DE2414273A1 - N-methyl-d-glucaminsalz von 2-(2'-methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsaeure - Google Patents

N-methyl-d-glucaminsalz von 2-(2'-methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsaeure

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DE2414273A1 DE2414273A DE2414273A DE2414273A1 DE 2414273 A1 DE2414273 A1 DE 2414273A1 DE 2414273 A DE2414273 A DE 2414273A DE 2414273 A DE2414273 A DE 2414273A DE 2414273 A1 DE2414273 A1 DE 2414273A1
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Description

DR.-1NG. VON KRiSSLEE DR.-ING. SCHÖNWALD TH. MiYER DR. FÜES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER
EM. CAROiA SCELLEi DR.-iNG. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEiCHMANNHAUS
Köln, den"· März 1974 AvE/Ax
Scherico Ltd., Töpferstrasse 5, Luzern/Schweiz
!-Methyl-D-glucaminsalz von 2- (2'-Methyl-=35=trifluormethylanilin) -nicotinsäure
Die Erfindung betrifft 2-Anilinnicotinsäurederivate, insbesondere ein spezielles Salz einer substituierten 2-Anilinnicotinsäure, seine Herstellung, Arzneimittelzubereitungen, die das Salz enthalten, die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen und die Verwendung des Salzes als Analgetikunu
Die belgische Patentschrift 679 271 und die entsprechenden USA-Patentschriften 3 337 570 und 3 689 653 beschreiben gewisse 2-Anilinnicotinsäuren und ihre Salze und erwähnen die analgetische und entzündungshemmende Wirkung dieser Verbindungen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein spezielles Salz einer bestimmten 2-Anilinnicotinsäure, nämlich das N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-nicotinsäure, eine überraschend starke analgetische- Wirkung bei parenteraler Verabreichung aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß das N-Methyl-D-glucamitisalz von 2-(2f-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-
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nicotinsäure als neue Verbindung. Diese Verbindung kann nach Verfahren, die für die Herstellung von Salzen an sich bekannt sind, hergestellt werden. Diese Verfahren bestehen im allgemeinen darin, daß 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-nicotinsäure entweder als freie Säure oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats,. z.B. als Salz, das in das gewünschte N-Metbyl-D-glucaminaalz umgewandelt werden kann, mit N-Methyl-D-glucamin oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umgesetzt wird. Die Herstellung kann in beliebiger geeigneter Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzung ungefähr äquimolarer Mengen der Ausgangsmaterialien in einem inerten Medi-um, zweckmäßig einem inerten Lösungsmittel, und anschließende Abtrennung des hierbei gebildeten Salzes vom Medium. Im allgemeinen erfolgt diese Abtrennung durch Ausfällen des Salzes aus dem Medium in beliebiger geeigneter Weise. Die genauen Reaktionsbedingungen, z.B. die Temperatur, werden nicht als entscheidend wichtig angesehen'. Die Reaktion kann bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Reinigung des Salzes kann nach beliebigen geeigneten Methoden, z.B. durch Umkristallisation, erfolgen.
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die
als/aktives Ingrediens das N-Methyl-D-^glucaminsalz von ^Z'-Methyl-i'-trifluormethylanilinJ-nicotinsäure enthalten. Die Arzneimittelzubereitungen für die parenterale Anwendung liegen typischerweise in Form einer für die Injektion geeigneten sterilen Lösung, Suspension oder Emulsion vor. Die spezielle Form der injizierbaren Zubereitung hängt in bekannter Weise von Faktoren wie der Art der Injektion, d.h. ob intravenös, subkutan, intramuskulär oder auf anderem parenteralem Wege, ab. Die Art des Trägers oder Hilfsstoffs, der für die Formulierung der Zubereitung verwendet wird, wird nach wohlbekannten Methoden bestimmt. Zweckmäßig wird jedoch für die parenterale Verabreichung
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ein wässriger Träger verwendet9 jedoch können in gewissen fällen mit Wasser mischbare träger oder nicht-wässrige Träger ebenfalls.als geeignet in Betracht gesogen werden.
Die Arzneimittelzubereitungen weisen zweckmäßig in Dosierungsform verwendet und für die parenterale Verabreichung im allgemeinen unter sterilen Bedingungen in Ampullenflaschena Ampulleη 0odglo gebrauchsfertig als Injektiqnsflüssigkeit gelagert«,
Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen. Diese Herstellung kann allgemein so definiert werden„ daß das l«Methyl~D-glucaminsalz gemäß der Erfindung in eine für die Verabreichung geeignete Porm gebracht wird/
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert ο Hierbei beschreiben Beispiel 1 die Herstellung der als Ausgaßgsmaterial dienenden 2-(2>-Methyl-3'-trifluormethylanilia)-nicotinsäures Beispiel 2 die Herstellung des N-Metbyl-D-glueaminsalzes gemäß der Erfindung and die Beispiele 5 and 4 die Herstellung von pharmazeu-. tischen Zubereitungen gemäß der Erfindung.
Beispiel 1
2°(2"-Methyl-38-trifluormethylanilin)-nicotinsäure Zu 20 g 2~Methyl-3-trifluormethylanilin, das auf 2000G erhitzt worden ist, gibt man tropfenweise 11g Äthyl-2-chlor-nicotinat. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 30 Minuten' auf 2QQ°0, kühlt dann und gießt das Gemisch auf Eis. Man extrahiert das Gemisch mit Diäthyläther, engt die Ätherextrakte ein, trocknet das Konzentrat und fraktioniert dann unter vermindertem Druck, wobei A*thyl-2-(2'-methyl-3t-trifluormethylanilin)-nicotinat vom Siedepunkt 143-146°C/0,15 mm Hg und vom Schmelzpunkt 44-460C erhalten wird.
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2AU273-
Zu einer Lösung von 12 g des in dieser Weise erhaltenen Äthyl-Z-U'-methyl-O'-trifluormethylanilini-nicotinats in 100 ml Methanol gibt man 4,6 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser. Man erhitzt die Lösung 3 Stunden am Rückflußkühler, engt unter vermindertem Druck ein und löst den Rückstand in Wasser. Man säuert die wässrige Lösung an, wobei die gewünschte 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-nicotinsäure vom Schmelzpunkt 226 bis 2280C nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhalten wird. ι
Beispiel 2
N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluorme thylanili η)-nicotinsäure
Man löst 15 g 2-(2t-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-nicotinsäure und 10,5 g N-Metbyl-D-glucamin in 70 ml heißem Äthanol. Man gibt 300 ml Diäthyläther zu und filtriert das abgeschiedene Salz ab, wobei als Produkt farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 135-137°C erhalten werden. (Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Acetonitril oder
Äthanol-Diäthyläther 136-139°C).
Beispiel 3
Injektionslösung für intramuskuläre/subkutane Injektion (Mengen pro ml Lösung)
N-Methyl-D-glucaminsalz von
2-(2f-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-
nicotinsäure 10-150* mg
Dinatriumäthylendiamintetraacetat TJ.S.P. 0,1 mg
Formopon 2,5 mg
Phenol AR 5,0 mg
Diethanolamin 4,0 mg
Propylenglykol, U.S.P. 100,0 mg
2,oN HCl zur Einstellung auf pH ü,5
Wasser für Injektion ad 1,0 ml
♦Säure äquivalent
Λ09842/1108
Methode
Man gibt etwa 80 bis 85$ der erforderlichen Wassermenge
in ein geeignetes Mischgefäß und läßt 10 Minuten Stickstoff durchperlen. Getrennt werden unter Rühren in der
genannten Reihenfolge die folgenden Bestandteile unter
Durchperlen von Stickstoff zugesetzt und gelöst: ! Propylenglykol, Diäthanolamias Phenol s Dinatriumäthylendiamintetraacetat und Ροπηοροη» Man unterbricht die ■ Stickstoffzufuhr und stellt mit 2,01 Salzsäurelösung
auf Pjv 8S5 ein. Man löst das N-Methyl-D~glucaminsalz der
2-(28-Methyl-3'-trifluor;aethylanilin)-niöotiasäure unter
Rühren und füllt die Lösung auf das erforderliche endgültige Volumen auf. Man filtriert die Lösung aseptisch
durch eine mit einem Yorfilter versehene geeignete
sterilisierende Membran. Man füllt die erforderliche Menge
in sterile Gefäße. . !
Beispiel 4 j
Lösung für die intravenöse Injektion . j
(Mengen pro ml Lösung)
N-Methyl-D-glucaminsalz von j
>2-(2'-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-
nicotinsäure 10-150* mg
Dinatriumäthylendiamintetraacetat U.S.P, 0,1 mg
Natriumbisulfit, U.S.P. ' 1,625 mg
Benzylalkohol, NF 15,0 mg
1,ON Natriumhydroxyd zur Einstellung auf pH 8,5 ■' Wasser für Injektion, U.S.P. ' ad 1*0 ml
*Säureäquivalent ·
Methode
Man gibt 80 bis 85$ der erforderlichen Wassermenge in ein geeignetes Mischgefäß und läßt 10 Minuten Stickstoff
durchperlen. Getrennt werden unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff die folgenden Bestandteile in der
genannten Reihenfolge zugesetzt und gelöst: Benzylalkohol,
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2AU273
Dinatriumäthylendiamintetraacetat und Natriumbisulfit. Man stellt den Stickstoff ab und stellt mit 1,ON Natriumhydroxydlösung auf pH 8,5 ein. Man löst unter Rühren das N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Metbyl-3'-trifluormethylanilin)-nicotinsäure und füllt die Lösung auf das erforderliche endgültige Volumen auf. Man filtriert die . Lösung aseptisch durch eine mit Vorfilter versehene geeignete sterilisierende Membran. Man füllt die erforderliche Menge in geeignete sterile Gefäße.
Wie bereits erwähnt, hat das N-Methyl-D-glucaminsalz gemäß der Erfindung eine überraschend starke analgetische Wirkung bei parenteraler Verabreichung. j
Vergleichsdaten, die bei dem in vivo durchgeführten Standard-Rattenpfotentest (L.O.Randall und J.J.Selitto (1957) Arch. Int. Pharmacodyn, III, 409) erhalten wurden, Bind nachstehend in Tabelle I genannt. In dieser Tabelle ist die · ' i
Verbindung A das N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-
Metbyl-31-trifluormethylanilin)-nieotinsäure,
Verbindung B die freie 2-(2'-Methyl-3l-trifluormethyl-
anilin)-nicotinsäure und ;
Verbindung C das Natriumsalz von 2-(2'-Methyl-3'-tri-
fluormethylanilin)-nicotinsäure. j
Bei diesem Test wurde der angegebenen Zahl von Ratten subkutan (die Injektionsstelle war das obere Ende des Schulterblatts der Ratten) die Testverbindung injiziert, nachdem eine Stunde vorher eine Entzündung in der linken Pfote durch subplantare Injektion von 0,1 ml einer 20#igen Bierhefesuspension hervorgerufen wurde. Die Zeit, die verstrich, bis die Tiere begannen, sich als Reaktion auf einen linearen Anstieg eines auf die Pfote mit einem abgerundeten Metallstift ausgeübten Drucks um 20 mm Hg/Sek.
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zu sträuben, wurde In stündlichen Abständen nach'der Verabreichung der festverbindung bestimmt. Die Reaktionszeiten wurden sowohl für die normale Pfote als auch die entzündete Pfote .nach jedem Zeitabstand bestimmt. Hefe ruft eine Hyperästhesie hervor s wobei die Reaktionszeiten bei den entzündeten Pfoten im allgemeinen ein Drittel der Reaktionszeiten bei den normalen Pfoten betragen. Die relative Wirksamkeit äer Testverbinclungen wurde ermittelt und ist in tabelle I angegeben»
fabelle I
Verbindung Zahl der verwendeten Relative Wirksamkeit
Ratten
A 40 1,00
B 20 0,50
0 10 0,35
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung A wesentlich wirksamer ist als äie Verbindungen B und C.
Im Gegensatz zu dea vorstehenden Ergebnissen ergab ein Vergleich der H-Met&yl-D-glucaminsalze sowohl von 2~(2S-Methyl~55-ehl©raailin)-nicotinsäure (Glonixin) als auch 2-(3s-2rifluormethylanilin)-nicotinsäure (Ni- ■' fluminsäure) mit der entsprechenden freien Säure oder dem entsprechenden Hatriumsalz der genannten Säure keine "wesentlichen Unterschiede in der subkutanen analgetischen Wirkung bei dem vorstehend beschriebenen Test.
Die analgetisehe Wirkung der Verbindung gemäß der Erfindung ist als vergleichbar mit der Wirkung bekannter Änalgetika wie Morphin,, Meperidin und Pentazocin anzusehen. Demgemäß ist die Verbindung gemäß der Erfindung als mögliche Alternative für diese narkotischen Analgetika zu betrachten.
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2AU273
Das Ergebnis der Ermittlung der akuten Toxizität des N-Methyl-D-glucaminsalzes von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-nicotinsäure ist nachstehend in Tabelle II genannt.
Tabelle II
Versuchstier
Meerschweinchen über 350 mg/kg
Die Verbindung gemäß der Erfindung ist als wertvoll sowohl für klinische als auch veterinärmedizinische Anwendungen anzusehen. Die anzuwendende tatsächliche Dosis wird in jedem besonderen Fall in üblicher Weise bestimmt, jedoch kann als Anhaltspunkt gesagt werden, daß eine Dosis von 0,25 bis 10 mg/kg für die parenterale Anwendung (d.h. intravenöse, subkutane, intramuskuläre und ähnliche Verabreichungswege) angezeigt ist. Ea ist zu erwähnen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung außer der vorstehend genannten analgetischen Wirkung auch eine entzündungshemmende Wirkung aufweist.
108

Claims (3)

  1. 2-4H273
    Patentansprüche
    N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethylanilin)-nicotinsäure.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2'-Methyl-3'-"trifluromethylanilin)-nicotinsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit N-Methyl-D-glucamin oder einem reaktionsfähigen Derivat von N-Methyl-D-glucamin behandelt und das hierbei gebildete N-Methyl-D-glucaminsalz isoliert.
  3. 3) Arzneimittelzubereitung insbesondere für die parenterale Verabreichung, enthaltend die Verbindung nach
    pin
    Anspruch 1 als/aktives Ingrediens und einen insbesondere wässrigen Träger oder Hilfsstoff.
    409842/1108
DE2414273A 1973-03-28 1974-03-25 N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittelzubereitung Expired DE2414273C3 (de)

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