FI62303C - Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton Download PDFInfo
- Publication number
- FI62303C FI62303C FI773001A FI773001A FI62303C FI 62303 C FI62303 C FI 62303C FI 773001 A FI773001 A FI 773001A FI 773001 A FI773001 A FI 773001A FI 62303 C FI62303 C FI 62303C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- thiolactone
- chloronicotinyl
- homocysteine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Ι»|£*»·1 Γβΐ KUULUTUSJULKAISU /;ο 7 Π 7
JSBT& UTLAGG N I NGSSKRI FT O ^ O U O
c (45j Paten t Li .=;· Ir.r.v t ty 13 1C 1332 Patent neJdelat ^ y ^ (51) Kv.lk.3/lnt.a.3 C 07 D 409/Ί2 SUOMI —FINLAND (21) Nwnttlh«kemu· — PatMCamSkninf 773001 (22) Hakamltptlvt — Araeknlnpdtg 11.10.77 (23) Alkupaivt — Glklghatsdt| 11.10.77 (41) Tulhit julklavksl — Bllvlt effantllg 15.0i.78
Patentti- ja rekisterihallitus ............. . .. .,,. , __ ' (44) Nlntlvllulpaoon |* kutiL|u!k»l*un pvm. — ratanfe och registerstyrelsen ' Arwftkmn utlagd oeh utl.»krift*n publican^ 31.08.82 (32)(33)(31) Pyy**«y •tuolksM — B«|Srd prlorlttt 111·. 10.76
Italia-Italien(IT) 5173^ A/76 (71) Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. , 1+7 viale Shakespeare, I-OOlUU Roma, Italia-Italien(lT) (72) Paolo De Witt, Roma, Maria Teresa Ramacci, Roma, Italia-Italien(IT) (7¾) Berggren Oy Ah (5^) Menetelmä antilipolyyttisesti aktiivisen uuden N-6-kloorinikotinyyli--d,l-homosysteiini-tiolaktonin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av en antilipolytiskt aktiv ny K-6-klornikotinyl-d,l-homo-cystein-tiolakton Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uuden N-6-klooriniko-tinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonin ja sen farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava för "-p.
Cl N o
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että 6-kloori-nikotinyylikloridihydrokloridi, jolla on kaava coc1
Cl HCl saatetaan reagoimaan homosysteiinitiolaktonihydrokloridin kanssa, jolla on kaava 62303 HCl η2ν-Τ^Ί (III, ^ s o pyridiinin tai muun protoniakseptorina toimivan orgaanisen emäksen läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, ja haluttaessa muutetaan saatu N-6-kloorinikotinyyli-df1-homo-systeiinitiolaktoni (I) farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Pyridiiniä tai muuta orgaanista tertiääristä emästä käytetään edullisesti ylimäärin liuotettuna inertiin orgaaniseen liuot-timeen, joka sopivimmin on vedetön, esimerkiksi kloroformiin tai dioksaaniin. Reaktio tapahtuu huoneenlämmössä, se on yleensä eksoterminen ja lämpötila nousee ilman jäähdytystä 50-60°C reen.
Reaktio on täydellinen noin kahdessa tunnissa. Saatu reaktio-seos jäähdytetään ja pestään useamman kerran vedellä, sitten liuotin haihdutetaan tyhjössä ja tällöin saatu kiinteä aine puhdistetaan yleensä liuottamalla sakka etyylialkoholiin, tekemällä värittömäksi kiehauttamalla aktiivihiilen kanssa, jäähdyttämällä ja lisäämällä puhdistettua vettä. Tuloksena syntyvä kiinteä aine on vapaa emäs (I).
N-6-kloorinikotinyyli-d,l-homosysteiinitiolaktoni (s.p. 164-166°C) on valkoinen mikrokiteinen aine, joka on pysyvä lämmössä ja valossa.
N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonilla ja sen farmakologisesti hyväksyttävillä suoloilla on edullisia farmakologisia ominaisuuksia, joille on ominaista voimakas an-tilipolyyttinen ja maksaa suojeleva vaikutus yhdistyneenä vain heikkoon myrkyllisyyteen.
N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia voidaan käyttää joko sellaisenaan tai suolana farmakologisesti hyväk- 3 62303 syttävän hapon kanssa, kuten esimerkiksi kloorivety-, rikki-tai fosforihapon ym. kanssa, tai alifaattisten orgaanisten mono- tai polykarboksyylihappojen, esimerkiksi muurahais-, etikka-, maito-, meripihka-, maloni-, glutaari-, adipiini-, viini-, sitruuna-, mallini-, maleiini-, fumaari- ym. hapon kanssa tai aromaattisten happojen kuten bentsoehapon, sali-syylipamoiini- jne. hapon kanssa, tai manteli-, difenyyli-etikka-, bentsyylihapon kanssa jne., tai sulfonihappojen, kuten metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, tolueeni-sulfonihapon jne. kanssa tai sulfamidihappojen, kuten sykl-amiinihapon kanssa jne.
Farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa yksinkertaisella, sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi saattamalla 1 ekvivalentti kaavan I mukaista yhdistettä reagoimaan 1 ekvivalentin kanssa jotakin edellä mainittua happoa.
Uusi N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktoni osoitti omaavansa seuraavia biologisia ominaisuuksia ja farmakologisia vaikutuksia laboratorioeläimissä: (1) Akuuttinen myrkyllisyys
Kokeet akuuttisen myrkyllisyyden määrittämiseksi suoritettiin Weil-menetelmällä ("Tables for convenient calculation of median-effect dose (LD^q or and instructions on their use", Biometrics, 249-263, 1952) käyttäen 20-22 gramman painoisia Albino Swiss-naarashiiriä ja 175-180 gramman painoisia Albino Wistar-rottia. Eläimet saivat syödä normaalia ravintoa (ALTROMIN-ravintoa, valmistajat Rieper- Bolzano, Italia) ja ne pidettiin häkeissä huoneenlämpötilassa (20 + 2°C) ja suhteellisessa kosteudessa 50 % + 5 %.
Neljään ryhmään jaetut eläimet saivat paastota 16 tuntia ennen kokeen aloittamista. Veteen liuotettua uutta N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia annettiin oraalisesti 2 ml/hiiri ja 5 ml/rotta.
4 62303
Eläinten kuolleisuutta seurattiin seitsemän päivän ajan kokeen aloittamisen jälkeen. LD5Q-arvot olivat seuraavat: LDjjq Raja-arvot mg/kg oraalisesti mg/kg oraalisesti rotta 5200 4500-6750 hiiri 2700 3080-2451 (2) Antilipolyyttinen teho 2.1. Paastoamalla (17 h) aikaansaatu lipolyysi rotissa
Lipolyysikokeet suoritettiin käyttäen 30 170-180 gramman painoista Albino Wistar-naarasrottaa, joille annettiin normaalia ravintoa ja jotka pidettiin ympäristöolosuhteissa.
Koe-eläimet jaettiin kolmeen ryhmään, joissa jokaisessa oli 10 eläintä.
1. ryhmä, sokea koe: eläimet saivat vapaasti syödä mielin määrin ja niitä käsiteltiin vedellä.
2. ryhmä, kontrolliryhmä: eläimet saivat paastota 18 tuntia, klo 16 koetta edeltävänä päivänä - klo 8 seuraavana päivänä. Eläimiä käsiteltiin 5 ml:11a I^O/rotta.
3. ryhmä: eläimet saivat paastota kuten 2. ryhmä. Tämän jälkeen niille annettiin 200 mg/kg oraalisesti N-6-kloorlniko-tinyyli-d,l-homoeysteiini-tiolaktonia liuotettuna 5 ml:aan vettä.
1 h käsittelyn jälkeen eläimet tapettiin katkaisemalla kaula. Seerumin vapaat rasvahapot (FFA) ja triglyseridit (TG) mitattiin. Saatiin seuraavat tulokset: FFA (^uekv./l) TG (mg/100 ml) 1. ryhmä 415 + 22,3 92,5 + 7,4 2. ryhmä 1119 + 69 65,73 + 5,8 3. ryhmä 398 +20,4 32,25+4,2 5 62303
Tuloksista havaitaan, että vapaiden rasvahappojen (FFA) ja triglyseridin (TG) pitoisuudet ovat 3. ryhmän eläimissä pienentyneet 64 %:lla ja 50 %:lla verrattuna kontrolliryhmään (2. ryhmä).
2.2. Nor-adrenaliinilla aikaansaatu lipolyysi Käytettiin 30 190-210 gramman painoista Albino Wistar-koiras-rottaa, joita ruokittiin ja pidettiin häkeissä normaaliolo-suhteissa.
1. ryhmä, 10 rottaa, sokea koe: ei käsitelty lainkaan.
2. ryhmä, 10 rottaa, kontrolliryhmä: jokaiselle rotalle annettiin 5 ml 1^0 oraalisesti ja 30 minuuttia myöhemmin 1 mg nor-adrenaliinia/kg subkutaanisesti.
3. ryhmä, 10 rottaa, hoidettu ryhmä: jokaiselle rotalle annettiin 200 mg/kg oraalisesti N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homo-systeiini-tiolaktonia ja 30 minuuttia myöhemmin 1 mg nor-adrenaliinia/kg subkutaanisesti.
30 minuuttia nor-adrenaliiniruiskeen jälkeen eläimet tapettiin ja seerumin vapaat rasvahapot (FFA) mitattiin. Saatiin seuraavat tulokset: FFA (yUekv./l) 1. ryhmä 428,74 +27,45 2. ryhmä 973,72 + 34,26 3. ryhmä 160,15 + 22,18
Nor-adrenaliiniruiskeen avulla aikaansaadussa lipidien mobilisoinnissa pienentyy seerumin vapaiden rasvahappojen (FFA)-pitoisuus 3. ryhmässä 74 %:lla. Prosenttiluku on laskettu 1. ja 2. ryhmän erotuksen (=nor-adrenaliinin aiheuttama kasvu) suhteen.
6 62303 (3) Vaikutus D,L-etioniinilla aikaansaatuun maksavaurioon Käytettiin 30 190-200 gramman painoista Albino Wistar-rottaa, joita ruokittiin ja pidettiin häkeissä normaaliolosuhteissa. Eläimet jaettiin kolmeen ryhmään, joissa jokaisessa oli 10 rottaa.
1. ryhmä, sokea koe: rottia ei käsitelty lainkaan.
2. ryhmä, kontrolliryhmä: rotille annettiin D,L-etioniinia, 1 g/kg oraalisesti.
3. ryhmä, hoidettu ryhmä: rotille annettiin D,L-etioniinia, 1 g/kg oraalisesti, sekä N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosys-teiini-tiolaktonia, 200 mg/kg oraalisesti 0, 4, 8 ja 16 tuntia D,L-etioniinin antamisen jälkeen.
24 h kokeen aloittamisen jälkeen rotat tapettiin ja maksan triglyseridi(TG)-pitoisuus määritettiin. Saatiin seuraavat tulokset:
Maksan TG-pitoisuus (mg/100 g) 1. ryhmä 2,90 + 0,07 2. ryhmä 5,25 + 0,31 3. ryhmä 3,15 + 0,08 D,L-etioniinilla aikaansaadussa maksan vaurioittamisessa normalisoi N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tioläktoni maksan triglyseridi(TG)-arvot, jotka olivat nousseet toksisen aineen vaikutuksesta.
Seuraavassa esitetään kirjallisuusluettelo, josta em. farmakologisten kokeiden suorittaminen käy ilmi: I. LD^g:n määritteleminen: J. T. Litchfield Jr., F. Wilcoxon, A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Therap., 94, 99-113, 1949.
7 62303 2.1. Vaikutus lipolyysiin paaston aikana: a. L.A. Carlson, E.R. Nye,
Acute effect of Nicotinic acid in the rat. Plasma and liver lipids and blood glucose,
Acta Medica Scand., 179, 453, 1966.
b. C. Dalton, C. Van Trabert, J.X. Dwyer,
Relationship of Nicotinamide and Nicotinic acid to hypolipi-demia, Bioch. Pharmacol., 1J), 2609, 1970.
c. A. Bizzi, S. Garattini,
Drugs lowering plasma free fatty acids: similarities and dissimilarities with Nicotinic acid effect, sivu 207.
K.F. Gey ja L.A. Carlson, toimittajat
Hans Huber, julkaisija, Bern Stuttgard Wien, 1971.
2.2. Vaikutus NA-indusoituun lipolyysiin: S. Garattini, A. Bizzi,
Inhibiteurs de la mobilisation des acides gras libres, Actualite Pharmacol., XXII osa, 169, 1969.
3. Vaikutus D,L-etioniinilla aikaasaatuun maksavaurioon: a. E. Farber, M.D., B. Lombardi jne.
The prevention by Adenosine triphosphate of the fatty liver induced by Ethionine,
Laboratory Investigation, 12, (9), 873-883, 1963.
b. N.M. Alexander, R. Scheig jne.,
Effect of L-Asparagine and related compounds on the hepatic fatty infiltration and necrosis induced by ethionine and CC14, Biochem. Pharmacol., JL6, 1091-1097, 1967.
Uutta N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia ja sen suoloja voidaan antaa lääkkeeksi sekä sellaisenaan että yhdessä jonkin sopivan kantaja-aineen kanssa tai seoksena sopivan kantaja-aineen kanssa riippuen antotavasta ja tavanmukaisesta farmaseuttisesta käytännöstä, kuten on tunnettua alalla. Tätä uutta yhdistettä ja sen farmakologisesti sopivia suoloja voidaan antaa lääkkeeksi oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät kantaja-aineita, kuten laktoosia tai tärkkelystä jne., tai kapseleina joko sellai- 8 62303 senaan tai kantaja-aineiden kanssa, tai eliksiirin tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät makua ja väriä antavia aineita ja erilaisia kantaja-aineita.
Uutta N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa ruiskeena tehokkaina annoksina parenteraalisesti, esimerkiksi lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti. Tällä tavoin annettaessa tätä uutta yhdistettä ja sen suoloja voidaan käyttää tehokkaammin steriilien vesiliuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita liuotettuja aineita, esimerkiksi suoloja tai glukoosia niin paljon, että liuokset tulevat isotonisiksi.
Esimerkki N-6-kloorinikotlnyyll-d,1-homosysteiini-tiolaktoni 15,7 g:aan (0,01 moolia) 6-kloorinikotiinihappoa lisättiin 15 ml (0,02 moolia) tionyylikloridia (SOC^) pisaroittaan ja annettiin kiehua palautusjäähdyttäen noin 2 h; kun liuos oli kirkas, haihdutettiin ylimäärä tionyylikloridia tyhjössä pois ja jäännöksenä oleva keltainen neste lisättiin tipoittaan suspensioon, jossa oli 250 ml kloroformia, 15,4 g (0,01 moolia) homosysteiini-tiolaktoni-hydrokloridia ja 16 ml (0,02 moolia) pyridiiniä.
Tämä reaktio suoritettiin huoneenlämmössä, vaikkakin havaittiin lämpötilan nousu 50-60°C:een. Reaktio oli täydellinen, kun seosta oli pidetty n. 2 h ajan voimakkaasti sekoitettuna. Seos jäähdytettiin 15°C:een ja pestiin 3 erällä puhdistettua vettä (150 ml x 3), pesuvedet heitettiin pois ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatiin tällä tavoin amorfista vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, joka liuotettiin 300 ml:aan EtOH:ta ja käsiteltiin aktiivihiilellä, seos keitettiin palautusjäähdyttäen 20 min ajan, jäähdytettiin, konsentroitiin puoleen tilavuuteen ja lisättiin puhdistettua vettä, kunnes sakka alkoi ilmestyä. Saatu valkea kiinteä aine (18,7 g) sulaa 164-166°C:ssa ja vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, siis N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia emäsmuodossa.
Claims (1)
- 9 62303 Patenttivaatimus Menetelmä antilipolyyttisesti aktiivisen uuden N-6-kloori-nikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonin ja sen farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava gr -"p Cl w 0 tunnettu siitä, että 6-kloorinikotinyylikloridihydro-kloridi, jolla on kaava ΓοΓcocl cAr HCl saatetaan reagoimaan homosysteiini-tiolaktoni-hydrokloridin kanssa, jolla on kaava HCl h2n —(III) o^S pyridiinin tai muun protoniakseptorina toimivan orgaanisen emäksen läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, ja haluttaessa muutetaan saatu N-6-kloorinikotinyyli-d,l-homo-systeiini-tiolaktoni (I) farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT5173476 | 1976-10-14 | ||
| IT51734/76A IT1068217B (it) | 1976-10-14 | 1976-10-14 | Omocisteina tiolattone 6 cloro nicotinamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773001A FI773001A (fi) | 1978-04-15 |
| FI62303B FI62303B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62303C true FI62303C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=11275646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773001A FI62303C (fi) | 1976-10-14 | 1977-10-11 | Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4167572A (fi) |
| JP (1) | JPS5350178A (fi) |
| AR (1) | AR214527A1 (fi) |
| AT (1) | AT361925B (fi) |
| AU (1) | AU506922B2 (fi) |
| BE (1) | BE858443A (fi) |
| CA (1) | CA1078388A (fi) |
| CH (1) | CH629201A5 (fi) |
| DE (1) | DE2740345A1 (fi) |
| DK (1) | DK439277A (fi) |
| EG (1) | EG13219A (fi) |
| ES (1) | ES462110A1 (fi) |
| FI (1) | FI62303C (fi) |
| FR (1) | FR2367764A1 (fi) |
| GB (1) | GB1587273A (fi) |
| GR (1) | GR63598B (fi) |
| IE (1) | IE45365B1 (fi) |
| IN (1) | IN145767B (fi) |
| IT (1) | IT1068217B (fi) |
| NL (1) | NL7709938A (fi) |
| NO (1) | NO148714C (fi) |
| PH (1) | PH13068A (fi) |
| PT (1) | PT67155B (fi) |
| SE (1) | SE423545B (fi) |
| ZA (1) | ZA776157B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1215238B (it) * | 1985-02-22 | 1990-01-31 | Chiesi Farma Spa | Derivati di omocisteina tiolattone,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
| WO1992000964A1 (en) * | 1990-07-05 | 1992-01-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Amine derivative |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1134683B (de) * | 1961-03-16 | 1962-08-16 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-Acylhomocysteinthiolacton |
| US4021433A (en) * | 1973-03-08 | 1977-05-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Derivative of nicotinic acid with amides |
| IT1056031B (it) * | 1973-03-08 | 1982-01-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Redivati ammidici dell acido nicotininico |
-
1976
- 1976-10-14 IT IT51734/76A patent/IT1068217B/it active
-
1977
- 1977-08-05 IE IE1645/77A patent/IE45365B1/en unknown
- 1977-08-09 IN IN1234/CAL/77A patent/IN145767B/en unknown
- 1977-08-12 AU AU27868/77A patent/AU506922B2/en not_active Expired
- 1977-08-30 AR AR268995A patent/AR214527A1/es active
- 1977-09-03 ES ES462110A patent/ES462110A1/es not_active Expired
- 1977-09-06 BE BE180705A patent/BE858443A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 CA CA286,093A patent/CA1078388A/en not_active Expired
- 1977-09-07 DE DE19772740345 patent/DE2740345A1/de not_active Ceased
- 1977-09-09 NL NL7709938A patent/NL7709938A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-19 AT AT670977A patent/AT361925B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 CH CH1140877A patent/CH629201A5/it not_active IP Right Cessation
- 1977-09-21 FR FR7728396A patent/FR2367764A1/fr active Granted
- 1977-09-28 US US05/837,529 patent/US4167572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-04 DK DK439277A patent/DK439277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-07 JP JP12135877A patent/JPS5350178A/ja active Pending
- 1977-10-09 EG EG583/77A patent/EG13219A/xx active
- 1977-10-10 SE SE7711347A patent/SE423545B/sv unknown
- 1977-10-11 GR GR54549A patent/GR63598B/el unknown
- 1977-10-11 PH PH20325A patent/PH13068A/en unknown
- 1977-10-11 FI FI773001A patent/FI62303C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 NO NO773506A patent/NO148714C/no unknown
- 1977-10-14 GB GB42890/77A patent/GB1587273A/en not_active Expired
- 1977-10-14 PT PT67155A patent/PT67155B/pt unknown
-
1978
- 1978-05-23 ZA ZA00776157A patent/ZA776157B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO148714B (no) | 1983-08-22 |
| FI773001A (fi) | 1978-04-15 |
| ZA776157B (en) | 1978-07-26 |
| PT67155B (fr) | 1979-03-19 |
| IE45365L (en) | 1978-04-14 |
| CH629201A5 (it) | 1982-04-15 |
| NO148714C (no) | 1983-11-30 |
| GR63598B (en) | 1979-11-26 |
| ES462110A1 (es) | 1978-06-01 |
| FI62303B (fi) | 1982-08-31 |
| NO773506L (no) | 1978-04-17 |
| AR214527A1 (es) | 1979-06-29 |
| FR2367764A1 (fr) | 1978-05-12 |
| AU506922B2 (en) | 1980-01-31 |
| AU2786877A (en) | 1979-02-15 |
| PH13068A (en) | 1979-11-23 |
| IN145767B (fi) | 1978-12-16 |
| NL7709938A (nl) | 1978-04-18 |
| FR2367764B1 (fi) | 1980-09-05 |
| IT1068217B (it) | 1985-03-21 |
| US4167572A (en) | 1979-09-11 |
| BE858443A (fr) | 1978-01-02 |
| SE423545B (sv) | 1982-05-10 |
| IE45365B1 (en) | 1982-08-11 |
| AT361925B (de) | 1981-04-10 |
| CA1078388A (en) | 1980-05-27 |
| PT67155A (fr) | 1977-11-01 |
| DE2740345A1 (de) | 1978-04-20 |
| SE7711347L (sv) | 1978-04-15 |
| ATA670977A (de) | 1980-09-15 |
| GB1587273A (en) | 1981-04-01 |
| EG13219A (en) | 1980-12-31 |
| DK439277A (da) | 1978-04-15 |
| JPS5350178A (en) | 1978-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI8511419A8 (sl) | Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina | |
| JP4259615B2 (ja) | 薬物常用および特にアルコール中毒の治寮へのγ―ヒドロキシ酪酸アミドの使用 | |
| KR890001569B1 (ko) | 피리다진의 아미노 화합물의 제조방법 | |
| CN107438604B (zh) | 新吡啶化合物 | |
| CN111793044A (zh) | 哌嗪脲截短侧耳素衍生物及其用途 | |
| SU1342415A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| FI62303B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton | |
| FI76336C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-oner. | |
| KR950003923B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체 및 이것의 약학적 조성물 | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| KR101214353B1 (ko) | 치환된 3-히드록시피리딘 및 그것의 약학적 조성물 | |
| US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US4021436A (en) | Derivatives of nicotinic acid with amines variously substituted | |
| CS216206B2 (en) | Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole | |
| PL103979B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amin | |
| US3452030A (en) | 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine | |
| US4029799A (en) | Certain analgesically active substituted benzyl pyridine compounds | |
| SK169599A3 (en) | Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same | |
| SU1409131A3 (ru) | Способ получени цвиттерионных соединений | |
| US3426037A (en) | Alpha-4-dimethylamino and pyrrolidino-1,2 diphenyl-3-methyl-2-butyl cyclopropane carboxylates | |
| US4265911A (en) | Propionamidoxime derivatives | |
| PL185709B1 (pl) | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny | |
| FI70710B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-substituerade imidazolderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE |