DE2740354A1 - Amide der phosphonoessigsaeure - Google Patents
Amide der phosphonoessigsaeureInfo
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Description
Patentanwälte Dr.-lng. Walter Abitz
Dr. Dieter F. Morf -*/-
Dipl.-Phys. M. Griischncder
8 München 86, Pienzenauerstr ,ϊ
7. September 1977 3325
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064, V.St.A.
80981O/1
Die Erfindung betrifft Amide der Phosphonoessigsäure, die für die Behandlung von virusbedingtem Herpes nützlich sind.
Herpes-Virusinfektionen sind, obgleich sie bekannt sind, schwierig
zu behandeln, da wirksame Arzneimittel fehlen. Ein wirksames Arzneimittel gegen Herpes könnte bei der Behandlung oder
Prophylaxe von Herpes dermatitis, Herpes genitails, Herpes keratitis, Herpes encephalitis und, wie es erfindungsgemäß
geschaffen wird, von Herpes simplex Virus verwendet werden. Obgleich Herpes simplex eine sehr häufige, jedoch weniger
ernste Krankheit ist, besteht die einzige Grundbehandlung, die derzeit verfügbar ist, in der Anwendung von 5-Jod-2'-deoxuridin
(Idoxuridin).
Die Erfindung betrifft ein Mittel und ein Verfahren für die Behandlung von Herpes simplex Infektionen (d.h. Typen 1 und
2) bei warmblütigen Lebewesen bzw. Säugetieren. Erfindungsgemäß wird solchen infizierten Lebewesen bzw. Säugetieren ein
Amid der Phosphonoessigsäure der Formel
0 0
R-N-C- CH2 - P - OH (I)
R' OH
in der
R C2-C10 Alkyl, C,-CQ Cycloalkyl, Benzyl oder
Adamantyl bedeutet und
R' H oder C2-C10 Alkyl bedeutet,
oder seine anorganischen Salze verabreicht.
Die Amidverbindungen sind gegenüber Herpes simplex Virus in
vivo aktiv, wenn sie entweder als Säure- oder Alkalimetallsalze, insbesondere als Natrium- und Ammoniumsalze, verabreicht
werden. Die Verbindungen werden bevorzugt topisch verabreicht, sie können jedoch auch oral verabreicht werden.
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Da Herpesviren von der Replikation einer bestimmten DNA-Polymerase,
die von der DNA-Polymerase des Säugetierwirts unabhängig ist, abhängen, kann das Wachstum des Virus abgestoppt
werden, indem man dieses notwendige Enzym inhibiert. Diese Amide der Phosphonoessigsäure sind potente Inhibitoren
des Enzyms.
Die erfindungsgemäßen Amide der Phosphonoessigsäure (PA) können nach zwei Verfahren hergestellt werden. Bei dem
ersten Verfahren, Verfahren (A), wird Monoalkyl-(alkylcarbamoylmethyl)-phosphat in
25%igem Bromwasserstoff in Eisessig (1 g/10 ml) suspendiert.
Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann bei vermindertem Druck zu einem viskosen öl
konzentriert. Nach der Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, kristallisiert die Verbindung. Das Verfahren
(A) (wobei R Alkyl und R' H bedeuten) wird durch die folgende Gleichung erläutert:
ROO 00
\ Il 4 Ht
v>r
I säure I I
OR" R' OH
worin R und R1 die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
Bei dem zweiten Verfahren, Verfahren (B), werden ein geeignetes Amin und Dimethyl-(carboxymethyl)-phosphonat in 100 ml
Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren der Lösung wird Dicyclohexylcarbodiimid
portionsweise zugegeben. Die Lösung wird dann über Nacht gerührt, und anschließend wird der Dicyclohexylharnstoff
abfiltriert. Nach der Filtration wird das FiItrat
zu einem Feststoff konzentriert, mit Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und dann aus einem geeigneten Lösungsmittel,
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wie Methanol, umkristallisiert. Das Verfahren (B) wird In
dem folgenden Fließschema erläutert:
OO 0
R-NH + HOC-CH2-P-OCH3 ^-^ R-N-C-CH2-Sf-OCH3
R' OCH3 * 2 k' OCH3
0 0
R-N-C-CH9-P-OH s HBr- Essigsäure
R1 OH
worin R und R1 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Amide der Phosphonoessigsäure, die nach dem oben beschriebenen
und erläuterten Verfahren (A) hergestellt werden können, sind:
II. /"(Propylcarbamoyl^methylT-phosphonsäure
CH3(CH2)2^ 5? H
^ N-C-CH9-P-OH
IT
III. /tButylcarbamoyl>me thy 17-phos phonsäure
CH3(CH2)3 0 0
N-C-CH2-P-OH OH
IV. ^(0ctylcarbamoyl>methyl7-phosphonsäure
CH3(CH2) 7 ?, ?,
^N-C-CH9-P-OH
und solche, die nach dem oben beschriebenen und erläuterten
Verfahren (B) hergestellt werden können, sind:
809810/1041
N-C-CHo-P-OH
J.
M I/ ^N-C-CH2-P-OH
K OH VII. /"(t-Buty lcarbamoy l^me thylTphosphontäure
CHo
J
O It H -C-CH9-P-OH
OH
v 0 0
^NCCHP
^N-C-CH2-P-OH
OH
IX. /'(Dia thylcarbamoyl>inethy !lTphosphonsäure
CH3CH2 „ j;
"^N-C-CH2-P-OH
CH3CH2 I
- 4 -809810/10A1
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Behandlung von Herpes simplex Infektionen bei warmblütigen Lebewesen
bzw. Säugetieren durch Verabreichung an die Lebewesen bzw. Säugetieren eines Amids der Phosphonoessigsäure der Formel
O O
R - N - C - CH- - P - OH (I)
R· OH
in der
R C2-C10-AIkVl, C,-CQ-Cycloalkyl, Benzyl oder
Adamantyl bedeutet und
R1 H oder C2-C10-Alkyl bedeutet,
oder ihrer anorganischen Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Behandlung von Herpes simplex Virus Typ 1 und 2 Infektionen bei
Lebewesen bzw. Tieren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem infizierten Lebewesen bzw. Tier eine Zubereitung verabreicht, die 0,2 bis 1096 eines Amids der Phosphonoessigsäure
der Formel
0 0
R-N-C- CH5 - P - OH
R1 OH
in der
R C2-C10-Alkyl, C,-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder
Adamantyl bedeutet und
oder ihrer anorganischen Salze enthält.
Vorzugsweise werden bei den Behandlungsverfahren erfindungsgemäße Verbindungen verwendet, worin R1 Wasserstoff und R
CH3(CH2)2, CH3(CH2)
809810/t0A1
oder IWl bedeuten.
Eine weitere, bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, worin
R und R' beide CHxCH2 bedeuten.
Belapiel 1
[(Propylcarbamoyl)-methyl]-phosphonsäure (II)
1 g Monomethyl-propylcarbamoylmethylphosphonat wird in 10 ml
Bromwasserstoff in Eisessig suspendiert. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird
dann bei vermindertem Druck zu einem viskosen öl konzentriert. Nach der Zugabe von Methanol kristallisiert die Verbindung;
Fp. 155 bis 16O°C; Ausbeute 4796.
berechnet: C 33,1596 H 6,6896 N 7,7396 gefunden : 33,36 6,97 7,87.
Beispiel 2
[(Butylcarbamoyl)-methyl]-phoaphonsäure (III)
[(Butylcarbamoyl)-methyl]-phosphonsäure wird unter Verwendung
des oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, mit der Ausnahme, daß Monomethyl-butylcarbamoylmethylphosphonat
anstelle von Monopropyl-(carbamoylmethyl)-phosphonat verwendet
wird; Fp. 115 bis 125°C; Ausbeute 6996.
berechnet: C 36,9396 H 7,2396 N 7,1896 gefunden : 36,53 7,54 7,42.
809810/1041
3325 - ηΊ
Beispiel 3
[(Octylcarbamoyl)-methyl]-phosphonsäure (IV)
Die Verbindung, [(Octylcarbamoyl)-methyl]-phosphonsäure, wird
gemäß dem oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß Monomethyl-octylcarbamoylmethylphosphonat verwendet wird. Die Verbindung kristallisiert
aus 1n Chlorwasserstoff säure; Fp. 142 bis 143°C; Ausbeute 229t.
berechnet: C 47,80% H 8,82% N 5,58%
gefunden 1 47,52 9,00 5,56.
[(Cyclohexylcarbamoyl)-methyl]-phosphonsäure (V)
0,045 Mol Cyclohexylamin und 0,04 Mol Dimethyl-(carboxymethyl)·
phosphonat werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren der Lösung werden 0,045 Mol Dicyclohexylcarbodiimid
portionsweise zugegeben. Die Lösung wird Über Nacht gerührt und das Gemisch wird filtriert. Das Piltrat wird zu einem
Feststoff konzentriert, und der Feststoff wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, umkristallisiert; Fp.
180 bis 183°C; Ausbeute 57%.
berechnet: C 43,47% H 7,29% N 6,33% gefunden : 43,19 7,64 6,42
[(BenzyIc arbamoy1)-methyl]-pho sphonsäure (VI)
0,045 Mol Benzylamin und 0,04 Mol Dimethyl-(carboxymethyl)-phosphonat werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren der Lösung wird Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise zugegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt und das Gemisch
809810/1041
wird filtriert. Das Flltrat wird zu einem Feststoff konzentriert, und der Feststoff wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, kristallisiert; Fp. 130 bis 134°C;
Ausbeute 7696.
Analyse für | C9H | 12 4 | 6 | p | ,20* | N 6, | 11* |
berechnet: C | 47 | ,17* | H 5 | ,59 | 6, | 51. | |
gefunden : | 47 | ,50 | VJl | ||||
B e 1 s ρ 1 | e 1 | ||||||
[(t-Butylcarbamoyl)-methyl]-phosphonsäure (VII)
0,045 Mol t-Butylamln und 0,04 Mol Dimethyl-(carboxymethyl)-phosphonat werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Unter
Rühren der Lösung wird Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise zugegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt und das Gemisch
wird filtriert. Das Filtrat wird zu einem Feststoff konzentriert. Es wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Methanol, umkristallisiert; Fp. I63 bis 165°C; Ausbeute 61*.
Analyse für | CgH | 14NO4 | 7 | p | ,25* | N 6 | ,77* |
berechnet: C | 35 | ,46* | H 7 | ,04 | 6 | ,86. | |
gefunden : | 35 | ,30 | 7 | ||||
B e 1 s ρ 1 | e 1 | ||||||
[(Adamantylcarbamoyl)-methylj-phosphonsäure (VIII)
0,045 Mol Adamantylamin und 0,04 Mol Dimethyl-(carboxymethyl)-phosphonat werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren der Lösung wird Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise zugegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt und das Gemisch
wird filtriert. Das Filtrat wird zu einem Feststoff konzentriert. Es wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Methanol, umkristallisiert; Fp. 190 bis 194°C;Ausbeute 32*.
809810/1041
berechnet: C 52,3596 H 8,0696 N 5,09*
gefunden : 52,74 7,78 5,09.
Beispiel 8
[(Diäthylcarbamoyl)-methylj-phosphonsäure (IX)
0,045 Mol Diethylamin und 0,04 Mol Dimethyl-(carboxymethyl)-phosphonat
werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren der Lösung wird Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise
zugegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt und das Gemisch
wird filtriert. Das Filtrat wird zu einem Feststoff konzentriert. Es wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Methanol, umkristallisiert.
Analyse für C6H14NO4P
berechnet: C 36,0996 H 7,2396 N 7,1896 gefunden : 36,92 7,53 7,15.
Beispiel 9
Isolierung und Reinigung von Herpes simplex Typ 2 Decxyribonucleinsäure (DNA) Polymerase
Mit Herpes Virus infizierte Wl-38 Zellen werden gezüchtet und
isoliert, wenn 2596 der Zellen eine cytopathische Wirkung des Virus zeigen. Die DNA-Polymerase wird entsprechend dem Verfahren
von Smith und Gallo (1972) isoliert, bei dem eine Säulenchromatographie
an DEAE-Cellulose und Phosphocellulose durchgeführt wird. Es wird Jedoch ein Puffer verwendet, der
2096 Glyceryl anstelle von IO96 enthält. Die erhaltene Enzymzubereitung
besitzt eine spezifische Aktivität von 313 Einheiten/mg für Herpes simplex Virus Typ 2.
809810/1041
Das Reaktionsgemiech (0,2 ml) enthält 10 /UM 2'-Deoxyadenosin-5'-triphosphat, 2'-Deoxycytidin-5'-triphosphat, 2'-Deoxyguanosin-5'-triphosphat und 2,5/UM mit Tritium markiertes
Thymidin-5'-triphosphat, das auf geeignete Weise mit nichtmarkierten dTTP verdünnt wird, so daß man 880 Zählungen/min/
Pico-Mol erhält, 10/Ug aktivierte Kalbsthymus-DNA, 50 mMol
tris-HCl-Puffer (pH 8,0), 3 mMol MgCl2, 100 mMol KCl und
1 mMol Dithiothritol. Die bei der Jeweiligen Umsetzung verwendeten Enzymmengen werden so gewählt, daß man eine lineare
Rate während mindestens 30 min bei 370C erhält. Die Umsetzung
wird durch Zugabe von 3 ml kalter 5#iger Trichloressigsäure -0,01 Mol Natriumpyrophosphat beendigt. Das in Säure unlösliche Material wird gesammelt, zweimal auf Glasfilterscheiben
(Reeve Angel 984-H) gewaschen und das inkorporierte ^H-dTMP
wird mit einem FlUssigkeitsszintillationszähler bestimmt.
Die Wirkung jeder der Verbindungen bei der Inhibierung von Herpes simplex Typ 2 Deoxyribonucleinsäure (DNA) ist in der
folgenden Tabelle I angegeben.
Tabelle I Verbindung Konzentration (/ug/ml) % Inhibierung
II >166 5096
III 2 50
IV >166 50
V 5,9 50
VI >166 50
VII >166 50
VIII 16,6 50
Beispiel 10
20 g,weiblichen CF-Mäusenwird unter leichter Ätheranästhesie
eine20 mm Quadratfläche auf ihrem RUcken von Haaren durch
- 10 -809810/104 1
Auszupfen befreit. Herpes Virus, Typ 2, (10 ''TClD50IaI)
wird topisch (0,05 ml) auf die nackte Haut angewendet und in die Dennis mit einer 6,1 λι (24 gauge) sterilen hypodermisehen
Nadel imprägniert.
Herpesläsionen oder -bläschen entwickeln eich in 3 bis 5 Tagen.
Die Läsionen bilden Bänder, die sich Über die nackte Fläche erstrecken. Nach 10 Tagen entwickeln die Mäuse eine Paralyse,
die normalerweise mit dem Tod des Tiers endigt. Der Versuch wurde während insgesamt 17 Tagen durchgeführt.
Bei den topisch behandelten Mäusen wird das Phosphonoessigsäureamid
auf die Infektionsstelle als 2%ige wäßrige Suspension
2 h nach Einführung des Virus in die Haut und dann zweimal täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen aufgebracht.
Das Arzneimittel wird insgesamt 11 Mal angewendet. Bei einer einzigen Anwendung einer 2#igen Suspension des Phosphonoessigsäureamids
werden etwa 2 mg des Materials abgegeben. Die gesamte Dosis beträgt bei der Testmaus daher 2 mg χ 11 =22 mg.
Oral behandelte Mäuse erhalten das Phosphonoessigsäureamid durch eine Sonde. Die erste Medikation erfolgt 2 h nach Aufbringen
des Virus auf die Haut. Die Medikation wird zweimal täglich während 6 aufeinanderfolgender Tage fortgesetzt. Den
Mäusen wird das Medikament insgesamt 11 Mal während der Dauer des Versuchs verabreicht. Die normale Dosis beträgt
800 mg/kg/Tag für eine Gesamtdosis pro Maus von 96 mg.
Der Mann-Whitney nUn-Test [Siegel S., Non-Parametric Statistics
for the Behavioral Sciences, McGraw Hill (1956), S.116] wird
zur statistische Analyse der Herpesinfektion bei Mäusen verwendet,
wobei paarweise Vergleiche zwischen behandelten und Vergleichsgruppen erfolgen. Nur solche Gruppen, die statistisch
signifikante Unterschiede (p - .10) gegenüber der Virusver-
- 11 -
809810/ 1OA 1
gleichsgruppe zeigen, werden als "aktiv" bezeichnet.
Ränge bzw. Klassen werden auf Grundlage der Ernsthaftigkeit
der Infektion für Jede Maus entsprechend einer "Ernsthaftigkeitsskala"
(Tod, Paralyse, Läsion) festgestellt. Außerdem wird der Zeitpunkt, zu dem die Zeichen auftreten, notiert.
Die Endbewertung des Tiers ergibt seinen "Rang". Der Zeltpunkt,
zu dem das Zeichen auftritt, wird verwendet, um bei der Endbewertung "Markierungen" zu erhalten.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II | P | |
Herpestest bei Mäusen | 0,05 0,05 0,10 0,05 |
|
Verbindung | Art der Verabreichung | |
II
III IV |
topisch topisch topisch oral |
|
- 12 -
809810/1041
Claims (1)
- Abbott Laboratories 3325Patentansprüche1. j Amid der Phosphonoessigsäure der FormelO OR-N-C- CH2 - P - OH
R1 OHin derR C2-C1Q-Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Benzyl oder Adamantyl bedeutet undR· H oder C2-C1Q-Alkyl bedeutet, oder seine anorganischen Salze.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R CH3(CH2J2 und R1 H bedeuten.3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R CH3(CH2)3 und R1 H bedeuten.4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R CH3(CH2)7 und R1 H bedeuten.5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R /\ und R1 H bedeuten.6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, R vLy-CH? ^*1 Rl H bedeuten.7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,CH3 daß R CH,-C und R1 H bedeuten.J ι
CH38 0 9 8 10/10418. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß R \j\\ und R1 H bedeuten.9· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R CH3CH2 und R1 CH3CH2 bedeuten.10. Verwendung eines Amids der Phosphonoessigsäure derFormel0 0R-N-C-CH5-P-OHR1 OHin derR C2-C10-Alkyl, C,-CQ-Cycloalkyl, Benzyl oder Adamantyl bedeutet undR1 H oder C2-C1Q-Alkyl bedeutet,oder seiner anorganischen Salze bei der Bekämpfung bzw. Behandlung von Herpes simplex Virus Typ 1 und 2-Infektionen bei Lebewesen.11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R CH,(CH2J2 und R1 H bedeuten.12. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R CH3(CH2)3 und R1 H bedeuten.13· Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R CH,(CH2)7 und R1 H bedeuten.14. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R ζ~} und R1 H bedeuten.15· Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R ^~^-CH2 und R1 H bedeuten.- 2 -809810/10416. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, CH5daß R CH,-C und R* H bedeuten.
CH517. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R IrXl und R1 H bedeuten.18. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R CH5CH2 und R1 CH5CH2 bedeuten.809810/1041
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