CH629201A5 - Procedimento per la preparazione di omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide. - Google Patents
Procedimento per la preparazione di omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide. Download PDFInfo
- Publication number
- CH629201A5 CH629201A5 CH1140877A CH1140877A CH629201A5 CH 629201 A5 CH629201 A5 CH 629201A5 CH 1140877 A CH1140877 A CH 1140877A CH 1140877 A CH1140877 A CH 1140877A CH 629201 A5 CH629201 A5 CH 629201A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- chloro
- nicotinamide
- preparation
- procedure
- homocysteine thiolactone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
629201
2
RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di omocisteina tio-Iattone 6-chloro-nicotinamide di formula (I)
CI
O
N'
CO - NH
o
(I)
caratterizzato dal fatto che si fa reagire il cloruro cloridrato dell'acido 6 cloro nicotinico con l'omocisteina tiolattone in un solvente inerte e anidro e in presenza di piridina o di altre basi organiche terziarie.
2. Omocisteina toilattone 6-cloro-nicotinamide di formula (I) ottenuta mediante il procedimento secondo la rivendicazione I.
3. Utilizzazione del composto di formula (I) secondo la rivendicazione 2 per la preparazione dei suoi sali d'addizione farmacologicamente accettabili mediante quartenizzazione dell'azoto nell'anello piridinico con un acido farmacologicamente accettabile.
L'oggetto di questa nostra invenzione è un procedimento per la preparazione dell'omocisteina tiolattone 6-cloro-nico-tinamide di formula (I)
O
ci s N
CO - NH
(I)
il prodotto così ottenuto. (I) può essere usato come tale o sotto forma di sale con acidi minerali come ad esempio acido cloridrico, solforico, fosforico ecc., o con acidi organici alifatici mono o pluricarbossilici come, ad esempio, acido formico, acetico, lattico, succinico, malonico, glutarico, adipico, tartarico, citrico, malico, maleico, fumarico ecc., o con acidi aromatici come ad esempio l'acido benzoico, salicilico, pamoico ecc., o con acidi come mandelico, difenil-acetico, benzilico ecc., o con acidi solfonici come acido me-tansulfonico, benzensolfonico, toluen solfonico ecc., o con acidi solfonici come acido ciclamico ecc. (I) e alcuni sali farmacologicamente accettabili hanno rilevato interessanti proprietà farmacologiche caratterizzate da bassa tossicità, elevata attività antilipolitica, buona attività epatoprotettrice.
Il procedimento per la preparazione di omocisteina tiolattone 6- cloro-nicotinamide di formula (I) secondo l'invenzione è caratterizzato nella rivendicazione 1 precedente.
In genere il cloruro cloridrato dell'acido 6-chloro-nicoti-nico si prepara per azione del cloruro di tionile sull'acido 6-cloro-nicotinico senza uso di solventi in presenza di un eccesso di piridina o di altre basi organiche terziarie disciolte in un solvente organico inerte e preferibilmente anidro, per esempio cloroformio) o diossano.
La reazione ha luogo a temperatura ambiente, in genere è esotermica e raggiunge, senza bisogno di raffreddare, i 50-60°C.
La reazione può considerarsi completa nell'arco di circa 2 h. La miscela di reazione viene allora raffreddata e lavata più volte con H20, quindi si evapora il solvente sotto vuoto e il solido che si ottiene in genere viene purificato disciogliendo il precipitato in EtOH, decolorando con carbone attivo all'ebollizione, raffreddando e aggiungendo acqua distillata.
II prodotto solido che si ottiene è la base libera (I) che può essere salificato con gli acidi sopra riportati.
L'omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide è una polvere bianca microcristallina stabile sia a caldo che alla luce. 5 (I) e i suoi sali possono essere somministrati sia da soli che insieme o in miscela con un eccipiente che è scelto a seconda della via di somministrazione che si intende usare e secondo la corrente pratica farmaceutica, come è ben noto nell'arte.
io II composto (I) e i suoi sali farmacologicamente accettabili possono essere somministrati oralmente sotto forma di compresse contenenti eccipienti come lattosio o amido ecc., o in capsule, sia da soli che in miscela con eccipienti, o sotto forma di elixir o sospensioni contenenti agenti coloranti 15 aromatizzanti ed eccipienti vari.
(I) e i suoi sali possono essere iniettati per via parenterale per esempio per via intramuscolo o endovena; per tali somministrazioni (I) e i suoi sali possono essere usati più efficacemente sotto forma di soluzioni acquose sterili che 20 possono contenere altre sostanze disciolte, per esempio, sali
0 glucosio in quantità sufficiente per rendere le soluzioni isotoniche.
II seguente esempio illustra l'invenzione, senza però limitare l'invenzione stessa.
25
Esempio
[Omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide]
A 15,7 g (0,01 moli) di acido 6-cloro-nicotinico si aggiungono goccia a goccia 15 mi (0,02 moli) di cloruro di tionile 30 (SOCl2) e si tiene a ricadere per circa 2 h; quando la soluzione è diventata limpida si evapora sotto vuoto il cloruro di tionile in eccesso e il liquido giallo che si ottiene viene aggiunto lentamente goccia a goccia ad una sospensione costituita da 250 mi di cloroformio, 15,4 g (0,01 moli) d'omo-35 cisterna tiolattone e 16 mi (0,02 moli) di piridina.
Questa reazione viene eseguita a temperatura ambiente, comunque si nota un innalzamento di temperatura fino a 50-60°C.
Dopo circa 2 h in cui la miscela è tenuta sotto buona 40 agitazione la reazione è praticamente ultimata.
Si raffredda a 15°C la miscela e si lava con 3 porzioni di acqua distillata (150 ml X 3), le acque di lavaggio vengono scartate mentre la fase organica viene evaporata sotto vuoto a secchezza. Si ottiene un solido giallino amorfo che 45 viene disciolto in 300 mi EtOH e trattato con carbone attivo; si tiene a ricadere per 20' si raffredda si concentra a metà volume e si aggiunge H20 distillata sino a incipiente precipitazione. Il solido bianco ottenuto g 18,7 fonde a 164-166°C e corrisponde alla formula (I).
so II nuovo composto (DL 50 mg kg-1 > 3000 os nel ratto; mg kg-12700 os nel topo) ha mostrato le seguenti caratteristiche di attività farmacologica negli animali da esperimento:
1) Attività antilipolitica
55 1.1) Nella lipolisi stimolata da digiugno (17 h) nel ratto 200 mg kg-1 del prodotto riducono, ad 1 h dal trattamento, rispettivamente del 64% e del 50% i livelli plasmatici degli AGL (Acidi grassi liberi) e dei trigliceridi.
1.2) Nella lipolisi stimolata nel ratto da iniezione di NA 60 (Nor-Adrenalina 1 mg kg-1 s.c.) 200 mg kg-1 riducono, ad
1 h dal trattamento, i livelli degli AGL (Acidi grassi liberi) plasmatici del 74%.
2) Attività epatoprotettrice
65 2.1) Nel danno epatico provocato nel ratto da somministrazione di d-1 Etionina (1 gr kg-1 os) il prodotto, alla dose di 200 mg kg-1 os, riporta alla normalità i livelli dei trigliceridi epatici aumentati per azione del tossico.
3
6292Ù1
L'attività farmacologica del composto è stata studiata utilizzando le metodiche descritte nei seguenti articoli:
1) Definizione della DL 50:
1.1) J. T. Litchfield Jr., F. Wilcoxon, A simplified me-thod of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Therap., 94, 99-113, 1949.
2) Azione nei confronti della lipolisi da digiugno:
2.1) L. A. Carlson, E. R. Nye, Acute effect of Nicotinic acid in the rat. Plasma and liver lipids and blood glucose, Acta Medica Scand., 179, 453, 1966.
2.2) C. Dalton, C. Van Trabert, J. X. Dwyer, Relations-hip of Nicotinamide and Nicotinic acid to hypolipidemia, Bioch. Pharmacol., 19, 2609, 1970.
2.3) A. Bizzi, S. Garattini, Drugs lowering plasma free fatty acids: similarities and dissimilarities with Nicotinic acid effect, p. 207.
K. F. Gey and L. A. Carlson Edrs. Hans Huber Publisher, Bern Stuttgard Vienna, 1971.
3) Azione nei confronti della dipolisi stimolata da NA:
5 3.1) S. Garattini, A. Bizzi, Inibiteurs de la mobilization des acides gras libres, Actualité Pharmacol., XXII Serie, 169, 1969.
4) Azione nei confronti del danno epatico indotto da d-1 io Etionina:
4.1) E. Färber, M. D., B. Lombardi ecc., The prevention by Adenosine triphosphate of the fatty liver induced by Ethionine, Laboratory Investigation, 12 (9), 873-883, 1963.
15 4.2) N. M. Alexander, R. Scheig ecc., Effect of L-Aspa-ragine and related Compounds on the hepatic fatti infiltration und necrosis induced by Ethionine and CC14, Biochem. Pharmacol., 16, 1091-1097, 1967.
v
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT51734/76A IT1068217B (it) | 1976-10-14 | 1976-10-14 | Omocisteina tiolattone 6 cloro nicotinamide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH629201A5 true CH629201A5 (it) | 1982-04-15 |
Family
ID=11275646
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1140877A CH629201A5 (it) | 1976-10-14 | 1977-09-19 | Procedimento per la preparazione di omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4167572A (it) |
JP (1) | JPS5350178A (it) |
AR (1) | AR214527A1 (it) |
AT (1) | AT361925B (it) |
AU (1) | AU506922B2 (it) |
BE (1) | BE858443A (it) |
CA (1) | CA1078388A (it) |
CH (1) | CH629201A5 (it) |
DE (1) | DE2740345A1 (it) |
DK (1) | DK439277A (it) |
EG (1) | EG13219A (it) |
ES (1) | ES462110A1 (it) |
FI (1) | FI62303C (it) |
FR (1) | FR2367764A1 (it) |
GB (1) | GB1587273A (it) |
GR (1) | GR63598B (it) |
IE (1) | IE45365B1 (it) |
IN (1) | IN145767B (it) |
IT (1) | IT1068217B (it) |
NL (1) | NL7709938A (it) |
NO (1) | NO148714C (it) |
PH (1) | PH13068A (it) |
PT (1) | PT67155B (it) |
SE (1) | SE423545B (it) |
ZA (1) | ZA776157B (it) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1215238B (it) * | 1985-02-22 | 1990-01-31 | Chiesi Farma Spa | Derivati di omocisteina tiolattone,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
WO1992000964A1 (en) * | 1990-07-05 | 1992-01-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Amine derivative |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1134683B (de) * | 1961-03-16 | 1962-08-16 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-Acylhomocysteinthiolacton |
US4021433A (en) * | 1973-03-08 | 1977-05-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Derivative of nicotinic acid with amides |
IT1056031B (it) * | 1973-03-08 | 1982-01-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Redivati ammidici dell acido nicotininico |
-
1976
- 1976-10-14 IT IT51734/76A patent/IT1068217B/it active
-
1977
- 1977-08-05 IE IE1645/77A patent/IE45365B1/en unknown
- 1977-08-09 IN IN1234/CAL/77A patent/IN145767B/en unknown
- 1977-08-12 AU AU27868/77A patent/AU506922B2/en not_active Expired
- 1977-08-30 AR AR268995A patent/AR214527A1/es active
- 1977-09-03 ES ES462110A patent/ES462110A1/es not_active Expired
- 1977-09-06 BE BE180705A patent/BE858443A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 CA CA286,093A patent/CA1078388A/en not_active Expired
- 1977-09-07 DE DE19772740345 patent/DE2740345A1/de not_active Ceased
- 1977-09-09 NL NL7709938A patent/NL7709938A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-19 AT AT670977A patent/AT361925B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 CH CH1140877A patent/CH629201A5/it not_active IP Right Cessation
- 1977-09-21 FR FR7728396A patent/FR2367764A1/fr active Granted
- 1977-09-28 US US05/837,529 patent/US4167572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-04 DK DK439277A patent/DK439277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-07 JP JP12135877A patent/JPS5350178A/ja active Pending
- 1977-10-09 EG EG583/77A patent/EG13219A/xx active
- 1977-10-10 SE SE7711347A patent/SE423545B/sv unknown
- 1977-10-11 GR GR54549A patent/GR63598B/el unknown
- 1977-10-11 PH PH20325A patent/PH13068A/en unknown
- 1977-10-11 FI FI773001A patent/FI62303C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 NO NO773506A patent/NO148714C/no unknown
- 1977-10-14 GB GB42890/77A patent/GB1587273A/en not_active Expired
- 1977-10-14 PT PT67155A patent/PT67155B/pt unknown
-
1978
- 1978-05-23 ZA ZA00776157A patent/ZA776157B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO148714B (no) | 1983-08-22 |
FI773001A (fi) | 1978-04-15 |
ZA776157B (en) | 1978-07-26 |
PT67155B (fr) | 1979-03-19 |
IE45365L (en) | 1978-04-14 |
NO148714C (no) | 1983-11-30 |
GR63598B (en) | 1979-11-26 |
ES462110A1 (es) | 1978-06-01 |
FI62303B (fi) | 1982-08-31 |
NO773506L (no) | 1978-04-17 |
AR214527A1 (es) | 1979-06-29 |
FR2367764A1 (fr) | 1978-05-12 |
AU506922B2 (en) | 1980-01-31 |
AU2786877A (en) | 1979-02-15 |
PH13068A (en) | 1979-11-23 |
IN145767B (it) | 1978-12-16 |
NL7709938A (nl) | 1978-04-18 |
FR2367764B1 (it) | 1980-09-05 |
IT1068217B (it) | 1985-03-21 |
US4167572A (en) | 1979-09-11 |
BE858443A (fr) | 1978-01-02 |
SE423545B (sv) | 1982-05-10 |
IE45365B1 (en) | 1982-08-11 |
AT361925B (de) | 1981-04-10 |
CA1078388A (en) | 1980-05-27 |
PT67155A (fr) | 1977-11-01 |
DE2740345A1 (de) | 1978-04-20 |
FI62303C (fi) | 1982-12-10 |
SE7711347L (sv) | 1978-04-15 |
ATA670977A (de) | 1980-09-15 |
GB1587273A (en) | 1981-04-01 |
EG13219A (en) | 1980-12-31 |
DK439277A (da) | 1978-04-15 |
JPS5350178A (en) | 1978-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5718912A (en) | Muscarine agonists | |
US5519038A (en) | N,N'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines | |
DE3703959A1 (de) | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen | |
EP1560815B1 (de) | Neue pyrimidin-4,6-dicarbons urediamide zur selektiven inhibierung von kollagenasen | |
EP1763516A2 (de) | Substituierte tetrahydroisochinoline als mmp-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament | |
DE10160357A1 (de) | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen | |
CH629201A5 (it) | Procedimento per la preparazione di omocisteina tiolattone 6-cloro-nicotinamide. | |
EP0409119B1 (de) | N,N'-Bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
DE10300017A1 (de) | Selektive MMP 13 Inhibitoren | |
EP0964684B1 (en) | Crystalline pharmaceutical product | |
PT770082E (pt) | Derivados de acido dioxo-tiopirano-piridinocarboxilico e sua utilizacao como medicamentos | |
PT99132A (pt) | Processo para a preparacao de acidos piridino-2-carboxilico substituidos na posicao 4 ou 5 e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
DE10251019A1 (de) | Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen | |
US4021436A (en) | Derivatives of nicotinic acid with amines variously substituted | |
EP1763515B1 (de) | 4-trifluormethoxyphenoxybenzol-4'-sulfonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
ES2248230T3 (es) | Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas. | |
EP1670766B1 (de) | Bicyclische Iminosäurederivate zur Behandlung von (unter anderem) Erkrankungen des Bewegungsapparates | |
US4021433A (en) | Derivative of nicotinic acid with amides | |
US4100289A (en) | Amidic derivatives of nicotinic acid as therapeutics | |
CN116947818B (zh) | 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途 | |
US2493645A (en) | Nicotinic acid-beta-picolyl-amide and process for the manufacture thereof | |
KR810000558B1 (ko) | N-6-클로로 니코티노일-d, l-호모 시스테인 티오락톤의 제조방법 | |
KR960011375B1 (ko) | 합성에 의한 하이게나민(Higenamine)의 제법과 이를 함유한 혈전증 및 내독소 쇼크 억제제 | |
KR830000772B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
Heidelberger et al. | SYNTHESES IN THE CINCHONA SERIES. X. DIHYDROCINCHONICINOL AND THE DIHYDROQUINICINOLS1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |