し、その後、室温
で30分間婿拝した。IN塩酸水溶液を加え、反応混合
液を酢酸エチルで抽出し、有機性抽出物を合わせ、水で
洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸
発させ、7Q−クロロー16Q−メチル一1・4・9(
11)ープレグナトリエン−17Q・21−ジオール−
3・20ージオン17・21−ジブロピオネートを含有
する残留物を得た。この残留物をエーテルで研和して精
製し、そして生成した沈殿を炉別した。m‐p‐198
−2〇100‐;〔Q〕色6十26‐30(ジメチルホ
ルムアミド);入簿SH23触れ(ご=16500>。
B 7Q・9Q・118ートリクロロー16Qーメチル
−1・4−プレグナジエンー17Q・21ージオール−
3・20ージオン17・21−ジプロピオネート(1)
クロロホルム(5肌)およびピリジン(0.9のと)中
の7Qークロロー16Q−メチル−1.4.9(11)
ープレグナトリエン−17Q・21ージオールー3・2
0−ジオン17・21−ジプロピオネート(0.18夕
)の溶液にクロロホルム(4の‘)中のドライ塩素ガス
の溶液(28の9)、1.1当量)を加え、この混合物
を室温で3時間にわたって放置した。 塩化メチレン(300私)を加え、反応混合物を10%
チオ硫酸ナトリウム水溶液、IN−塩酸および水で連続
的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
得られた残留物を、クロロホルム:酢酸エチル(9:1
)を展開剤とする薄層クロマトグラフ法によりシリカゲ
ルで精製した。紫外線によって最も極性の弱いことが示
された帯城を除き、酢酸エチルで溶離した。酢酸工チル
溶出液をあわせ、蒸発させて7Q・9は・118−トリ
クロロー16Qーメチル−1・4−プレグナジエンー1
7Q・21ージオール−3・20ージオン17・21ー
ジプロピオネートを含有する残留物を得た。アセトンで
研和してさらに精製し、研和沈殿物を炉別した。m.p
.225−228℃.;入帯享受H236n肌(ご=1
5600)。C 実施例5で生成した各7Q−クロロ−
1・4−プレグナジエンー118・17Q・21ートリ
オール−3・20ージオン21ーアセテートを実施例解
に述べた方法と同様な方法で処理し、ついで生成した7
Q−クロロ−1・4・9(11)−プレグナトリエン−
17Q・21ージオール−3・20−ジオン21−アセ
テートを実施例解に述べた方法と同様な方法で塩素と反
応させ、7Q・9Q・118ートリクロロー1・4ープ
レグナジエンー17Q・21ージオール−3・20−ジ
オン21−アセテートを得た。 m.p.299一301℃;〔Q〕答十71.10(ジ
メチルホルムアミド);入益旨蔓日23軌の(ご=14
500)。実施例 7 7Qークロロー9Qーハロー1・4ープレグナジエン−
17Q・21ージオールー3・20ージオン類A 7Q
ークロロー9Qーフルオロー16Qーメチルー1・4ー
ブレグナジエンー113・17Q●21ートリオール−
3・20ージオン21−アセテート塩化メチレン(10
0の‘)中の9Qーフルオロ−16Q−メチールー1・
4−プレグナジエンー78・118・17Q・21ーテ
トロールー3・20ージオン21−アセテート(0.5
夕)に0℃でチッ素雰囲気下でN・Nージェチルー1・
2・2一トリクロロビニルアミン(1.67凧【)を加
えた。 0℃で7時間燈拝し、真空中で蒸発させ、得られた残留
物をシリカゲルカラム(50多)に入れ、クロロホルム
:酢酸エチル(3:1)で溶離した。 薄層クロマトグラフによって所望化合物の含有が確認さ
れた同等な函分をあわせ、蒸発させた。クロロホルム:
酢酸エチル(3:1)を展開剤として使用し、シリカゲ
ルの薄層板によって得られた残留物をさらに精製した。
紫外線によって所望生成物の含有が認められた帯城を除
去し、酢酸エチルで溶離した。この溶出液を蒸発させ、
7Qークロロ−9Q−フルオロ−16Qーメチルー1・
4−フ。レグナジエン−113・17Q・21ートリオ
ールー3・20ージオン21ーアセテートを含有する残
留物を得た。アセトン:へキサンから再結晶することに
よってさらに精製した。〔M〕、470、468:NM
R(dmso−d6)60.82、0.90、1.50
、4.17、4.5ふ 4.956.09、6.27、
7.32。実施例 8 7Q−フルオロ−1・4−プレグナジエン−3・20−
ジオン類A 7Q−フルオロ−16Q−メチル−1・4
−プレグナジエン−118・17Q・21−トリオール
ー3・20−ジオン21−アセテート塩化メチレン(1
5の【)中の16Qーメチルー1・4−プレグナジエン
−78・113・17Q−21−テトロール−3・20
−ジオン21−アセテ−ト(0.13夕)に0℃でチッ
素雰囲気下においてN−(2−クロ。 −1・1・2−トリフルオロェチル)−ジェチルアミン
以下(「フルオラミン」と略す。)(0.286の【)
を加えた。000で18時間燈拝し真空中で蒸発させ、
得られた残留物をクロロホルム:酢酸エチル(5:2)
で展開する薄層クロマトグラフ法によって精製し、7Q
−フルオロ−16Q−メチル−1・4ープレグナジヱン
−113・17Q・21−トリオール−3・20−ジオ
ン21ーアセテートおよび16Qーメチルー1・4・6
ープレグナトリエンー118・17Q・21−トリオー
ル−3・20ージオン21ーアセテートの混合物を含有
する残留物を得た。 ジオキサン(0.58叫)およびピリジン(3滴)中の
この混合物(55の9)を四酸化オスミウム(10の夕
)で室温において5日間処理した。反応混合物を硫化水
素で飽和し、反応混合物をロ遇し、ロ液を真空中で室温
で蒸発させ得られた残留物をクロ。ホルム:酢酸エチル
(2:1)で展開するシリカゲルの薄層クロマトグラフ
法によって精製した。所望生成物を含有する溶出液をあ
わせ、蒸発させ、得られた残留物をエーテル:へキサン
で研和し、7−フルオロー16Qーメチル−1・4ープ
レグナジエンー118・17Q・21ートリオール−3
・20ージオン21−アセテートを得た。〔M〕十43
4:nmr(dmso−広)60.80、0.91、1
.42、4.36、4.89、4.92、5.99、6
.21、7.37。B 7Q・9Q−ジフルオ。 −16Qーメチルー1・4ープレグナジエン−118・
17Q・21−トリオール−3・20−ジオン21−ア
セテート塩化メチレン(35物上)中の9Qーフルオo
−16Q−メチル一114ープレグナジエン−78・1
18・17Q・21ーテトロールー3・20ージオン2
1ーアセテート(0.35夕)に0℃でチッ素雰囲気下
でフルオラミン(0.76机上)を加えた。0℃で2少
時間櫨拝し、反応混合物を真空中で蒸発させた。 得られた残留物を、シリカゲルの薄層クロマトグラフ法
によってク。マトグラフし、クロロホルム:酢酸エチル
(2:1)で展開し、そして、紫外線によって所望生成
物の含有が認められた帯城を酢酸エチルで溶離した。溶
出液をあわせ、蒸発させ、7Q・9Q−ジフルオロ−1
6Q−メチル−1・4−プレグナジエン−113・17
0・21−トリオール−3・20−ジオン21−アセテ
ートを含有する残留物を得た。アセトン:メタノール:
へキサンから再結晶してさらに精製した。m.p.23
4−237℃.;〔Q〕色6十45.40(ジメチルホ
ルムアミド)。C 同様に、前記の実施例船および服の
方法に従って、製造例11で生成した1・,4ープレグ
ナジエン−78・118・17Q・21ーテトロール−
3・20−ジオン21−アセテートをフルオラミンで処
理し、7Qーフルオロ−1・4−プレグナジエンー11
8・17Q・21−トリオール−3・20−ジオン21
−アセテートを得た。m.p.243−24600‐;
〔Q〕色6十62‐70同様に、9Qーフルオロー16
Q−メチル−1・4ープレグナジエン−78・113・
17Q・21−テトロールー3・20−ジオン17・2
1−ジプロピオネートおよびその168−メチルエピマ
ーから1・4ープレグナジエン−118・17Q●21
ートリオール−3・20−ジオン17・21ージプロピ
オネート(m.p.180〜183℃;〔Q〕。 十34.1o(ジメチルホルムアミド))およびその1
68−メチルェピマー(m.p.142〜14500)
を得た。実施例 9 7Q−ヨード−9Q−未置換一1・4−プレグナジェン
ー3・20−ジオン類A 7Qーヨードー16Qーメチ
ルー1・4ープレグナジエンー113・17Q・21ー
トリオール−3・20ージオン21ーアセテート16Q
−メチル−1・4・6ープレグナトリエン川118・1
7Q・21ートリオールー3120−ジオン21ーアセ
テート(0.1夕)を氷酢酸(2のZ)中のドライョウ
化水素(0.1夕)の溶液に加え、この反応混合液を室
温で50分間縄梓した。 氷水中に注ぎ込み、沈殿を炉昇りし、これを乾燥し、エ
ーテルで研和し、固形物を炉別し、塩化メチレンに溶解
し、この塩化メチレン溶液を0.1Nチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で乾燥させた。得られた残留物をへキサンで研
和し、炉遇し7Q−ヨード−16Qーメチル−1・4−
プレグナジエソー116・17Q・21ートリオール−
3・20ージオン21ーアセテート(8の9)を得た。
〔M〕十542。B 同様に、製造例1〜10で生成し
た9−未置換一1・4・6ープレグナトリエンー3・2
0−ジオン類を実施例鮒の方法に従って、酢酸中でョゥ
化水素で処理し、対応する7Qーョード−9一未置換一
1・4ープレグナジェン−3・20ージオン、例えば7
Qーョード−16Q−メチル−1・4ープレグナジエン
ー118・17Q●21ートリオールー3・20山ジオ
ン17・21ージプロピオネート:m.p.150o0
.(分解)、〔Q〕筈6十22.00(ジメチルホルム
アミド)、^機SH241n肌(ご=14500);そ
の168−類似体、〔Q〕色652.0o(ジメチルホ
ルムアミド)、^器袋日241n仇(ど=14500)
;および7Q−ヨード一16Qーメチル−1・4ープレ
グナジエンー118・17Q・21ートリオール−3・
20ージオン17−ペンゾェート21ーアセテートを得
た。 〔Q〕色6十34.3o(ジメチルホルムアミド);入
緒蔓日23知の(どニ24400)。実施例 10 7Q−プロモー9Q−ハロ−1・4ープレグナジェンー
3・20ージオン類A 7Q−ブロモー9Q−フルオロ
−16ば−メチル−1・4ープレグナジエンー118・
17Q・21ートリオール−3・20−ジオン17・2
1ージプロピオネート塩化メチレン(100叫)中の7
8ーヒドロキシー9Qーフルオロー16Q−メチル一1
・4ープレグナジエンー118・17Q・21ートリオ
ール−3・20−ジオン17・21−ジプロピオネート
(0.1夕)と臭化リチウム(0.1夕)の0℃に冷却
された溶液に、フルオラミン(0.23私)を加えた。 0℃で2岬時間簿拝し、その後真空中で蒸発させた。 得られた残留物をクロロホルムに溶解し、このクロロホ
ルム溶液を水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。クロロホルム:酢酸エチル(2:1)
を展開剤として使用し、薄層クロマトグラフ法によって
精製した。紫外線によって所望生成物の含有が認められ
た帯城を除去し、酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶
出液をあわせ、真空中で蒸発させ、7Q−ブロモ−9Q
ーフルオロー16ばーメチルー1・4ープレグナジエン
ー118・17Q・21ートリオール−3・20ージオ
ン17・21ージプロピオネート(m.p.160〜1
64q○;〔Q〕o+17.90(ジメチルホルムアミ
ド))を含有する残留物を得た。B 実施例1船の方法
において、臭化リチウムのかわりに等量の塩化リチウム
を使用し、かつ塩化メチレンのかわりに、溶剤としてテ
トラヒドロフランを使用し、対応する7Qークロロ化合
物即ち、7Q−クロロ−9Qーフルオロー16Q−メチ
ル−1・4−プレグナジエンー118・17Q・21ー
トリオールー3・20−ジオン17・21−ジプロピオ
ネuトを得た。 アセトン/へキサンから再結晶させて精製した。〔M〕
+470、468;ひ NM旧(dmso−d6)60
.82、0.90、1.50、4.17、4.5ふ 4
.95 6.09 6.27、7.32。実施例 11
7Q−ハロー21ーデソキシー1・4ープレグナジェン
ー3・20−ジオン類および特定の21ーェステル誘導
体類A 7Q−クロロ−21ーデソキシー1・4ープレ
グナジエン−3・20−ジオン(1) 70−クロロー
1・4ープレグナジエン−17ばーオールー3・20−
ジオンおよびその17−アセテートドライ塩化水素ガス
で飽和させた氷酢酸 (20の【)および塩化リチウム(2夕)を17Q−ヒ
ドロキシ−1・4・6−プレグナトリエン−3・20−
ジオン(0.5夕)に加えた。 室温で45分間燈拝しその後、炭酸ナトリウム水溶液に
注ぎ込み、この水性混合物をエーテルで抽出した。有機
性抽出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、7Q−クロo−114−プレグナジエ
ンー17Qーオール−3・20−ジオンを含有する残留
物を得た。 メタノールから再結晶して精製した。m.p.299−
231Co.;〔Q〕員6十50.70(ジオキサン)
。7Q−クロロ−17Q−アセトキシー1・4−プレグ
ナジエンー3・20ージオン{mp.200−2060
0;〔Q〕色6十4.8o(ジメチルホルムアミド);
入総SH24郡机(ご=16100)}を同様に17Q
−アセトキシ−1・4・6ープレグナトリヱンー3・2
0−ジオンから生成した。 ■ 上記の方法において、出発化合物として、1・4−
プレグナジエン−118・17Q−ジオール−3・20
−ジオンの17−プロピオネートを使用し対応する7Q
−クロロ誘導体類、即ち、7Q−ブロモ−1・4ーブレ
グナジエン−118117Qージオール−3・20−ジ
オンの17−プロピオネートを得た。 入髭SH24紬肌(ご=15800);NMR(dmS
O一d6)60・85・1.431.90 4.44、
4.72、5.99 6.23 7.39。B 7Q−
ブロモー17Q−アセトキシ−1・4−プレグナジエン
−3・20−ジオン実施例11A【1}の方法において
、反応体としてドライ塩化水素のかわりもこ等量のドラ
イ臭化水素を使用し、かつ、塩化リチウムのかわりに等
量の臭化リチウムを使用し、標題の化合物を得た。 〔Q〕色6十5.7o(ジメチルホルムアミド);入鰭
SH24かの(ご:14000)。C 7Qーフルオロ
ー17Q−アセトキシ−1・4ープレグナジエンー3・
20−ジオン(m.p.262〜265午0)および7
Qーフルオロ−16Q−メチル−1・4ープレグナジエ
ンー113・17Q・21ートリオール−3・20ージ
オン17・21−ジプロピオネート(m.p.157〜
16loo;〔Q〕≧6十32.9o(ジメチルホルム
アミド);^総eH24仇机(ど=15900))を実
施例船の方法により1・4−プレグナジエンー78・1
7Q−ジオールー3・20ージオン17ーアセテートお
よび16Q−メチル−1・4−プレグナジエンー78・
113117Q・21ーテトロール−3・20−ジオン
17・21−ジプロピオネートから製造した。D 7Q
−ヨード−17Q−アセトキシ−1・4−プレグナジエ
ンー3・20ージオン{(m.p.144℃(分解);
〔Q〕登6−3.50(ジメチルホルムアミド):入給
SH24か肌(ご=15100)}を同様に17Q−ア
セトキシー1・4・6−プレグナトリェン−3・20−
ジオンから生成した。 実施例 127Q・21ージハロ−1・4−プレグナジ
エン−3・20ージオン類A 7Q−クロロ−21−ハ
ロ誘導体類 (1)7Q・21−ジクロロ−16Q−メチル−1・4
−プレグナジエン−113・17ぴ−ジオール−3・2
0−ジオン17−プロピオネート16Qーメチル−21
−クロロ−1・416−プレグナトリエンー118・1
7Q−ジオール−3120−ジオン17−プロピオネー
トを実施例IAの方法によってジオキサン中のドライ塩
化水素ガスと反応させることによって標記の化合物を得
た。 〔M〕+458450454。■ 同様にして、7Q・
21−ジクロロ−1・4−プレグナジエンー113・1
7Q−ジオール−3・20ージオン17−プロピオネー
トを得た。〔M〕+472、470、468;nmr(
dmso−d6)60.87、0.97、1.41、2
.32、4.41、4.75、5.95、6.30 7
.35。B 7Q−ブロモ−21−ハロ誘導体類 実施例2AまたはBの方法によって7Q−フロモ−21
ークロロー1・4ープレグナジヱン−113・17Q−
ジオール−3・20−ジオン17−プロピオネートを得
た。 nmr(dmso−広)60.90、1.00、1.4
5、2.33、4.43、4.85、5.93、6.2
1、7.36。実施例 13 その他の7Q−ハロ−9−未置換一1・4−プレグナジ
ヱン−3・20ージオン類A 製造例IAに述べた方法
と同様な方法で、16ば・17Qーイソフ。 ロピリデンジオキシ−1・4−プレグナジエン−118
・21−ジオールー3・20−ジオン21−アセテート
をジオキサン中のドライ塩化水素とDDQで処理した。
B 実施例IAで述べた方法と同様な方法で、前記工程
Aで得られた16Q・17Qーィソプロピリデンジオキ
シ−1・4・6ープレグナトリエンー118・21−ジ
オール−3・20−ジオン21ーアセテートをジオキサ
ン中で乾燥塩化水素で処理し、7Q−クロロ−16Q・
17Q−イソフ。 ロピリデンジオキシ−1・4ープレグナジエンー116
・21ージオール−3・20−ジオンを得た。m.p.
255〜2570;〔Q〕色6十104.90(ジメチ
ルホルムアミド);入帯奉呈日24かれ(ご=1560
0)。C 実施例2Aまたは妃に述べた方法と同様な方
法で、前記工程Aで得られた16Q・17Qーイソプロ
ピリデンジオキシ−1・4・6−プレグナトリエン−1
18・21−ジオール−3・20ージオン21ーアセテ
ートを酢酸中で乾燥臭化水素で処理し7Q−フロモ−1
6Q・17Qーイソプロピリデンジオキシー114ープ
レグナジエン−118・21−ジオールー3・20−ジ
オン−21−アセテートを得た。 m.p.197−200oo;〔ば〕色6十91.90
(ジメチルホルムアミド);入緒享日242(ご=15
000)。実施例 14 17Q−モノェステルの製造 A 麦芽ジアスターゼの使用 (1} 7Q−ブロモ−16Q−メチル−1・4ープレ
グナジヱン−118・17Q・21−トリオールー3・
20ージオン17−ペンゾエートェタノール(33.5
私)と水(167.5の【)中の麦芽のジアスターゼ酵
素(1.67夕)の懸濁液に7Q−ブロモ−16Q−メ
チル−1・4ープレグナジエン−118・17Q・21
ートリオール−3・20ージオン17−ペンゾエート2
1−アセテート(33.5双9)を加えた。 この反応混合物を室温で3日間燭拝し、その後、室温で
真空中で蒸発させた。得られた残留物を酢酸ェチルと水
に溶解し、この溶液をセラィトのパッドを通してロ過し
酢酸エチルで洗浄した。有機相と水相を分け、水相を酢
酸エチルで抽出した。有機性抽出物をあわせ、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。 得られた残留物をクロロホルム:酢酸エチル(3:1)
の展開剤で薄層クロマトグラフすることによって精製し
た。紫外線下で所望生成物の含有が認められた帯域を除
去した。酢酸エチルで藩離し、蒸発させ、7Qーフロモ
−16Qーメチル−1・4ープレグナジエンー118・
17Q・21−トリオール−3・20−ジオン17−ペ
ンゾェートを含有する残留物を得た。エーテル:へキサ
ンで研和して精製した。m.p.144〜155.y;
入簿呈日23軌の(ごニ24700)。B 酸加水分解
による方法 7Qーフロモー16Qーメチル−1・4ープレグナジエ
ン−118・17Q・21−トリオール−3・20ージ
オン17−ペンゾエートメタノール(69机【)中の7
Qーフロモー16Qーメチル−1・4−プレグナジエン
ー118・17Q・21−トリオールm3・20−ジオ
ン17ーベンゾェート21ーアセテート(0.44夕)
に70%週塩素酸水溶液(1.76の【)を添加し、こ
の反応混合物を4時間擬拝した。 この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し
、真空中で蒸発させることによってメタノールを除去し
た。水性反応混合物を冷却し、7Q−フロモ−1・4−
プレグナジエンー118・17Q・21ートリオ−ルー
3・20−ジオンおよびこれの17−モノベソゾエート
および21−モノベンゾエートエステル類から成る混合
物を含有する生成した沈殿を炉別した。酢酸エチル:ク
ロロホルム(1:1)で展開するシリカゲルの薄層クロ
マトグラフ法によって分離し、紫外線下で所望の17−
ペンゾェートヱステルの含有が確認された帯城を除去し
、酢酸エチルで溶離し、蒸発させ7Q−フロモ−16Q
ーメチルー1・4−フ。レグナジエン−118・17Q
・21−トリオール−3・20ージオン17−ペンゾエ
ート{m.p.144一144.500、^帯毅日23
桝肌(ご=24700)}を得た。実施例 15 7Q−クロロー16Qーメチルー1・4−プレグナジエ
ン−118・17Q・21−トリオールー3・20−ジ
オンメタノール(300の‘)中の7Q−クロロ−16
Q−メチル−1・4−プレグナジエン−118・17Q
・21−トリオール−3・20ージオン17・21ージ
プロピオネート(3.5夕)の溶液に重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液(30の‘)を加え、室温で1粥時間放置
した。 水中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別した。中性になる
までこれを水で洗浄した。その後、これを風乾した。乾
燥した沈殿をアセトン/へキサンから再結晶し、7Qー
クロロー16Qーメチル−114−プレグナジエン−1
18・17Q・21−トリオール−3・20ージオン(
収量1.3夕)を得た。m.p.176一179o0.
、〔Q〕色6十47.50(ジメチルホルムアミド);
入帯幾日24か肌(ごi15500)。実施例 16 7Q−フロモ−1・4−プレグナジエン−118・17
Q・21ートリオールー3・20ージオンおよびその2
1−アセテート氷酢酸(62地)中の1・4・6−プレ
グナトリエンー118・17Q・21−トリオール−3
・20ージオン21−アセテート(5夕)の溶液にドラ
イ臭化水素(37.5のを加え、この反応混合物を0〜
5℃の状態で45分間放置した。 反応混合物を水中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別し、
水で洗浄し、風乾し7Qーフロモ−1・4−プレグナジ
ェン−118・17Q・21→トリオールー3・20−
ジオン21−アセテートを得た。前記生成物をメタノー
ル(525の上)に溶解し70%週塩素酸水溶液(13
.2の‘)を加え、この反応混合物を室温で1別寿間蝿
拝した。 水を加えついでこの溶液が中性になるまで重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液を添加した。メタノールが除去される
まで反応混合物を蒸発させた。この水性反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をあわせ、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られ
た残留物をアセトンから再結晶し、7Q−フロモー1・
4ープレグナジエン−118・17は・21−トリオー
ル−3・20−ジオン(収量0.3の を得た。m.p
.>320q0.、〔Q〕色6十48.20(ジメチル
ホルムアミド)、入洋室蔓日241nの(ご=1510
0)。同機にして、下記の生成物を得た: 7Qークロロー16Q−メチル一1・4−プレグナジエ
ンー118・17Q・21−トリオール−3・20−ジ
オン、m.p.176−17900.、〔Q〕色6十4
7.50(ジメチルホルムアミド)、^器袋日24かれ
(ご=15500)。 実施例 17 7Q−クロロー4ープレグネンー118・17Q・21
−トリオール−3・20ージオン17・21ージプロピ
オネートA 塩化水素38.がt%および水3.7wt
%から成るテトラヒドロフランと水(10机【)中の塩
化水素溶液(使用直前に調製したもの。 )に1000で4・6ープレグナジエンー17Q・21
ージオール−3・11・20ートリオン17・21−ジ
プロピオネート(911M)を溶解させた。この反応混
合物を0〜20 Cで15分間鷹拝し、水(100の‘
)中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を炉則し、水で洗浄し
部分的にチッ素でガスシールしてこの沈殿を乾燥し、さ
らに室温で真空中で17時間乾燥し、7Q−クロロー4
−プレグネンー17Q・21−ジオール−3・11・2
0−トリオン17・21−ジプロピオネートと4・6ー
プレグナジエン−17Q●21ージオールー3・11・
20ートリオン17・21ージプロピオネートの混合物
を得た。この混合物をシリカゲルの薄層クロマトグラフ
でへキサン:ジメトキシェタン(2:1)によって展開
して各成分に分け、紫外線によって7Q−クロロ−4−
プレグネン−17Q・21−ジオールー3・11・20
−トリオン17・21ージプロピオネートの含有が確認
された帯城を酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶出液
を室温で蒸発し、得られた残留物を室温でアセテトン:
へキサンから再結晶し、7Qークロロ−4ープレグネン
−17Q・21−ジオール−3・11・20−トリオン
17・21−ジプロピオネートを得た。真空中で室温で
開□容器中に保存した。B 室温で7Q−クロロー4−
プレグネンー17Q・21−ジオールー3・11・20
−トリオン17・21−ジプロピオネート(3.1夕)
をメタノール(375のと)に溶解し、水(30叫)を
加えた。この溶液に0〜200でチッ素雰囲気下でホウ
水素化ナトリウム(2.38夕)を加えた。30分後、
IN塩酸80のとを含有する水4.2〆にこの反応溶液
を注意深く加えた。 生成した沈殿を炉別し、この沈殿をシリカゲルでクロロ
ホルム二酢酸エチル(3:1)によって溶離してクロマ
トグラフした。熔出液をあわせ、真空中で蒸発させた。
得られた残留物152の9にベンゼン(7泌)中の二酸
化マグネシウム(600の9)の懸濁液を加え、5時間
燈拝し、ロ過し、ロ液を薄層クロマトグラフによって、
シリカゲルでクロロホルム:酢酸エチル(3:1)によ
って展開し、紫外線で所望生成物の含有が確認された帯
城を酢酸エチルで溶離した。この酢酸エチル溶液を真空
中で蒸発させ、7Qークロロー4−プレグネンー118
・17Q・21−トリオールー3・20−ジオン17・
21−ジプロピオネートを含有する残留物を得た。室温
でエーテル:へキサンから再結晶してさらに精製した。
入ねクノール237n肌(ご=15500)。実施例
18 7Q−ヨード−9Q−フルオロ一168−メチル−1・
4−プレグナジエン−118・17Q・21ートリオー
ル−3・20ージオン17・21ージプロピオネート風
室温で遮光した氷酢酸(1.5の【)中のドライョウ
化水素(0.4夕)の溶液に氷酢酸(0.5の‘)中の
9Q−フルオロ−168−メチル−1・4・6−プレグ
ナトリエンー118・17Q・21ートリオール−3・
20−ジオン−17・21−ジプロピオネート(0.0
5夕)の溶液を加えた。 この反応混合物を遮光して室温で30分間擬拝し、その
後チオ硫酸ナトリウムの5%溶液を20肌加えた。この
混合物を塩化メチレン50の【ずつで2回抽出し、有機
性抽出物をあわせ、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、室温で真空中にて蒸発させた。得られた残
留物を酢酸エチル/クロロホルム(1:9)で展開しシ
リカゲルで薄層クロマトグラフ法によって精製した。紫
外線によって最も通性の強いことが示された帯城をかき
落とし、このシリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、酢酸エ
チル洗浄液をあわせ、これを真空中で蒸発させた。得ら
れた残留物をエーテルから再結晶し、7Q−ヨード−9
Qーフルオロー163ーメチル−1・4ープレグナジエ
ン−118・17Q・21−トリオール−3・20ージ
オン17・21ージプロピオネートを得た。(収量16
概9:収率39%);m.p.145qo(分解);n
mr(dmso−も)60.95、1.28、1.5ふ
4.20、4.594.7い 5.996.2い 7.
2ん別法として、本例の化合物は以下に述べる18【B
はよび24‘C’の方法によっても生成される。 ‘B} 7Qーヨードー9Q−フルオロー168ーメチ
ル−1・4ープレグナジエンー17Q・21−ジオール
ー3・11・20−トリオン17・21ージプロピオネ
ート実施例18に述べた方法と同様な方法で、9Q−フ
ルオロ−168−メチル−1・4・6ープレグナジエン
ー17Q・21ージオールー3・11・20ートリオン
17・21ージプロピオネート(100の9)とドライ
沃化水素(0.8多)とを氷酢酸(4の上)中で反応さ
せ、標記の化合物を生成した。 収量80の9(収率64%)。エーテルから再結晶し、
さらに精製した。m.p.106qo(分解)に) 7
Qーヨードー9Q−フルオロ−163−メチル一1・4
−プレグナジエンー118・17Q・21ートリオール
ー3・20ージオン17・21ージプロピオネート実施
例*【1}‘こ述べた方法と同様な方法で7Qーヨード
ー9Qーフルオロ−168ーメチルー1・4−プレグナ
ジエンー17以・21ージオールー3・11・20−ト
リオン17・21−ジプロピオネートをテトラヒドロフ
ランおよびメタノール中でホウ水素化ナトリウムとチッ
素雰囲気下で0℃の温度で反応させ標記の化合物を生成
した。 物性データは風と同一である。実施例 19 7Qーヨードー9Q−クロロー168ーメチルー1・4
−プレグナジエンー118・17Q・21−トリオール
ー3・20ージオン17・21−ジプロピオネート凶
7Qーョードー9o−クロロー168ーメチル−1・4
ープレグナジエンー118・17Q・21−トリオール
−3・20−ジオン17・21−ジプロピオネート実施
例1乳NIこ述べた方法と同様な方法で、9び−クロロ
ー168−メチル−1・4・6ープレグナトリエンー1
18・17Q・21ートリオールー3・20ージオン1
7・21ージプロピオネートと沃化水素とを氷酢酸中で
反応させ、標記の化合物を生成した。 (収率15%)畑 8U法として、本例の化合物を、実
施例1歌Nの方法によって、9Q−クロロ−163−メ
チル−1・4・6ープレグナトリヱンー17Q・21ー
ジオール−3・11・20−トリオン17121−ジプ
ロピオネートと沃化水素とを氷酢酸中で反応させ、次い
で生成した7Q−ヨード−9Qークロロー166−メチ
ル−1・4−プレグナジエン−17Q・21−ジオール
ー3・11・20−トリオン17・21−ジプロピオネ
ートを実施例父{1}の方法に従ってメタノール/テト
ラヒドロフラン中でホゥ水素化ナトリウムで還元し、生
成した。 m.p.127〜12900;入総SH24地肌(ご=
15137)実施例 207Q−フロモー9びーフルオ
ロ−168−メチル−114−プレグナジエン−118
・17Q・21−トリオール−3120−ジオン17・
21−ジプロピオネート凶 7Q山フロモー9o−フル
オロー163−メチル−1・4−プレグナジエン−17
Q・21ージオールル3・11・20−トリエン17・
21−ジプロピオネート氷酢酸(1の【)中の8Q−フ
ルオロ−166−メチル−1・4・6ープレグナトリエ
ン−17Q・21−ジオール−3・11・20−トリオ
ン17・21−ジプロピオネート(0.5夕)の溶液に
氷酢酸中のドライ臭化水素溶液(48w′w%、5の‘
)を加えた。 5℃で1時間擬拝し、その後氷水(300M)中に注ぎ
込んだ。 生成した沈殿を炉別し、水で十分に洗浄し、室温で風乾
した。この沈殿を酢酸エチル/クロロホルム(1:6)
で展開し、シリカゲルの薄層板で精製した。紫外線によ
って所望化合物の含有が確認された帯域をかき落とし、
その化合物をシリカゲルから酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル溶液を蒸発させ7Q−フロモ−9Q−フルオロ
−166−メチル−1・4−プレグナジエン−17Q・
21−ジオール−3・11・20−トリオン17・21
−ジプロピオネートを含有する残留物を得た。(収率6
0%)m.p.115qo(分解)。{B} 実施例3
C(1}に述べた方法と同様な方法で実施例2比Nの生
成物をメタノール/テトラヒドロフラン中でホウ水素化
ナトリウムで還元し、7Qーフロモー9Qーフルオロ−
168−メチル−1・4ープレグナジエン−118・1
7Q・21−トリオール−3・20−ジオン17・21
−ジプロピオネートを得た。m.p.148〜1510
0;〔Q〕D十45.10(0.2%ジメチルホルムア
ミド):入帯きSH23紬仇(ご=16000);〔M
〕+502、471、450。実施例 21 凶 7Q−ヨード−9Q−フルオロー16Qーメチルー
1・4ープレグナジエン−17Q・21−ジオールー3
・11・20ートリオン17・21ージプロピオネート
実施例1乳りの方法によって9Q−フルオロ−16Qー
メチル−1・4・6−プレグナトリエンー17Q・21
−ジオール−3・11・20−トリオン17・21−ジ
プロピオネートを膳所で氷酢酸中で沃化水素と反応させ
て標記の化合物を生成した。 m.p.11000(分解);〔Q〕o−0.90(ジ
メチルホルムアミド);入帯袋日235nの(ど=12
600);〔M+〕500、413。(B) 7Q−ヨ
ード−9Qーフルオロ−16Q−メチル−1・4−プレ
グナジエン−118・17Q・21ートリオール−3・
20−ジオン17・21−ジプロピオネート工程脚の化
合物を実施例父〔1}の方法によってホゥ水素化ナトリ
ウムで還元し、標記の化合物を生成した。 m.p.155〜1600○(1160で黄色に変化し
た):〔〇〕o+21.4o(ジメチルホルムアミド)
:入給SH238nの(ご=1580o)実施例 22
■ 7Qーフロモー9Q−フルオロー16Q−メチル−
1・4−プレグナジエン−17Q・21−ジオール−3
・11・20−トリオン17・21−ジプロピオネート
実施例18凶の方法によって9Q−フルオロ−16Q−
メチル−1・4・6−プレグナトリエン−17Q・21
−ジオール−3・11・20−トリオン17・21−ジ
プロピオネートを氷酢酸中で臭化水素と膳所で反応させ
、標記の化合物を生成した。 〔Q〕D+20.10(0‐3%):入舷SH235n
の(ご=15000);〔M十〕501脚 7Q−フロ
モ−9Qーフルオロ−16Qーメチル−1・4−プレグ
ナジエン−118・17Q・21−トリオール−3・2
0ージオン17・21−ジプロピオネート工程■の化合
物を実施例父(1}の方法によってホウ水素化ナトリウ
ムで還元して標記の化合物を生成した。 m.p.160〜164oo;〔Q〕D+17.9o(
0.12%ジメチルホルムアミド):入帯員畠日238
n肌(ご=17300)、〔M+〕446、432「4
28、415実施例 23 凶 7oーヨード−9Q−フルオロー16Q・17はー
イソブロピリデンジオキシー1・4ープレグナジエンー
21ーオールー3・11・20−トリオン21ーアセテ
ート実施例18凶の方法によって9Qーフルオロー16
Q・17Q−イソプロピリデンジオキシー114・6−
プレグナトリエン−21−オール−3・11・20−ト
リオン21−アセテートを氷酢酸中で沃化水素とB音所
で反応させ標記の化合物を生成した。 m.p.13000(分解);入総畠日235(ご=1
4300);〔M十〕472、457。{B} 7Q−
ヨード一9Qーフルオロー16Q・17Qーイソプロピ
リデンジオキシー1・4ープレグナジエン−118・2
1−ジオールー3・20−ジオン21−アセテート工程
凶の化合物を、実施例や{1)の方法によってホゥ水素
化ナトリウムで還元し、標記の化合物を生成した。 m.p.192〜197℃;〔Q〕o+53.1o(0
.27%ジメチルホルムアミド);入給呈日237nの
(ご=1453〇);〔M+〕474実施例 24風
7Qーブロモ−9Qーフルオロ−16Q・17Q−イソ
フ。 ロピリデンジオキシ−1・4−プレグナジエン−21−
オール−3・11・20−トリオン21−アセテート実
施例18凶の方法によって9Q−フルオロ−16o・1
7Q−イソプロピリデンジオキシ−1・4・6−プレグ
ナトリエン−21ーオール−3・11・20ートリオン
21−アセテートを氷酢酸中で臭化水素と階所で反応さ
せ、標記の化合物を生成した。 〔Q〕。十81.3o(0.2%、ジメチルホルムアミ
ド);入給SH235n仇(ど=15300);〔M十
〕472。佃 7Qーブロモ−9Q−フルオロー16Q
・17Q−イソプロピリデンジオキシ−1・4−プレグ
ナジエン−118・21ージオール−3・20−ジオン
21ーアセテート工程凶の化合物を実施例父‘1}の方
法によってホウ水素化ナトリウムで還元し、標記の化合
物を生成した。 〔Q〕。十74.4o(0.25%、ジメチルホルムア
ミド);^帯叢H23範の(ご=14980);〔M+
〕474。本発明はさらに動物および人間の炎症症状を
治療するのに特に好適な医薬組成物を提供する。 該医薬組成物は前記に定義した式(1)の化合物を少な
くとも1種含有する。さらに好ましくは相溶性の製剤用
担体または賦形剤と共に少なくとも1種の該化合物を含
有する。該組成物は単位投与剤型、例えば錠剤、ベレツ
ト剤、カプセル剤、丸剤、座剤またはアンプル中の注射
剤などに成型できる。 単位投与剤は好ましくは活性成分を0.05〜10雌含
有する。前記組成物はまた、スプレ−、散剤、ドロップ
剤、蹟霧剤、貯留院腸、懸濁剤、シロップ剤、ェリキシ
ル剤、乳剤、軟膏、ローション剤またはクリーム剤など
を製剤化することもできる。該組成物は前記式1で示さ
れる錘性成物を0.0001wt%〜5M%、好ましく
は0.001〜0.5wt%、特に好ましくは0.01
〜0.25M%含有する。本発明の組成物は炎症疾患、
特に関節炎およびリウマチなどに経口投与できる。 またショックを治療するのに21ーヘミサクシネートま
たは21−フオスフェートェステルとして水溶液を静脈
注射し;17・21一炭化水素系ジカルボキシレート、
例えば17・21ージープロピオネート、17・21ー
ジーブチレートおよび17−ペンゾエート21ーアセテ
ートを水性懸濁液として投与することによってリチウム
性関節炎、上腕骨外類炎、粘液嬢炎、痛風および同様な
症状を治療するのに長時間にわたる全身作用を目的とし
て筋肉内に注射し、または低全身効果と長期間の局所作
用を目的として関節内に注射して投与することができる
。さらに、接触性およびアレルギー性皮膚炎および乾癖
の治療、および円形脱毛症と全身性脱毛症の様なコルチ
コステロィド反応性症状の治療に17ーモノ低級アルカ
ノエートまたはペンゾエートをクリーム、ローションま
たは軟膏などで外用塗布することもできる。眼用懸濁液
または鼻腔スプレーの形で投与することもできる。また
は端息およびアレルギー性鼻炎の治療に吸入ェーロゾル
などの形で投与できる。前記の製剤剤型は当業界で周知
の方法に従って製造できる。また、該製剤剤型は抗菌剤
、例えばネオマィシン硫酸塩の様な他の活性成分を外用
クリーム中に含有できる。以下の処方例は本発明による
外用製剤を例示するものである。 各例において、好ましい活性成分は7Qークロロー16
Qーメチル−1・4−プレグナジエンー118・17Q
・21−トリオール−3・20ージオン17・21ージ
プロピオネートである。しかしながら、この化合物は等
量の本発明の他の活性化合物とおきかえることができる
。例えば7Q−ブロモー16Q−メチル一1・4ープレ
グナジエソ−118・17Q・21ートリオールー3・
20ージオンの17・21−ジプロピオネートまたは1
7−ペンゾエート21−プロピオネートとおきかえるこ
とができる。各製剤は標準的方法によって生成した。処
方例1 軟膏 成 分 配合量(爪9′の活性成分
0.1〜5.0鉱 油
20.0白色ワセリン
適 量全量 1.00夕 2 グリコール軟膏 成 分 配合量(双9/の活性成分
0.1〜0.5へキシレ
ングリコール 100.0モノステ
アリン酸プロピレングリコール 20.0サラシミツロ
ウ 60.0白色ワセリ
ン 適 量全量 1.00夕 3 ローション剤 成 分 配合量(雌/の活性成分
0.1〜5.0エチルアルコ
ール 400.0ポリエチレ
ングリコール400 300.0ヒドロキ
シプロピルセルロース 5.0プロピレン
グリコール 適量全量 1.0夕 4 ゲル剤 成 分 配合量(雌/の活性成分
0.1〜5.0エチルアルコ
ール 40.0ポリエチレン
グリコール400 300.0カルボポー
ル940(グッドリッチケミカル社製)
15.0水酸化カリウム
5.0プロピレングリコール
適量全量 1.00夕 5クリーム 成 分 配合量(の9/の活性成分
0.1〜5.0パルミチン
酸ィソプロピル 100.0ステアリン酸グ
リセリル 80.0プロムルゲンータイ
プD(ロビンソン、ワグナー社製)
50.0サラシミツロウ
50.0プロピレングリコール
100.0精製水
適 量全量 1.00夕6 外用ヱーロゾル 成 分 配合量(雌/糟)活性成分
6.4鉱 油
1250.0ネオビーM一5(カ
プリリツク/カプリツクグリセラィド)(PVOインタ
ーナショナル社製)3743.6ジクロロジフルオロメ
タン 17200.0トリクロロモノフル
オロメタン 68800.0全量 91000.
07 吸入用ェーロゾル 成 分 配合量(肌9/糟)活性成
分 12.60オレィン酸
1.26トリクロロモノフ
ルオロメタン 5686.14ジクロロジフルオ
ロメタン 14700.00全量 2040
0.008 関節内注射液 成 分 配合量(松9/の‘)活性
成分 0.1〜5.0二塩基
性、無水リン酸ナトリウム(R) 2.00塩化ナトリ
ウム(米国薬局方) 5.00エチレンジアミ
ン四酢酸ニナトリウム(米国薬局方)
0.10ポリソルベート80(米国
薬局方) 0.50ペンジルアルコール(R)
9.00pーヒドロキシ安息香酸メチル(
米国薬局方)1.80p−ヒドロキシ安息香酸ブロピル
(米国薬局方) 0
.20力ルボキシメチルセルロースナトリウム 5.0
0ポリエチレングリコール4000(米国薬局方)20
.00INNCI 適量(pH7
.1ノ注射用水 適 量全量
100の‘9溶液 成 分 配合量(m9仇)活性成分
0.1〜5.0Nーメチル
ピロリドン 200ミリスチン酸ィ
ソブロピル 50インプロピルアルコー
ル 適量全量 1.0の‘
トン油耳試験から得たものである。 ii)全ての力価はべタメサゾン17−バレレートを1
.0(標準)として表示されている。表 □<脚注> ‘1} 表中の試験結果はマウスを用いた70トン油耳
試験から得たものである。 ステロイドをクロトン油中に溶解し、これをステロイド
の外用効果を測定するために一方の耳に塗布し、他方の
耳はクロトン油のみを塗布し、ステロイドの全身効果を
測定した。経皮吸収効果は、1.0の基準値を示すべタ
メサゾン17ーバレレートに対する局所力価対全身力価
の治療比として示される。この表中で数値が大きければ
大きいほど、経皮吸収につれて直接局所効果と全身効果
との分離が一層増大する。表 m <脚注> 表中に示された結果はコルチコィドのアセトン溶液で3
週間(ただし、週末を除く)にわたって処理したマウス
の皮膚の全厚組織測定から得た結果である。 力価は標準として用いたトリアムシ/ロンアセトニドに
対する値として表示されている。力価が低ければ低いほ
ど、この望ましからざる副作用が小さくなる。従って、
本発明によって、以下の工程から成る前記式(1)の化
合物(式中、Zは塩素、臭素または沃素原子である。 )の製造方法が提供される。{11 主工程として不活
性溶剤の存在下で、塩化水素、臭化水素および沃化水素
から成る群から選択したハロゲン化水素を次式(W)で
示される化合物の6・7−位の二重結合に付加させる:
(式中、W、×、Y、QおよびGは前記に定義したとう
りのものである。 ただし、 (a} ハロゲン化水素が塩化水素である場合、Xは水
素原子であり;(b)Yが(日、8−OH)基であり、
ハロゲン化水素が臭化水素である場合、Xは水素原子で
あり;{c} Yが(日、B−OH)基であり「ハロゲ
ン化水素が沃化水素である場合、×は水素、塩素または
フッ素原子である。 )ハロゲン化水素は少なくともステロイドと等モル量使
用しなければならない。 好ましくは、少なくとも5モル以上過剰に使用する。例
えば10−50モル過剰に使用する。式(1)の化合物
を得るために、この主工程に続いて、次の工程のうち、
少なくとも1つの工程を継続できる:WとQとが一緒に
なって168位の水素原子と共に16Q・17Q一アル
キルオルトアルカノエートまたは16Q・17Q−アル
キルオルトアリールカルボキシレート基を構成する場合
、該生成物を加水分解し、式中Qがヒドロキシ基であり
、Wが(日「Q−OH)基である化合物を生成し;およ
び/または、Yが酸素原子であり、そして、 ‘ィー Zが臭素原子であり、×がハロゲン原子である
か、または(oー Zが沃素原子であり、×が臭素原子
であるいずれかの場合、および、式中Yが(日、B−O
H)基である化合物が所望される場合、この化合物は式
中、Yが酸素藤子である対応生成物の還元によって生成
し;および/またはXが水素原子であり、Yが(日、8
−OH)基であり、かつ、Zが塩素または臭素原子であ
る場合脱水によって9(11)位に二重結合を導入し、
生成物の9(11)位の二重結合にハロゲンを付加する
か、または9(11)位の二重結合の9Q位に塩素また
は臭素原子を付加し、そして113位にヒドロキシ基を
付加し;最後に式(1)の化合物を単離する。 この主工程の直接生成物および/または式(1)の化合
物を所望により適当な順序で多数の仕上工程に付すこと
ができる。 これらは次の様に一層一般的に規定され得る:(a}
16Q・17Q一および/または21位におけるェステ
ル化基または基類をヒドロキシ基へ加水分解する;‘b
} 16Q・17Qおよび/または21位におけるヒド
ロキシ基をヱステル化する:{c} 11−オキソ基を
118ーヒドロキシ基へ還元する;その後、式(1)の
化合物を単離する。 前記の主工程は無水条件下で行なうのが好ましい。 特に出発物質が1・2位に二重結合を有する場合は副反
応例えば、存在するヱステル基の加水分解などを最小と
するため、無水条件下で行なうのが好ましい。反応時間
を最短にするため無水溶剤中にハロゲン化水素を飽和さ
せた溶液を使用するのが好ましい。本発明の方法で使用
するのに適した非反応性有機溶剤は式(N)の出発物質
およびハロゲン化水素が溶解できる様な溶剤である。 ト非反応性″という用語は、副次的な競争反応を起こす
ようなステロイド基質とまたはハロゲン化水素と反応し
ない有機溶剤を意味する。例えば、本発明の方法におい
て通常、使用を避けた方がよい溶剤は水(これはェステ
ルの加水分解を起こす。)、アルコール類(これは酸性
条件下でェステル変換反応をおこすことがある。)およ
びニトリル類、例えばアセニトリル(これはステロイド
性アルコールとィミノェーテルを形成することがある。
)などである。本発明の方法において使用するのに特に
適した溶剤はエーテル類、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフランおよびジェチルェーテル;塩素化炭化水素類
、例えばクロロホルム、塩化メチレンおよび二塩化エチ
レン;有機酸、例えば酢酸およびプロピオン酸;第三級
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジヱチルホルム
アミドおよびへキサメチルホスホルトリアミドおよびジ
メチルスルホキシドなどである。 特に適当な溶剤はジオキサン、酢酸およびテトラヒドロ
フランである。テトラヒドロフランは塩化水素との反応
に好適である。酢酸は臭化水素または沃化水素との反応
に好適である。この反応は約0℃〜約30つ0の範囲内
の温度または室温(例えば2000)以下の温度で行な
うのが好ましい。 しかし、低温(例えば一20oo)および約60o程度
の高温も使用できる。7Q−クロロ−1・4ープレグナ
ジエン−17Q・21ージオールー3・20−ジオンま
たはこれのェステルが生成されているとき以外は30q
C以上の温度は使用しない方が良い。 反応時間は使用するハロゲン化水素、溶剤および濃度に
依存する。従って、例えば、沃化水素の付加は酢酸中で
通常1分または2分間以内に完了する。これに対して室
温での臭化水素の付加は20〜6雌ふ間で完了する。テ
トラヒド0フラン中での塩化水素の付加は室温よりもむ
しろ000で行なうのが好ましい。なぜなら、0℃の温
度で行なうことによって塩化水素の濃度を高濃度とする
ことができ、その結果、反応を約2独特間以内よりもむ
しろ1時間以内のうちに完了させることができるからで
ある。3・20ージオキソ−1・4・6−プレグナトリ
エンおよび3・20−ジオキソー4・6ープレグナジェ
ン出発ステロイド中に存在する置換基は本方法の条件下
では通常禾置換のままでいる。 従って、通常、出発ステロイドは7Qーハロー3・20
ージオキソ−1・4ープレグナジエンおよび−4ープレ
グネン生成物中に所望される全ての置換基を有すること
が好ましい。本方法は通常0℃〜20℃の温度で、固形
状か、または溶液状のいずれかの3・20−ジオキソ−
1・4・6−プレグナトリヱンまたは一416−プレグ
ナジェン出発物質を無水溶剤中のドライハロゲン化水素
の飽和溶液に添加することによって行なうのが好ましい
。ハロゲン化水素対ステロイドのモル比は約4m対1で
ある。この反応が完了した後(反応の完了は薄層クロマ
トグラフ法によって確認する。)、反応混合物を氷水中
に注ぎ込み、生成した7Q−ハロー3・20ージオキソ
ー1・4ープレグナジヱンまたは−4−プレグネンの沈
殿をロ過または抽出によって分離し、そして、通常、ク
ロマトグラフ法によって純粋な状態で単離する。特に、
生成物が7Q−ハロー3・20ージオキソ−4ープレグ
ネンである場合には約25qo未満の温度において、該
生成物を実質的に塩基性媒体にさらすことなく、過剰の
酸および溶剤を除去することによって、該生成物が実質
的に酸および塩基を含有しない様に該生成物を分離する
ことが好ましい。式(W)の出発物質において、Xは水
素原子であることが好ましい。 なぜなら、式Wの9位が未置換の化合物は一般にこの9
−ハロー黍導体よりも一層容易にハロゲン化水素の付加
を受けやすいからである。同様に、式(1)の最終生成
物におけるXは水素原子であることが実際上好都合であ
る。なぜなら、式(1)の9Q−未置換化合物は一般に
、これの9Qーハロ誘導体類よりも良好な局所抗炎症活
性を有するからである。出発物質が1・2ージヒドロー
3・20−ジオキソー4・6−プレグナジェンである場
合、この化合物の3・20−ジオキソ−7Q−クロロ−
4−プレグネンへの変換は3・20−ジオキソ−1・4
16−プレグナトリエンの3・20−ジオキソ−7Qー
クロロー1・4ープレグナジェンへの変換よりも急速に
進行する。 従って、所望ならば、存在するェステル基の加水分解を
さほど起こすことなく水中で前記変換反応を行なうこと
ができる。さらに、1・4ープレグナジェン類よりも一
層不安定な、式1の1・2−ジヒドロ−4ープレグネン
類は塩基性溶剤を使用することなくできるだけすばやく
過剰の酸から単離しなければならない。また、開始容器
に入れて25oo未満の温度で真空中で貯蔵しなければ
ならない。式(1)の7Qーハロー113ーヒドロキシ
ー3・20ージオキソ−1・4ープレグナジエンまたは
一4ープレグネンを式(N)のステロィ.ドから生成す
る場合、式(れ)のステロイドが113位にヒドロキシ
基を含有していれば、純粋な生成物はかなり低収率でし
か得られない。 式(W)のステロイドが11位にオキソ基を有していれ
ば純粋な生成物は良好な全収率で得られる。従って、得
られた7Qーハロ−3・11・20−トリオキソ−1・
4ープレグナジエンまたは一4ープレグネンはその後、
11位を還元する。好適な還元剤は、例えば不活性有機
溶剤中のホゥ水素化ナトリウムL カリウムまたはリチ
ウム;ホウ水素化テトラ一n−ブチルアンモニウム:ま
たは水素化リチウムトリーtーブトキシーアルミニウム
などがある。メタノールまたはジメチルホルムアミドか
ら成る不活性有機溶剤中のホゥ水素化ナトリウムが好ま
しい。式(W)の出発物質が3・11・20−トリオキ
ソ−17Q−ヒドロキシ−1・4・6−プレグナトリエ
ン17ーアシレート(分子中、21位のヒドロキシ基が
ェステル化されている。)である場合、還元は11位の
オキソ基のところで極めて特異的におこる。しかしなが
ら、3−オキソ−7Qーハロー118ーヒドロキシー1
・2−ジヒドロ−4ーブレグネンを対応する11ーオキ
ソ誘導体の還元(例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元
する。)によって生成しているとき、3位のケト基の部
分で付随的な還元が生起する傾向があり、そのため、実
質的に非塩基性条件下でアリル位置のヒドロキシ基をオ
キソ基に酸化できる酸化剤で得られた7Q−ハロ−11
8−ヒドロキシ生成物を酸化した場合、所望の生成物が
好収率で得られる。酸化剤は例えば、不活性有機溶剤(
例えば、塩化メチレン)中の塩化クロム酸ピリジンであ
る。好ましくは、弱塩基(例えば酢酸ナトリウム)また
はカルボジィミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド)をジメチルスルホキシドおよび弱酸(例えばト
リフルオロ酢酸ピリジン)と一緒に存在させる。しかし
、酸化剤としては室温の不活性有機溶剤中の中和活性二
酸化マンガンが好ましい。式(W)の3・20ージオキ
ソ−114・6−プレグナトリエンおよび3120−ジ
オキソ−4・6ープレグナジェン出発化合物は公知の化
合物であるか、若しくは、これらの6・7−ジヒドロ譲
導体類から標準的な方法によって便宜に生成されるもの
である。 例えば該出発化合物は、例えばクロ3ラニルまたは2・
3−ジクロロ−516−ジシアノベンゾキノン(DDQ
)を用いて6位と7位の間で脱水素することによって、
または6位を臭素化し、つついて脱臭化水素化すること
によって生成される。通常6・7−ジヒドロ誘導体類中
には4ェステル基が存在するので、好ましくは無水条件
を使用し、加水分解を最小とする。本発明は更に、前記
式(1)の化合物(式中、Zはフッ素、塩素または臭素
原子である。 )の製造方法を提供する。該方法は主工程として、次式
(V)(式中、×、Y、W、QおよびGは前記に定義し
たとうりのものである)で示される化合物を、フッ素、
塩素および臭素からなる群から選択した7Q−ハロゲン
原子で78−ヒドロキシ基をおきかえることのできるハ
ロゲン化剤と不活性有機溶剤の存在下で反応させる;こ
とを特徴とする。 式(1)の化合物を得るために、この主工程に続いて、
次の工程のうち、少なくとも1つの工程を継続できる:
WとQとが一緒になって168位の水素原子と共に16
Q・17Q−アルキルオルトアルカノエートまたは16
Q・17ばーアルキルオルトアリールカルボキシレート
基を構成する場合、該生成物を加水分解し、式中Qがヒ
ドロキシ基であり、Wが(日、Q−OH)基である化合
物を生成最後に式(1)の化合物を単離する。 この主工程の直接生成物および/または式(1)の化合
物を所望により適当な順序で多数の仕上工程に付すこと
ができる。 これらは次の様に一層一般的に規定され得る:{a}
16Q−・17Q−および/または21位におけるェス
テル化基または基類をヒドロキシ基へ加水分解する;‘
bー 16Q・17Qおよび/または21位におけるヒ
ドロキシ基をェステル化する:〔cー 11ーオキソ基
を118−ヒドロキシ基へ還元する;その後、式(1)
の化合物を単機する。 ハロゲン化剤はN−(2−クロロー1・1・2−トリフ
ルオロヱチル)を有する第3級アミンまたはN−トリク
ロロビニル基を有する第3級アミンのいずれかが好まし
い。 N−(2−クロロー1・1・2−トリフルオロェチル)
を有する第3級アミンは、7Q−フルオロステロィドを
生成する場合には単独で使用され、7Q−クロロまたは
7Qーブロモステロィドをそれぞれ生成する場合には、
反応混合物中に可溶性の金属塩化物また金属臭化物の存
在下で使用する。N−トリクロロビニル基を有する第3
級アミンは7Q−クロロステロィドの生成に使用される
。特に好ましいハロゲン化剤はN−(2−クロロ−1・
1・2−トリフルオロェチル)ジェチルアミン(昇山名
、フルオラミン(nuoramine))である。ステ
ロイドとフルオラミンとの間の反応はほどよい位の低温
(例えば約0℃)で、不活性雰囲気下(例えばアルゴン
、ネオンまたはチッ素雰囲気下)で、しかも無水条件下
で行なうのが好ましい。第1級アルコ−ル基および非障
害第2級アルコール基(即ち、21位および16Q位に
あるもの。ただし、liB位にあるものは除く。)は全
て保護しなければならない。この保護は例えばェステル
化などによって行なう。フルオラミン対ステロイドの好
ましいモル比は約6対1である。フッ素化剤としてフル
オラミンを単独で、即ち、金属塩化物および臭化物を存
在させずに使用する場合、好ましい溶剤はハロゲン化炭
化水素、特に塩化メチレンである。 この場合、生成物は7Q−フルオロステロイドである。
好ましい金属塩化物および臭化物は塩化リチウムおよび
臭化リチウムである。臭素化剤としてフルオラミンと臭
化リチウムとを一緒に使用する場合、好ましい溶剤はハ
ロゲン化炭化水素、特に塩化メチレンである。生成物は
7Q−ブロモステロィドである。塩素化剤としてフルオ
ラミンと塩化リチウムとを一緒に使用する場合、好まし
い溶剤はエーテル、特にテトラヒドロフランである。生
成物は7Qークロロステロイドである。塩化リチウム対
ステロイドまたは臭化リチウム対ステロイドの好ましい
モル比は約12対1である。式(V)のステロイドとフ
ルオラミンとの反応(所望ならば、塩化リチウムまたは
臭化リチウムを存在させる)は完全に終了するまで、例
えば、出発ステロイドがもはや存在しないことが薄層ク
ロマトグラフィーによって確認されるまで行なわせるの
が好ましい。 その後、反応混合物を蒸発させることによって生成物を
単離し、クロマトグラ法によって精製できる。かくして
所望の7Q−ハロ誘導体が得られる。しかし、時には対
応する7一未置換−6−デヒドロ誘導体との混合物とし
て得られる(特に、フルオラミンをハロゲン化剤として
単独で使用した場合)。この様な混合物はクロマトグラ
フ法によって7Qーハロ生成物から容易に分離できるよ
うな誘導体特に、6・7−ジ置換誘導体に、この6ーデ
ヒドo誘導体を変換することによって分離させることが
できる。例えば、6−デヒドロ誘導体をピリジンの存在
下ジオキサン中で四酸化オスミウムと反応させることに
よって対応する68・78ージオールに変換できる。同
様に、式(V)のステロイドをN・N−ジェチルー1・
2・2−トリクロロビニルアミンと、ハロゲン化炭化水
素溶剤(例えば、塩化メチレン)中で、好ましくはほど
よい位の低温(例えば約0℃)で、不活性雰囲気(例え
ばチッ素雰囲気)下で、反応させることによって式(1
)の7はークロロ化合物を生成できる。N・N−ジェチ
ル−1・2・2−トリクロロビニルアミン対ステロイド
の好ましいモル比は約6対1である。本発明の方法にお
いてハロゲン化剤と反応する式(V)の化合物は1・2
位に二重結合を有することが好ましい。なぜなら、一般
に、生成した1・4−プレグナジェン類が対応する1・
2ージヒドo−4−プレグネン類よりも一層安定で、一
層容易に単離され、かつ、局所抗炎症剤として一層活性
だからである。本方法で出発物質として要求される式(
V)のステロイドは新規な化合物である。これらは対応
する68・78−ジヒドロキシ誘導体類を68・78ー
アルキルオルトアルカノェートエステル類に変換し、7
位を弱酸で加水分解し、その後得られた63−アシルオ
キシ−78ーヒドロキシ譲導体類をァセトン中で、好ま
しくは酢酸第1クロム、酢酸ナトリウムおよび酢酸水溶
液で還元することによって生成できる。前記の二種の主
反応工程(式Wまたは式Vのステロイドから出発する)
のいずれの生成物に対して前述の仕上工程{a)〜‘c
}の一種以上を適用できる。 該仕上工程を行なうのが好都合または正に本質的である
かどうかは通常、ステ。ィドを研究している化学者また
は当業者に明らかである。式(W)または(V)のステ
ロイドの生成中に対応する化学変化を行なうのは往々に
して一層好都合である。1釘立、17位および/または
21位にェステル官能基を有する7Qーハロ−3・20
ージオキソー1・4−プレグナジェン類および−4−プ
レグネン類は1針立、17位および/または21位に遊
離のヒドロキシル基を有する7Q−ハロ−3・20ージ
オキソ−1・4−プレグナジェン類に変換できる。 この変換は例えば、酸性ケン化剤、例えば強雛酸および
好ましくは70%過塩素酸のメタノール溶液を作用させ
ることによって行なわれる。反応時間および酸の量を加
減することによって、17・21一炭化水素系ジカルボ
キシレートを対応する17−モノェステルまたは17・
21−ジオールに変換できる。本発明の化合物は7位に
ハロゲン原子を有するので、通常塩基性の加水分解剤は
望ましくない。なぜなら、往々にして望ましからざる副
反応例えば、7Q−ハロゲン原子の脱離がおこるからで
ある。しかしながら、緩和な塩基性ケン化剤、例えば重
炭酸ナトリウムのメタノール水溶液はいましば申し分な
く使用できる。21位または1針立のェステル化基の加
水分解は麦芽のジアスターゼ酵素を用いてエタノール水
溶液中で行なうのが好ましい。 麦芽ジアスターゼは7Qーハロ−3・20−ジオキソー
プレグナジエン17・21−炭化水素系ジカルボキシレ
ートの21位のみを加水分解し、17−炭化水素系モノ
カルボキシレートを生成する。所望ならばこの生成物を
公知の方法でアシル化剤を用いて21位を再ェステル化
し、17位に存在するアシル基と異なったアシル基を導
入し混合17・21−ジアシル誘導体類を生成できる。
16Q・17Q−オルトェステル類および17Q・21
−オルトェステル類の16Q位および21位を加水分解
し、17−ェステルを生成できる。 この加水分解は緩和な酸性条件、例えば低級アルカン酸
(例えば酢酸またはプロピオン酸)または強鍵酸(例え
ば塩酸または硫酸)の存在下で行なうのが好ましい。1
釣立に置換基を何も有しない場合、加水分解は4〜6の
pH範囲で緩衝条件において行なうのが好ましい。 本発明の好ましい化合物は17位にェステル基を有する
。 従って、17−モノ−および17・21−ジェステル類
、特に17−プロピオネート、17−n−フチレートお
よび17ーベンゾェートなどが好ましい化合物である。
通常これらのェステル基は式(W)および(V)の出発
物質中に既に存在していることが好ましい。しかしなが
ら、時には、本発明に従って、前記の主反応工程を実施
した後からこれらのェステル基を導入するのが好都合で
ある。例えば、17Q・21ージェステル類は対応する
17Q・21−ジオール類または17Qーヒドロキシー
21ーアシルオキシ化合物を、好ましくは炭素原子数が
1沙〆下の力ルボン酸またはビタミンA酸をェステル化
剤と一緒に用いて、若しくは前記酸の反応性誘導体を用
いてアシル化することによって生成できる。 特に、強酸触媒(例えばp−トルヱンスルホン酸、過塩
素酸)若しくは強酸性腸イオン交灘樹脂の存在下でステ
ロイドを適当な酸無水物と反応させることができる。若
しくはステロイドは無水トリフルオロ酢酸および適当な
酸(例えば低級アルカン酸)および強酸触媒と反応させ
ることができる。17Q−ヒドロキシル基をェステル化
する前に、どんな118−ヒドロキシル官能基も保護し
ておかなければならない。保護は例えば、113−トリ
フルオロアセテートの様にして行なう。17位をェステ
ル化した後、17位および/または21位における他の
ヱステル基を加水分解することなく緩和な塩基(例えば
安息香酸ナトリウムの希薄水溶液)で加水分解できる。 別法として、17Q−ェステル化は11−オキソ化合物
で行なうことができる。従って、11−オキソ基は、後
で所望の113・17Q−ジオール17−アシレートに
還元できる。この還元は最初の主反応工程に関する記載
につついて前記に述べた様にしておこなう。同様に、1
7・21−ジェステル類は対応する21−ヒドロキシ−
17Q−モノェステル類をアシル化することによって生
成できる。 このアシル化は塩基性条件下で、好ましくは第3級有機
塩基(例えばピリジン、キノリン、N−メチルピベリジ
ン、N−メチルモルホリン、p−ジメチルアミノピリジ
ンまたはN・N−ジメチルアニリン)の存在下において
適当な酸無水物または酸塩化物を用いて行なう。本発明
の17Q−モノェステル類は前記の様にして対応する1
7・21−オルトェステルまたは17Q・21−ジェス
テルの加水分解によって生成できる。 17・21ーオルトェステル基は、本発明による主反応
工程の後または前のいずれかの時点で、17Q・21ー
ジオールをアルキルオルトェステルと反応させることに
よって導入できる。 21−ジヒドロゲンホスフェートェステルは対応する2
1−ヒドロキシ化合物を塩化ピロホスホリルと反応させ
仕上工程で生成するのが好ましい。 ジヒドロゲンホスフエートエステルのモノ−およびジァ
ルカリ金属塩およびアルカリ士類金属塩はアルカリ金属
メトキサィドまたはアルカリ士類メトキサィドで部分的
にまたは完全に中和することによって得られる。11−
オキソ基の113−ヒドロキシ基への還元は既に説明し
た。 式(1)の7Q・9Q・113ートリハロ化合物および
7Q・9Qージハロー113ーヒドロキシ化合物を生成
している時、7Qーハロゲン原子の導入前に9Q・11
8−ジハロゲンまたは9Qーハロゲン原子は分子中に存
在することができる。 しかしながら、9Q・118−ジハロゲンまたは9Q−
ハロゲン原子は7Qーハロー9(11)−デヒドロ化合
物(特に、7Q−ハロー3・20−ジオキソ−1・4・
9(11)−プレグナトリェン)に導入できる。7Q−
ハロ−9(11)−デヒドロ化合物は7Q−ハロー11
8ーヒドロキシー3・20ージオキソ化合物から誘導で
きる。 即ち、7Q−ハロ−118−ヒドロキシ−3・20−ジ
オキソ化合物をジアルキルアミド(例えば、ジメチルホ
ルムアミド)中で塩化メタンスルホニルおよび第3級ア
ミン(例えばコリジン)を用いて二酸化ィオウの存在下
で脱水素することによって誘導される。例えば、第3級
ァミン(例えばピリジン)の存在下においてハロゲン化
溶剤(例えばクロロホルム)中で、生成した7Q−ハロ
−9(11)化合物と塩素とを反応させることによって
対応する7はーハロー9Q・118−ジクロロ誘導体が
得られる。別法として、不活性有機溶剤中で、生成した
7Qーハロ−9(11)−デヒドロ化合物をフッ化水素
およびN−クロローアミドまたはNーブロモーアミドと
反応させるか、または塩化水素およびNーブロモーアミ
ドと反応させることによって7Q・9Q・118−トリ
ハロ談導体が(分子中、一層電気陰性的な置換基は11
8位である。)得られる。さらに、不活性溶剤(例えば
、湿りジオキサンまたはテトラヒドロフラン)中で、生
成した7Qーハロー9(11)ーデヒドロ化合物をN−
クロローアミドまたはNーブロモーアミド(好ましくは
N−クロローサクシニイミドまたはNーブロモーサクシ
ニィミド)および強鉱酸(好ましくは過塩素酸)と反応
させることによって9Q−クロロまたは9Q−ブロモ置
換基を有する118−オールが得られる。不活性有機溶
剤(例えばテトラメチレンスルホン)中で低温で、好ま
しくは鉱酸(例えば塩酸)の存在下においてN−クロロ
ーアミドまたはN−ブロモーアミド、特にNークロロー
サクシニィミドまたはNーブロモーサクシニイミドを用
いて17Qを塩素化または臭素化することができる。次
の製造例は式NおよびVの出発物質の生成方法を示すも
のである。製造例 1 16Qーメチル−1・4・6ープレグナトリエン−11
8・17Q・21ートリオール−3・20−ジオンおよ
びそれらの21ーェステル類A 16Qーメチル−1・
4・6−プレグナトリエンー118・17Q・21ート
リオールー3・20ージオン 21一アセテートジオキ
サン(660の【)中のドライ塩化水素ガス(22のの
溶液に16Qーメチル−1・4ープレグナジエンー11
8・17Q・21ートリオールー3・20ージオン 2
1−アセテート(10のを添加し、つづいて2・3ージ
クロロー5・6一ジシアノベンゾキノン(DDQ)(6
.55夕)を添加し、室温で2御嵩間健投した。 反応混合物をロ過し、ロ液を真空中で40o0の温度に
て蒸発させた。得られた残留物をクロロホルム−酢酸エ
チル(1:1)の溶液に熔解し、この溶液を中和アルミ
ナのカラムを通してロ過し、カラムを同じ溶剤系で洗浄
した。溶出液を蒸発させ、得られた残留物をメタノール
:へキサンから再結晶し、16Q−メチル一1・4・6
−プレグナトリエンー118・17Q・21ートリオー
ルー3・20−ジオン 21アセテートを得た。B 1
6Q−メチル−114・6ープレグナトリエンー118
・17Q・21ートリオール−3・20ージオンメタノ
ール(360の‘)中の16Q−メチル一1・4・6−
プレグナトリエンー118・17Q・21−トリオール
−3・20−ジオン 21−アセテート(1.5夕)の
溶液に飽和車炭酸ナトリウム水溶液(4.0M)を添加
した。 室温で2時間縄拝しロ過し、真空中で蒸発させた。得ら
れた残留物を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液
を水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
でこれを真空中で蒸発させ16Q−メチル−1・4・6
ープレグナトリエンー118・17Q・21ートリオー
ルー3・20ージオンを得た。C 16Q−メチル−1
・4・6−プレグナトリエン−118・17Q・21ー
トリオール−3・20ージオン 21−ペンゾエート{
1’ ピリジン(6.12柵)中の16Q−メチル−1
・4・6−プレグナトリエン−118・17Q・21日
トリオール−3・20−ジオン(0‐68夕)に塩化ペ
ンゾィル(1.36机)を添加した。 室温で30分間鷹拝し、次いで、0.1N塩酸溶液(5
50の上)に注ぎこんだ。この水性混合物を酢酸エチル
で抽出し、有機性抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで水で洗浄し、それから硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で蒸発させ、16Q−メチル−1・
4・6−プレグナトリエンー118・17Q・21−ト
リオールー3・20−ジオン 21−ペンソーェートを
得た。{2ー 上記の方法において、塩化ペンゾイルを
等量の置換塩化ペンゾィル、例えばp−塩化トルイル、
p−フルオロ塩化ペンゾイル、および3・5−ジメチル
塩化ペンゾィルを使用することによってそれぞれ対応す
る21一置換安息香酸ェステル、例えば16Qーメチル
ー1・4・6ープレグナトリエンー118・17Q・2
1ートリオール−3・20−ジオンの21−p−トルエ
ート、21一pーフルオロベンゾエートおよび21−(
305一ジメチルベンゾエート)が得られた。 D 16Q−メチル−1・4・6ープレグナトリエン−
118・17Q・21−トリオ−ルー3・20−ジオン
21一炭化水素カルボキシレート類‘1’16Q−メ
チル−1・4・6ープレグナトリエン−118・17Q
・21−トリオール−3・20−ジオン 21−トリメ
チルアセテートピリジン(3地)中の16Q−メチル−
1・4・6−プレグナジエンー110・17Q・21−
トリオールー3・20ージオン(0.4夕)に0℃でピ
リジン1私中のトリメチルアセチルクロリド(0.4の
‘)の溶液を滴下して加えた。 この反応混合物を室温にまで温め、その後、これを室温
の状態で30分間放置した。この反応混合物を水(25
0の【)中注ぎこみ、この水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、次いで有機性抽出物をIN塩酸、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液および水で連続的に洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、これを真空中で蒸発させ16
Q−メチル−1・4・6ープレグナトリエンー113・
17Q・21−トリオールー3・20−ジオン 21−
トリメチルアセテートを得た。■ 上記の方法において
、トリメチルアセチルクロリドを等量の他の炭化水素系
カルボン酸塩化物、例えばプロピオニルクロリド、ドデ
カノイルクロリド、バレリルクロリド、n−ブチリルク
ロリド、シクロベンチルプロピオニルクロリド、シクロ
ヘキシルカルボニルクロリド、1ーアダマンチルアセチ
ルクロリドおよび1−アダマンチルアセチルクロリドに
おきかえることによって対応する21−炭化水素系カル
ボン酸ェステル、例えば16Qーメチルー1・4・6ー
プレグナトリエンー118・17Q・21−トリオール
−3・20−ジオンの21ープロピオネート、21−ド
デカノエート、21一/ゞレレート、21一nーブチレ
ート、21−シクロベンチルプロピオネ−l・、21−
シクロヘキサンカルボキシレート、21−(1′ーアダ
マンチルアセテート)および21−(1′−アダマンチ
ルカルポキシレート)を得た。 製造例 216Qーメチルー1・4・6−プレグナトリ
エンー118・17Q・21−トリオールー3・20ー
ジオン 17−低級アルカノェート類および17・21
ーアルキルオルトアルカノェート類A 16Q−メチル
−1・4・6−プレグナトリエンー118・17Q・2
1ートリオールー3・20−ジオン 17ープロピオネ
ート‘11 16Qーメチル−1・4・6−プレグナト
リエン−118・17Q・21ートリオール−3・20
−ジオン 17・21−エチルオルトプロピオネートジ
メチルスルホキシド(9.5の‘)中の16Qーメチル
ー1・4・6ープレグナトリエン−118・17Q・2
1ートリオールー3・20ージオン(1.9夕)にトリ
エチルオルトプロピオネート(3.8机【)およびp−
トルエンスルホン酸−水和物(0.142夕)を添加し
た。 室温で2時間郷拝し、水(250のと)中に注ぎ込み、
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(150の‘)を添加し
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をあわせ、
これを水で洗浄し、磁酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で蒸発させ、16Qーメチルー1・4・6ーブレグナト
リエンー116・17Q・21−トリオール−3・20
ージオン 17・21ーエチルオルトプロピオネートを
含有する残留物を得た。(2} 製造例2A〔11の生
成物を氷酢酸(15の‘)と水(0.3磯)に溶解し、
室温で1時間静遣し、その後で水(300地)中に注ぎ
込み、水酸化ナトリウムの8%水溶液(50のZ)を添
加した。 ロ過して生成した沈殿を分離し、これを水で洗浄し、室
温で乾燥させた。かくして16Qーメチルー1・4・6
ーブレグナトリエン−118・17Q・21−トリオー
ルー3・20−ジオン 17ープロピオネートを得た。
アセトン/へキサンから再結晶し、さらに精製した。 B 16Qーメチル−1・4・6ープレグナトリエン−
118・17Q・21ートリオールー3・20ージオン
17一低級アルカノェート類‘1’16Qーメチル−
1・4・6−プレグナトリエン−113・17Q・21
−トリオール−3・20−ジオン 17121ーアルキ
ルオルトアルカノェート類製造例2A‘1}の方法にお
いて、トリェチルオルトプロピオネートを次のトリアル
キルオルトアルカノエートにおきかえた:トリエチルオ
ルトアセテート トリエチルオルト−n−ブチレート トリエチルオルトイソブチレート、およびトリーnーブ
チルオルトバレレート かくして、対応する17・21ーアルキルオルトアルカ
ノエート、即ち、16Q−メチル−1・4・6ープレグ
ナトリエンー113・17Q・21ートリオールー3・
20ージオンの17・21−エチルオルトアセテート、
17・21ーエチルオルトーnーブチレート、17・2
1−エチルオルトイソブチレートおよび17・21−n
ーフチルオルトバレレートをそれぞれ得た。 (2’16Q−メチル一1・4・6−プレグナトリヱン
ー118・17Q・21−トリオールー3・20ージオ
ン 17一低級アルカノェート類製造例波mで製造した
各17・21‐ァルキルオルトアルカノェートを酢酸水
溶液で製造例泌■の方法に従って処理し、16Q−メチ
ル一1・4・6−プレグナトリエンー118・17Q・
21−トリオ−ルー3・20−ジオンの17ーアセテー
ト、17一nーブチレート、17ーイソブチレートおよ
び17−バレレートをそれぞれ得た。 C 16Q−メチル一1・4・6ーブレグナトリエン−
118・17Q・21−トリオールー3・20−ジオン
17−ペンゾエート‘1116Q−メチル−1・4・
6ープレグナトリエン−118・17Q・21ートリオ
ール一3・20−ジオン 17・21−メチルオルトベ
ンゾエートジオキサン(56の‘)およびベンゼン(8
4の‘)中の16Qーメチルー1・4・6ープレグナト
リエンー118・17Q・21ートリオールー3・20
ージオン(1夕)の溶液にp−トルェンスルホン酸ピリ
ジン(0.25夕)とトリメチルオルトベンゾェート(
1.5の‘)を添加した。 この反応混合物を還流温度で2日間加熱し、その後追加
のpートルェンスルホン酸ピリジン(0.1夕)および
トリメチルオルトベンゾェート(1の【)を添加した。
還流温度でさらに3日間加熱した。そして、再び追加の
P−トルェンスルホン酸ピリジン(0.1夕)およびト
リメチルオルトベンゾエート(1の【)を添加した。 さらに3日間還流温度で加熱し、冷却し、ピリジン(0
.45の‘)を添加し、真空中で蒸発させた。得られた
残留物を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液を水
で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。かくして、16Q−メチル−1・4・6ープレグナ
トリエンー118・17Q・21−トリオールー3・2
0ージオン 17・21−メチルオルトベンゾェートを
得た。上記の方法において、トリメチルオルトベンゾェ
ートのかわ切こ等量のトリメチルオルト−(p−フルオ
ロベンゾェート)を使用し、16Q−メチル−114・
6−プレグナトリヱン−118・17Q・21−トリオ
ールー3・20−ジオン 17021−メチルオルトー
(p一フルオロベンゾェート)を得た。 (2’製造例2A(2}の方法に従って、16Q−メチ
ル−1.4・6−プレグナトリヱンー118・17Q・
21ートリオールー3・20−ジオン 17Q・21−
メチルオルトベンゾエートおよび16Q−メチル−1・
4・6−ブレグナトリエン−118・17Q・21−ト
リオール−3・20ージオン 17Q・21−メチルオ
ルト−(p一フルオロベンゾェート)をそれぞれ酢酸水
溶液で加水分解し、16Q−メチル−1・4・6−プレ
グナトリエンー118・17Q・21−トリオール−3
・20ージオン 17−ペンゾエートおよび16Q−メ
チル−1・4・6−プレグナトリヱンー118・17Q
・21−トリオール−3・20−ジオン 17一p−フ
ルオロベンゾエートを得た。 製造例 3 16Q−メチル−1・4・6ープレグナトリエン−11
8・17Q・21−トリオール−3・20ージオン 1
7・21−炭化水素系ジカルボン酸ェステル類A16Q
ーメチルー1・4・6ープレグナトリエン−118・1
7Q・21−トリオールー3・20−ジオン 17−プ
ロピオネート21−アル力/エート類(1} 16Q−
メチル−1・4・6−プレグナトリエン−116・17
Q・21−トリオール−3・20ージオン 17121
−ジプロピオネートピリジン(23の乙)中の16Qー
メチル−1・4・6−プレグナトリエン−118・17
Q・21−トリオール−3・20ージオン 17ープロ
ピオネート(2.8夕)に無水プロピオン酸(4.6の
‘)を添加し「室温で3.5時間放置した。 IN塩酸(50叫)を含有する水(250私)中に注ぎ
込んだ。酢酸エチル(100の‘)で抽出し、有機性抽
出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で蒸発させた。得られた残留物をクロロホルム
:酢酸エチル(4:1)を溶離剤として用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフした。溶出液をあわせ、蒸発させ、
16Q−メチル−1・4・6ープレグナトリエン−11
8・17Q・21ートリオール−3120ージオン 1
7・21ージプロピオネートを含有する残留物を得た。
【2} 製造例松{1’の方法において、無水プロピオ
ン酸物を等量の他の無水アルカン酸、例えば無水酢酸、
無水n−酪酸、無水ィソ酪酸、無水力プロン酸および無
水バレリアン酸におきかえ、対応する17ープロピオネ
ート 21ーアルカノヱートェステル、例えば、16Q
ーメチル−1・4・6ーブレグナトリエンー118・1
7Q・21−トリオール−3・20−ジオンの17−プ
ロピオネート 21ーアセテ−ト、17−プロピオネー
ト21−n−プチレ−ト、17mプロピオネート21−
イソブチレート、17−プロピオネート21−カプリレ
ートおよび17ープロピオネート21ーバレレートを得
た。 {31 製造例IC‘1}の方法に従って、16Qーメ
チル−1・4・6ープレグナトリエン−118・17Q
・21ートリオール−3・20ージオン17ープロピオ
ネートおよび塩化ペンゾイルから16Qーメチルー1・
4・6−プレグナトリエンー118・17Q・21ート
リオール−3・20ージオン17−プロピオネート21
ーベンゾエートを生成した。 同様に対応する置換塩化ペンゾィルを使用することによ
って、17−プロピオネート21−置換安息香酸ェステ
ル類、例えば16Q−メチル−1・4・6ープレグナト
リエンー118・17以・21ートリオール−3・20
ージオンの17−プロピオネート21−pートルエート
、17−プロピオネート21−p−フルオロベンゾエー
トおよび17−プロピオネート21−(3′・5ージメ
チルベンゾェ−ト)を得た。B 16Q−メチル−1・
4・6−プレグナトリエン−118・17Q・21−ト
リオールー3・20−ジオン17・21−炭化水素系ジ
カルボキシレート類‘1} 製造例泌‘1}‘こ述べた
方法と同様な方法によって16Q−メチル−1・4・6
−プレグナトリエン−118・17Q・21ートリオー
ル−3・20ージオンの17−アセテート、17一n−
ブチレート、17ーイソブチレート、17−/ゞレレー
トおよび17−ペンゾエートをピリジン中で各々、次の
無水アルカン酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水n
−酪酸、無水ィソ酪酸および無水バレリアン酸で処理し
た。単離し、前記に述べた方法と同様な方法で得られた
生成物を各々精製し、対応する16Qーメチル−1・4
・6ープレグナトリエンー118・17Q・21ートリ
オールー3・20ージオンの17−炭化水素系カルボキ
シレート21−アルカノエート、即ち、その17121
ージアセテート、17ーアセテート21ープロピオネー
ト、17ーアセテート21一n−ブチレート、17−ア
セテート21−イソブチレート、17ーアセテート21
−バレレート;17一nーブチレート21−アセテート
、17−nーブチレート21−プロピオネート、17・
21−ジーnーブチレート、17−nーブチレート21
ーイソブチレート、17−nーフチレート21−/ゞレ
レート;17ーイソプチレ−ト21−アセテート、17
ーイソブチレート21ープロピオネート、17−イソブ
チレート21−n−ブチレート、17・21ージーイソ
ブチレート、17ーイソブチレート21−バレレート;
17−ペンゾエート21ーアセテート、17−ペンゾエ
ート21ープロピオネート、17−ペンゾエート21一
n−プチレート、17−ペンゾエート21−イソブチレ
ート、17−ペンゾエート21−/ゞレレート;17ー
バレレート21−アセテート、17ーバレレート21ー
プロピオネート、17ーバレレート21−nーブチレー
ト、17ーバレレート21−イソブチレート、および1
7・21ージバレレートをそれぞれ得た。‘2)製造例
IC‘こ述べた方法と同様な方法で、製造例犯mの出発
化合物16Q−メチル−1・4・6−プレグナトリエン
−118・17Q・21−トリオールー3・20ージオ
ン 17ーモノヱステルの各々をピリジン中でそれぞれ
塩化ペンゾイル、p−塩化トルイル、p−フルオロ塩化
ペンゾイルおよび3・5ージメチル塩化ペンゾィルで処
理し、対応する21ーベンゾ−ェートまたは置換ペンゾ
ェートェステル、即ち、16Qーメチルー1・4・6ー
プレグナトリエンー118・17Q・21ートリオール
3・20−ジオン17−モノェステル出発物質の21−
ペンゾエート、21−pートルエート、21一Pーフル
オロベンゾエートおよび21−(3・5−ジメチルベン
ゾェート)をそれぞれ得た。 製造例 4 168−メチル一1・4・6ーブレグナトリエンー11
8・17Q・21ートリオールー3・20−ジオンおよ
び16Qーメチルー1・4・6−プレグナトリエンー1
7Q・21−ジオール−3・11・20−トリオールの
17ーェステル類、21−ェステル類および17・21
−ジェステル類ならびにそれらの168−メチルェピマ
ー類‘1} 製造例IAの方法によって168ーメチル
−1・4−プレグナジエンー116・17Q・21ート
リオール−3・20ージオン 21−アセテートから1
68ーメチルー1・4・6ープレグナトリエンー113
・17Q・21ートリオール−3・20−ジオン 21
−アセテートを生成し、製造例1〜3の反応を連続的に
行なって本書に述べた16Q−メチル生成物の168−
メチルェピマー類を生成した。 ■ 同様に、製造例IAの方法によって16Qーメチル
ー114ープレグナジエンー17Q・21ージオールー
3・11・20ートリオン 21−アセテートから16
はーメチル−1・4・6ープレグナトリヱンー17Q・
21ージオール−3・11・20ートリオン21ーアセ
テートを生成し、製造例1〜3の一連の反応を行ない本
書に述べた118−ヒドロキシ−16Q−メチルプレグ
ナトリェン生成物に対応する11−オキソー16はーメ
チルプレグナトリェン誘導体を生成した。 ‘3} 製造例IAの方法によって168−メチル−1
・4ーフ。 レグナジエンー17は・21ージオールー3・11・2
0ートリオン21−アセテートから168ーメチル−1
・4・6−プレグナトリエンー17Q・21ージオール
ー3・11・20ートリオン21−アセテートを生成し
、製造例1〜3の一連の反応を行ない本書で述べた11
8−ヒドロキシ−16Qーメチループレグナトリェン生
成物に対応する11ーオキソ−168−メチルプレグナ
トリェ0 ン誘導体を生成した。製造例 5 1・4・6ープレグナトリエンー17は・21ージオー
ル−3・11・20−トリオン類およびこれらの17・
21−ジェステル類の別種製法A 68−フロモー16
Qーメチル−1・4ープレグナジエンー17Q・21−
ジオールー3・11・20−トリオン21−アセテート
四塩化炭素(110の‘)およびクロロベンゼン(11
0叫)中の16Qーメチルー1・4−プレグナジエンー
17Q・21−ジオールー3・11・20ートリオン2
1ーアセテート(11夕)の溶液に還流温度でN−ブロ
モサクシニイミド(7夕)を、続いてアゾビスイソブチ
ロニトリル(530夕)を添加した。 還流温度で30分間加熱し、冷却し「亜硫酸水素ナトリ
ウムの10%水溶液300の‘を蝿拝しながら添加した
。クロロホルム(150の‘)を添加し、有機相を分離
し、これを水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。真空中で蒸発させ68−フロモ−16Q−メ
チル−1・4ープレグナジエン−7Q・21−ジオール
−3・11120−トリオン21ーアセテートを含有す
る残留物を得た。B 16Q−メチル一1・4・6−プ
レグナトリエン−17Q・21ージオールー3・11・
20−トリオン21ーアセテートジメチルアセトアミド
(125の‘)中の63ーフロモー16Qーメチルー1
・4−プレグナジエン−17Q・21−ジオール−3・
11・20−トリオン21−アセテート(製造例弘で製
造したもの。 )の溶液に臭化リチウム(4.4夕)および炭酸カルシ
ウム(7.75のを添加した。この反応混合物をチッ素
雰囲気下で12000で1時間にわたって加熱した。冷
却し、ロ遇し、ロ液をクロロホルム(500机【)で希
釈した。クロロホルム溶液を水で洗浄し、これを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させ16Q−メチル−114
・6ープレグナトリヱン−17Q・21ージオール−3
111・20ートリオン21−アセテートを含有する残
留物を得た。C 製造例IBの方法によって16Qーメ
チル−1・4・6−プレグナトリエン−17Q・21ー
ジオール−3・11・20ートリオン21−アセテート
を重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解し、16Q−メチ
ル−1・4・6−ブレグナトリエン−174Q・21ー
ジオ−ル−3111・20−トリオンを生成した。 D 16Q−メチル−1・4・6−プレグナトリエン−
17Q・21−ジオール−3・11・20ートリオン1
7・21ージアルカノェート類‘1’ 無水トリフルオ
ロ酢酸(8M)、プロピオン酸(200の‘)およびp
−トルェンスルホン酸一水和物(200m2)から成る
溶液を室温で1時間燈拝し、次に16Q−メチル−1・
4・6ープレグナトリエンー17Q・21−ジオール−
3・11・20−トリオン(2夕)を添加した。 この反応混合物を17時間凝拝し、次いで追加の無水ト
リフルオロ酢酸6の‘を添加した。さらに灘梓を5時間
つづけ、その後0.利水酸化ナトリウム400地中に注
ぎこんだ。 この水性混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
抽出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で蒸発させた。 得られた残留物をメタノール中に溶解し、水蒸気蒸留し
揮発性不純物を除去した。蒸留残留物から水をデカント
して除き、残留物を乾燥させ16Qーメチル−1・4・
6ープレグナトリエンー17Q・21−ジオール−3・
11・20ートリオン17・21−ジプロピオネートを
得た。‘21 上記の方法において、プロピオン酸のか
わりに等量の他のアルカン酸、例えば酢酸、バレリアン
酸およびn−酪酸を使用し、対応する17・21−ジア
ル力/エート、即ち、16Q−メチル−1・4・6−プ
レグナトリエン−17Q・21ージオール−3・11・
20−トリオンの17・21−ジアセテート、17・2
1−ジ/ゞレレートおよび17121−ジブチレートを
得た。 製造例 616Q・17Gーイソプロピリデンジオキシ
ー1・4・6−プレグナトリエン−118・21−ジオ
ール−3・20ージオン【1} 製造例3Aの方法によ
ってピリジン中で16Q・17Q−イソプロピリデンジ
オキシ÷1・4ープレグナジエン−113・21−ジオ
ールー3・20−ジオンと無水酢酸とから16Q・17
Q−ィソプロピリデンジオキシー1・4−プレグナジエ
ン−113・21ージオールー3・20ージオン21−
アセテートを生成した。 【2} 製造例IAの方法によってジオキサン中で16
Q・17Q−イソプロピリデンジオキシ−1・4ープレ
グナジエン−118・21−ジオ−ルー3・20−ジオ
ン21−アセテート、DDQおよびドラィ塩化水素とか
ら16は・17Q−イソブロピリデンジオキシー1・4
・6ープレグナトリエンー118・21−ジオール−3
・20ージオン21ーアセテートを生成した。製造例
7 21ーハロ−1・4・6ープレグナトリエソー118・
17Qージオールー3・20ージオン17一炭化水素系
カルボキシレート類A 21−ハロー1・4ープレグナ
ジエン−118・17Q−ジオールー3120−ジオン
17−炭化水素系カルボキシレート類【1)16Q−メ
チル−21ークロロ−1・4ープレグナジエンー118
・17Qージオールー3・20−ジオン17−プ。 ピオネートクロロホルム(87泌)中の16Qーメチル
ー1・4−プレグナジエン−118・17Q●21ート
リオールー3120ージオン17・21−n−フチルホ
ルトプロピオネート(0.87のの溶液にトリメチルシ
リルクロリド(1.15の【)を添加し、2岬時間還流
させた。 反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をシリ
カゲルカラム(802)に入れクロロホルム:酢酸エチ
ル(2:1)で溶離した。溶出液をあわせ、蒸発させ、
16ひーメチルー21−クロロー1・4ープレグナジヱ
ンー113・17Qージオール−3・20ージオン17
−プロピオネートを含有する残留物を得た。 ‘2} 16Qーメチル−21−ブロモー1・4mプレ
グナジエン−118・17Q−ジオールー3・20ージ
オン17−プロピオネート上記の方法において、反応試
薬としてトリメチルシリルブロミドを使用することによ
って対応する21ーブロモ議導体、16Q−メチル−2
1−ブロモー1・4ーフ。 レグナジエンー118・17Qージオール−3・20ー
ジオン17一プロピオネートを得た。‘3} 下記の化
合物を製造例7A‘1)に述べた方法でトリメチルシリ
ルクロリドで各々処理した: 16Q−メチル一1・4−プレグナジエンー118・1
7Q・21−トリオールー3・20ージオンー17・2
1ーエチルオルトアセテート;16Q−メチル−1・4
ープレグナジエン−118・17Q・21−トリオール
−3・20ージオン−17・21ーエチルオルトーnー
ブチレート;16Q−メチル一1・4ープレグナジエン
ー113・17Q・21ートリオール−3・20ージオ
ン−17・21−n−ブチルオルトバレレート;および
16Qーメチル−1・4ープレグナジエンー118・1
7Q・21ートリオールー3・20−ジオンー17・2
1ーメチルオルトベンゾエート。 分離した、前記に述べた方法と同様な方法で得られた各
々の生成物を精製し、 16Qーメチルー21ークロロー1・4ープレグナジエ
ン−118・17Q−ジオールー3・20−ジオン17
ーアセテート;16Q−メチル一21ークロロ−1・4
ープレグナジエン−118・17Q−ジオール−3・2
0−ジオン17−n−ブチレート;16Q−メチル一2
1ークロロ−1・4−ブレグナジエンー118・17Q
−ジオールー3・20ージオン17ーバレレート;およ
び16Qーメチルー21−クロロ−1・4ープし′グナ
ジエンー118・17Q−ジオールー3・20ージオソ
17−ペンゾェートをそれぞれ得た。 前記の方法において、反応試薬としてトリメチルシリル
ブロミドを使用することによって21ークロロ誘導体に
対応する21ーブロモ誘導体がそれぞれ得られた。 t4} 製造例7A‘11〜7A糊の方法において、出
発ステロイドとして本書で述べた16Qーメチル化合物
の168ーメチルェピマ−類を使用することによって本
書で述べた21−ハロープレグナジェン生成物の対応す
る168ーメチルェピマー類を得た。 同様に、113−ヒドロキシ官能基のかわりに11−オ
キソ官能基を有する誘導体を用いて出発すると11ーオ
キソ官能基を含有する対応する21ーハロ誘導体が得ら
れる。B 16Q−メチル一21−ハロー1・4・6ー
プレグナトリエンー118・17Qージオオール−3・
20−ジオン17ーアルカノエート‘1} 16Qーメ
チルー21−ハロー1・4・6ープレグナトリエン−1
16・17Qージオールー3・20−ジオン17ープロ
ピオネート製造例IAの方法によってジオキサン中で1
6Q−メチル−21−クロロ−1・4−フ。 レグナジエン−118・17Q−ジオール−3・20−
ジオン17−プロピオネートおよび16はーメチルー2
1ーブロモ−118・17Q−ジオール−3120−ジ
オン17−プロピオネートをDDQとドライ塩化水素と
反応させることによって16Qーメチル−21−クロロ
ー1・416ープレグナトリエン−118・17Q−ジ
オール−3・20−ジオン17−プロピオネートおよび
16Q−メチル−21−ブロモー1・4・6−プレグナ
トリエン−118117Q−ジオ−ルー3020−ジオ
ン17−プロピオネートをそれぞれ得た。‘2} 同様
に「製造例7A{3}および7At4)の21−ハロー
114ープレグナジヱン類をジオキサン中でDDQとド
ライ塩化水素で処理し、対応する21−ハロー1・4・
6ーブレグナトリエン類を得た。 {3} 16ぴ−メチル−21−フルオロ−1・4・6
−プレグナトリエンー118・17Q−ジオール−30
20−ジオン17−プロピオネート製造例ICの方法に
よってピリジン中で16Q−メチル−1・4・6−プレ
グナトリエン−118・17Q・21−トリオール−3
・20−ジオン17−プロピオネートとメタンスルホニ
ルクロリドから16Q−メチル−114・6−プレグナ
トリエンー118・17Q−ジオール−3・20−ジオ
ン17−プロピオネート21−メタンスルホネートを生
成した。 そして次いでこの生成物を公知の方法によってアセトニ
トリル中でフッ化銀と反応させ16Qーメチル−21−
フルオロ−1・416−プレグナトリエンー118・1
7Q−ジオールー3o20ージオン17ープロピオネー
トを得た。製造例 8 1・4・6−プレグナトリエン−118・17Q−ジオ
ール−3・20−ジオン17−炭化水素系カルボキシレ
ート類A 1・4−プレグナジエン−118・17Q−
ジオール−3・20−ジオン17−炭化水素系カルポキ
シレート類‘1)塩化メチレン(10o机上)中の1・
4−プレグナジエン−118・17Q・21−トリオー
ル−3・20−ジオン17・21ーエチルオルトプロピ
オネート(4夕)にチッ素雰囲気下で0℃でトリメチル
シリルョージド(3.68肌【)を添加し、1分後、こ
の反応混合物をINチオ硫酸ナトリウム溶液(300の
【)中に十分に櫨拝しながら注ぎ込んだ。 この反応混合物を塩化メチレンで抽出し、これを水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。次いで
シリカゲル(300夕)の力ラムに入れクロロホルム:
酢酸エチル(4:1)で溶離して精製した。かくして、
114ープレグナジエンー118・17Qージオールー
3o20−ジオン17ープロピオネートを得た。■ 同
様にして、114−プレグナジェンー118・17Q・
21−トリオールー3・20−ジオン17・21−エチ
ルオルト−n−ブチレート;1・4ープレグナジエン−
113・17は・21−トリオール−3・20−ジオン
17・21−n−フチルーオルトバレレ−ト;114−
ブレグナジエン−118・17Q・21−トリオールー
3120ージオン17・21−エチルオルトアセテート
;および104−プレグナジェンー118・17Q・2
1ートリオールー3120−ジオソ17121−メチル
オルトベンゾエートをトリメチルシリルョージドで各々
処理し、次いで即座に生成した生成物を単離し、114
ープレグナジエン−118・17Qージオール−3・2
0−ジオンの17−n−ブチレート「17−ノゞレレー
ト、17−アセテートおよび17−ペンゾエートをそれ
ぞれ得た。 B 114・6ープレグナトリエン−118・17Qー
ジオ−ルー3・20ージオン17−炭化水素系カルボキ
シレート類製造例IAで述べた方法と同様にして、製造
例8Aの1・4−プレグナジェン17−ェステル生成物
の各々をジオキサン中で塩化水素およびDDQで処理し
、それぞれ114・6ープレグナトリエン−118・1
7はージオールー3・20ージオン17−プロピオネー
ト;1・416ープレグナトリエン−118・17Qー
ジオール−3・20−ジオン17−n−ブチレ−ト;1
・4・6ープレグナトリエン−118・17Q−ジオー
ルー3・20−ジオン17ーバレレートこ1・4・6−
プレグナトリエンー118・17Q−ジオールー3・2
0ージオン17−アセテートおよび1・4・6ープレグ
ナトリエン−113・17Qージオールー3・20−ジ
オン17−ペンゾェートを得た。 製造例 9 16ーメチレン−1・4・6−プレグナトリエンー11
8・17Q・21−トリオールー3・20ージオン21
−炭化水素系カルボキシレート類および17・21−炭
化水素系ジカルボキシレート類A 16−メチレンー1
・4ープレグナジエンー116・17Q・21ートリオ
ールー3・20ージオソ21−炭化水素系カルボキシレ
ート類 Z‘1} 製造例船{1ーの方法に
よってピリジソ(100の()中で16ーメチレンー1
・4ープレグナジヱンー118・17Q・21ートリオ
ールー3・20ージオン(5夕)と無水プロピオン酸(
10叫)とから16ーメチレン−1・4−プレグナZジ
エン−118・17Q・21−トリオールー3・20−
ジオン21ープロピオネートを生成した。 {2} 上記の方法において、無水プロピオン酸のかわ
りに他の無水アルカン酸、例えば、無水酢酸、熱水n−
酪酸および熱水バレリアン酸を使用することによって、
対応する21一低級アルカノェートェステル、例えば1
6Qーメチレンー114−プレグナジエンー11811
7Q・21ートリオール−3・20ージオンの21−ア
セテート、21−n−ブチレートおよび21−バレレー
トを得た。{3} 製造例ICの方法によってピリジン
中で16−メチレン−1・4ープレグナジエソ−113
・17Q・21−トリオールー3・20ージオンおよび
塩化ペンゾィルから16−メチレン−1・4ーブレグナ
ジエンー118・17Q・21ートリオールー3・20
ージオン21ーベンゾエートを生成した。 B 16ーメチレン−1・4ープレグナジエン−118
・17Q・21ートリオールー3・20−ジオン11−
トリフルオロアセテート21−プロピオネート{1}
ピリジン(10m‘)中の16−メチレンー1・4−プ
レグナジエンー116・17Q・21ートリオール−3
・20−ジオン21−プロピオネート(1夕)の溶液に
−23ooで、あらかじめ一23℃にまで冷却された無
水トリフルオロ酢酸(1舷)を添加した。 この反応混合物を−23℃で40分間静置し、次いでこ
れを濃塩酸(8.8机【)を含有する氷水(200の‘
)中に注ぎ込んだ。 生成した沈殿をロ過して分離し、水で洗浄し、次いで乾
燥させ16ーメチレン−1・4ープレグナジエン−11
6・17Q・21−トリオールー3・20ージオン11
ートリフルオロアセテート21−ブロピオネートを得た
。(2)製造例船{2’および‘3’で製造した21‐
炭化水素系カルボキシレートは同様に対応する11ート
リフルオロァセテートに変換できた。C 16ーメチレ
ンー1・4ープレグナジエンー118・17Q・21−
トリオ−ルー3・20−ジオン11ートリフルオロアセ
テート17・21一炭化水素系ジカルボキシレート類P
−トルェンスルホン酸−水和物(0.1夕)を含有する
ブロピオン酸(10M)中の16−メチレンー1・4ー
プレグナジエン−118・17Q・21ートリオールー
3・20−ジオン11ートリフルオロアセテート21ー
プロピオネート(1.07夕)の溶液に0℃で無水トリ
フルオロ酢酸(4の‘)を滴下して加えた。 この反応混合物を0℃で5分間静直し、その後室温にま
であたため、室温の状態で3時間維持した。この反応混
合物を水中に注ぎこみ、酢酸エチルを有する水性混合液
で抽出し、有機性抽出物をあわせ、5%水酸化ナトリウ
ムで次に水で洗浄し、ついで、これを硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させ、16−メチレンー1・4−プレグ
ナジエンー118・17Q・21−トリオール−3・2
0−ジオンー11ートリフルオロアセテート17・21
ージブロピオネートを含有する残留物を得た。■ 同機
にして、前記の方法で製造例解ゆで生成した各11ート
リフルオロアセテート類を処理し、対応する17−プロ
ピオン酸ェステル、即ち16−メチレンー1・4ープレ
グナジエンー118・17Q・21−トリオールー3・
20ージオン11ートリフルオロアセテートの17ープ
ロピオネート21ーアセテート、17ープロピオネート
21−nーブチレート、17−プロピオネート21−バ
レレートおよび17−プロピオネート21−ペンゾェー
トを得た。 ■ 製造例や‘1}の方法において、プロピオン酸のか
わ切こ他の炭化水素系カルポン酸、例えばn−酪酸、お
よび酢酸を使用し、16ーメチレンー1・4−プレグナ
ジエン−118・17Q・21−トリオール−3・20
−ジオン11ートリフルオロアセテート17一nーブチ
レート21−プロピオネートおよび16ーメチレンー1
・4ープレグナジエンー118・17Q・21ートリオ
ールー3・20ージオン11ートリフルオロアセテート
17ーアセテート21ープロピオネートをそれぞれ得た
。 {4) 製造例班{2’の生成物を製造例に‘3’の方
法によって対応する17−n−ブチレートおよび17−
アセテートに変換できた。 D 16ーメチレンー1・4・6ープレグナトリエン−
113・17Q・21ートリオール−3・20ージオン
11ートリフルオロアセテート17・21−炭化水素系
カルボキシレート【11 製造例IAの方法によジオキ
サン中で16−メチレン−1・4ープレグナジエンー1
18・17Q‘21−トリオール−3・20−ジエン1
1−トリフルオロアセテート17021−ジフ。 ロピオネート、ドライ塩化水素およびDDQから16m
メチレン−1・4・6−プレグナトリエン−118・1
7Q・21ートリオール−3・20−ジオン11−トリ
フルオロアセテート17・21−ジプロピオネートを生
成した。{2} 同様にして、製造例父{2ー〜{4’
の生成物をジオキサン中でDDQおよびドライ塩化水素
で処理し、対応する6−デヒドロ誘導体を得た。 E 16ーメチレン−1・4・6−プレグナトリエン−
116・17Q・21−トリオール−3・20−ジオン
17・21−ジプロピオネート‘1) メタノール(2
6の‘)中の16ーメチレン−1・4・6−プレグナト
リエン−118・17Q・21−トリオールー3・20
ージオン11ートリフルオロアセテ−ト17・21−ジ
プ。 ピオネート(0.52夕)の溶液に安息香酸ナトリウム
(1.6夕)を添加し、室温で2時間半燈拝した。この
溶液を真空中で、室温で蒸発させ、得られた残留物を水
で十分に洗浄した。固形物を炉別し、乾燥させ16−メ
チレン−1・4・6ープレグナトリエンー118・17
Q・21−トリオ−ルー3・20ージオン17・21−
ジプロピオネートを得た。水洗液とロ液をあわせ、酢酸
エチルで抽出し、有機性抽出物を水で洗浄し、これを硫
酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させ、追加生成
物としての16−メチレン−1・4・6ープレグナトリ
エン−110・17Q・21ートリオール−3・20ー
ジオン17・21ージプロピオネートを得た。 ■ 同様に製造例皿■の11‐トリフルオロァセテート
生成物を安息香酸ナトリウムで処理し、対応する118
−ヒドロキシ譲導体を得た。製造例 10 16ーメチレンー1・4・6ープレグナトリエンー17
Q・21ージオールー3・11・20−トリオン17・
21一炭化水素系カルボキシレート類A 16−メチレ
ンー1・4ープレグナジエンー17Q・21ージオール
ー3・11・20ートリオン17・21−アルキルオル
ト炭化水素系カルボキシレート類{1} 製造例本‘1
}の方法によってジオキサンおよびベンゼン中で16ー
メチレンー1・4−プレグナジエンー17Q・21ージ
オールー3・11120−トリオンとp−トルェンスル
ホン酸ピリジンを有するトリメチルオルトベンゾェート
から16ーメチレンー1・4ープレグナジエン−17は
・21−ジオールー3・11・20−トリオン17・2
1ーメチルオルトベンゾエートを生成した。 ■ 製造例2A■に述べた方法と同様な方法でP−トル
ェンスルホン酸の存在下でジメチルスルホキシド中の1
6−メチレン−1・4ープレグナジエン−17Q・21
ージオール−3・11・20ートリオンをそれぞれトリ
ェチルオルトプロピオネ−ト、トリエチルオルトーnー
ブチレートおよびトリーブチルオルトバレレートで処理
し、対応する17・21−アルキルオルトアルカノエー
ト、即ち、16−メチレン−1・4−プレグナジエン−
17Q・21−ジオール−3・11・20−トリオンの
17・21−エチルオルトプロピオネート、17・21
−エチルオルトーn−ブチレートおよび】7・21−n
−ブチルオルトバレレートをそれぞれ得た。 B 16ーメチレンー1・4ープレグナジエンー17Q
・21ージオール−3・11・20−トリオン17一炭
化水素系カルボキシレート類{1) 16−メチレン−
1・4ープレグナジヱンー17Q・21−ジオール−3
・11・20山トリオン17・21−メチルオルトベン
ゾエート(2夕)を氷酢酸(15の‘)と水(0.3の
【)に溶解した。 室温で20分間放置し、その後水(300の‘)中に注
ぎ込み、そして水酸化ナトリウムの8%溶液(50の‘
)を添加した。生成した沈殿を炉別し、これを水で洗浄
し、室温で乾燥させた。展開剤として酢酸エチル:クロ
ロホルム(1:1)を用い、シリカゲルで予備的薄層ク
ロマトグラフし、所望の化合物を単離した。紫外線によ
って硯議されるような最極性帯を除去し、そして酢酸エ
チルで溶離した。 蒸発させ、16ーメチレンー1・4−プレグナジエン−
17Q・21−ジオールー3・11・20−トリオン1
7−ペンゾェートを含有する残留物を得た。‘2)製造
例10A【2’の各17・21−アルキルオルトアルカ
ノェート類を前記に述べた方法で酢酸水溶液で処理し、
16ーメチレンー1・4ーブレグナジエン−17Q・2
1−ジオールー3・11・20ートリオンの17−プロ
ピオネート、17−nーブチレートおよび17−バレレ
ートをそれぞれ得た。 C 16−メチレン−1・4ープレグナジエンー17Q
・21−ジオール−3・11・20ートリオン17・2
1一炭化水素系ジカルボキシレート類m 製造例lOB
の16−メチレン−1・4−プレグナジエン−17Q・
21−ジオール−3・11・20−トリオン17−炭化
水素系カルボキシレートを製造例ICの方法によってピ
リジン中で塩化ペンゾィルで処理し、16ーメチレン−
1・4−プレグナジエンー17Q・21ージオール−3
・11・20ートリオンの17Q・21−ジベンゾエー
ト、17−プロピオネート21−ペンゾエート、17−
n−ブチレート21ーベンゾエートおよび17−バレレ
ート21−ペンゾエートをそれぞれ得た。 {2} 製造例船mに述べた方法と同様な方法で、製造
例lOBの16−メチレン−1・4−プレグナジヱンー
17Q・21−ジオールー3・11・20−トリオンの
各17−炭化水素系カルボキシレート類をピリジン中で
無水プロピオン酸で処理し、16−メチレン−1・4−
プレグナジエン−17Q・21−ジオール−3・11・
20−トリオンの17−ペンゾヱート21ープロピオネ
ート、17・21−ジプロピオネート、17一nーブチ
レート21ープロピオネートおよび17−バレレート2
1−プロピオネートをそれぞれ得た。 ○ 16ーメチレンー1・4・6ープレグナトリエンー
17Q・21−ジオール−3・11・20ートリオン1
7・21−炭化水素系ジカルボキシレート類製造例IA
に述べた方法と同様な方法で製造例1にで生成した各1
6ーメチレン−1・4−プレグナジェンをジオキサン中
でドライ塩化水素とDDQで処理し、単離し、そして、
それぞれの生成物を精製し、対応する1・4・6ープレ
グナトリヱン類、即ち、17ーベンゾェート21ープロ
ピオネート、17−ペンゾエート21一nーフチレート
、17−ペンゾヱート21ーバレレート、17ープロピ
オネート21−ブチレート、17・21ージプロピオネ
ート、17−nーブチレート21ープロピオネート、お
よび17ーバレレート21−プロピオネートを得た。 製造例 11 78−ヒドロキシー1・4ーブレグナジエンー3・20
−ジオン類A 9Q−フルオロ−16Qーメチル−1・
4ープレグナジエンー78・118・17は・21−テ
トロール−3・20−ジオン21ーアセテ−ト{1}
9Qーフルオロ−16Q−メチル−1・4ープレグナジ
エン−68・78・118・17Q・21ーベントール
−3・20ージオン21ーアセテートジオキサン(35
0泌)とピリジン(5の‘)中の9Q−フルオロー16
Q−メチル一1・4・6ープレグナトリエンー118・
17Q・21ートリオール21ーアセテート(8.3夕
)に四塩化オスミウム(4.9夕)を添加した。 反応混合物を室温で5日間櫨拝した。次に硫化水素でこ
の反応混合液を飽和し、セラィトを通してこの反応溶液
をロ過した。ロ液を室温で真空中で蒸発させ、得られた
残留物をクロロホルムーメタノールで研和し、生成した
沈殿を炉別し、9Qーフルオロー16Q−メチル−1・
4ープレグナジヱンー63・73・118・17Q・2
1ーベントールー3・20ージオン21−アセテートを
得た。【2)9Q−フルオロ−16Qーメチル−1・4
−プレグナジエン−68・73・113・17Q・21
ーベントールー3・20ージオン6・7一nーブチルオ
ルトプロピオネート21ーアセテ−トジメチルホキシド
(15の【)中の9Qーフルオロー16Q−メチル−1
・4ープレグナジエンー68・78・118・17Q・
21ーベントールー3・20ージオン21ーアセテート
(3夕)にトリ−nーブチルオルトプロピオネート(5
.4の【)およびp−トルェンスルホン酸−水和物(0
.225夕)を添加し、室温で3.5時間蝿拝した。 この反応混合液を水(500私)中に注ぎ込み、重炭酸
ナトリウム水溶液(100の‘)で飽和した。この水性
混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、9Q−フ
ルオロ−16はーメチルー1・4ープレグナジエンー6
8・78・118・17Q・21−ペントールー3・2
0−ジオン6・7−nーブチルオルトプロピオネート2
1−アセテートを含有する残留物を得た。‘3} 9Q
Mフルオロー16Qーメチルー1・4−プレグナジエン
ー68・78・113・17Q・21ーベントール−3
・20ージオン6−ブロピオネート21−アセテート製
造例11A【2}の生成物を氷酢酸(50叫)と水(1
の‘)に溶解した。 この反応混合液を室温で1時間放置し、その後氷水(5
00の‘)中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別した。沈
殿を水で洗浄し、室温で乾燥し、9Qーフルオロ−16
ば−メチル一1・4−プレグナジエンー63・78・1
13・17○・21ーベント−ルー3・20−ジオン6
−プロピオネート21ーアセテートを得た。【4〕9Q
−フルオロー16Qーメチルー1・4ープレグナジエン
−78・118・17Q・21ーテトロールー3・20
ージオン21ーアセテートアセトン(750のと)中の
9Qーフルオロー16Q−メチル−1・4−プレグナジ
エンー63・78・118・17○・21ーベントール
ー3.20−ジオン6−プロピオネート21ーアセテー
ト(3夕)に酢酸ナトリウム(21夕)の溶液、水(6
0の【)および酢酸(15の【)を添加し、続いて酢酸
第1クロムのスラッジを添加した。 (このスラッジは使用直前に公知の方法に従って亜鉛ア
マルガムで還元し、つづいて酢酸ナトリウムで処理する
ことによって塩化クロム70夕から生成したものであっ
た。)この反応混合液を室温で2時間半鷹拝し、ロ過し
、蒸発させた。縛られた残留物に水を添加し、酢酸エチ
ルで抽出し、有機性抽出物をあわせ、これを水で洗浄し
、乾燥させ、真空中で蒸発させ9Qーフルオロ−16Q
ーメチルー1・4ープレグナジエン−78・118・1
7Q・21−テトロールー3・20ージオン21ーアセ
テートを含有する残留物を得た。アセトン:へキサンか
ら再結晶して精製した。 融点(以下、m.p.と略す。)181〜185:〔Q
〕奪十48.7o(ジメチルホルムアミド)B 製造例
11Aの方法と同様の方法で9Qークロロー16Qーメ
チル−1・4・6ーブレグナトリエン−118・17Q
・21−トリオールー3・20−ジオン21−アセテー
ト;9Q−プロモ−16Q−メチル一1・4・6ープレ
グナトリエン−118017Q・21ートリオール−3
・20ージオン21ーアセテートおよび16Q−メチル
−1・4・6ープレグナトリエンー118・17Q・2
1ートリオールー3・20−ジオン21−アセテートを
各々処理し、9Qークロロ−16Qーメチルー1・4−
プレグナジエンー78・118・17Q・21ーテトロ
ールー3・20ージオン21−アセテート;9Q−ブロ
モー16Qーメチルー1・4−プレグナジエン−73・
118・17Q・21−テトロールー3・20−ジオン
21−アセテートおよび16Qーメチル−1・4−プレ
グナジエン−78・113117Q・21−テトロール
ー3・20ージオン21一アセテートをそれぞれ得た。 Cm 同様に、製造例11Aの方法に従って、製造例1
〜8で生成したブレグナトリェンを処理し、対応する7
8−ヒドロキシー1・4ープレグナジェン類を得た。 【2’同様に、製造例11Aの方法に従って、製造例1
〜8で生成した9−未置換一1・4・6−プレグナトリ
ェン類の対応する9Qーフルオロ、9はークロロ、およ
び9Qーブロモ誘導体類を処理し、対応する73−ヒド
ロキシ−9Q−フルオロ−1・4−フ。 レグナジエン類を得た。D 78ーヒドロキシー16ー
メチレン−1・4−プレグナジェン類○’製造例11A
の方法によってジオキサンおよびピリジン中の168−
メチル−16Q・17Q−エポキシー1・4・6ープレ
グナトリエン−118・21−ジオール−3・20ージ
オン21ーアセテートおよび四酸化オスミウムから16
8ーメチルー16Q・17Q−エポキシー1・4−プレ
グナジエンー68・78・113・21−テトロール−
3・20ージオン21ーアセテートを生成した。 {2} 16−メチレン−1・4−プレグナジエンー6
6・78・118・17Q・21ーベント−ルー3・2
0ージオン21ーアセテート酢酸(1の‘)中の168
ーメチル−16Q・17Qーエポキシ−114−プレグ
ナジエン−68・78・118・21−テトロール21
−アセテート(100の‘)およびpートルエンスルホ
ン酸(10匁9)の溶液に5℃で無水トリフルオロ酢酸
(0.1の‘)を添加した。 この反応混合液を室温で25分間放置し、その後水中に
注ぎ込み、ロ遇して16ーメチレン−1・4−プレグナ
ジエン−60・78・118・17Q・21ーベントー
ル−3・20−ジオン21−アセテートを補集した。【
3’ 16ーメチレンー1・4ープレグナジエンー78
・113・17Q・21ーテトロール−3・20−ジオ
ン21−アセテートを製造例11A■、脚および4}の
方法と同様な方法で16−メチレン−1・4ープレグナ
ジエン−68・78・118・17Q・21−ペントー
ル−3・20ージオン21−アセテートから生成した。 (4ー 同様に、製造例lIDm〜‘3ーの方法と同じ
方法で168−メチル−16Q・17Qーェポキシ−1
・4・6ープレグナトリエンー21ーオール−3・11
・20ートリオール21ーアセテート、これの9Q−フ
ルオロおよび9Qークロロ誘導体類;90ーフルオロー
168ーメチルー16Q・17Qーエポキシ−1・4・
6ープレグナトリエンー118・21−ジオール−3・
20ージオン21ーアセテートおよび168ーメチルー
16Q・17Qーエポキシー9Qークロロー1・4・6
ープレグナトリエンー116・21ージオール−3・2
0−ジオン21ーアセテートの各々を処理し、16ーメ
チレン−1・4ープレグナジエン−78・17Q・21
−トリオールー3・11・20ートリオン21−アセテ
ート、これの9Q−フルオロ−および9Q−クロロー誘
導体類:9Q−フルオロ−16−メチレンー1・4ープ
レグナジエン−78・113・17Q・21−テトロー
ル−3・20ージオン21−アセテートおよび9Q−ク
ロロー16ーメチレン−1・4−プレグナジエンー76
・118・17は・21−テトロールー3・20−ジオ
ン21−アセテートをそれぞれ得た。 製造例 12 11−酸素化一4・6ープレグナジェン−17Q・21
ージオール−3・20ージオン類およびそれらのェステ
ル類製造例1〜4の方法において、出発化合物として、
本書に述べた1・4−プレグナジェン類の1・2−ジヒ
ドロ誘導体類を使用し、製造例1〜4の1・4・6ープ
レグナトリェン類に対応する1・2ージヒドロー4・6
−プレグナジヱン類を得た。 製造例2、3および9の方法をこの化合物に適用し本書
に述べた1・4・6ープレグナジェン類に対応する4・
6−プレグナジェン類を生成した。以下、実施例をあげ
て本発明をさらに説明する。 しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。実
施例 1 7Qークロロー16Qーメチルー1・4−プレグナジエ
ン−118・17Q・21−トリオールー3・20−ジ
オン 17・21ージプロピオネートA ドライ塩化水
素ガスで飽和されたジオキサン(24の【)に16Qー
メチルー1・4・6−プレグナトリエン−118・17
Q・21ートリオール−3・20−ジオン17・21−
ジプロピオネート(2.0夕)を添加した。 室温で1曲時間縄拝し、氷水(600の‘)中に注ぎ込
み、生成した沈殿を炉別し、沈殿を水で洗浄し、これを
風乾した。展開剤として、エーテル:へキサン(2:1
)を使用し薄層クロマトグラフ法によってシリカゲルで
この沈殿中の成分を分け、紫外線によって、7Qークロ
ロー16Qーメチルー1・4ープレグナジエンー113
・17Q・21ートリオールー3・20−ジオン 17
・21ージプロピオネートの含有が示された帯城のもの
を酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル熔出液をあわせ、
蒸発させ、得られた残留物をアセトン:エーテルで研和
し、ロ過し、この研和沈殿物を乾燥し、7Q−クロロ−
16Q−メチル一1・4ープレグナジエンー118・1
7ば・21−トリオールー3・20−ジオン17・21
−ジプロピオネートを得た。m.p.212一2160
0.:〔Q〕色6十42.60(ジメチルホルムアミド
);〔M〕十522、520;入れクノール24幼の(
ご 15600);し−二ジョール1743 173
0、1720 1652、1610、1595肌‐1;
nmr(dmSO−d6)60,84(CI6−CH3
、d J7HZ)、1.02(C,3−CH3、s)、
1.42(C,。−CH3、s)4.38(11Q−日
、m)、4.67(78−日、m)、4.80(C2,
一日、s)、5.95(C4−日、s)、6.20(C
2一日、ddJI0、2HZ)、7.35(C,一日、
d JIOHZ)、nmrのデータにおいてsは単一線
、dは二重線、tは三重線、qは四車線、mは多重線、
bはブロード、日はプロトン、水素をそれぞれ示す。以
下同じ。別法として、本例の化合物は下記のIBおよび
ICの方法に従って生成することもできる。 B 7び−クロロ−16Q−メチル−1・4ープレグナ
ジエン−17Q・21−ジオール−3・11・20−ト
リオン17・21−ジプロピオネートドライテトラヒド
ロフラン(137m‘)を000でドライ塩化水素ガス
で飽和した。 16Q−メチル−1・4・6−プレグナトリエンー17
Q・21−ジオール−3・11・20−トリオン17・
21−ジプロピオネート(0.85夕)を添加し、この
反応混合液を000で1時間にわたって燭拝した。 氷水(1そ)中に注ぎ込み、30分間櫨拝した。生成し
た沈殿を炉別し、これを水で洗浄し、風乾し、7Qーク
ロロ−16Q−メチル−1・4−プレグナジエン−17
Q・21−ジオール−3・11・20ートリオン−17
・21−ジブロピオネートを得た。プロピレンオキシド
を痕跡量含有するメタノール:アセトンから再結晶して
精製した。〔Q〕奪十76.か(ジメチルホルムアミド
);〔M〕十520、518;m‐p‐180−183
00.;入帯叢日238nm(c:15800)。C
テトラヒドロフラン(24叫)およびメタノール(8地
)中の7Q−クロロ−16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエン17Q・21−ジオール−3・11・20ート
リオン17・21−ジプロピオネート(3.2夕)の溶
液に0℃でチッ素雰囲気下においてホウ水素化ナトリウ
ム(0.697夕)を添加し、この反応混合物を0℃で
15分間燈拝した。 氷水(1.8〆)およびIN塩酸(250奴【)中に注
ぎ込んだ。生成した沈殿した炉別し、これを風乾し、7
Qークロロー16Q−メチル−118・17Q・21ー
トリオール−3・30−ジオン17・21−ジプロピオ
ネートを得た。アセトン:メタノール:イソプロピルェ
ーテルから2回再結晶し精製した。物性データはAと同
じである。実施例 2 7Q−フロモー16Q−メチル−1・4ープレグナジエ
ンー118・17Q・21−トリオール−3・20ージ
オン17・21−ジプロピオネートA あらかじめ0℃
に冷却された酢酸(4机)中のドライ臭化水素30%W
′Vス溶液に16Q−メチル一1・416−プレグナト
リエン〜118・17Q・21−トリオールー3・20
−ジオン17・21ージプロピオネート(0.29夕)
を添加した。 この反応混合液を0℃で1時間蝿拝し、氷水中に注ぎ込
み、生成した固形物を炉刻し、沈殿を水で洗浄し、乾燥
させた。これをアセトン:ェーブルで研和することによ
って精製し、研和沈殿を乾燥し7Qーフロモ−16Qー
メチル−1・4−プレグナジエンー118・17Q・2
1−トリオールー3・20−ジオン17・21−ジプロ
ピオネート(0.19夕)を得た。m.p.>2950
0.:〔Q〕奪十37.30(ジメチルホルムアミド)
;入熱クノール24狐肌( ご 15350);し庵二
ジヨール1743、173ふ 1660、1612、1
600肌【1:nmr(dmso−も)60.85(C
,6−CH3、dJ7日2)、1.03(C,3−CH
3、s)、1.43(C,。 −CH3、s)、4.38(11Q−日、m)、4.7
5(78−日、m)、4.81(C2,一日、s)、5
.86(C4−日、s)、6.19(C9−日、ddJ
IO、2Hz)、7.31(C.一日、d JIOHz
)別法として、本例の化合物は下記の方法波および本に
よっても製造できる。 B 7Qーフロモ−16Q−メチル−1・4ープレグナ
ジエン−17Q・21−ジオール−3・11・20−ト
リオン17・21−ジプロピオネート氷酢酸(2の‘)
中の16Q−メチル−1・4・6ーフ。 レグナジエンー17Q・21−ジオールー3・11・2
0−トリオン17・21−ジプロピオネ−ト(0.5夕
)の溶液に0℃で、直前に製造した氷酢酸(8M)中の
ドライ臭化水素ガス(3のの0℃の溶液を添加した。こ
の反応混合液を0℃で1時間擬拝し、これを氷水(40
0秋)に注ぎ込み、30分間燭拝し、生成した沈殿を炉
8Uし、これを、水洗液が中性となるまで水で洗浄した
。沈殿を風乾し、7Q−ブロモ−16Q−メチル一1・
4ープレグナジエン−17は・21ージオールー3・1
1・20ートリオン17・21ージプロピオネート(0
.51夕)を得た。〔Q〕容+105.r(ジメチルホ
ルムアミド)、入総呈日23紬肌くご=15400)。
C 7Qーフロモー16Qーメチル−1・4ープレグナ
ジエン−17Q・21ージオール−3・11・20ート
リオン17・21−ジプロピオネート(2.84夕)お
よびホウ素素化ナトリウム(0.573夕)の混合物に
窒素雰囲気下で0℃において、あらかじめ0℃に冷却さ
れたメタノール(8の【)を添加した。 この反応混合物を0℃で5分間燭拝した。この反応混合
物を氷水(2〆)およびIN塩酸(300のと)中に注
ぎ込み、生成した沈殿を炉別し、これを水で洗浄した。
沈殿を風乾し、7Q−フロモー16Q−メチル−1・4
−プレグナジエソー113・17Q・21−トリオール
ー3120−ジオン17・21ージプロピオネート(2
.6のを得た。アセトン:エーテル:へキサンから再結
晶して精製した。収量1.44夕。物性データはAと同
一である。実施例 3 7Qーフロモー16Q−メチル,1・4ープレグナジエ
ンー118・17Q・21ートリオール−3・20−ジ
オン17−ペンゾエート21−アセテートA 16のー
メチルー1・4・6ープレグナトリユン−118・17
Q・21−トリオール−3・20−ジオン17−ペンゾ
エート21−アセテート(0.31‐夕)に0℃で氷酢
酸(6.2の‘)中のドライ臭化水素の30%溶液を添
加した。 0℃で1時間静遣した後、混合物を氷水中に注ぎ込み、
生成した沈殿を炉5Uし、これを水で洗浄し、風乾した
。 展開剤としてエーテル:へキサン(2:1)を使用して
シリカゲルで薄層クロマトグラフ法によって精製し、紫
外線で所望の生成物の含有が確認された帯城を酢酸エチ
ルで溶離した。酢酸工チル溶出液をあわせ、蒸発させ、
7Q−ブロモー16Q−メチル一1・4ープレグナジエ
ンー113・17Q・21−トリオールー3・20−ジ
オン17ーベンゾェート21ーアセテートを含有する残
留物を得た。この残留物をィソプロピルェーブルで研和
してさらに精製した(収量0.125夕)m.P.15
6〜159q0;〔Q〕色6十21.10(ジメチルホ
ルムアミド);入遼タノ‐ル23知れ(ご2服00);
mmr(dmso−も)60.89(C,6一Cは、d
J7HZ)、1.12(C,3一CH3、s)、1.
48(C,。−CH3、s)、2.13(OAC、s)
、4.46(11a一日、m)、4.96(C2,一日
、q)、4.90(78−日、m)、6.00(C4−
日、s)、6.28(C2一日、ddJI0、2日2)
、7.39(C,一日、d、JIOHZ)、7.50一
8.00(フエニル、m)。別法として、本例の化合物
は下記の方法粕および*によっても製造できる。 B 7Q−ブロモー16oーメチル−1・4−プレグナ
ジエン−17Q・21−ジオールー3・11・20−ト
リオン17−ペンゾヱート21−アセテート0℃で使用
直前に生成した氷酢酸(16机上)中のドライ臭化水素
ガス(9.3夕)の溶液に氷酢酸(5泌)中の16Q−
メチル−1・4・6−プレグナトリエンー17Q・21
ージオール−3・11・20ートリオン17ーベンゾヱ
ート21−アセテート(1.56夕)の溶液を滴下して
加えた。 この混合物を0℃で1時間縄拝し、氷水中に注ぎ込み、
この水性混合液を3び分間蝿拝し、生成した沈殿を炉則
し、これを水で洗浄し、風乾し、7Q−フロモー16Q
ーメチル−1・4−プレグナジエンー17Q・21ージ
オール−3・11・20ートリオン17−ペンゾエート
21ーアセテート(1.6夕)を得た。アセトン:へキ
サンから再結晶してさらに精製した。m.p.190一
192.6℃.:〔Q〕客十77.30(ジメチルホル
ムアミド);^柊クノール23幼の(ご27600)C
7Q−フロモー16はーメチルー1・4−ブレグナジ
エン−118・17Q・21ートリオールー3120ー
ジオン17−ペンゾエート21ーアセテート(1} 7
Qーフロモー16Q−メチル一1・4ープレグナジエン
−17Q・21−ジオール−3・11・20ートリオン
17ーベンゾエート21−アセテート(1.05夕)と
ホウ水素化ナトリウム(0.1夕)の混合物に0℃でチ
ッ素雰囲気においてあらかじめ冷却されたテトラヒドロ
フラン(7.5の‘)とメタノール(2.5の‘)の溶
液を加え、この反応混合液を0℃で2粉ご間櫨拝した。 氷水(500の‘)とIN塩酸(100叫)に注ぎ込ん
だ。生成した沈殿を炉則し、水で洗浄し、風乾し、7Q
−フロモ−16Qーメチル−1・4ープレグナジエンー
116117Q・21−トリオール−3・20ージオン
17ーベンゾエート21−アセテート(0.53のを得
た。アセトン:へキサン:エーテルから再結晶してさら
に精製した。{2) 別法として、本例の化合物を次の
様にして生成した。 7Q−フロモ−16Q−メチル−1・4ープレグナジエ
ン−17Q・21−ジオールー3・11・20ートリオ
ン17−ペンゾエート21−アセテート(0.65夕)
とホウ水素化ナトリウム(61.7mg)の混合物にチ
ッ素雰囲気下で0℃の温度でジメチルホルムアミド(6
.2机上)と水(0.3の‘)を加えた。 チッ素雰囲気下で室温で1時間損拝し、水(200の‘
)とIN塩酸(50のと)の浪合液に注ぎ込んだ。生成
した沈殿を炉別し、水で洗浄し風乾し、7Q−フロモ−
16Q−メチル−114ーフ。レグナジエン−118・
17Q・21ートリオール−3・20−ジオン17−ペ
ンゾエート21ーアセテートを得た。エーテル:アセト
ンから再結晶しさらに精製した。物性データはAと同一
である。実施例 4実施例IB、波または班に述べた方
法により下記の化合物を生成した。 7Qークロロ−1・4−プレグナジエンー17Q・21
−ジオール−3111・20ートリオン21−アセテー
ト;m.p.220−221qo:〔Q〕色6十113
.30(ジメチルホルムアミド);入給SH23&の(
ご=15000)。 7Q−クロロー16Qーメチル−1・4−プレグナジエ
ンー17Q・21−ジオール−3・11・20−トリオ
ン21−アセテート;〔Q〕色6十101.6o(ジメ
チルホルムアミド);入幹事SH24仇の(ど=153
50)。 7Qークロロ−168−メチル一114ープレグナジヱ
ンー17Q・21−ジオールー3・11・20ートリオ
ン21ーアセテート;m.p.175一178℃;〔Q
〕容+134.30(ジメチルホルムアミド)入帯鼻S
H237nの(ご=17450)。 7Qnクロロー168−メチル一1・4−プレグナジエ
ン−17Q・21−ジオールー3・11・20ートリオ
ン17−ペンゾエート21−アセテート;m.p.20
9℃.(分解);〔Q〕色6十124.7o(ジメチル
ホルムアミド):入縫針23知れ(【=30000)。 7Q−フロモ−1・4ープレグナジエン−17Q・21
−ジオール−3・11・20ートリオン17ーアセテー
ト;m.p.168q0.(分解);〔Q〕蟹十100
.70(ジメチルホルムアミド)。7Qーフロモ−16
Qーメチル−1・4ープレグナジエンー17Q・21−
ジオール−3111・20ートリオン17.21−ジベ
ンゾエート;m.p.>28500;^総SH231n
の(ご=31500);〔Q〕奪十65.が(ジメチル
ホルムアミド)。 7Qーフロモ−163ーメチルー1・4ープレグナジエ
ンー170・21−ジオールー3・11・20ートリオ
ン17−ペンゾエ−ト21−アセテート;m.p.16
0q0.(分解);〔Q〕色6十131.90(ジメチ
ルホルムアミド);入帯享9日235nの(ど=284
00)。 実施例 5実施例IA、2Aまたは3Aの方法によって
118ーオール先駆体から直接に、あるいは、実施例I
B、がまたは斑の方法によって対応する11−ケト先駆
体を処理し、続いて、実施例IC、次または父の方法に
よって還元することにより下記化合物を製造した。 (1)7Q−クロロー16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエンー118・17Q・21−トリオールー3・2
0−ジオン21ーアセテート;m.p.197m203
qC:〔Q〕登6十49.90(ジメチルホルムアミド
):入総SH242(ご:14300)。 ‘2) 7Qークロロー1・4−プレグナジエンー11
3・17Q・21ートリオール−3・20−ジオン21
ーアセテート:m.p.230−23300;〔Q〕色
6十60.が(ジメチルホルムアミド);入給SH24
劫の(ごニ11600)。(3} 7Qーフロモ−16
Qーメチル−1・4ープレグナジエン−118・17Q
・21−トリオール−3・20ージオン17・21ーベ
ンゾヱート;m.P.230一234℃.;^帯叢日2
3か凧(ご =39800);〔Q〕姿十30.50(
ジメチルホルムアミド)。 ‘4)7Qークロロー16Qーメチルー1・4ープレグ
ナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・2
0−ジオン21−ペンゾヱート;〔M〕十514 51
2。‘5) 7Qークロロ−16Qーメチルー1・4ー
プレグナジエン−118・17Q・21−トリオ−ルー
3・20−ジオン17一nーブチレート21−プロピオ
ネート;m.p.155一16000.;〔M〕+53
〇534。 (6)7Q−クロロー16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・2
0ージオン17・21ージ−n−ブチレート;〔M〕+
550、548;m‐p.145−147℃;入帯袋日
24肌肌(ご=16500):〔Q〕容6十40.が(
ジメチルホルムアミド)。 の 7Q−クロロー166−メチル−1・4−プレグナ
ジエン−116・17Q・21−トリオール−3・20
−ジオン17ーベンゾエート21ーアセテート;m.p
.195−198q0.;〔Q〕客十69.30(ジメ
チルホルムアミド);入帯留日23劫の(ご=2700
0)。 【8)7Qークロロー1・4ーブレグナジエンー118
・170・21ートリオールー3・20ージオン17・
21ージプロピオネート;m.p.125−130℃;
〔Q〕名6十31.30(ジメチルホルムアミド);入
槌蔓日24仇の(ど=16000)。 {9} 7Qークロロ−16は−メチル−1・4−プレ
グナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・
20ージオン17ープロピオネート21ーイソブチレー
ト;〔M〕+536、534;nmr(dmso−d6
)60.84、1.04、1.44、4.69、5.9
9、6.24、7.37。0■ 7Q−クロロー168
ーメチルー1・4ープレグナジエン−118・17Q・
21ートリオール−3・20−ジオン17ープロピオネ
ート21一nーブチレート;nmr(dmso−な)6
0.92、1.25、1.44、4.62、4.72、
4.44、6.00、6.25 7.39。 0U 7Q−クロo−16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエン−118・17Q・21−トリオールー3.2
0ージオン17−プロピオネート21ーバレレート;m
‐p‐134−13700‐;〔Q〕色6十37‐50
(ジメチルホルムアミド);入帯奉呈日24血の(ど=
13700)。 02 7o−クロロー16Qーメチルー1・4ープレグ
ナジエンー118・17Q・21ートリオールー3・2
0ージオン17−イソブチレート21ーアセテート;〔
M〕十5松、520003 7Q−クロロー16Q−メ
チル−1・4ープレグナジエンー118・17Q・21
ートリオール−3・20ージオン17ーベンゾエート2
1−アセテート;〔M〕+556、554;nmr(d
mso−Q)60.88、1.12、1.46、4.7
3、6.02、6.26、7.40、7.50一8.0
0。 肌 7Q−クロロ−16−メチレンー1・4−プレグナ
ジエンー118・17Q・21ートリオール−3・20
−ジオン17・21−ジプロピオネート;nmr(dm
so−d6)60.98、1.44、4.45、4.7
3、4.熱i 5.50 6.00、6.20 7.3
803 7Q−クロロー16Qーメチルー1・4−プレ
グナジエンー113・17Q・21ートリオールー3.
20−ジオン17−プロピオネート21ーアセテート;
〔M〕+58、506:nmr(dmso−d6)60
.84、1.01、1.42、4.84、4.67、4
.40、5.99、6.24 7.37。 08 7Q−クロロ−16Qーメチルー1・4ープレグ
ナジエン−113・17Q・21ートリオールー3・2
0−ジオン17−プロピオネート21−n−ブチレート
;〔M〕十536、球4;nmr(dmso−d6)6
0.85、1.02、1.44、4.69、5.99、
6.25、7.37。 0の 7Q−クロロー16Qーメチル−1・4−プレグ
ナジエンー118・17Q・21−トリオールー3・2
0ージオン17ーバレレート21−アセテート:〔M〕
+530 534。 脇 7Q山クロロー16はーメチル−1・4ープレグナ
ジエンー118・17Q・21−トリオールー3・20
−ジオン17一nーブチレート21ーアセテート;〔M
〕+522、520。 ■ 7はークロロー16Qーメチル−1・4−プレグナ
ジエンー118・17Q・21ートリオールー3・20
−ジオン20−ピノゞレート;m.p.227一23び
0.;^篭呈日24知れ(ご=13900):〔M〕十
494 492。 ■ 7はークロロー168ーメチルー1・4−プレグナ
ジエン−113・17Q・21−トリオールー3・20
ージオン21−アセテート;m.p.228℃.(分解
):〔Q〕き6十78.3o(ジメチルホルムアミド)
;入帯奉呈日241nの(ご=15500)。 脚 7Qークロロー168ーメチルー1・4ープレグナ
ジヱンー118117Q・21−トリオールー3・20
ージオン17・21ージプロピオネート;m.p.12
5o0.(分解);〔Q〕色674.40(ジメチルホ
ルムアミド);入帯袋日241nの(ご=15200)
。■ 7Q−クロロ−16Qーメチルー1・4ープレグ
ナジエン−113・17Q・21ートリオールー3・2
0ージオン;m.p.210〜21300;〔Q〕D+
55.30(ジメチルホルムアミド)。 ■ 7Q−ブロモー168−メチル一1・4ープレグナ
ジエン−113・17び・21ートリオールー3・20
ージオン17ーベンゾエート21−アセテート;〔M〕
十600、598:m.p.170q0.(分解);〔
Q〕色6十72.80;入髭SH235n肌(ご=26
500)。 脚 7Q−プロモ−16Qーメチルー1・4ープレグナ
ジエン−118・17Q・21ートリオール−3・20
−ジオン17−n−ブチレート21−プロピオネート;
m.p.147℃.(分解);〔Q〕色6十30.が(
ジメチルホルムアミド);入帯奉呈日24劫の(ど!1
5600)。■ 7Q−ブロモ−16Q−メチル一1・
4ープレグナジエン−118・17Q・21−トリオー
ル−3・20−ジオン17・21−ジ−n−ブチレ−ト
;m.p.143−14600.;〔Q〕色6十31.
80(ジメチルホルムアミド);入幹事SH24紬肌(
ご=15600)。 ■ 7Q−フロモ−16Q−メチル−1・4ープレグナ
ジエン−118117Q・21ートリオール−3・20
−ジオン17−ペンゾエート21ープロピオネート;m
.p.163−17000.;〔Q〕色6十27.r(
ジメチルホルムアミド);入縦SH23知れ(ご=27
900)。 Gh 7Q−フロモ−16ぴ−メチル−1・4−プレグ
ナジエン−118・17Q・21−トリオール−3・2
0ージオン17ーベンゾエート21一nーブチレート;
m.P.138一14400.;〔Q〕色624.20
(ジメチルホルムアミド);入総9日23触れ(ご=2
7100)。 ■ 7Q−フロモ−104ープレグナジエン−118・
17Q・21ートリオール−3・20−ジオン17・2
1−ジプロピオネート;〔Q〕容十29.80(ジメチ
ルホルムアミド);入総SH244n仇(ご=1570
0)。 脚 7Qーブロモー16Q−メチル一1・4−ブレグナ
ジエン−118・17は・21ートリオール−3・20
ージオン21−アセテート;入帯きSH244nの(ご
=137皿);〔M〕+49ん4940■ 7Q−ブロ
モー168ーメチル−1・4ープレグナジエンー118
・17Q・21−トリオール−3・20ージオン21一
アセテート;m.p.16500(分解);〔Q〕86
64.6o;入緒畠日24かれ(ご=15600)。 GD 7Qーブロモ−168ーメチル−1・4ープレグ
ナジエンーliB・17Q・21ートリオールー3・2
0−ジオン17・21−ジプロピオネート;m.p.1
35一1370.:〔o〕色6十66.4o(ジメチル
ホルムアミド);入帯雲蔓日24か肌(ど:15500
)。 物 7Qーブロモー16Qーメチル−1・4−プレグナ
ジエン−118・17Q・21ートリオール−3・20
ージオン17−プロピオネート21ーアセテート;〔M
〕十552、550。 G3 7Qーブロモー16Qーメチル−1・4ープレグ
ナジエンー118117Q・21ートリオール−3.2
0−ジオン17ープロピオネート21−nーフチレート
;〔M〕+580、578;m.p.153一1555
℃;〔Q〕色6十34.70(ジメチルホルムアミド
);入洋室SH241nの(ご:15800)。 凶 7Q−ブロモ−16Q−メチル−1・4−プレグナ
ジエンー118・17Q・21ートリオールー3120
−ジオン17−n−ブチレート21ーアセテ0 ート;
〔Q〕。十27.10(ジメチルホルムアミド):入m
aX24かれ(ご=15500)。63 7Qーフロモ
−16Q−メチル一1・4−ブレグナジエン−113・
17Q・21−トリオール−3120−ジオン17−ノ
ゞレレート21−アセテータ ト;〔M〕+580、5
78。 G母 7Qーフロモ−16Q−メチル−1・4−プレグ
ナジエンー118・17Q・21−トリオール−3・2
0−ジオン17−プロピオネート21−イソブチレート
;m.p.168−17200.;〔M〕十580、0
578;〔Q〕色6十36.30(ジメチルホルムア
ミド);入糟9日24仇の(ど=15500)。 G7) 7Q−フロモ−163−メチル−1・4−プレ
グナジエン−116・17Q・21−トリオール−3・
20−ジオン17Mプロピオネート21−アセテート;
〔M〕十552、550;nmr(dmso−d6)6
0.90、1.44、4.89 5.90 6.25
7.38■ 7Qーブロモ−168ーメチル−1・4ー
プレグナジエン−118・17Q・21−トリオールー
3・20−ジオン17−プロピオネート21−ブチレー
ト;m.p.14500;〔M〕+580、578;n
mr(dmso−も)60.94、1.28、1.44
4.9い 4.61、4.45 5.98 6.28
7.39。実施例 67Q・9Q・118−トリハロ
−1・4ープレグナジエンー17Q・21ージオール−
3・20−ジオン17・21−炭化水素系カルボキシレ
ート類A 7Q−クロロー16Qーメチルー1・4・9
(11)−プレグナトリエン−17Q・21−ジオ−ル
ー3・20ージオン17・21ージプロピオネート{1
)ジメチルホルムアミド(11.1のと)およびコリジ
ン(0.67の‘)中の7Q−クロロ−16Q−メチル
−1・4ーブレグナジエン−116・17Q・21ート
リオールー3・20−ジオン17・21−ジプロピオネ
ート(0.37夕)にメタンスルフオニルクロリド(0
.22の上)中の二酸化ィオゥの3.5wt%溶液を加
えた。 この反応混合液を0℃で30分間擬拝し、その後、室温
で30分間婿拝した。IN塩酸水溶液を加え、反応混合
液を酢酸エチルで抽出し、有機性抽出物を合わせ、水で
洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸
発させ、7Q−クロロー16Q−メチル一1・4・9(
11)ープレグナトリエン−17Q・21−ジオール−
3・20ージオン17・21−ジブロピオネートを含有
する残留物を得た。この残留物をエーテルで研和して精
製し、そして生成した沈殿を炉別した。m‐p‐198
−2〇100‐;〔Q〕色6十26‐30(ジメチルホ
ルムアミド);入簿SH23触れ(ご=16500>。
B 7Q・9Q・118ートリクロロー16Qーメチル
−1・4−プレグナジエンー17Q・21ージオール−
3・20ージオン17・21−ジプロピオネート(1)
クロロホルム(5肌)およびピリジン(0.9のと)中
の7Qークロロー16Q−メチル−1.4.9(11)
ープレグナトリエン−17Q・21ージオールー3・2
0−ジオン17・21−ジプロピオネート(0.18夕
)の溶液にクロロホルム(4の‘)中のドライ塩素ガス
の溶液(28の9)、1.1当量)を加え、この混合物
を室温で3時間にわたって放置した。 塩化メチレン(300私)を加え、反応混合物を10%
チオ硫酸ナトリウム水溶液、IN−塩酸および水で連続
的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
得られた残留物を、クロロホルム:酢酸エチル(9:1
)を展開剤とする薄層クロマトグラフ法によりシリカゲ
ルで精製した。紫外線によって最も極性の弱いことが示
された帯城を除き、酢酸エチルで溶離した。酢酸工チル
溶出液をあわせ、蒸発させて7Q・9は・118−トリ
クロロー16Qーメチル−1・4−プレグナジエンー1
7Q・21ージオール−3・20ージオン17・21ー
ジプロピオネートを含有する残留物を得た。アセトンで
研和してさらに精製し、研和沈殿物を炉別した。m.p
.225−228℃.;入帯享受H236n肌(ご=1
5600)。C 実施例5で生成した各7Q−クロロ−
1・4−プレグナジエンー118・17Q・21ートリ
オール−3・20ージオン21ーアセテートを実施例解
に述べた方法と同様な方法で処理し、ついで生成した7
Q−クロロ−1・4・9(11)−プレグナトリエン−
17Q・21ージオール−3・20−ジオン21−アセ
テートを実施例解に述べた方法と同様な方法で塩素と反
応させ、7Q・9Q・118ートリクロロー1・4ープ
レグナジエンー17Q・21ージオール−3・20−ジ
オン21−アセテートを得た。 m.p.299一301℃;〔Q〕答十71.10(ジ
メチルホルムアミド);入益旨蔓日23軌の(ご=14
500)。実施例 7 7Qークロロー9Qーハロー1・4ープレグナジエン−
17Q・21ージオールー3・20ージオン類A 7Q
ークロロー9Qーフルオロー16Qーメチルー1・4ー
ブレグナジエンー113・17Q●21ートリオール−
3・20ージオン21−アセテート塩化メチレン(10
0の‘)中の9Qーフルオロ−16Q−メチールー1・
4−プレグナジエンー78・118・17Q・21ーテ
トロールー3・20ージオン21−アセテート(0.5
夕)に0℃でチッ素雰囲気下でN・Nージェチルー1・
2・2一トリクロロビニルアミン(1.67凧【)を加
えた。 0℃で7時間燈拝し、真空中で蒸発させ、得られた残留
物をシリカゲルカラム(50多)に入れ、クロロホルム
:酢酸エチル(3:1)で溶離した。 薄層クロマトグラフによって所望化合物の含有が確認さ
れた同等な函分をあわせ、蒸発させた。クロロホルム:
酢酸エチル(3:1)を展開剤として使用し、シリカゲ
ルの薄層板によって得られた残留物をさらに精製した。
紫外線によって所望生成物の含有が認められた帯城を除
去し、酢酸エチルで溶離した。この溶出液を蒸発させ、
7Qークロロ−9Q−フルオロ−16Qーメチルー1・
4−フ。レグナジエン−113・17Q・21ートリオ
ールー3・20ージオン21ーアセテートを含有する残
留物を得た。アセトン:へキサンから再結晶することに
よってさらに精製した。〔M〕、470、468:NM
R(dmso−d6)60.82、0.90、1.50
、4.17、4.5ふ 4.956.09、6.27、
7.32。実施例 8 7Q−フルオロ−1・4−プレグナジエン−3・20−
ジオン類A 7Q−フルオロ−16Q−メチル−1・4
−プレグナジエン−118・17Q・21−トリオール
ー3・20−ジオン21−アセテート塩化メチレン(1
5の【)中の16Qーメチルー1・4−プレグナジエン
−78・113・17Q−21−テトロール−3・20
−ジオン21−アセテ−ト(0.13夕)に0℃でチッ
素雰囲気下においてN−(2−クロ。 −1・1・2−トリフルオロェチル)−ジェチルアミン
以下(「フルオラミン」と略す。)(0.286の【)
を加えた。000で18時間燈拝し真空中で蒸発させ、
得られた残留物をクロロホルム:酢酸エチル(5:2)
で展開する薄層クロマトグラフ法によって精製し、7Q
−フルオロ−16Q−メチル−1・4ープレグナジヱン
−113・17Q・21−トリオール−3・20−ジオ
ン21ーアセテートおよび16Qーメチルー1・4・6
ープレグナトリエンー118・17Q・21−トリオー
ル−3・20ージオン21ーアセテートの混合物を含有
する残留物を得た。 ジオキサン(0.58叫)およびピリジン(3滴)中の
この混合物(55の9)を四酸化オスミウム(10の夕
)で室温において5日間処理した。反応混合物を硫化水
素で飽和し、反応混合物をロ遇し、ロ液を真空中で室温
で蒸発させ得られた残留物をクロ。ホルム:酢酸エチル
(2:1)で展開するシリカゲルの薄層クロマトグラフ
法によって精製した。所望生成物を含有する溶出液をあ
わせ、蒸発させ、得られた残留物をエーテル:へキサン
で研和し、7−フルオロー16Qーメチル−1・4ープ
レグナジエンー118・17Q・21ートリオール−3
・20ージオン21−アセテートを得た。〔M〕十43
4:nmr(dmso−広)60.80、0.91、1
.42、4.36、4.89、4.92、5.99、6
.21、7.37。B 7Q・9Q−ジフルオ。 −16Qーメチルー1・4ープレグナジエン−118・
17Q・21−トリオール−3・20−ジオン21−ア
セテート塩化メチレン(35物上)中の9Qーフルオo
−16Q−メチル一114ープレグナジエン−78・1
18・17Q・21ーテトロールー3・20ージオン2
1ーアセテート(0.35夕)に0℃でチッ素雰囲気下
でフルオラミン(0.76机上)を加えた。0℃で2少
時間櫨拝し、反応混合物を真空中で蒸発させた。 得られた残留物を、シリカゲルの薄層クロマトグラフ法
によってク。マトグラフし、クロロホルム:酢酸エチル
(2:1)で展開し、そして、紫外線によって所望生成
物の含有が認められた帯城を酢酸エチルで溶離した。溶
出液をあわせ、蒸発させ、7Q・9Q−ジフルオロ−1
6Q−メチル−1・4−プレグナジエン−113・17
0・21−トリオール−3・20−ジオン21−アセテ
ートを含有する残留物を得た。アセトン:メタノール:
へキサンから再結晶してさらに精製した。m.p.23
4−237℃.;〔Q〕色6十45.40(ジメチルホ
ルムアミド)。C 同様に、前記の実施例船および服の
方法に従って、製造例11で生成した1・,4ープレグ
ナジエン−78・118・17Q・21ーテトロール−
3・20−ジオン21−アセテートをフルオラミンで処
理し、7Qーフルオロ−1・4−プレグナジエンー11
8・17Q・21−トリオール−3・20−ジオン21
−アセテートを得た。m.p.243−24600‐;
〔Q〕色6十62‐70同様に、9Qーフルオロー16
Q−メチル−1・4ープレグナジエン−78・113・
17Q・21−テトロールー3・20−ジオン17・2
1−ジプロピオネートおよびその168−メチルエピマ
ーから1・4ープレグナジエン−118・17Q●21
ートリオール−3・20−ジオン17・21ージプロピ
オネート(m.p.180〜183℃;〔Q〕。 十34.1o(ジメチルホルムアミド))およびその1
68−メチルェピマー(m.p.142〜14500)
を得た。実施例 9 7Q−ヨード−9Q−未置換一1・4−プレグナジェン
ー3・20−ジオン類A 7Qーヨードー16Qーメチ
ルー1・4ープレグナジエンー113・17Q・21ー
トリオール−3・20ージオン21ーアセテート16Q
−メチル−1・4・6ープレグナトリエン川118・1
7Q・21ートリオールー3120−ジオン21ーアセ
テート(0.1夕)を氷酢酸(2のZ)中のドライョウ
化水素(0.1夕)の溶液に加え、この反応混合液を室
温で50分間縄梓した。 氷水中に注ぎ込み、沈殿を炉昇りし、これを乾燥し、エ
ーテルで研和し、固形物を炉別し、塩化メチレンに溶解
し、この塩化メチレン溶液を0.1Nチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で乾燥させた。得られた残留物をへキサンで研
和し、炉遇し7Q−ヨード−16Qーメチル−1・4−
プレグナジエソー116・17Q・21ートリオール−
3・20ージオン21ーアセテート(8の9)を得た。
〔M〕十542。B 同様に、製造例1〜10で生成し
た9−未置換一1・4・6ープレグナトリエンー3・2
0−ジオン類を実施例鮒の方法に従って、酢酸中でョゥ
化水素で処理し、対応する7Qーョード−9一未置換一
1・4ープレグナジェン−3・20ージオン、例えば7
Qーョード−16Q−メチル−1・4ープレグナジエン
ー118・17Q●21ートリオールー3・20山ジオ
ン17・21ージプロピオネート:m.p.150o0
.(分解)、〔Q〕筈6十22.00(ジメチルホルム
アミド)、^機SH241n肌(ご=14500);そ
の168−類似体、〔Q〕色652.0o(ジメチルホ
ルムアミド)、^器袋日241n仇(ど=14500)
;および7Q−ヨード一16Qーメチル−1・4ープレ
グナジエンー118・17Q・21ートリオール−3・
20ージオン17−ペンゾェート21ーアセテートを得
た。 〔Q〕色6十34.3o(ジメチルホルムアミド);入
緒蔓日23知の(どニ24400)。実施例 10 7Q−プロモー9Q−ハロ−1・4ープレグナジェンー
3・20ージオン類A 7Q−ブロモー9Q−フルオロ
−16ば−メチル−1・4ープレグナジエンー118・
17Q・21ートリオール−3・20−ジオン17・2
1ージプロピオネート塩化メチレン(100叫)中の7
8ーヒドロキシー9Qーフルオロー16Q−メチル一1
・4ープレグナジエンー118・17Q・21ートリオ
ール−3・20−ジオン17・21−ジプロピオネート
(0.1夕)と臭化リチウム(0.1夕)の0℃に冷却
された溶液に、フルオラミン(0.23私)を加えた。 0℃で2岬時間簿拝し、その後真空中で蒸発させた。 得られた残留物をクロロホルムに溶解し、このクロロホ
ルム溶液を水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。クロロホルム:酢酸エチル(2:1)
を展開剤として使用し、薄層クロマトグラフ法によって
精製した。紫外線によって所望生成物の含有が認められ
た帯城を除去し、酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶
出液をあわせ、真空中で蒸発させ、7Q−ブロモ−9Q
ーフルオロー16ばーメチルー1・4ープレグナジエン
ー118・17Q・21ートリオール−3・20ージオ
ン17・21ージプロピオネート(m.p.160〜1
64q○;〔Q〕o+17.90(ジメチルホルムアミ
ド))を含有する残留物を得た。B 実施例1船の方法
において、臭化リチウムのかわりに等量の塩化リチウム
を使用し、かつ塩化メチレンのかわりに、溶剤としてテ
トラヒドロフランを使用し、対応する7Qークロロ化合
物即ち、7Q−クロロ−9Qーフルオロー16Q−メチ
ル−1・4−プレグナジエンー118・17Q・21ー
トリオールー3・20−ジオン17・21−ジプロピオ
ネuトを得た。 アセトン/へキサンから再結晶させて精製した。〔M〕
+470、468;ひ NM旧(dmso−d6)60
.82、0.90、1.50、4.17、4.5ふ 4
.95 6.09 6.27、7.32。実施例 11
7Q−ハロー21ーデソキシー1・4ープレグナジェン
ー3・20−ジオン類および特定の21ーェステル誘導
体類A 7Q−クロロ−21ーデソキシー1・4ープレ
グナジエン−3・20−ジオン(1) 70−クロロー
1・4ープレグナジエン−17ばーオールー3・20−
ジオンおよびその17−アセテートドライ塩化水素ガス
で飽和させた氷酢酸 (20の【)および塩化リチウム(2夕)を17Q−ヒ
ドロキシ−1・4・6−プレグナトリエン−3・20−
ジオン(0.5夕)に加えた。 室温で45分間燈拝しその後、炭酸ナトリウム水溶液に
注ぎ込み、この水性混合物をエーテルで抽出した。有機
性抽出物をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させ、7Q−クロo−114−プレグナジエ
ンー17Qーオール−3・20−ジオンを含有する残留
物を得た。 メタノールから再結晶して精製した。m.p.299−
231Co.;〔Q〕員6十50.70(ジオキサン)
。7Q−クロロ−17Q−アセトキシー1・4−プレグ
ナジエンー3・20ージオン{mp.200−2060
0;〔Q〕色6十4.8o(ジメチルホルムアミド);
入総SH24郡机(ご=16100)}を同様に17Q
−アセトキシ−1・4・6ープレグナトリヱンー3・2
0−ジオンから生成した。 ■ 上記の方法において、出発化合物として、1・4−
プレグナジエン−118・17Q−ジオール−3・20
−ジオンの17−プロピオネートを使用し対応する7Q
−クロロ誘導体類、即ち、7Q−ブロモ−1・4ーブレ
グナジエン−118117Qージオール−3・20−ジ
オンの17−プロピオネートを得た。 入髭SH24紬肌(ご=15800);NMR(dmS
O一d6)60・85・1.431.90 4.44、
4.72、5.99 6.23 7.39。B 7Q−
ブロモー17Q−アセトキシ−1・4−プレグナジエン
−3・20−ジオン実施例11A【1}の方法において
、反応体としてドライ塩化水素のかわりもこ等量のドラ
イ臭化水素を使用し、かつ、塩化リチウムのかわりに等
量の臭化リチウムを使用し、標題の化合物を得た。 〔Q〕色6十5.7o(ジメチルホルムアミド);入鰭
SH24かの(ご:14000)。C 7Qーフルオロ
ー17Q−アセトキシ−1・4ープレグナジエンー3・
20−ジオン(m.p.262〜265午0)および7
Qーフルオロ−16Q−メチル−1・4ープレグナジエ
ンー113・17Q・21ートリオール−3・20ージ
オン17・21−ジプロピオネート(m.p.157〜
16loo;〔Q〕≧6十32.9o(ジメチルホルム
アミド);^総eH24仇机(ど=15900))を実
施例船の方法により1・4−プレグナジエンー78・1
7Q−ジオールー3・20ージオン17ーアセテートお
よび16Q−メチル−1・4−プレグナジエンー78・
113117Q・21ーテトロール−3・20−ジオン
17・21−ジプロピオネートから製造した。D 7Q
−ヨード−17Q−アセトキシ−1・4−プレグナジエ
ンー3・20ージオン{(m.p.144℃(分解);
〔Q〕登6−3.50(ジメチルホルムアミド):入給
SH24か肌(ご=15100)}を同様に17Q−ア
セトキシー1・4・6−プレグナトリェン−3・20−
ジオンから生成した。 実施例 127Q・21ージハロ−1・4−プレグナジ
エン−3・20ージオン類A 7Q−クロロ−21−ハ
ロ誘導体類 (1)7Q・21−ジクロロ−16Q−メチル−1・4
−プレグナジエン−113・17ぴ−ジオール−3・2
0−ジオン17−プロピオネート16Qーメチル−21
−クロロ−1・416−プレグナトリエンー118・1
7Q−ジオール−3120−ジオン17−プロピオネー
トを実施例IAの方法によってジオキサン中のドライ塩
化水素ガスと反応させることによって標記の化合物を得
た。 〔M〕+458450454。■ 同様にして、7Q・
21−ジクロロ−1・4−プレグナジエンー113・1
7Q−ジオール−3・20ージオン17−プロピオネー
トを得た。〔M〕+472、470、468;nmr(
dmso−d6)60.87、0.97、1.41、2
.32、4.41、4.75、5.95、6.30 7
.35。B 7Q−ブロモ−21−ハロ誘導体類 実施例2AまたはBの方法によって7Q−フロモ−21
ークロロー1・4ープレグナジヱン−113・17Q−
ジオール−3・20−ジオン17−プロピオネートを得
た。 nmr(dmso−広)60.90、1.00、1.4
5、2.33、4.43、4.85、5.93、6.2
1、7.36。実施例 13 その他の7Q−ハロ−9−未置換一1・4−プレグナジ
ヱン−3・20ージオン類A 製造例IAに述べた方法
と同様な方法で、16ば・17Qーイソフ。 ロピリデンジオキシ−1・4−プレグナジエン−118
・21−ジオールー3・20−ジオン21−アセテート
をジオキサン中のドライ塩化水素とDDQで処理した。
B 実施例IAで述べた方法と同様な方法で、前記工程
Aで得られた16Q・17Qーィソプロピリデンジオキ
シ−1・4・6ープレグナトリエンー118・21−ジ
オール−3・20−ジオン21ーアセテートをジオキサ
ン中で乾燥塩化水素で処理し、7Q−クロロ−16Q・
17Q−イソフ。 ロピリデンジオキシ−1・4ープレグナジエンー116
・21ージオール−3・20−ジオンを得た。m.p.
255〜2570;〔Q〕色6十104.90(ジメチ
ルホルムアミド);入帯奉呈日24かれ(ご=1560
0)。C 実施例2Aまたは妃に述べた方法と同様な方
法で、前記工程Aで得られた16Q・17Qーイソプロ
ピリデンジオキシ−1・4・6−プレグナトリエン−1
18・21−ジオール−3・20ージオン21ーアセテ
ートを酢酸中で乾燥臭化水素で処理し7Q−フロモ−1
6Q・17Qーイソプロピリデンジオキシー114ープ
レグナジエン−118・21−ジオールー3・20−ジ
オン−21−アセテートを得た。 m.p.197−200oo;〔ば〕色6十91.90
(ジメチルホルムアミド);入緒享日242(ご=15
000)。実施例 14 17Q−モノェステルの製造 A 麦芽ジアスターゼの使用 (1} 7Q−ブロモ−16Q−メチル−1・4ープレ
グナジヱン−118・17Q・21−トリオールー3・
20ージオン17−ペンゾエートェタノール(33.5
私)と水(167.5の【)中の麦芽のジアスターゼ酵
素(1.67夕)の懸濁液に7Q−ブロモ−16Q−メ
チル−1・4ープレグナジエン−118・17Q・21
ートリオール−3・20ージオン17−ペンゾエート2
1−アセテート(33.5双9)を加えた。 この反応混合物を室温で3日間燭拝し、その後、室温で
真空中で蒸発させた。得られた残留物を酢酸ェチルと水
に溶解し、この溶液をセラィトのパッドを通してロ過し
酢酸エチルで洗浄した。有機相と水相を分け、水相を酢
酸エチルで抽出した。有機性抽出物をあわせ、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。 得られた残留物をクロロホルム:酢酸エチル(3:1)
の展開剤で薄層クロマトグラフすることによって精製し
た。紫外線下で所望生成物の含有が認められた帯域を除
去した。酢酸エチルで藩離し、蒸発させ、7Qーフロモ
−16Qーメチル−1・4ープレグナジエンー118・
17Q・21−トリオール−3・20−ジオン17−ペ
ンゾェートを含有する残留物を得た。エーテル:へキサ
ンで研和して精製した。m.p.144〜155.y;
入簿呈日23軌の(ごニ24700)。B 酸加水分解
による方法 7Qーフロモー16Qーメチル−1・4ープレグナジエ
ン−118・17Q・21−トリオール−3・20ージ
オン17−ペンゾエートメタノール(69机【)中の7
Qーフロモー16Qーメチル−1・4−プレグナジエン
ー118・17Q・21−トリオールm3・20−ジオ
ン17ーベンゾェート21ーアセテート(0.44夕)
に70%週塩素酸水溶液(1.76の【)を添加し、こ
の反応混合物を4時間擬拝した。 この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し
、真空中で蒸発させることによってメタノールを除去し
た。水性反応混合物を冷却し、7Q−フロモ−1・4−
プレグナジエンー118・17Q・21ートリオ−ルー
3・20−ジオンおよびこれの17−モノベソゾエート
および21−モノベンゾエートエステル類から成る混合
物を含有する生成した沈殿を炉別した。酢酸エチル:ク
ロロホルム(1:1)で展開するシリカゲルの薄層クロ
マトグラフ法によって分離し、紫外線下で所望の17−
ペンゾェートヱステルの含有が確認された帯城を除去し
、酢酸エチルで溶離し、蒸発させ7Q−フロモ−16Q
ーメチルー1・4−フ。レグナジエン−118・17Q
・21−トリオール−3・20ージオン17−ペンゾエ
ート{m.p.144一144.500、^帯毅日23
桝肌(ご=24700)}を得た。実施例 15 7Q−クロロー16Qーメチルー1・4−プレグナジエ
ン−118・17Q・21−トリオールー3・20−ジ
オンメタノール(300の‘)中の7Q−クロロ−16
Q−メチル−1・4−プレグナジエン−118・17Q
・21−トリオール−3・20ージオン17・21ージ
プロピオネート(3.5夕)の溶液に重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液(30の‘)を加え、室温で1粥時間放置
した。 水中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別した。中性になる
までこれを水で洗浄した。その後、これを風乾した。乾
燥した沈殿をアセトン/へキサンから再結晶し、7Qー
クロロー16Qーメチル−114−プレグナジエン−1
18・17Q・21−トリオール−3・20ージオン(
収量1.3夕)を得た。m.p.176一179o0.
、〔Q〕色6十47.50(ジメチルホルムアミド);
入帯幾日24か肌(ごi15500)。実施例 16 7Q−フロモ−1・4−プレグナジエン−118・17
Q・21ートリオールー3・20ージオンおよびその2
1−アセテート氷酢酸(62地)中の1・4・6−プレ
グナトリエンー118・17Q・21−トリオール−3
・20ージオン21−アセテート(5夕)の溶液にドラ
イ臭化水素(37.5のを加え、この反応混合物を0〜
5℃の状態で45分間放置した。 反応混合物を水中に注ぎ込み、生成した沈殿を炉別し、
水で洗浄し、風乾し7Qーフロモ−1・4−プレグナジ
ェン−118・17Q・21→トリオールー3・20−
ジオン21−アセテートを得た。前記生成物をメタノー
ル(525の上)に溶解し70%週塩素酸水溶液(13
.2の‘)を加え、この反応混合物を室温で1別寿間蝿
拝した。 水を加えついでこの溶液が中性になるまで重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液を添加した。メタノールが除去される
まで反応混合物を蒸発させた。この水性反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をあわせ、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られ
た残留物をアセトンから再結晶し、7Q−フロモー1・
4ープレグナジエン−118・17は・21−トリオー
ル−3・20−ジオン(収量0.3の を得た。m.p
.>320q0.、〔Q〕色6十48.20(ジメチル
ホルムアミド)、入洋室蔓日241nの(ご=1510
0)。同機にして、下記の生成物を得た: 7Qークロロー16Q−メチル一1・4−プレグナジエ
ンー118・17Q・21−トリオール−3・20−ジ
オン、m.p.176−17900.、〔Q〕色6十4
7.50(ジメチルホルムアミド)、^器袋日24かれ
(ご=15500)。 実施例 17 7Q−クロロー4ープレグネンー118・17Q・21
−トリオール−3・20ージオン17・21ージプロピ
オネートA 塩化水素38.がt%および水3.7wt
%から成るテトラヒドロフランと水(10机【)中の塩
化水素溶液(使用直前に調製したもの。 )に1000で4・6ープレグナジエンー17Q・21
ージオール−3・11・20ートリオン17・21−ジ
プロピオネート(911M)を溶解させた。この反応混
合物を0〜20 Cで15分間鷹拝し、水(100の‘
)中に注ぎ込んだ。生成した沈殿を炉則し、水で洗浄し
部分的にチッ素でガスシールしてこの沈殿を乾燥し、さ
らに室温で真空中で17時間乾燥し、7Q−クロロー4
−プレグネンー17Q・21−ジオール−3・11・2
0−トリオン17・21−ジプロピオネートと4・6ー
プレグナジエン−17Q●21ージオールー3・11・
20ートリオン17・21ージプロピオネートの混合物
を得た。この混合物をシリカゲルの薄層クロマトグラフ
でへキサン:ジメトキシェタン(2:1)によって展開
して各成分に分け、紫外線によって7Q−クロロ−4−
プレグネン−17Q・21−ジオールー3・11・20
−トリオン17・21ージプロピオネートの含有が確認
された帯城を酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶出液
を室温で蒸発し、得られた残留物を室温でアセテトン:
へキサンから再結晶し、7Qークロロ−4ープレグネン
−17Q・21−ジオール−3・11・20−トリオン
17・21−ジプロピオネートを得た。真空中で室温で
開□容器中に保存した。B 室温で7Q−クロロー4−
プレグネンー17Q・21−ジオールー3・11・20
−トリオン17・21−ジプロピオネート(3.1夕)
をメタノール(375のと)に溶解し、水(30叫)を
加えた。この溶液に0〜200でチッ素雰囲気下でホウ
水素化ナトリウム(2.38夕)を加えた。30分後、
IN塩酸80のとを含有する水4.2〆にこの反応溶液
を注意深く加えた。 生成した沈殿を炉別し、この沈殿をシリカゲルでクロロ
ホルム二酢酸エチル(3:1)によって溶離してクロマ
トグラフした。熔出液をあわせ、真空中で蒸発させた。
得られた残留物152の9にベンゼン(7泌)中の二酸
化マグネシウム(600の9)の懸濁液を加え、5時間
燈拝し、ロ過し、ロ液を薄層クロマトグラフによって、
シリカゲルでクロロホルム:酢酸エチル(3:1)によ
って展開し、紫外線で所望生成物の含有が確認された帯
城を酢酸エチルで溶離した。この酢酸エチル溶液を真空
中で蒸発させ、7Qークロロー4−プレグネンー118
・17Q・21−トリオールー3・20−ジオン17・
21−ジプロピオネートを含有する残留物を得た。室温
でエーテル:へキサンから再結晶してさらに精製した。
入ねクノール237n肌(ご=15500)。実施例
18 7Q−ヨード−9Q−フルオロ一168−メチル−1・
4−プレグナジエン−118・17Q・21ートリオー
ル−3・20ージオン17・21ージプロピオネート風
室温で遮光した氷酢酸(1.5の【)中のドライョウ
化水素(0.4夕)の溶液に氷酢酸(0.5の‘)中の
9Q−フルオロ−168−メチル−1・4・6−プレグ
ナトリエンー118・17Q・21ートリオール−3・
20−ジオン−17・21−ジプロピオネート(0.0
5夕)の溶液を加えた。 この反応混合物を遮光して室温で30分間擬拝し、その
後チオ硫酸ナトリウムの5%溶液を20肌加えた。この
混合物を塩化メチレン50の【ずつで2回抽出し、有機
性抽出物をあわせ、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、室温で真空中にて蒸発させた。得られた残
留物を酢酸エチル/クロロホルム(1:9)で展開しシ
リカゲルで薄層クロマトグラフ法によって精製した。紫
外線によって最も通性の強いことが示された帯城をかき
落とし、このシリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、酢酸エ
チル洗浄液をあわせ、これを真空中で蒸発させた。得ら
れた残留物をエーテルから再結晶し、7Q−ヨード−9
Qーフルオロー163ーメチル−1・4ープレグナジエ
ン−118・17Q・21−トリオール−3・20ージ
オン17・21ージプロピオネートを得た。(収量16
概9:収率39%);m.p.145qo(分解);n
mr(dmso−も)60.95、1.28、1.5ふ
4.20、4.594.7い 5.996.2い 7.
2ん別法として、本例の化合物は以下に述べる18【B
はよび24‘C’の方法によっても生成される。 ‘B} 7Qーヨードー9Q−フルオロー168ーメチ
ル−1・4ープレグナジエンー17Q・21−ジオール
ー3・11・20−トリオン17・21ージプロピオネ
ート実施例18に述べた方法と同様な方法で、9Q−フ
ルオロ−168−メチル−1・4・6ープレグナジエン
ー17Q・21ージオールー3・11・20ートリオン
17・21ージプロピオネート(100の9)とドライ
沃化水素(0.8多)とを氷酢酸(4の上)中で反応さ
せ、標記の化合物を生成した。 収量80の9(収率64%)。エーテルから再結晶し、
さらに精製した。m.p.106qo(分解)に) 7
Qーヨードー9Q−フルオロ−163−メチル一1・4
−プレグナジエンー118・17Q・21ートリオール
ー3・20ージオン17・21ージプロピオネート実施
例*【1}‘こ述べた方法と同様な方法で7Qーヨード
ー9Qーフルオロ−168ーメチルー1・4−プレグナ
ジエンー17以・21ージオールー3・11・20−ト
リオン17・21−ジプロピオネートをテトラヒドロフ
ランおよびメタノール中でホウ水素化ナトリウムとチッ
素雰囲気下で0℃の温度で反応させ標記の化合物を生成
した。 物性データは風と同一である。実施例 19 7Qーヨードー9Q−クロロー168ーメチルー1・4
−プレグナジエンー118・17Q・21−トリオール
ー3・20ージオン17・21−ジプロピオネート凶
7Qーョードー9o−クロロー168ーメチル−1・4
ープレグナジエンー118・17Q・21−トリオール
−3・20−ジオン17・21−ジプロピオネート実施
例1乳NIこ述べた方法と同様な方法で、9び−クロロ
ー168−メチル−1・4・6ープレグナトリエンー1
18・17Q・21ートリオールー3・20ージオン1
7・21ージプロピオネートと沃化水素とを氷酢酸中で
反応させ、標記の化合物を生成した。 (収率15%)畑 8U法として、本例の化合物を、実
施例1歌Nの方法によって、9Q−クロロ−163−メ
チル−1・4・6ープレグナトリヱンー17Q・21ー
ジオール−3・11・20−トリオン17121−ジプ
ロピオネートと沃化水素とを氷酢酸中で反応させ、次い
で生成した7Q−ヨード−9Qークロロー166−メチ
ル−1・4−プレグナジエン−17Q・21−ジオール
ー3・11・20−トリオン17・21−ジプロピオネ
ートを実施例父{1}の方法に従ってメタノール/テト
ラヒドロフラン中でホゥ水素化ナトリウムで還元し、生
成した。 m.p.127〜12900;入総SH24地肌(ご=
15137)実施例 207Q−フロモー9びーフルオ
ロ−168−メチル−114−プレグナジエン−118
・17Q・21−トリオール−3120−ジオン17・
21−ジプロピオネート凶 7Q山フロモー9o−フル
オロー163−メチル−1・4−プレグナジエン−17
Q・21ージオールル3・11・20−トリエン17・
21−ジプロピオネート氷酢酸(1の【)中の8Q−フ
ルオロ−166−メチル−1・4・6ープレグナトリエ
ン−17Q・21−ジオール−3・11・20−トリオ
ン17・21−ジプロピオネート(0.5夕)の溶液に
氷酢酸中のドライ臭化水素溶液(48w′w%、5の‘
)を加えた。 5℃で1時間擬拝し、その後氷水(300M)中に注ぎ
込んだ。 生成した沈殿を炉別し、水で十分に洗浄し、室温で風乾
した。この沈殿を酢酸エチル/クロロホルム(1:6)
で展開し、シリカゲルの薄層板で精製した。紫外線によ
って所望化合物の含有が確認された帯域をかき落とし、
その化合物をシリカゲルから酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル溶液を蒸発させ7Q−フロモ−9Q−フルオロ
−166−メチル−1・4−プレグナジエン−17Q・
21−ジオール−3・11・20−トリオン17・21
−ジプロピオネートを含有する残留物を得た。(収率6
0%)m.p.115qo(分解)。{B} 実施例3
C(1}に述べた方法と同様な方法で実施例2比Nの生
成物をメタノール/テトラヒドロフラン中でホウ水素化
ナトリウムで還元し、7Qーフロモー9Qーフルオロ−
168−メチル−1・4ープレグナジエン−118・1
7Q・21−トリオール−3・20−ジオン17・21
−ジプロピオネートを得た。m.p.148〜1510
0;〔Q〕D十45.10(0.2%ジメチルホルムア
ミド):入帯きSH23紬仇(ご=16000);〔M
〕+502、471、450。実施例 21 凶 7Q−ヨード−9Q−フルオロー16Qーメチルー
1・4ープレグナジエン−17Q・21−ジオールー3
・11・20ートリオン17・21ージプロピオネート
実施例1乳りの方法によって9Q−フルオロ−16Qー
メチル−1・4・6−プレグナトリエンー17Q・21
−ジオール−3・11・20−トリオン17・21−ジ
プロピオネートを膳所で氷酢酸中で沃化水素と反応させ
て標記の化合物を生成した。 m.p.11000(分解);〔Q〕o−0.90(ジ
メチルホルムアミド);入帯袋日235nの(ど=12
600);〔M+〕500、413。(B) 7Q−ヨ
ード−9Qーフルオロ−16Q−メチル−1・4−プレ
グナジエン−118・17Q・21ートリオール−3・
20−ジオン17・21−ジプロピオネート工程脚の化
合物を実施例父〔1}の方法によってホゥ水素化ナトリ
ウムで還元し、標記の化合物を生成した。 m.p.155〜1600○(1160で黄色に変化し
た):〔〇〕o+21.4o(ジメチルホルムアミド)
:入給SH238nの(ご=1580o)実施例 22
■ 7Qーフロモー9Q−フルオロー16Q−メチル−
1・4−プレグナジエン−17Q・21−ジオール−3
・11・20−トリオン17・21−ジプロピオネート
実施例18凶の方法によって9Q−フルオロ−16Q−
メチル−1・4・6−プレグナトリエン−17Q・21
−ジオール−3・11・20−トリオン17・21−ジ
プロピオネートを氷酢酸中で臭化水素と膳所で反応させ
、標記の化合物を生成した。 〔Q〕D+20.10(0‐3%):入舷SH235n
の(ご=15000);〔M十〕501脚 7Q−フロ
モ−9Qーフルオロ−16Qーメチル−1・4−プレグ
ナジエン−118・17Q・21−トリオール−3・2
0ージオン17・21−ジプロピオネート工程■の化合
物を実施例父(1}の方法によってホウ水素化ナトリウ
ムで還元して標記の化合物を生成した。 m.p.160〜164oo;〔Q〕D+17.9o(
0.12%ジメチルホルムアミド):入帯員畠日238
n肌(ご=17300)、〔M+〕446、432「4
28、415実施例 23 凶 7oーヨード−9Q−フルオロー16Q・17はー
イソブロピリデンジオキシー1・4ープレグナジエンー
21ーオールー3・11・20−トリオン21ーアセテ
ート実施例18凶の方法によって9Qーフルオロー16
Q・17Q−イソプロピリデンジオキシー114・6−
プレグナトリエン−21−オール−3・11・20−ト
リオン21−アセテートを氷酢酸中で沃化水素とB音所
で反応させ標記の化合物を生成した。 m.p.13000(分解);入総畠日235(ご=1
4300);〔M十〕472、457。{B} 7Q−
ヨード一9Qーフルオロー16Q・17Qーイソプロピ
リデンジオキシー1・4ープレグナジエン−118・2
1−ジオールー3・20−ジオン21−アセテート工程
凶の化合物を、実施例や{1)の方法によってホゥ水素
化ナトリウムで還元し、標記の化合物を生成した。 m.p.192〜197℃;〔Q〕o+53.1o(0
.27%ジメチルホルムアミド);入給呈日237nの
(ご=1453〇);〔M+〕474実施例 24風
7Qーブロモ−9Qーフルオロ−16Q・17Q−イソ
フ。 ロピリデンジオキシ−1・4−プレグナジエン−21−
オール−3・11・20−トリオン21−アセテート実
施例18凶の方法によって9Q−フルオロ−16o・1
7Q−イソプロピリデンジオキシ−1・4・6−プレグ
ナトリエン−21ーオール−3・11・20ートリオン
21−アセテートを氷酢酸中で臭化水素と階所で反応さ
せ、標記の化合物を生成した。 〔Q〕。十81.3o(0.2%、ジメチルホルムアミ
ド);入給SH235n仇(ど=15300);〔M十
〕472。佃 7Qーブロモ−9Q−フルオロー16Q
・17Q−イソプロピリデンジオキシ−1・4−プレグ
ナジエン−118・21ージオール−3・20−ジオン
21ーアセテート工程凶の化合物を実施例父‘1}の方
法によってホウ水素化ナトリウムで還元し、標記の化合
物を生成した。 〔Q〕。十74.4o(0.25%、ジメチルホルムア
ミド);^帯叢H23範の(ご=14980);〔M+
〕474。本発明はさらに動物および人間の炎症症状を
治療するのに特に好適な医薬組成物を提供する。 該医薬組成物は前記に定義した式(1)の化合物を少な
くとも1種含有する。さらに好ましくは相溶性の製剤用
担体または賦形剤と共に少なくとも1種の該化合物を含
有する。該組成物は単位投与剤型、例えば錠剤、ベレツ
ト剤、カプセル剤、丸剤、座剤またはアンプル中の注射
剤などに成型できる。 単位投与剤は好ましくは活性成分を0.05〜10雌含
有する。前記組成物はまた、スプレ−、散剤、ドロップ
剤、蹟霧剤、貯留院腸、懸濁剤、シロップ剤、ェリキシ
ル剤、乳剤、軟膏、ローション剤またはクリーム剤など
を製剤化することもできる。該組成物は前記式1で示さ
れる錘性成物を0.0001wt%〜5M%、好ましく
は0.001〜0.5wt%、特に好ましくは0.01
〜0.25M%含有する。本発明の組成物は炎症疾患、
特に関節炎およびリウマチなどに経口投与できる。 またショックを治療するのに21ーヘミサクシネートま
たは21−フオスフェートェステルとして水溶液を静脈
注射し;17・21一炭化水素系ジカルボキシレート、
例えば17・21ージープロピオネート、17・21ー
ジーブチレートおよび17−ペンゾエート21ーアセテ
ートを水性懸濁液として投与することによってリチウム
性関節炎、上腕骨外類炎、粘液嬢炎、痛風および同様な
症状を治療するのに長時間にわたる全身作用を目的とし
て筋肉内に注射し、または低全身効果と長期間の局所作
用を目的として関節内に注射して投与することができる
。さらに、接触性およびアレルギー性皮膚炎および乾癖
の治療、および円形脱毛症と全身性脱毛症の様なコルチ
コステロィド反応性症状の治療に17ーモノ低級アルカ
ノエートまたはペンゾエートをクリーム、ローションま
たは軟膏などで外用塗布することもできる。眼用懸濁液
または鼻腔スプレーの形で投与することもできる。また
は端息およびアレルギー性鼻炎の治療に吸入ェーロゾル
などの形で投与できる。前記の製剤剤型は当業界で周知
の方法に従って製造できる。また、該製剤剤型は抗菌剤
、例えばネオマィシン硫酸塩の様な他の活性成分を外用
クリーム中に含有できる。以下の処方例は本発明による
外用製剤を例示するものである。 各例において、好ましい活性成分は7Qークロロー16
Qーメチル−1・4−プレグナジエンー118・17Q
・21−トリオール−3・20ージオン17・21ージ
プロピオネートである。しかしながら、この化合物は等
量の本発明の他の活性化合物とおきかえることができる
。例えば7Q−ブロモー16Q−メチル一1・4ープレ
グナジエソ−118・17Q・21ートリオールー3・
20ージオンの17・21−ジプロピオネートまたは1
7−ペンゾエート21−プロピオネートとおきかえるこ
とができる。各製剤は標準的方法によって生成した。処
方例1 軟膏 成 分 配合量(爪9′の活性成分
0.1〜5.0鉱 油
20.0白色ワセリン
適 量全量 1.00夕 2 グリコール軟膏 成 分 配合量(双9/の活性成分
0.1〜0.5へキシレ
ングリコール 100.0モノステ
アリン酸プロピレングリコール 20.0サラシミツロ
ウ 60.0白色ワセリ
ン 適 量全量 1.00夕 3 ローション剤 成 分 配合量(雌/の活性成分
0.1〜5.0エチルアルコ
ール 400.0ポリエチレ
ングリコール400 300.0ヒドロキ
シプロピルセルロース 5.0プロピレン
グリコール 適量全量 1.0夕 4 ゲル剤 成 分 配合量(雌/の活性成分
0.1〜5.0エチルアルコ
ール 40.0ポリエチレン
グリコール400 300.0カルボポー
ル940(グッドリッチケミカル社製)
15.0水酸化カリウム
5.0プロピレングリコール
適量全量 1.00夕 5クリーム 成 分 配合量(の9/の活性成分
0.1〜5.0パルミチン
酸ィソプロピル 100.0ステアリン酸グ
リセリル 80.0プロムルゲンータイ
プD(ロビンソン、ワグナー社製)
50.0サラシミツロウ
50.0プロピレングリコール
100.0精製水
適 量全量 1.00夕6 外用ヱーロゾル 成 分 配合量(雌/糟)活性成分
6.4鉱 油
1250.0ネオビーM一5(カ
プリリツク/カプリツクグリセラィド)(PVOインタ
ーナショナル社製)3743.6ジクロロジフルオロメ
タン 17200.0トリクロロモノフル
オロメタン 68800.0全量 91000.
07 吸入用ェーロゾル 成 分 配合量(肌9/糟)活性成
分 12.60オレィン酸
1.26トリクロロモノフ
ルオロメタン 5686.14ジクロロジフルオ
ロメタン 14700.00全量 2040
0.008 関節内注射液 成 分 配合量(松9/の‘)活性
成分 0.1〜5.0二塩基
性、無水リン酸ナトリウム(R) 2.00塩化ナトリ
ウム(米国薬局方) 5.00エチレンジアミ
ン四酢酸ニナトリウム(米国薬局方)
0.10ポリソルベート80(米国
薬局方) 0.50ペンジルアルコール(R)
9.00pーヒドロキシ安息香酸メチル(
米国薬局方)1.80p−ヒドロキシ安息香酸ブロピル
(米国薬局方) 0
.20力ルボキシメチルセルロースナトリウム 5.0
0ポリエチレングリコール4000(米国薬局方)20
.00INNCI 適量(pH7
.1ノ注射用水 適 量全量
100の‘9溶液 成 分 配合量(m9仇)活性成分
0.1〜5.0Nーメチル
ピロリドン 200ミリスチン酸ィ
ソブロピル 50インプロピルアルコー
ル 適量全量 1.0の‘
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、1・2位における点線は1・2位が単結合であ
るか、または1・2位が二重結合であることを示し;W
は(H、H)基、(H、低級アルキル)基、または=C
HT(ここで、Tは水素または低級アルキル基である)
であり;Qはヒドロキシ基または−OV基(ここで、V
は炭素原子数が12以下のカルボン酸のアシル基である
)であり;QとWは結合して、16β位の水素原子と共
に16α・17α−低級アルキリデンジオキシ基を構成
することもできる;Gは水素原子、塩素原子、ヒドロキ
シ基、または−OV^2基(ここで、V^2は炭素原子
数が12以下のカルボン酸のアシル基である)であり;
Xは水素、塩素、またはフツ素原子であり;Yは酸素原
子または(H、β−OH)基であり;Zはフツ素、塩素
、臭素または沃素原子である;ただし、前記Xが塩素原
子である場合、Yは(H、β−ハロゲン)基(ここで、
ハロゲンは塩素、臭素またはフツ素から選択される)で
あることもでき、また、前記Xが水素である場合、Yは
(H、H)基であることもできる。 〕で示される3・20−ジオキソ−7α−ハロ−4−プ
レグネン類または1−1・4−プレグナジエン類。 2 次式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Zは塩素または臭素原子であり;Wはメチレン
基または(H、CH_3)基であり;Yは酸素原子また
は(H、β−OH)基であり;Gはヒドロキシ基または
−OV^2基であり;Qはヒドロキシ基または−OV基
であり;VおよびV^2は同一であるか、もしくは異な
り炭素原子数8以下のカルボン酸のアシル基である。 )で示される特許請求の範囲第1項に記載の3・20−
ジオキソ−7α−ハロ−1・4−プレグナジエン。 3 7α−クロロ−16α−メチル−1・4−プレグナ
ジエン−11β・17α・21−トリオール−3・20
−ジオン17・21−ジプロピオネート;7α−ブロモ
−16α−メチル−1・4−プレグナジエン−11β・
17α・21−トリオール−3・20−ジオン17・2
1−ジプロピオネート;および7α−ブロモ−16α−
メチル−1・4−プレグナジエン−11β・17α・2
1−トリオール−3・20−ジオン17−ベンゾエート
21−アセテート;からなる群から選択される特許請求
の範囲第2項に記載の3・20−ジオキソ−7α−ハロ
−1・4−プレグナジエン。 4 次式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、1・2位における点線は1・2位が単結合であ
るか、または1・2位が二重結合であることを示し;W
は(H、H)基、(H、低級アルキル)基、または=C
HT(ここで、Tは水素または低級アルキル基である)
であり;Qはヒドロキシ基または−OV基(ここで、V
は炭素原子数が12以下のカルボン酸のアシル基である
)であり;QとWは結合して、16β位の水素原子と共
に16α・17α−低級アルキリデンジオキシ基を構成
することもでき;Gは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ
基、または−OV^2基(ここで、V^2は炭素原子数
が12以下のカルボン酸のアシル基である)であり;X
は水素、塩素、またはフツ素原子であり;Yは酸素原子
または(H、β−OH)基であり;Zは塩素、臭素また
は沃素原子である; ただし、 前記Xが塩素原子である場合、Yは(H、β−ハロゲン
)基(ここで、ハロゲンは塩素、臭素またはフツ素から
選択される)であることもでき、また、前記Xが水素で
ある場合、Yは(H、H)基であることもできる。 〕で示される3・20−ジオキソ−7α−ハロ−4−プ
レグネン類または−1・4−プレグナジエン類の製造方
法であつて、不活性溶剤の存在下で、塩化水素、臭化水
素および沃化水素から成る群から選択したハロゲン化水
素を次式(IV)で示される化合物の6・7位の二重結合
に付加させる:(式中、X、Y、W、QおよびGは前記
に定義したとおりのものである:ただし、 (a)ハロゲン化水素が塩化水素である場合、Xは水素
原子であり;(b)Yが(H、β−OH)基であり、ハ
ロゲン化水素が臭化水素である場合、Xは水素原子であ
り;(c)Yが(H、β−OH)基であり、ハロゲン化
水素が沃化水素である場合、Xは水素、塩素またはフツ
素原子である。 );続いて、式(I)のステロイドを単離することを特
徴とする前記製造方法。 5 次式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、1・2位における点線は1・2位が単結合であ
るか、または1・2位が二重結合であることを示し;W
は(H、H)基、(H、低級アルキル)基、または=C
HT(ここで、Tは水素または低級アルキル基である)
であり;Qはヒドロキシ基または−OV基(ここで、V
は炭素原子数が12以下のカルボン酸のアシル基である
)であり;QとWは結合して、16β位の水素原子と共
に16α・17α−低級アルキリデンジオキシ基を構成
することもでき;Gは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ
基または−OV^2基(ここで、V^2は炭素原子数が
12以下のカルボン酸のアシル基である)であり;Xは
水素、塩素、またはフツ素原子であり;Yは酸素原子ま
たは(H、β−OH)基であり;Zはフツ素、塩素、ま
たは臭素原子である;ただし、前記Xが塩素原子である
場合、Yは(H、β−ハロゲン)基(ここで、ハロゲン
は塩素、臭素またはフツ素から選択される)であること
もでき、また、前記Xが水素である場合、Yは(H、H
)基であることもできる。 〕で示される3・20−ジオキソ−7α−ハロ−4−プ
レグネン類または−1・4−プレグナジエン類の製造方
法であつて、次式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X、Y、W、QおよびGは前記に定義したとお
りのものである)の化合物を、不活性有機溶剤中でハロ
ゲン化剤と反応させ、7β−ヒドロキシ基をフツ素、塩
素および臭素から選択される7α−ハロゲン原子でおき
かえることからなり、前記ハロゲン化剤はN−(2−ク
ロロ−1・1・2−トリフルオロエチル)を有する第3
級アミンまたはN−トリクロロビニル基を有する第3級
アミンであり、前記N−(2−クロロ−1・1・2−ト
リフルオロエチル)を有する第3級アミンは、7α−フ
ルオロステロイドを生成する場合には単独で使用され、
7α−クロロまたは7α−ブロモステロイドをそれぞれ
生成する場合には、反応混合物中に可溶性の金属塩化物
または金属臭化物の存在下で使用し、前記N−トリクロ
ロビニル基含有第3級アミンは7α−クロロステロイド
を生成する場合に使用する、ことを特徴とする前記製造
方法。 6 次式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、1・2位における点線は1・2位が単結合であ
るか、または1・2位が二重結合であることを示し;W
は(H、H)基、(H、低級アルキル)基、または=C
HT(ここで、Tは水素または低級アルキル基である)
であり;Qはヒドロキシ基または−OV基(ここで、V
は炭素原子数が12以下のカルボン酸のアシル基である
)であり;QとWは結合して、16β位の水素原子と共
に16α・17α−低級アルキリデンジオキシ基を構成
することもでき;Gは水素原子、塩素原子、ヒドロキシ
基または−OV^2基(ここで、V^2は炭素原子数が
12以下のカルボン酸のアシル基である)であり;Xは
水素、塩素、またはフツ素原子であり;Yは(H、β−
OH)基であり;Zはフツ素、塩素、臭素または沃素原
子である。 〕で示される3・20−ジオキソ−7α−ハロ−4−プ
レグネン類または−1・4−プレグナジエン類の製造方
法であつて、次式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X、Z、W、QおよびGは前記に定義したとお
りのものである)の化合物を還元することを特徴とする
前記製造方法。 7 製剤用担体または賦形剤と共に活性成分として、7
α−クロロ−16α−メチル−1・4−プレグナジエン
−11β・17α・21−トリオール−3・20−ジオ
ン17・21−ジプロピオネート;7α−ブロモ−16
α−メチル−1・4−プレグナジエン−11β・17α
・21−トリオール−3・20−ジオン17・21−ジ
プロピオネート;および7α−ブロモ−16α−メチル
−1・4−プレグナジエン−11β・17α・21−ト
リオール−3・20−ジオン17−ベンゾエート21−
アセテート;からなる群から選択される化合物を少なく
とも1つ含有している抗炎症剤。
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