DE2740345A1 - N-6-chlornicotinoyl-d, 1-homocysteinthiolacton und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

N-6-chlornicotinoyl-d, 1-homocysteinthiolacton und verfahren zu seiner herstellung

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DE2740345A1
DE2740345A1 DE19772740345 DE2740345A DE2740345A1 DE 2740345 A1 DE2740345 A1 DE 2740345A1 DE 19772740345 DE19772740345 DE 19772740345 DE 2740345 A DE2740345 A DE 2740345A DE 2740345 A1 DE2740345 A1 DE 2740345A1
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Witt Paolo Dr De
Maria Teresa Dr Ramacci
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Description

DR. B£RG DIPi-ING. STAFF DIPL-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE Z / H U O H υ
8 MÜNCHEN 86. POSTFACH 86 02
Anwaltsakte 28 365
7. September 1977
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. ROM / ITALIEN
N-6-Chlornicotinoyl-d, l-homocysteinthiolacton und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft N-6-Chlornicotinoyl-d, l-homocysteinthiolacton
(I)
und seine pharmazeutisch verträglichen Salze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und ihrer Salze.
-/2
D/b. 809816/0587
• «••»«11272 I München K. Maucrkirchrrsirallc 45 Banken: Bayerische Verainstwnk Manchen 453100
•»7043 Telegramme: »ERGSTAPFFATENT München Hypo-Buik München 3190002624
••3310 TELEX: 0524560 IERGd Postscheck Manchen 65343-Ut
Die Verbindung der Formel I kann als solche verwendet werden, oder als Salz einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw., oder als Salz einer organischen aliphatischen Mono- oder Polykarbonsäure, wie z.B. Ameisen-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Malon-, Glutar-, Adipin-, Weinstein-, Zitronen-, Apfel-, Malein- oder Fumarsäure, usw., oder als Salz einer aromatischen Säure, wie Benzoe-, Salizyl-, oder Pamoasäure, usw., oder als Salz der Mandel-, Diphenylessig- oder Benzylsäure, usw., oder als Salz einer Sulfosäure, wie Methansulfo-, Benzolsulfo-, Toluolsulfo- oder Cyclaminsäure, usw.
Die Verbindung der Formel I und einige pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen wichtige pharmakologische Eigenschaften, nämlich geringe Toxizität, sowie hohe antilipolytische und gute Leberschutzwirkung.
Das N-6-Chlornicotinoyl-d, 1-homocysteinthiolacton kann mit hoher Ausbeute hergestellt werden, wenn man 6-Chlornicotinchloridhydrochlorid (das im allgemeinen durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 6-Chlornicotinsäure ohne Lösungsmittel hergestellt wird) mit Homocysteinthiolacton umsetzt, und zwar in Gegenwart eines Oberschusses von Pyridin oder anderen tertiären organischen, basischen Verbindungen, die in einem inerten organischen, vorzugsweise
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wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Dioxan, gelöst sind. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur, ist im allgemeinen exotherm und ohne Kühlung werden 50 0C bis 60 0C erreicht.
Die Reaktion ist in etwa zwei Stunden abgeschlossen.
Das erhaltene Gemisch wird gekühlt und mehrmals mit H_0
gewaschen, anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der erhaltene Feststoff wird im allgemeinen gereinigt, indem man den Niederschlag in Äthanol löst,
ihn unter Kochen mit Aktivkohle entfärbt, ihn abkühlt, und gereinigtes Wasser zufügt. Der erhaltene Feststoff ist die freie Base der Formel I und kann mit den oben angeführten Säuren in Salze umgewandelt werden.
Das N-6-Chlornicotinoyl-d, 1-homocysteinthiolacton ist ein weißes, microkristallines Pulver, das hitze- und lichtbeständig ist.
Die Verbindung der Formel I und ihre Salze können allein oder zusammen mit oder als Gemisch mit einem geeigneten Zusatz verabreicht werden, je nach Art der Verabreichung und der üblichen pharmazeutischen Praxis. Die Verbindung der For mel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können oral als Tabletten, die Zusätze wie Laktose oder Stärke, usw., enthalten, oder in Kapseln allein oder mit Zusätzen,
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oder als Elixiere oder Suspensionen, die Färb- und Geschmacksstoffe und andere Zusätze enthalten, verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel I und ihre Salze können parenteral, z.B. intramuskulär oder intravenös, injiziert werden; in diesem Fall werden die Verbindungen der Formel I und ihre Salze am wirksamsten in Form steriler wässriger Lösungen verwendet, die noch andere Stoffe, z.B. Salze oder Glukose in ausreichender Menge gelöst enthalten können, um die Lösungen isotonisch zu machen.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die N-6-Chlornicotinoyl-d, l-homocysteinthiolacton zusammen mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen enthalten. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beispiel 1
N-6-Chlornicotinoyl-d, l-homocysteinthiolacton. Zu 15,7 g (0,01 mol) 6-Chlornicotinsäure werden tropfenweise 15 ml (0,02 mol) Thionylchlorid (SOC1_) gegeben und etwa 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Wenn die Lösung klar ist, wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum verdampft und die entstandene gelbe Flüssigkeit wird tropfenweise zu einer Suspension aus 250 ml Chloroform, 15,4 g (0,01 mol) Homocysteinthiolactonhydrochlorid und 16 ml (0,02 mol) Pyridin gegeben.
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Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt, es wird jedoch ein Temperaturanstieg bis zu 50 0C bis 60 0C festgestellt. Nach etwa zweistündigem kräftigen Rühren des Gemisches ist die Reaktion abgeschlossen. Das Gemisch wird auf 15 0C abgekühlt und mit 3 Portionen gereinigtem Wasser (150 ml χ 3) gewaschen. Das Waschwasser wird beseitigt und die organische Phase im Vakuum zur Trockne verdampft. Es wird ein amorpher blaßgelber Feststoff erhalten; dieser wird in 300 ml Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach 20 Minuten unter Rückfluß wird abgekühlt, auf die Hälfte des Volumens konzentriert und gereinigtes Wasser zugegeben, bis die Ausfällung beginnt. Der erhaltene weiße Feststoff (18,7 g) schmilzt bei 164-166 0C und entspricht der Formel I.
Beispiel 2
Pharmakologische Wirkung von N-6-Chlornicotinoyl-d, 1-homocysteinthiolacton.
Die neue Verbindung (LD 50 > 3000 mg/kg oral bei Ratten; 2700 mg/kg oral bei Mäusen) zeigte bei Labortieren die folgende pharmakologische Wirkung:
1. Antilipolytische Wirkung
1.1 Bei durch Fasten (17 Stunden) ausgelöster Lipolyse reduzieren 200 mg/kg der Verbindung bei Ratten eine Stunde nach der Verabreichung die FFA- (freie Fettsäuren) und Triglycerid-Plasmaspiegel um 64% bzw. 50%.
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1.2 Bei durch NA-Injektion (Noradrenalin 1 mg/kg subkutan) ausgelöster Lipidmobilisierung bei Ratten reduzieren 200 mg/kg der Verbindung die FFA-Plasmaspiegel eine Stunde nach der Behandlung um 74%. 2. Leberschutzwirkung
2.1 Bei durch d-1-Ethionin (1 g/kg oral) ausgelöster Leberschädigung bei Ratten normalisiert die Verbindung in einer Dosierung von 200 mg/kg oral die FFA-Leberspiegel, die durch das Gift erhöht worden waren.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindung wurde mit den in den folgenden Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren untersucht:
1. Definition von LD 50:
1.1 J.T. Litchfield Jr., F. Wilcoxon:
A simplified method of evaluating dose-effect experiments.
J. Pharmacol. Exp. Therap., £4, 99-113, 1949.
2. Wirkung auf Lipolyse während des Fastens:
2.1 L.A. Carlson, E.R. Nye:
Acute effect of Nicotinic acid in the rat. Plasma and liver lipids and blood glucose. Acta Medica Scand., 179, 453, 1966.
2.2 C. Dalton, C. Van Trabert, J.X. Dwyer: Relationship of Nicotinamide and Nicotinic acid to hypolipidemia.
Bioch. Pharmacol., JL9, 2609, 1970.
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2.3 A. Bizzi, S. Garattini:
Drugs lowering plasma free fatty acids: similarities and dissimilarities with Nicotinic acid effect,
p. 207.
K.F. Gey and L.A. Carlson Edrs.
Bern Stuttgard Vienna, 19 71.
3. Wirkung auf NA-induzierte Lipolyse 3.1 S. Garattini, A. Bizzi:
Inibiteurs de la mobilization des acides gras libres. Actualite Pharmacol., XXII Serie, 169, 1969.
4. Wirkung auf durch d-1-Ethionin induzierte Leberschädigung
4.1 E. Farber, M.D., B. Lombardi, etc.:
The prevention by Adenosine triphosphate of the fatty liver induced by Ethionine.
Laboratory Investigation, 1^, (9), 873-883, 1963.
4.2 N.M. Alexander, R. Scheig etc.:
Effect of L-Asparagine and related compounds on the hepatic fatty infiltration and necrosis induced by ethionine and CCl^.
Biochem. Pharmacol., 1J5, 1091-1097, 1967.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche :
    l/ N-6-Chlornicotinoyl-d, l-homocysteinthiolacton
    CO - NH
    und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Chloridhydrochlorid-6-chlornicotinsäure mit Homocysteinthiolactonhydrochlorid in einem inerten und wasserfreien Lösungsmittel und in Gegenwart von Pyridin oder anderen tertiären organischen basischen Verbindungen umgesetzt wird.
    809816/0587
DE19772740345 1976-10-14 1977-09-07 N-6-chlornicotinoyl-d, 1-homocysteinthiolacton und verfahren zu seiner herstellung Ceased DE2740345A1 (de)

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