AT396590B - Verfahren zur herstellung von - Google Patents
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- AT396590B AT396590B AT0252985A AT252985A AT396590B AT 396590 B AT396590 B AT 396590B AT 0252985 A AT0252985 A AT 0252985A AT 252985 A AT252985 A AT 252985A AT 396590 B AT396590 B AT 396590B
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Description
5
AT396590B
Die Erfindung betrifft ein neues Herstellungsverfahren von 6-(l-Hydroxy-2-dimethyl-amino-methyl-allyl)-furo-(3,4-c)-Pyridinderivaten.
Die Erfindung betrifft, genauer gesprochen, ein neues Herstellungsverfahren für die l,3-Dihydro-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-aUyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel:
10 15 wobei unabhängig voneinander Αχ und A2 ein Wasserstoffatom, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe darstellt, wobei jede der durch Αχ undÄ2 dargestellten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, 20 Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppen zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen auf weisen kann oder α oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, substituiert sein kann. 25 Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind wegen ihrer therapeutischen Wirksamkeit auf dem Gebiet der Diuresis, der Erniedrigung des Blutdruckes, des Schutzes der Nieren und als Antihistaminmittel von Interesse.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß in den Verfahren gemäß der AT-B 391700das Blockieren der OH-Gruppe der Position 7 unterdrückt werden kann und trotzdem das Produkt mit einer besseren Ausbeute erhalten wird.
Demgemäß besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, ein 6-Formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-Pyridinderivat 30 der allgemeinen Formeln
worin Αχ undA2dieoben angeführte Bedeutunghaben,miteinemleichtenüberschußvon 1-Dimethyl-aminomethyl-vinylmagnesiumbiomid am Kochpunkt in einem unpolaren Lösungsmittel, wieTetrahydrofuran reagieren zu lassen. Das 6-Formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-Pyridinderivat (II) kann von korrespondierenden 6-Methyl-7-45 hydroxyderiYaten, die in unserer AT-B 377 522 und unserer AT-B 383 806 beschrieben werden und die die allgemeine Formel m
aufweisen, worin Αχ und A2 die oben angeführte Bedeutung haben, durch folgendes Reaktionsschema erhalten werden: -2-
AT 396 590 B
Die Herstellung einer der Ausgangsverbindungen, des l,3-Dihydro-3-p-cMorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-Pyridin wird nun ausführlich beschrieben. Die anderen Ausgangsverbindungen werden auf dem gleichen Weg erhalten. a) In einem 11-Reaktor, der mitRühr-, Kühl- und Heizmitteln versehen war, wurden 22,3 g des l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-Pyrodm bei 0 °C in Gegenwart von 300 ml Methylendichlorid mit 18,2 g m-Peroxybenzoesäure, die langsam zugeget wurden, behandelt Nachdem über Nacht bei -3-
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Raumtemperatur gerührt wurde, wurden 150ml 10 %-igerNatriumsulphatlösung zugeführt Nach Umrühren und Decantieren wurde die Methylendichloridphase mit der gleichen Menge Natriumsulfatlösung gewaschen, zweimal mit 150 ml Natriumbicarbonaüösung und dreimal mit 100 ml Wasser; anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfung zur Trockene wurde ein beiger Niederschlag erhalten, der mit Petroleumäther gewaschen, anschließend gefiltert und getrocknet wurde. Ausbeute 22,9 g (96 %) des 1,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-Pyridin-N-oxid. b) Im selben Reaktor wie oben erwähnt wurden die 22,9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung bei 0 bis 5 °C, in Gegenwart von 175 ml Methylendichlorid mit 4,3 ml unter Rühren tropfenweise zugesetzten Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt und tropfenweise mit 95 ml Methanol versetzt Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in 300 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit 75 ml 10 %-iger Natriumbicarbonaüösung gewaschen und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute 21,3 g (93 %) des l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-Pyridins. c) Die 213 g der im vorigen Schritt erhaltenen Verbindung wurde in einem 21-Reaktor in Gegenwart von 0,91 Chloroform bei 28 bis 30 °C unter Umriihren während 3 h mit 27 g Mangandioxid zur Reaküon gebracht. Nach der Separation, dem Filtrieren und dem Waschen mit Chloroform und anschließend mit Äthylacetat wurde die Lösung zur Trockne gedampft und die erhaltene Paste mit Isopropyloxid und anschließend Pentan behandelt. Es wurden 20,1 g (95 %) des l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins «halten.
Die folgenden Beispiele illustri«en die Erfindung.
Beispiel 1 1.3-Dihvdro-3-methvl-6-fl-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-fiiro-(,3.4-c'l-pvridin al Herstellung des magnesiumorganischen Reagenz
In einem 21-Reaktor, der mit Kühl-, Heiz- und Rührmitteln versehen war, wurden unter Stickstoffzirkulation 19,4 g (0,8 Mol) Magnesium und 100 ml Tetrahydrofuran, vorzugsweise über Lithium, Aluminiumhydrid destilliert, eingebracht. Die Mischung wurde am Rückfluß gehalten.
Dann wurden langsam 132g (0,8 Mol) 3-Dimethylamino-2-biomo-l-propylen zugefügt. Es wurdekeineexterne Heizung verwendet. Die Rückflußbedingungen wurden aufrecht erhalten und durch Zugabe dieser Verbindung eingestellt Am Ende der Zugabe wurde 11 destilliertes Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 2 h am Rückfluß gehalten und dann auf 10 °C abgekühlt fr) Reaktion
Zur Reaktionsmischung des vorangegangenen Schrittes wurden unter Umriihren langsam 89 g (0,5 Mol) l,3-Dihydro-3-methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin zugefugt Die Temperatur «reichte am Ende der Zugabe 120 °C. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde dann auf 0 °C gekühlt und es wurden 250 ml Wasser, welches mit Ammoniumchlorid gesättigt war und 250 ml Diäthyläther zugefügt Nach Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Zweiphasenmischung mit auf-schwimmender Ölphase «halten.
Die Mischung wurde getrennt und die wässerige Phase wurde zweimal mit 250 ml aliquoten Diäthyläther extrahiert DieExtrakte wurden derölphase zugegeben,diedreimal mit Wassergewaschen worden war.DieÖlphase wurde üb« Magnesiumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt, zur Trockne konzentriert und zweimal mit 250 ml Diisopropyläther extrahiert. Die Extrakte wurden gefiltert konzentriert (auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens) und über Nacht gekühlt was zu einem Nied«schlag führte, der abgetrennt und mit Diisopropyläth« gewaschen wurde. Ausbeute 105 g (80 %).
Die Herstellung der anderen Verbindungen gemäß d« Erfindung folgt demselben Verfahren mit der Ausnahme, daß im Schritt b) das Ausgangsmaterial unterschiedlich ist Die folgenden Beispiele beziehen sich auf das Beispiel 1 und führen nur das jeweilige Ausgangsmaterial, die insgesamt erreichte Ausbeute und die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung an. Alle angegebenen Temperaturen wurden nach dem Verfahren von Tottoli gemessen.
Beispiel 2 13-Dihvdro-3-propvl-6-(l-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvl)-7-hvdroxv-furo-(3.4-c)-Pvridin Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wied«holt wobei als Ausgangsmaterial 83 g (0,4 Mol) 13-Dihydro-3-pro-pyl-6-formyl-7-hydroxy-fiiro-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 66 % eines Produktes, welches bei 187 -4-
AT396590B bis 194 °C unter Zersetzung schmilzt Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C16H24N2O3JZHCI. Beispiel 3 1.3- Dihvdro-3-cvcloh&xvl-6-(l-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-alivlV7-hvdroxv-furo-f3.4-cl-pvridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 135 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 99 g (59 %) eines Produktes, welches bei 180 bis 184 °C unter Zersetzung schmilzt Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H28N2O3.2HCL
EeigpfelA 1.3- Dihvdro-3-phenvl-6-(l-hydroxv-2-dimethvlammomethvl-allvl)-7-hvdroxv-furo-(3.4-c)-Dvridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 135 g (0,4 Mol) l,3-Dihydio-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 99 g (49 %) eines Produktes, welches bei 210 bis 215 °C unter Zersetzung schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H22N203.2HC1.
Beispiel 5 1.3- Dihvdro-3-p-chlorophenvl-6-(l-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-fiiro-f3.4-c)-pvridin Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 146 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3- p-chltwophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 110 g (57 %) eines Produktes, welches bei 195 bis 200 °C unter Zersetzung schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H2iClN203.2HCl.
Beispiel 6 1.3- Dihvdro-3-f2.3-dichlorophenvl)-6-(l-hvdtoxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-furo-(3.4-c)-Pvridin Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 160 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3- (2,3-dichloro-phenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 124 g (62 %) eines Produktes, welches bei 180 bis 184 °C unter Zersetzung schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C^oC^C^HCl.
Beispiel 7 1.3- Dihvdro-3-p-fluorophenvl-6-(l-hvdtoxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-fMO-(3-4-cVpvridm Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 140 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3- p-fluorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-fiBO-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 104 g (62 %) eines Produktes, das bei 198 °C unter Zersetzung schmilzt Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H2iEN203.2HCl.
Beispiel 8 1.3- Dihvdro-3-p-toluvl-6-fl-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvl,>-7-hvdroxv-furo-ß.4-cVpvridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 138 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-p-toluyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 103 g (66 %) eines Produktes, das bei 203 bis 207 °C unter Zersetzung schmilzt Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20H24N2O3.2Ha.
Beispiel 9 1.3- Dihvdro-3-p-methoxvphenvl-6-fl-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdröxv-fiiro-(3.4-cVpvridin Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 145 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3- p-methoxyphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 110 g (63 %) eines Produktes, welches bei 169 bis 170 °C unter Zersetzung schmilzt Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel °20Η24Ν2°4·2Ηα·
Beispiel 10 1.3- Dihvdro-3-m-trifluoromethvlphenvl-6-fl-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-furo-ß.4-cV pvridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 161 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 124 g (58 %) eines Produktes, welches bei 217 bis 223 °C unter Zersetzung schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20H21F3N2O3.2HCI. -5-
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Beispiel 11 13-Dihvdro-3-p-(diäthvlaminoäthoxv-Dhenvn-6-a-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-fufo- ßAffVpyridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 178 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-p-(diäthylaminoäthoxy-phenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 142 g (51 %) eines Produktes, welches bei 158 bis 160 °C schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit derFormel C25h35N304-2HC1.
Beispiel_12 1.3»Dihvdro-3-T>(pvnOlidinvläthoxv-phenvH-6-d-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-aüvlV7-hvdroxv-furo- C3.4-cVpvridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 178 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-p-(pyrrohdinyläthoxy-phenyl)-6-formyl-7-hydroxy-fiiro-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 142 g (53 %) eines Produktes, welches bei 173 °C schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C25H33N3O4.2HCI.
Beispiel 13 13-Dihvdro-3-methvl-3-n-pentvl-6-(l-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-furo-(3.4-cVpvridin Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 136 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-fonnyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 99 g (59 %) eines Produktes, welches bei 187 bis 191 °C unter Zersetzung schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H30N2°3-2HC1·
Beispiel 14 13-Dihvdro-3-methvl-3-phenvl-6-d-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvl)-7-hvdroxv-furo-G.4-cVpvridin Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 138 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c-)-pyridm verwendet wurden. Ausbeute 103 g (69 %) eines Produktes,welches bei 178bis 179 °C schmilzt Analyse zeigteguteÜbereinstimmungmitderF<smelC2()H24I^2(-)3-2HCl.
Beispiel 15 13-Djhvdro-3-methvl-3-a-thienvl-6-(l-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-aUyD-7-hvdroxv-fi]ro-(3.4-cVpvridin Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 140 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 103 g (67 %) eines Produktes, welches bei 169 bis 175 °C unter Zersetzung schmilzt Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C18H22SN2C>3.2HC1.
Beispiel 16 1.3-Dihvdro-3-äthvl-3-m-trifluormethvlphenvl-6-a-hvdfoxv-2-dimethvlaminomethvl-aUvn-7-hvdroxy-furo- ß/tefcpvridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt wobei als Ausgangsmaterial 172 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluormethyl-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 136 g (72 %) eines Produktes, welches bei 185 °C schmilzt Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C22H25F3N2O3.2HCI.
BgispisUJ. 13-Dihvdro-3-äthvl-3-a-furvl-6-(,l-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-furo-f3.4-cVpvridin Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt wobei als Ausgangsmaterial 140 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-äthyl-3-a-furyl-6-f(»myl-7-hydroxy-fliro-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 104 g (58 %) eines Produktes, welches bei 164 bis 169 °C unter Zersetzung schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C19H24N2°4-2HC1-
Bgiaäsl.18.
13-Dihvdro-3-phenvl-3-p-äthoxvphenvl-6-d-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-furo-(3.4-cV pvridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt wobei als Ausgangsmaterial 180 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-äthoxyphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 144 g (64 %) eines Produktes, das bei 148 bis 149 °C schmilzt. Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C27H30N2O4.2HCI. -6-
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Beispiel 19 1.3- Dihvdro-3.3-di-p-fluorophenvl-6-(l-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvlV7-hvdroxv-furo-f3.4-cVpvridin
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 178 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-33- di-p-fluorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 142 g (70 %) eines Pro- 5 duktes, welches bei 175 °C schmilzt Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C25H24F2N2O3.2HCI. geispiel,20 1.3- Dihvdro-3-a-farvl-3-g-thiomethvlphenvl-6-n-hvdroxv-2-dimethvlaminomethvl-allvl)-7-hvdroxv-furo· &4-c):P.Yridip 10 Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 177 g (0,4 Mol) l,3-Dihydro-3- a-furyl-3-p*thiomethyl-phenyl"6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin verwendet wurden. Ausbeute 141 g (48 %) eines Produktes, welches bei 143 bis 151 °C unter Zersetzung schmilzL Analyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C24H26SN2O4.2HCI. 15 gjftigteii
Keine der helgestellten Verbindungen zeigte eine wichtige per os Giftigkeit: Die LDjQ-Werte lagen zwischen 0,8 und 1,2 g/kg Ratte und zwischen 0,7 und 1 g/kg Maus.
Pharmakologie 20 Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei verschiedenen Tests erwiesen; drei dieser
Tests werden im folgenden detailliert beschrieben. I - Durch Yohimbine HCl in Mäusen provozierte Legalität.
Dieser Test wurde an Gruppen von zehn männlichen CD-I (Charles River) Mäusen ausgeführt. Jede behandelte 25 Maus erhielt 0,25 ml/20 g einer Suspension, die die angegebene Menge der Verbindung enthielt. Eine Stunde später wurde den Mäusen 30 mg/kg Yohimbine HCl subkutan injiziert. Der Lethalprozentsatz (L) wurde 18 Stunden nach dieser Injektion festgestellL Eine Yohimbine-HCl-Kontrollgruppe wurde für jede Verbindung vorgesehen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 festgehalten. 30 Π - Antagonismus gegen durch Haloperidole hervorgerufene Cataleosv.
Dieses Experiment wurde im Vergleich zu zwei Referenzverbindungen Imipramin und 5-Hydroxytrytophane mit männlichen Wistar-Ratten mit 140 bis 170 g in Gruppen von jeweils sechs Ratten durchgeführt. IP-Verabreichung von 5 mg/kg Haloperidol bewirktCatalepsy. Verabreichung der getesteten Verbindungen eine Stunde nach der Haloperidol-Injektion zeigt eine Catalepsy hemmende Wirkung. 35 Acht erfmdungsgemäße Verbindungen wurden in verschiedener Dosierung (eine Gruppe für eine Dosierung einer Verbindung) getestet. Die Catalepsy wurde 1,2, 3,4 und 5 Stunden nach Verabreichung der getesteten Verbindung durch Plazierung der Hinterpfoten der Ratten auf einen Metallstab, der 10 cm über der Tischhöhe war (in einem geräuschfreien Raum bei 22 °C) festgestellt; wenn die Ratte 20 Sekunden stehen konnte, ergab das einen Punkt; für 40 Sekunden 2 Punkte usw. bis 100 Sekunden 5 Punkte. Durchschnittswerte wurden für jede Gruppe 40 gemeinsam mit dem korrespondierenden Prozentsatz der antagonistischen Wirkung «rechnet
Die Resultate sind in Tabelle Π angeführt ITT - Desnarationstest mit Mäusen
Dieses Experiment wurde mit männlichen CD-1 (Charles River) Mäusen in Gruppen von jeweils 10 Mäusen und 45 im Vergleich mit Maprotilin als Referenzverbindung durchgefiihrt Eine Stunde vor dem Test erhielten die Mäuse in einer Suspension von 0,4 ml/20 g die passende Dosis in mg/kg der getesteten Verbindungen.
Die Mäuse wurden in Plexiglaszylinder (25 cm, Durchmesser 10 cm), die 22 °C warmes Wasser enthielten, plaziert
Die Messung der Unbeweglichkeitsperiode wurde zwischen der zweiten und sechsten Minute ausgeführt Für 50 jede getestete Verbindung und für jede getestete Dosierung gab es eine Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse sind in Tabelle m festgehalten, wobei A für die durchschnittliche Immobilitätsdauer und B für die prozentuelle Veränderung bezüglich der Kontrollgruppe steht
Verabreichung - Dosierung 55 In der Humantherapie gebräuchliche Formen derVerabreichung beinhalten Tabletten oder Gelatinekapseln, die 0,1 g der aktiven Substanz als Dosierungseinheit oder Phiolen, die dieselbe Marge in gelöster oder suspendierter Form für IV Injektionen enthalten. -7- 5
AT 396 590 B Übliche Verabreichungsmengen liegen bei oraler Verabreichung bei bis zu 0,5 g/Tag zumindest zwei Wochen und bei injizierter Verabreichung bei bis zu 0,2 g/Tag für zumindest eine Woche, wobei nach der Injektionsbehandlung zumindest eine Woche mit oraler Verabreichung folgt.
Tabelle I 10 Produkte Dosierung L Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20% Beispiel 1 30 mg/kg PO 40% 15 100 mg/kg PO 60% Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20% Beispiel 4 30 mg/kg PO 50% 20 60 mg/kg PO 60% Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20% Beispiel 5 10 mg/kg PO 60% 25 30 mg/kg PO 60% Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20% Beispiel? 3 mg/kg PO 50% 30 10 mg/kg PO 50% Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20% Beispiel 11 30 mg/kg PO 30% 35 100 mg/kg PO 90% Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20% Beispiel 12 30 mg/kg PO 40% 40 60 mg/kg PO 50% Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20% Beispiel 17 30 mg/kg PO 80% 45 100 mg/kg PO 90% Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20% Beispiel 20 30 mg/kg PO 50% 50 100 mg/kg PO 60% -8- 55
AT 396 590 B latelten 5 Dosierung Antagonismus in % nach: Beispiele mg/kg per os lh 2h 3h 4h 5h 10 Imipramine 15 100 52.3 42.3 48.2 50 60 68.7 76.1 42.3 31 33.3 15 5HTP 30 53.3 42.8 20.6 13.8 16.6 100 33.3 46.4 31 13.8 16.6 Beispiel 1 30 60 63.6 44 35.7 25 20 100 100 50 54.5 46.4 40 Beispiel 4 1 58.3 70 50 33.7 16.6 3 100 75 80 56.6 50 25 Beispiel 5 10 100 100 78 78 64 30 37 75 46 50 47 30 Beispiel 7 3 0 58.3 60.7 41.4 48.2 10 28.5 79.1 78.6 79.3 72.4 35 Beispiel 11 10 50 100 60 53.3 53.3 30 100 80.7 62.9 55.1 41.4 Beispiel 12 10 0 30.4 37 43.3 46.6 40 30 0 30.4 40.7 46.6 40 Beispiel 17 3 100 54.5 48.3 24.1 26.6 10 100 59 51.7 24.1 40 45 Beispiel 20 10 93.3 76 70 60.7 55.1 30 100 68 50 54.5 51.7 50 -9- 55 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AT 396 590 B Tabelle!!!
Beispiele Dosierung A B Kontrolle: 204 Maprotiline 10 mg/kg PO 156.3 -23.4 NS 30 mg/kg PO 143.3 - 29.7 x 100 mg/kg PO 86.5 - 57.6 xxx Kontrolle: 203.8 Beispiel 1 1mg/kg PO 157.4 -25 x 3 mg/kg PO 133.1 -34.7 xx 10 mg/kg PO 82.1 - 59.6 xxx Kontrolle: 198.3 Beispiel 4 10 mg/kg PO 136.4 - 31.2 x 30 mg/kg PO 135.6 - 31.6 x 100 mg/kg PO 138.3 - 30.3 x Kontrolle: 207.1 Beispiel 5 10 mg/kg PO 145.4 - 29.8 x 30 mg/kg PO 124.4 -39.9 xx 100 mg/kg PO 86.7 - 58.1 xxx Kontrolle: 189.9 Beispiel 7 3 mg/kg PO 137 - 27.9 x 10 mg/kg PO 135.2 -28.8x 30 mg/kg PO 101.1 - 46.6 xx Kontrolle: 200.3 Beispiel 11 10 mg/kg PO 144.6 - 27.8 x 30 mg/kg PO 136.6 - 31.8 xx 100 mg/kg PO 118.1 - 41.4 xx Kontrolle: 148.5 Beispiel 12 30 mg/kg PO 106.1 - 28.6 x 100 mg/kg PO 99.0 - 33.3 x 300 mg/kg PO 77.4 -47.9 xx Kontrolle: 200 Beispiel 17 10 mg/kg PO 175.2 -12.4 NS 30 mg/kg PO 142.7 - 28.6 xx 100 mg/kg PO 155.4 -22.3 NS Kontrolle: 213.5 Beispiel 20 10 mg/kg PO 183.4 -14.1 NS 30 mg/kg PO 86.3 - 59.6 xx 60 mg/kg PO 971 -54.5 xx -10- 55
Claims (1)
- 5 AT 396 590 B PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-6-(l-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-10 pyridinderivaten der allgemeinen Formel (I) 15 H3C 20 H,C V ca.II ' N— CH2— C-(D 25 worin sowohl Aj als A2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Hydrocarbongruppe mit gerader Kette zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, einer heterocyclischen Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, einer carbomonocyclischen Gruppe, einer Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe sein kann, wobei jede der durch A} oder A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chlor- oder 30 Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatome aufweist oder ot oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatome aufweist substituiert sein kann; 35 und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-Formyl-7-hydroxy-fiffO-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel (Π)wobei Aj und A2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem leichten Überschuß an 1-Dimethyl-aminomethyl-vinylmagnesiumbromid beim Kochpunkt in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zur Reaktion gebracht wird. -11- 50
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