DE2737542A1 - Cyclische alkylidenyl-n-(pyridazinyl)- aminomethylenmalonate und deren herstellung - Google Patents
Cyclische alkylidenyl-n-(pyridazinyl)- aminomethylenmalonate und deren herstellungInfo
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-
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Aesmenr - Dr. R. Koen:gsbe>ger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-ing. Γ. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
8OOO München 2 ■ BrauhausstraOe 4 ■ Telefon Semmel Nr 2293 41 ■ Telegramme Zumpat ■ Telex 52Θ97Θ
Case 36O4C
H/Pi
H/Pi
STERLING DRUG INC., New York, N.Y., USA
Cyclische Alkylidenyl-N-(pyridazinyl)-aminomethyleninalonate
und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft cyclische Alkylidenyl-N-(pyridazinyl)-aminomethylennialonatäerivate,
die als schistosomicidale Mittel verwendbar sind, Verfahren zur deren Herstellung und Zusammensetzungen für deren Verwendung.
Die US-PS 3 563 981 beschreibt unter anderem cyclische Alkylidenyl-N-(pyridazinyl)-aminomethylenmalonatderivate, jedoch
lehrt sie nicht die Möglichkeit eines dialkylamino-N-heteromonocyclischen Substituenten am Pyridazinylring.
Die Erfindung betrifft cyclische Alkylideny1-N-[O-(R5R4N)-4-(oder 5)-Rc-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonate der Formel I
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worin R1 und R2 jeweils Niedrig-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
R, und R. jeweils Niedrig-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet oder R^RJN Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl,
4-Morpholinyl oder 4-Morpholinyl mit 1 bis 4 Ring-Kohlenstoff
-Alkylsubstituenten, ausgewählt unter Methyl, Äthyl, N-Propyl und Isopropyl ist, wobei die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome
des Alkylsubstituenten oder der Substituenten 1 bis beträgt,
Rc1 Wasserstoff oder Niedrig-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet oder
deren pharmazeutisch annehmbare Salze·
deren pharmazeutisch annehmbare Salze·
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine schistosomicidale Aktivität, wie sie durch bewährte chemotherapeutische Untersuchungsverfahren
bestimmt wurde und sind als schistosomicidale Mittel verwendbar. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
sind Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 jeweils Methyl
bedeuten, R- Wasserstoff ist und R*R*N Dimethylamino, 4-Morpholinyl
oder methyliertes 4-Morpholinyl, d.h. 4-Morpholinyl mit 1 bis 4 Methyleubstituenten ist. Eine besonders bevorzugte
methylierte 4-Morpholinyl-Ausführungsform ist hierbei die
2,6-Dimethyl-4-morpholinylverbindung, worin Rc Wasserstoff bedeutet
und R1 und R2 jeweils Methyl sind.
Eine weitere erfindungsgemäße Verbindung, die die obige Aktivität besitzt, ist das cyclische Isopropylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat
II, nämlich eine Verbindung der Formel I, worin R,R*N- Methylamino ist, Rc Wasserstoff
bedeutet und R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das die Umsetzung von 3-Amino-4 (oder 5)-R^-6-(RjR.N)-pyridazin
der Formel III
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(in)
worin R,, R., Rc und R3R4N wie vorstehend für Formel I definiert
sind, mit einem cyclischen Alkylidenyl-oc-(niedrig-Alkoxymethylen)-malonat
der Formel IV
- O - CH C
umfaßt, um die Verbindung der Formel I zu bilden, worin Rg Niedrig-Alkyl,
vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet und R1 und
R2 jeweils Niedrig-Alkyl wie in der Formel I bedeuten. Alternativ
kann das obige Verfahren durchgeführt werden, indem man IV in situ ohne dessen tatsächliche Isolierung durch Erhitzen
einer Mischung äquimolarer Mengen der Verbindung der Formel III, von Tri-(niedrig-alkyl)-orthoformiat, vorzugsweise des Triäthylesters
und von cyclischen! Alkylidenylmalonat der Formel V
(V)
worin R1 und R2 jeweils Niedrig-Alkyl wie in I bedeuten, herstellt.
Die, Erfindung betrifft auch eine schistosomicidale Zusammensetzung,
die als Wirkstoff ein schistosomicidalwirksames cyclisches Alkylidenyl-N-[6-(R5R.N)-4(oder 5)-R5-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
der Formel I oder pharmazeutisch annehm-
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-Jr-V
bare Säureadditionssalze hiervon, worin R1, R2, R*, R,, Rc und
R»R.S wie in Formel I definiert sind, enthält. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind schistosomicidale Zusammensetzungen, die als Wirkstoff cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(R^ R^N)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
enthalten, worin R-»RJi Dimethylaminomorpholin-4-yl, methyliertes
Morpholin-4-yl oder Methylamino bedeutet.
Pur die Behandlung von Schistoeomiasis verabreicht man oral an
einen mit Schistosomes infizierten Grast eine schistosomicidal wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Die Verbindungen der Formeln I und II sind sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze verwendbar.
Beide Formen/in den Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze stellen einfach eine bequemere Verwendungsform dar. In
der Praxis beläuft sich naturgemäß die Verwendung in Form dee
Salzes auf die Verwendung in Form der Base. Die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendbaren Säuren umfassen vorzugsweise diejenigen, die in Kombination mit der freien Base
pharmazeutisch annehmbare Salze ergeben, d.h. Salze, deren Anionen in medizinischen Dosierungen der Salze relativ unschädlich gegenüber dem tierischen GastOrganismus sind, der Art,
daß die der freien Base innewohnenden erwünschten schistosomicidalen Eigenschaften durch Nebenwirkungen, die auf die Anionen
zurückzuführen sind, nicht beeinträchtigt werden. Bei der praktischen Anwendung der Erfindung wurde es für geeignet befunden, die Sulfat- und Hydrochloridsalze zu verwenden. Jedoch
sind andere geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung diejenigen, die sich ableiten von Mineralsäuren, wie Phosphorsäure und Sulfamidsäure und organischen
Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chinasäure, Cyclohexylsulfamidsäure und dgl.,
die das Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Tartrat, Lactat,
Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Chinasäure.ealζ bzw. das Cyclohexylsulfamat ergeben.
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- rt
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden entweder
hergestellt, indem man die freie Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung, die die geeignete Säure enthält,
löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert oder indem man die freie Base und die Säure in einem organischen
Lösungsmittel umsetzt, wobei in diesem Fall das Salz direkt anfällt oder durch Einengen da*Lösung erhalten werden kann.
Die molekularen Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II wurden unter Zugrundelegung eines Nachweises
durch Infrarot, Ultraviolett, magnetische Kernresonanz und Massenspektroskopie,durch chromatographische Beweglichkeiten
und durch das Entsprechen von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalysen für repräsentative Beispiele
zugeordnet.
Die Art der Durchführung und Anwendung der Erfindung wird nun in allgemeiner Weise derart beschrieben, daß ein Fachmann der
pharmazeutischen Chemie dieselbe durchführen und anwenden kaim.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird geeigneter^-
weise durchgeführt, indem man die Reaktanten, 3-Amlno-4(oder 5)-Rc-6-(R,R.N)-pyridazin
III und cyclisches Alkylidenyl-a-(niedrig-alkoxymethylen)-malonat
IV, vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 und vorzugsweise in Anwesenheit eines
geeigneten inerten Lösungsmittels, z. B. eines Niedrig-Alkanols,
vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur (20 bis 250C) rührt oder auf eine Temperatur von ca. 80 bis
1200C erhitzt. Es können andere inerte Lösungsmittel verwendet
werden, z. B. Acetonitril, Isopropylalkohol, Dimethylformamid, Benzol und dgl..Alternativ kann die vorstehende Reaktion durchgeführt
werden, indem man die Reaktante IV in situ ohne tatsächliche Isolierung herstellt, indem man eine Mischung äquimolarer
Anteile von III, Tri-(niedrig-alkyl)-orthoformiat, vorzugsweise des Triäthylesters und cyclisches Alkylidenylmalonat
(V) erhitzt, wobei man Reaktionsbedingungen analog zu den vorstehend erörterten verwendet, obgleich hier die Reaktanten
vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
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vorzugsweise einem Niedrig-Alkanol, ζ. B. Äthanol bei ca. 60
bis 900C erhitzt werden.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte sind entweder allgemein bekannt oder werden durch
allgemeine bekannte Verfahren hergestellt.
Sie als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I verwendeten 3-Amino-4 (oder 5)-Rr-6-(lUR.N)-pyridazine
der Formel III werden nach verschiedenen allgemein bekannten Verfahren hergestellt, die in allgemeiner Weise in den folgenden Absätzen beschrieben werden und weiter nachfolgend an Hand
spezifischer Beispiele erläutert werden.
Bei einem Verfahren zur Herstellung von III wird 6-Chlorpyridazin-3-carboxamid, eine bekannte Verbindung (US-PS 3 042 673)
mit einem Amin der Formel R5R4NH, worin R,, R. und RjR4N wie
vorstehend für die Formeln I und III definiert sind, umgesetzt, um 6-(R,R.N)-Pyridazin-3-carboxamid zu bilden, das dann in
3-Amino-6-(R5R4N)-pyridazin (III) durch Umsetzung mit einem
Reagens, das zu einer Umwandlung von Carbamyl in Amino befähigt ist, übergeführt wird,z.B.indem man 6-(R,R.N)-Pyridazin-3-carboxamid in wäßriger Mischung mit einem Alkalimetallhypohalogenit, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhypobromit oder
-hypochlorit umsetzt und dann die Reaktionsmischung vorzugsweise mit einer wäßrigen Mineralsäure, z. B. Salzsäure,ansäuert .
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung von III wird 3-Amino-6-chlorpyrldazin, eine bekannte Verbindung [J. Druey und
Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta 37, 121 (1954)] in einem Autoklaven bei ca. HO bis 1600C mit einem Amin der Formel R5R4NH
behandelt, um 3-AmInO-O-(R5R4N)-pyridazin (III) zu bilden.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von III wird ein allgemein bekanntes 6-(R5R4N)-3-Chlorpyridazin [z. B. R^ » H
und R5R4N ο (C2H5)2N, GB-PS 822 069; R5 a H oder 4-CH5 oder
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5-CH, und R3R4N » (CH,)2N, Acta Chemica Scandinavia 2±, 2131
(1967); R3R4N - Piperidino, HeIv. Chim. Acta 22» 121 (1954)]
mit Natrium und flüssigem Ammoniak zur Bildung von III umgesetzt. Dieses Verfahren besitzt den Nachteil einer Bildung
einer Mischung, die III zusammen mit einigem Ausgangs-6-(R^R.N)·
3-chlorpyridazin enthält, obgleich diese Mischung mit IV umgesetzt
werden kann, um das Endprodukt (I) zu bilden, das leicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann.
Die Amin-Zwischenprodukte der Formel R^R4NH, worin R-R.N 4-Morpholinyl
mit 1 bis 4 Ringkohlenstoffalkylsubstituenten, ausgewählt unter Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl bedeutet,
wobei die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome des Alkylsubstituenten
oder der Substituenten 1 bis 4 beträgt, sind allgemein bekannt und werden durch herkömmliche Mittel hergestellt. Beispielsweise
wurden 2-Methylmorpholin, 3,3-Dimethylmorpholin,
3-Äthylmorpholin und 2-Methyl-5-äthylmorpholin durch die Hydratation
der geeigneten Dialkanolamine, nämlich N-ß-Hydroxyäthyl-1-amino-2-propanol,
N-ß-Hydroxyäthyl-2-amino-2-methy1-1-propanol,
N-ß-Hydroxyäthyl-2-amino-1-butanol bzw. N-ß-Hydroxy-npropyl-2-amino-1-butanol
hergestellt [J. Org. Chem. Vl_, 286,
(1946), das auch eine 5-Stufen-Hersteilung von 2-Ä'thylmorpholin
zeigt]. Die gleiche Methode wurde verwendet, um 2-n-Propylmorpholin, 2-Isopropylmorpholin, 2,3-Dimethylmorpholin und
5-Ä'thyl-2,3-dimethylmorpholin herzustellen, wobei man die geeigneten
Dialkanolamine verwendete. [Biochem. Pharmacol. 11, 639 (1962)].Beispiele für andere bekannte alkylierte Morpholine
sind die folgenden: 3-Methylmorpholin, 2,3-Dimethylmorpholin,
2,5-Dimethylmorpholin, 2,6-Dimethylmorpholin, 3,5-Dimethylmorpholin,
2,3,5-Trimethylmorpholin, 2,3,3-Trimethylmorpholin,
2-Äthyl-5-methylmorpholin, 5-Xthyl-3-methylmorpholin,
2,6-Diäthylmorpholin, 2,2,6,6-Tetramethylmorpholin,
3,3,5,5-Tetramethylmorpholin.
Das zur Herstellung der Verbindung der Formel II verwendete 3-Amino-6-methylamino-pyridazin-Zwischenprodukt wird rasch
hergestellt, indem man dieses bekannte 3-Amino-6-chlorpyrida-
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-.er..
ein mit Methylamin bei ca. 15O0C im Autoklaven behandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter, ohne sie zu beschränken.
A. 6-(R,R*N)-Pyrldazin-3-carboxamide
A-1. 6-(i-Piperidlnyl)-pyridazin-5-carboxamld
Man kochte eine Mischung von 31,4 g e-Chlorpyridazin^-earboxamid,
34 g Piperidin und 400 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß und kühlte ab. Man sammelte den Niederschlag und wusch
ihn nacheinander mit einer geringen Menge kaltem Äthanol und Äther und trocknete. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus
Dimethylformamid umkristallisiert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 41 g 6-(1-Piperidinyl)-pyridazin-3-carboxamid
mit einem P « 251 bis 2560C erhielt.
unter Befolgung des in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahrens,
wobei man jedoch anstelle von Piperidin eine molar-äquivalente Menge des geeigneten Amins, R,R.NH, verwendet, sind die
6-(R»RJJ)-Pyridazin-3-carboxamide der Beispiele A-2 bis A-12
erhältlich:
A-2. 6-(4-Morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter Verwendung
von Morpholin.
A-3. 6-(i-Pyrrolidinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter Verwendung von Pyrrolidin.
A-3. 6-(i-Pyrrolidinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter Verwendung von Pyrrolidin.
A-4. 6-Dimethylaminopyridazin-3-carboxamid unter Verwendung von
Dimethylamin.
A-5. 6-(H-Äthyl-N-methylamino)-pyridassln-3-carboxamid unter
Verwendung von N-Äthyl-N-methylamin.
A-6. e-Diisopropylaminopyridazin^-carboxamid unter Verwendung
von Diisopropylamin.
A-7. e-Di-n-propylaminopyridazin^-carboxamid unter Verwendung
von Di-n-propylamin.
A-8. 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-piperidazin-3-carboxamid unter
Verwendung von H-Methylpiperazin.
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Α-9· 6-(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid
unter Verwendung von 2t6-Dimethy1-4-morpholin.
A-10. 6-(2-Methyl-4-morpholinyl)-pyridßzin-3-carboxamid unter
Verwendung von 2-Methy1-4-morpholin.
A-11. 6-(3-Methyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter
Verwendung von3-Methy1-4-morpholin.
A-12. 6-(2,5-Dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid
unter Verwendung von 2,5-Dimethy1-4-morpholin.
B. 3-Chlor-4(oder 5)-R5-O-(R5R4N)-pyridazine·
B-1. 3-Chlor-6-(i-morpholinyl)-pyrldazin
Man kochte eine 30 g 3,6-Dichlorpyridazin, 43,5 g Morpholin und
400 ml Äthanol enthaltende Mischung 4 Stunden am Rückfluß und läßt abkühlen. Der sich abscheidende Peststoff wurde gesammelt,
mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 23 g 3-Chlor-6-(i-morpholinyl)-pyridazin
in Form eines weißen Peststoffes
mit einem F « 131 bis 1340C getrocknet. Man erhielt weitere
10 g dieses Zwischenprodukts, indem man die Mutterlauge im Vakuum abstreifte, den Rückstand mit Wasser aufschlämmte, den
weißen Feststoff sammelte, ihn mit kaltem Wasser wusch und dann trocknete.
B-2. 3-Chlor-6-pyrrolidlnopyridazin
Man kochte eine 30 g 3,6-Dichlorpyridazin, 43 g Pyrrolidin und 400 ml Äthanol enthaltende Mischung 3 Stunden am Rückfluß und
ließ dann über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen. Man destillierte das Lösungsmittel und überschüssiges Pyrrolidin
im Vakuum ab und schlämmte den Rückstand mit Wasser auf. Der Feststoff wurde gesammelt, getrocknet, aus 50 prozentigcm wäßrigen
Äthanol umkristallisiert und getrocknet, um 36 g 3-Chlor-6-pyrrolidinopyridazin
mit einem F « 129 bis 1310C zu erhalten.
B-3. 3-Chlor-6-dl-n-propylaminopyridazin
Man kochte eine 30 g 3,6-Dichlorpyridazin, Di-n-propylamin
und 500 ml Äthanol enthaltende Mischung 24 Stunden am Rückfluß, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen und destillierte das
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Lösungsmittel und überschüssiges Di-n-propylamin im Vakuum ab,
um in gelber halbfester Form 35 g 3-Chlor-6-di-n-propylaminopyridazin zu erhalten, das direkt bei der nächsten Stufe,
Beispiel C-15, verwendet wurde. Bei einem anderen Ansatz verwendete man die gleichen Reaktantenmengen,600 ml Äthanol, eine
Rückflußdauer von ca. 15 Stunden und eine Verweilzeit bei Raumtemperatur während des Wochenendes. Das Reaktionsprodukt wurde
dann in Methylendichlorid gelöst, die Methylendichloridlösung mit Wasser gewaschen und über wasserstoffreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Methylendichlorid wurde durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert, mit kaltem n-Pentan gewaschen und im Vakuumofen bei
Raumtemperatur unter Erzielung von 26 g weißlichem festen Produkt, 3-Chlor-6-di-n-propylaminopyridazin, F a 49 bis 510C
getrocknet.
Man erhitzte eine 117 g 3,6-Dichlor-4-methylpyridazin und 1,2
Ammoniumhydroxyd enthaltende Mischung in einem Autoklaven bei 1200C 6 Stunden. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und
sammelte den sich abscheidenden Feststoff, wusch mit Wasser und trocknete. Die Mutterlauge wurde im Vakuum erhitzt und der
verbliebene Feststoff mit kaltem Wasser aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man vereinigte die beiden festen Materialien und
trocknete im Vakuum über Nacht bei 80°C (ca. 15 Stunden). Die
vereinigten trockenen Feststoffe (eine Mischung von 3-Amino-6-chlor-5-methylpyridazin und 3-Amino-6-chlor-4-methylpyridazin)
wurden mit 350 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden am Rückfluß gekocht und ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 24 g eines Isomeren, nämlich 3-Acetamido-6-chlor-5-methylpyridazin mit einem
F » 214 bis 217°C in Form eines weißlichen Feststoffs getrocknet. Die Mutterlauge aus der ursprünglichen Filtration wurde
eingeengt und mit ca. 200 ml Äther gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet,
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4)
woran sich eine Umkristallisation aus Äthylacetat anschloß, mit
Äther gewaschen und unter Erzielung von weiteren 14g 3-Acetamido-6-chlor-5-methylpyridazin,
F » 212 bis 2160C getrocknet.
C. 3-Amino-4(oder 5)-R5-6-(R5R^N)-pyridazine
C-1. 3-Amino-6-dlmethylaminopyridazin
Man behandelte eine 29 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 10Og wasserfreies
Dimethylamin und 450 ml absolutes Äthanol enthaltende Mischung bei 150°C 15 Stunden im Autoklaven (17,6 at (250 psi))
und ließ dann abkühlen und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen. Man löste die Reaktionsmischung im Vakuum, um das
lösungsmittel und überschüssiges Dimethylamin zu entfernen und einen gelben festen Rückstand zu erzielen. Der Rückstand wurde
aus 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert, nacheinander mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, um 24 g
J-Amino-o-dimethylaminopyridazinhydrochlorid, P = 187 bis 1900C,
in Form eines gelben Feststoffs zu erhalten.
Bei einem weiteren Ansatz wurde eine Mischung von 453 g 3-Amino-6-chlorpyridazin,
800 g wasserfreiem Dimethylamin und 4,0 1 absolutem Äthanol bei 1500C 14 Stunden im Autoklaven behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von ca. 1 1 eingeengt, abgeschreckt und der blaß-orange Feststoff gesammelt. Man
erhielt eine zweite Fraktion, indem man die äthanolische Lösung auf ein Volumen von ca. 400 ml einengte und abschreckte.
Beide Fraktionen wurden über das Wochenende im Vakuum bei 650C
getrocknet. Die Ausbeute der ersten Fraktion betrug 280 g 3-Amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid, F » 193 bis 1950C.
Die zweite Fraktion wog 163 g und schmolz bei 193 bis 2110C.
Die zweite Fraktion wurde aus Äthanol umkristallisiert und über Nacht bei 650C getrocknet, um 115 g 3-Amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid,
F » 193 bis 1980C, zu erhalten.
Bei einem weiteren Ansatz zur Herstellung von 3-Amino-6-dimethylaminopyridazin
wurde eine 312 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 275 g (405 ml) wasserfreies Dimethylamin und 1200 ml absolutes
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Äthanol enthaltende Mischung bei 1500C 15 Stunden im Autoklaven
behandelt. Man engte die Reaktionsmischung im Vakuum auf ein Volumen von ca. 700 ml ein und schreckte ab. Der Peststoff wurde
gesammelt, nacheinander mit kaltem Äthanol und Wasser gewaschen und dann an der luft getrocknet, um 150 g 3-Amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid, P * 193 bis 2150C zu ergeben. Das
Piltrat wurde auf ein Volumen von 400 ml eingeengt und abgeschreckt. Der erhaltene Peststoff wurde gesammelt, wie oben gewaschen und an der Luft getrocknet, um 100 g des besagten Produkts mit einem P = 190 bis 2200C zu ergeben. Die 150 g der
ersten Fraktion wurde in 600 ml Äthanol auf einem Dampfbad gelöst, wobei man langsam wäßrige Natriumhydroxydlösung zugab, um
eine Lösung und einen sich ergebenden pH von ca. 9 zu erhalten. Das abgetrennte Natriumchlorid wurde aus der Lösung nach dem
Kühlen derselben auf Raumtemperatur abgetrennt und mit Isopropylalkohol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Isopropylalkoholwaechwasser wurden eingeengt, um praktisch sämtliches
Äthanol au entfernen, während gleichzeitig Isopropylalkohol zugegeben wurde, und das Endvolumen ca. 250 ml betrug. Die Lösung
wurde abgekühlt und der kristalline Niederschlag gesammelt, nacheinander mit kaltem Isopropylalkohol und Äther gewaschen,
um 76 g ^-Amino-G-dimethylaminopyridazin in Form der freien
Base mit einem F » 133 bis 1350C in Form von gelben Kristallen
zu erhalten. Eine kleine Probe dieser freien Base wurde in dessen Dihydrochlorid, P = 273 bis 2750C übergeführt.
Man gab ein kleines Stück Natrium von einem 11,5g enthaltenden
Stück su 750 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren. Zu der gerührten Mischung fügte man 100 mg Ferri-nitrat und anschließend den Rest
der 11,5 g Natrium in Anteilen. Die erhaltene Mischung wurde
2 1/2 Stunden gerührt und zu der gerührten Mischung gab man tropfenweise eine 38 g 3-Chlor-6-diäthylaminopyridazin und 100 ml
Tetrahydrofuran enthaltende Lösung. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur ca. 24 Stunden gerührt und man
gab Wasser unter Rühren zu, um überschüssiges Natriumamid zu
zerstören. Die Mischung wurde dann gerührt, bis sämtliches Am-
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moniak verdampft war und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum
abdestilliert. Zu dem Rückstand fügte man Wasser und die wäßrige Mischung wurde mit Methylendichlorid extrahiert. Der organische
Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde
im Vakuum unter Erzielung von 29 g eines dunklen Öls eingedampft, das (ca. 50 #) 3-Amino-6-diäthylaminopyridazin enthielt,
welches bei der nachfolgenden Herstellung (siehe Beispiel D-2) ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C-3. 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyridasin
Unter Befolgung des in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 750 ml flüssigem Ammoniak, 11,5 g Natrium,
33 g 3-Chlor-6-(4-morpholinyl)-pyridazin und 225 ml Tetrahydrofuran erhielt man 11 g eines dunklen glasartigen Materials,
das (ca. 30 #) 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyridazin enthielt,
welches in Beispiel D-3 ohne Reinigung verwendet wurde.
C-4. 3-Amlno-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin
Unter Befolgung des im Beispiel C-2 beschriebenen Verfahrens, wobei man 5 g Natrium, 500 ml flüssiges Ammoniak, 18 g 3-Chlor-6-(1-pyrrolidinyl)-pyridazin
und 125 ml Tetrahydrofuran verwendete, erhielt man 16g kristallines Material, das wie
durch Dünnschichtchromatographie ersichtlich wurde, eine 50 : 50-Mischung von 3-Chlor-Ausgangsmaterial und 3-Amino-Produkt
war. Eine kleine Probe des kristallinen Materials wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, und für die massenspektrographische
Analyse eingegeben, die eine Mischung dieses Ausgangsmaterials und des Produkts zeigte. Die bei dieser Herstellung erhaltene
kristalline Mischung enthielt schätzungsweise ca. 8 g 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin und wurde bei der nachfolgenden
Umsetzung (siehe Beispiel D-4, 1. Absatz) als Mischung ohne irgendeine weitere Reinigung verwendet.
Ein besseres Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-6-(1-pyrrolidinyl)-pyridazin
wird wie folgt gegeben: Man erhitzte eine 80 g 3-Amino-B-chlcÄlB3jridaxin-n'U^ ml Pyrrolidin, 1,2 1 N,N-
Dimethylanilin und 1 g pulverförmige Kupferbronze enthaltende Mischung unter Rühren 18 Stunden auf 130 bis 1350C. Wenn ein
dünnschichtchromatographischer Test anzeigte, daß noch Ausgangsmaterial
vorhanden war, wurde ein weiterer 50 ml Anteil Pyrrolidin in 200 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Reaktionsmischung
und anschließend weitere pulverförmige Kupferbronze zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde auf 300C abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde unter Ölpumpen-Vakuum eingeengt, um eine kristallinen
Peststoff zu hinterlassen. Der Peststoff wurde mit Isopropylalkohol
aufgeschlämmt, wobei man die Mischung in einem Eisbad abkühlte. Der Feststoff wurde gesammelt, mit einer geringen Menge kaltem Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuumofen
bei 600C getrocknet, um 53 g (76 # Ausbeute) 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin,
P = 209 bis 2110C zu erhalten. Eine dünnschichtchromatographische Überprüfung des Piltrats
zeigte an, daß es weiteres Produkt enthielt, welches nicht isoliert wurde. Das 3-Amino-6-(1-pyrrolidinyl)-pyridazin-Zwischenprodukt,
das nach diesem besseren Verfahren hergestellt wurde, wurde bei der Herstellung des Endprodukts, wie in dem zweiten
Absatz von dem nachstehend beschriebenen Beispiel D-4 beschrieben, verwendet.
C-5. 3-Amino-6-(1-plperidlnyl)-pyridazin
Man fügte zu einer 78,4 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Wasser bei O0C enthaltenden Lösung tropfenweise 24 g (8,2 ml) Brom unter
Rühren. Zu der gerührten Reaktionsmischung von O0C fügte man
41 g 6-(1-piperidinyl)-pyridazin-3-carboxamid und rührte die erhaltene Reaktionsmischung 15 Minuten bei O0C und dann Über
Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einem Dampfbad während ca. 15 Minuten erhitzt und abgekühlt.
Zu der Reaktionsmischung fügte man 6 N Salzsäure, bis sie sauer war und dann machte man die Mischung mit 2 N wäßriger
Kaliumhydroxydlösung basisch und kühlte ab. Man sammelte das
ausgefallene Produkt, wusch es mit Wasser, trocknete es, kristallisierte aus Dimethylformamid um, wusch nacheinander mit
Äthanol und Äther und trocknete unter Erzielung von 20 g
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3-Amino-6-(1-piperidinyl)-pyridazin, P = 245 bis 253°C, in Form
eines gelben Feststoffes.
Nach dem in Beispiel C-5 beschriebenen Verfahren, allerdings unter Verwendung einer molar-äquivalenten Menge des geeigneten
6-(R,R/,N)-Pyridazin-3-carboxamids anstelle von 6-(i-Piperidinyl)-pyridazin-3-carboxamid
sind die 3-Ainino-6-(R,R.N)-pyridazine
der Beispiele C-6 bis C-12 erhältlich: C-6. 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von
6-(Morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid.
C-7. 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin unter Verwendung von
6-(i-Pyrrolidinyl)-pyridazin-3-carboxamid. C-8. 3-Amino-6-dimethylaminopyridazin unter Verwendung von
6-Dimethylaminopyridazin-3-carboxamid.
C-9. 3-Amino-6-(N-äthyl-N-methylaraino)-pyridazin unter Verwendung
von 6-(N-A'thyl-N-methylamino)-pyridazin-3-carboxamid.
C-10. 3-Amino-6-diisopropylamincpyridazin unter Verwendung von
6-Diisopropylaminopyridazin-3-carboxamid.
C-11. 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazin unter Verwendung von
6-Di-n-propylaminopyridazin-3-carboxamid.
C-12. 3-Amino-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-carboxaniid.
C-13. 3-Amino-6-(1-piperidinyl)-pyridazin
Man kochte eine 13,0 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 50 ml Piperidin
enthaltende Mischung unter Rühren 1 Woche am Rückfluß. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung (75 & Äthylacetat und
25 $> Methanol) zeigte an, daß die Mischung überwiegend Produkt
war, jedoch eine geringe Menge noch vorhandenes Ausgangsmaterial enthielt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft
und der erhaltene lohfarbene Feststoff mit 150 ml Wasser behandelt.
Etwas beigefarbener Feststoff (Ausgangsmaterial) wurde abfiltriert, mit wenig frischem Wasser gewaschen und im Vakuumofen
bei 800C getrocknet, um 3,2 g 3-Amino-6-chlorpyridazin (25 #-ige Gewinnung) zu ergeben. Die vereinigten wäßrigen Filtrate
wurden zur Trockne eingedampft,um 20,2 g eines überwiegend
(bis zu 17,8 g) aus 3-Amino-6-(i-piperidinyl)-pyridazin und
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- Kf-
wenig Piperidinhydrochlorid bestehenden gelben Feststoff zu erhalten,
der direkt im Beispiel D-5 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C-14. 3-Amlno-6-(4-methyl-1 -plperazinyl)-pyridazin
Man kochte eine 50 ml N-Methylpiperazin und 13 g 3-Amino-6-chlorpyridazin
enthaltende Mischung unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß und destillierte dann auf einem Rotationsverdampfer unter
Erzielung von 39,4 g eines viskosen flüssigen Rückstands zur Trockne. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und filtriert.
Das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne destilliert, um 33,7 g eines viskosen roten Sirups zu
erhalten, der eine Mischung von 3-Amino-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyridazin
und einer molar-äquivalenten Menge von N-Methylpiperazinhydrochlorid war. Dieses Material wurde in Beispiel
D-9 ohne weitere Reinigung verwendet.
C-15, 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazin
Unter Befolgung der in Beispiel C-2 beschriebenen Arbeitsweise
erhielt man unter Verwendung von 900 ml flüssigem Ammoniak, 13,8 g Natrium, 35 g 3-Chlor-6-di-n-propylaminopyridazin und
10 ml Tetrahydrofuran in Form eines schwarzen öligen Materials 13 g 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazin, das in Beispiel D-8
ohne Reinigung verwendet wurde.
C-16. 3-Amlno-6-(2,6-dlmethyl-4-morpholinyl)-pyridazin
Man kochte eine 12,9 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 46 g 2,6-Dimethylmorpholin
enthaltende Mischung 6 Stunden am Rückfluß und ließ dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen (ca. 15 Stunden).
Eine Fleckenuntersuchung auf einer dünnschichtchromatischen
Platte unter Verwendung von Xthylacetat : Methanol »3:1, zeigte, daß kein Ausgangsmaterial verblieb. Die Reaktionsmischung
wurde im Vakuum zur Entfernung von überschüssigem 2,6-Dimethylmorpholin
erhitzt und das verbliebene Material wurde mit 6 N Salzsäure unter Kühlen angesäuert. Der eich abscheidende Fest
stoff wurde gesammelt und im Vakuum bei 800C getrocknet. Der
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Peststoff wurde aue Äthanol umkristallisiert, mit Äther gewaschen
und im Vakuum bei 800C getrocknet, um 9 g 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morphollnyl)-pyridazinhydrochlorid,
F = 222 bis 2250C, zu ergeben.
In einem zweiten Ansatz wurde eine 52,4 g 3-Amino-6-chlorpyridazin
und 200 ml (185 g) 2,6-Dimethylmorpholin enthaltende
Mischung 5 Stunden am RückfluB gekocht und dann im Vakuum zur
Entfernung von überschüssigem 2,6-Dimethylmorpholin erhitzt.
Das verbliebene dunkel-rötliche gummiartige Material wurde in 400 ml warmen Wasser gelöst und mit 34 ml 10-prozentiger wäßriger
Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Wasser wurde
im Vakuum abdestilliert und man fügte zu dem Rückstand 500 ml Isopropylalkohol. Der Isopropy!alkohol wurde dann im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand aus 400 ml Isopropylacetat umkristallisiert und das Produkt bei 400C im Vakuum getrocknet, um
48 g 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin, P ■ 128
bis 1300C, zu ergeben. Man erhielt eine zweite Fraktion von
11g dieser Verbindung, P = 127bis 1290C, aus der Mutterlaug'e.
C-17. 3-Amino-6-dimethylamino-5-methylpyridazln
Man erhitzte eine 24 g 3-Acetamido-6-chlor-5-methylpyridazin
und 125 ml 40-prozentiges wäßriges Dimethylamin enthaltende Mischung in einem Autoklaven 24 Stunden bei 12O0C. Der sich
aus der Reaktionsmischung abscheidende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus 50-prozentigem
wäßrigem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 800C zur
Bildung von 11 g 3-Amino-6-dimethylamino-5-methylpyridazin, P - 194 bis 1990C, getrocknet.
Unter Befolgung des in Beispiel C-16 beschriebenen Verfahrens
jedoch unter Verwendung einer molar-äquivalenten Menge des geeigneten C-alkylierten Morpholine anstelle von 2,6-Dimethylmorpholin
sind die folgenden entsprechenden 3-Amino-6-(C-alkylierten-4-morpholinyl)-pyridazine
der Beispiele C-18 bis C-37 erhältlich.
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C-18. 3-Amino-6-(2-methyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 2-Methylmorpholin.
C-19. 3-Amino-6-(3-methyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 3-Methylmorpholin.
C-20. 3-Amino-6-(2-äthyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 2-Äthylmorpholin.
C-21. 3-Amino-6-(3-äthyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 3-Ä'thylmorpholin.
C-22. 3-Amino-6-(2-n-propyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 2-n-Propylmorpholin.
C-23. 3-Amino-6-(2-isopropyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 2-Isopropylmorpholin.
C-24. 3-Amino-6-(3-n-propyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
toi 3-n-Propylmorpholin.
C-25. 3-Amino-6-(2,3-dimethyl-4-morphQ]inyl)-pyridasin unter Verwendung
vcn 2,3-Dimethylmorpholin.
C-26. 3-Amino-6-(2,5-dimethyl-4-inorpholinyl)-pyridazin unter
Verwendung von 2,5-Dimethylmorpholin.
C-27. 3-Amino-6-(3»5-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 2,5-Dimethylmorpholin.
C-28. 3-Amino-6-(3»3-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter
Verwendung von 3,3-Dimethylmorpholin.
C-29. 3-Amino-6-(2-äthyl-5-methyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl
unter Verwendung von 2-Äthyl-5-πlethylmorpholin.
C-30. 3-Amino-6-(5-äthyl-3-methyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl.
unter Verwendung von S-Äthyl^-methylmorpholin.
C-31. 3-Amino-6-(5-äthyl-2-metbyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl
unter Verwendung von 5-Xthyl-2-methylmorpholin.
C-32. 3-Amino-6-(2,6-diäthyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter
Verwendung von 2,6-Diäthylmorpholin.
C-33. 3-Amino-6-(2,3,5-trimethyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter
Verwendung von 2,3,5-Trimethylmorpholin.
C-34. 3-Amino-6-(2,3,3-trimethyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter
Verwendung von 2,3»3-Trimethylmorpholin.
C-35. 3-Amino-6-(5-äthyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazi-
nyl unter Verwendung von 5-A'thyl-2,3-dimethylInorpholin.
C-36. 3-Amino-6-(2,2,6,6-tetramethy1-4-morpholiny1)-pyridazinyl
unter Verwendung von 2,2,6,6-Tetramethylmorpholin.
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-Vf-
C-37. 3-Amino-6-(3,315,5-tetramethy1-4-morpholiny1)-pyridazinyl
unter Verwendung von 3,3,5,5-Tetramethylmorpholin.
Unter Befolgung der in Beispiel C-5 beschriebenen Verfahrensweise,
wobei man jedoch anstelle von 6-(i-Piperidinyl)-pyridazin-3-carboxamid
eine molar-äquivalente Menge des geeigneten 6-(R,R.N)-Pyridazin-3-carboxamids verwendet, sind die 3-Amino-6-(R,R.N)-pyridazine
der Beispiele C-38 bi3 C-41 erhältlich.
C-38. 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 6-(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid.
C-39. 3-Amino-6-(2-methyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 6-(2-Methyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid. C-40. 3-Amino-6-(3-methyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung
von 6-(3-Hethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid.
C-41. 3-Amino-6-(2,5-dimethy1-4-morpholinyl)-pyridazin unter
Verwendung von 6-(2,5-Dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid.
C-42. 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyrldazin
Man kochte eine 40 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 240 ml Morpholin
enthaltende Mischung unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß. Man destillierte überschüssiges Morpholin im Vakuum ab, und
löste das verbliebene Material in 250 ml warmen Wasser. Zu der wäßrigen Lösung fügte man 29 ml (0,34 Mol) konzentrierte Natriumhydroxydlösung.
Die erhaltene rote Lösung wurde mit ca. 1 g Entfärbungskohle behandelt und das Wasser im Vakuum abdestilliert.
Man fügte ca. 1 1 Benzol zu dem Rückstand und destillierte dann das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand wurde aus 300 ml Isopropylalkohol
kristallisiert und dann aus 400 ml Isopropylalkohol umkristallisiert und an der Luft unter Bildung von 34,Og
3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyridazin, P * 131 bis 1340C trocknen
gelassen.
D. Cyclische Alkylidenyl-N-[4<oder 5)-6-(R5R4N)-3-pyridazinyl)-
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aminomethylenmalonate
D-1 .· Cyclische8 Isopropylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazlnyl)-aminomethylenmalonat
(auch als 2,2-Dimethy1-5-[(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylen]-1,3»-dioxan-4,6-dion bezeichnet)
Man rührte eine 22 g 3-Amino~6-dimethylamlno-pyridazlnhydrochlorid (Beispiel C-1, erster Absatz), 24,8 g Triäthylorthoformiat, 24,2 g cyclisches Isopropylidenylmalonat und 125 ml
absoluten Äthanol enthaltende Suspension auf einem Dampfbad 2 Stunden und sammelte das ausgefallene Produkt durch Filtrieren der heißen Reaktionsmischung. Der Niederschlag wurde
mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und dann in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und erneut gesammelt. Das gewaschene
Produkt wurde dann aus ca. 100 ml Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Dimethylformamid, Äthanol und Äther
gewaschen und dann im Vakuum bei 600C ca. 15 Stunden getrocknet, wobei man 9,9 g cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-Dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat, F = 23O0C, unter
Zersetzung erhielt.
Man löste einen Anteil von 25 g eines cyclischen Isopropylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonafe in
25 proeentiger wäßriger Schwefelsäurelösung unter sehr leichtem Erwärmen. Die Lösung goß man unter Rühren in 1 1 Äthanol
und kühlte die erhaltene Mischung in einem Eisbad ab, worauf sich ein Niederschlag abschied. Der Niederschlag wurde gesammelt und unter Erzielung von 18 g eines weißlichen Feststoffes
getrocknet. Das gleiche Verfahren wurde unter Verwendung eines weiteren Anteils von 25 g von cyclischen^ Isopropylidenyl-N-(6-Dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat unter Erzielung weiterer 18 g Feststoff befolgt. Die vereinigten 36 g
Feststoff wurden aus Methanol umkristallisiert, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 24 g cyclischen Isopropylidenyl-H-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonatsulfat, F größer als 3000C, getrocknet.
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2»
Bei einer weiteren Herstellung von cyclischen^ Isopropylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat
wurde eine Aufschlämmung von 225 g 3-Amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid
(Beispiel C-1, 2. Absatz) in 2,3 1 absolutem Äthanol auf 550C erwärmt und 360 g cyclisches Isopropylidenyl-ocmethoxymethylenmalonat
aufeinmal zugegeben. Die Innentemperatur stieg auf 600C an und die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten
bei 550C gerührt und dann abgeschreckt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit kaltem Äthanol gewaschen und
über Nacht im Vakuum bei 650C getrocknet, um 410 g Produkt zu
erhalten. Diese 410 g Produkt wurden mit einer 93 g Probe des von einem anderen Ansatz erhaltenen Produkts vereinigt und das
vereinigte Material wurde aus 4 1 Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt eine zweite Traktion, indem man das Filtrat
aus der Dimethylformamid-Umkristallisation auf 400 ml einengte und abkühlte. Man trocknete beide Fraktionen über Nacht im Vekuum
bei 650C. Auf diese Weise erhielt man als erste Fraktion
404 g cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat,
F « 240 bis 2420C und als zweite Fraktion 38 g dieser Verbindung, F « 240 bis 2420C, wobei die
vereinigte Gesamtausbeute 76 56 betrug.
D-2. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-diäthylamino-3-pyridazlnyl)-aminomethylenmalonat
(auch als 5-[(6-Diäthylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion
bezeichnet)
Man rührte eine 14 g 3-Amino-6-diäthylaminopyridazin (28 g von
Beispiel C-2), 16 g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat
und 150 ml Methanol enthaltende Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man brachte einen Tropfen der klaren Reaktionsmischung
auf ein Beobachtungsglas und kratzte mit einem Glasstab, woraufhin eine Kristallisation einsetzte. Die Kristalle
fügte man zu der Reaktionsmischung, die dann für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem
Eisbad abgekühlt wurde. Man sammelte den erhaltenen Niederschlag, wusch ihn nacheinander mit Methanol und Äther und trocknete ihn.
Das kristalline Produkt wurde einmal aus Dimethylformamid um-
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kristallisiert und dann einmal aus Äthanol,mit Äther gewaschen
und getrocknet, um 9 g cyclisches Isopropylidenyl N-(6-Diäthylaminopyridazin-3-yl)-aminomethylenmalonat,
P » 169 bis 1710C, zu erhalten.
P-3. Cyclisches Isopropylidenyl-N-f6-(4-morpholinyl)-3-pyridazlny11-aminomethylenmalonat
(auch als 2,2-Dimethyl-5- [[6-(4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenJ
-1,3-dioxan-4,6-dion bezeichnet)
Man rührte eine 3,3 g 3-Araino-6-(4-morpholinyl)-pyridazin (11 g
von Beispiel C-3), 11,2 g cyclisches Isopropylidenyl-oc-methoxymethylenmalonat
und 100 ml Methanol enthaltende Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man sammelte das ausgefallene
Produkt, wusch es nacheinander mit Methanol und Äther und trocknete es. Es wurde dann aus Dimethylformamid umkristallisiert,
nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, um 2,5 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[6~(4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat,
P β 214 bis 2160C unter "Zersetzung;
zu erhalten.
Bei einer weiteren Herstellung dieser Verbindung löste man 33,5 g 3-Amino~6-(4-morpholinyl)-pyridazin (aus Beispiel C-42)
in 400 ml Methanol bei ca. 350C und fügte zu der Lösung aufeinmal
unter Rühren eine dünne 40,3 g cyclisches IsopropyIidenyl-a-methoxymethylenmalonat
in 200 ml warmen Wasser enthaltende Suspension, woraufhin sich unmittelbar darauf ein schwerer
Niederschlag bildete. Die erhaltene dicke Suspension wurde 30 Minuten gerührt, der Niederschlag gesammelt, aus 250 ml
Dimethylformamid bei 1000C umkristallisiert, mit Äther gewaschen
und im Vakuum bei 600C getrocknet, um 60 g cyclisches
Isopropylideny1-N-[6-(4-morpholinyl)-3-pyridaziny1]-aminomethylenmalonat,
F « 219 bis 220 C unter Zersetzung zu ergeben.
D-4. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(i-pyrrolidlnyl)-3-pyridazinyl1-aminomethylenmalonat
(auch als 2,2-Dimethyl-5-{[6-(1-pyrrolidinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenj-1,3-dioxan-
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4»6-dion bezeichnet)
Man rührte eine 8 g 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin (16 g
von Beispiel C-4), die auch eine äquivalente Menge von 3-Chlor-6-(i~pyrrolidinyl)-pyridazin
enthalten), 9,3 g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat
und ,100 ml Methanol enthaltende Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und sammelte das
ausgefallene Produkt, wusch es nacheinander mit Isopropylalkohol und Äther und trocknete es. Das Produkt wurde dann aus Dimethylformamid
umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, um 2,5 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(1-pyrrolidinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat,
F » 207 bis 2090C unter Zersetzung zu ergeben.
Der folgende Ansatz wurde durchgeführt unter Verwendung des 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin-Zwischenprodukts, hergestellt
gemäß dem im zweiten Absatz von Beispiel C-4 beschriebenen Verfahren: Man fügte zu einer gerührten 53 g 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin
und 600 ml Methanol enthaltenden lösung bei Raumtemperatur 62 g cyclisches Isopropylidenyl-amethoxymethylenmalonat
in einem Anteil, woraufhin sich fast sofort das Produkt bildete. Die Reaktionsmischung wurde 2 1/2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das kristlline Produkt gesammelt, unter Verwendung von Methanol farblos gewaschen und
im Vakuumofen bei 500C getrocknet, um 32 g cyclisches Isopropylideny1-N-(6-pyrrolid
ino-3-pyridaziny1)-aminomethylenmalonat,
F β 219 bis 2200C unter Zersetzung?zu erhalten. Aus dem methanolischen
Filtrat kann noch weiteres Produkt isoliert werden.
D-5. Cyclisches Isopropylldenyl-N-r6-(1-piperidinyl)-3-pyrldaziny11-aminomethylenmalonat
(auch als 2,2-Dimethyl-5- [[6-(ipiperidinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylen]-1,3-dioxan-4»6-dion
bezeichnet)
Man fügte zu einer Lösung, die 20,2 g einer Mischung (Beispiel
C-13) enthielt, die größtenteils (bis zu 17,8 g) 3-Amino-6-(i-piperidiny.l)-pyridazin
und etwas Piperidinhydrochlorid
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enthielt und in 300 ml Methanol gelöst war, unter Rühren 18,6 g
cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat, woraufhin
eine Auflösung folgte und sich dann ein üppiger gelber Niederschlag
abschied. Der Peststoff wurde aufgebrochen und die Mischung 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann über
Nacht stehengelassen. Der gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit 40 ml frischem Methanol gewaschen und trockengesaugt, um 5,7 g
Produkt, F » 206 bis 2070C, unter Zersetzung zu ergeben. Dieses
Produkt wurde mit 4,7 g des gleichen Produkts,erhalten unter Befolgung der gleichen Arbeitsweise (unter Verwendung von
12,0 g 3-Amino-(6-piperidin-1-yl)-pyridazin, 150 ml absolutem
Methanol und 9,3 g cyclischen Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat),
vereinigt und die 10,4 g vereinigtes Produkt wurden aus 350 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und im
Vakuumofen bei 800C getrocknet, um 9,4 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(1-piperidinyl)-3-pyridazinyl]-aminoniethylenmalonat,
F * 207 bis 2080C, unter Zersetzung zu ergeben.
Unter Befolgung des in Beispiel D-5 beschriebenen Verfahrens,
wobei man Jedoch anstelle von 3-Amino-6-(-1-piperidinyl)-pyridazin
eine molar-äquivalente Menge des geeigneten 3-Amino-6-(R^RaN)-pyridazine
verwendet, sind die cyclischen Isopropylidenyl-N-[6-(R,R.N)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonate
der Beispiele D-6 bis D-10 erhältlich.
D-6. Cyclisches Iaopropylidenyl-N-[6-(N-äthyl-N-methylamino)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(N-äthyl-N-methylamino)-pyridazin.
D-7. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-diisopropylaminopyridazin-3-yl)-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-diisopropylaminopyridazin.
D-8. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-di-n-propylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat,
4g, F « 179 bis 1810C, erhalten
unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel D-5, wobei man 13 g 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazin, 7,1 g cyclisches
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Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat und 200 ml Methanol
verwendete und aus Äthylacetat umkristallisierte.
D-9. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridazin-3-ylJ-aminomethylenmalonathydrochloridhemihydrat,
4,3 g F = 229 bis 23O0C (Zersetzung), erhalten unter Befolgung
der Arbeitsweise von Beispiel D-5, wobei man 33,7 g einer Mischung (Beispiel C-14) verwendete, die 3-Amino-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyridazin
und eine molar-äquivalente Menge N-Methylpiperazinhydrochlorid, 18,6 g cyclisches Isopropylidenyla-methoxymethylenmalonat
und 300 ml Methanol enthielt, und aus Dimethylformamid umkristallisierte.
D-10. Das cyclische 4-Heptylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aniinomethylenmalonat
ist erhältlich unter Befolgung der in Beispiel D-1 (erster und dritter Absatz) beschriebenen
Arbeitsv/eisen, wobei man jedoch anstelle von cyclischen) Isopropylidenylmalonat
(erster Absatz) eine molar-äquivalente Menge cyclisches 4-Heptylidenylmalonat, bzw. anstelle von
cyclischem Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat (dritter
Absatz) eine molar-äquivalente Menge von cyclischem 4-Heptylidenyl-a-methoxymethylenmalonat
verwendet.
Analog ist unter Befolgung der in Beispiel D-1 beschriebenen
Arbeitsweisen (erster und dritter Absatz), wobei man jedoch anstelle von cyclischem Isopropylidenylmalonat (erster Absatz)
oder cyclischem Isopropyliden-a-methoxymethylenmalonat (dritter
Absatz) eine entsprechende molar-äquivalente Menge des jeweils geeigneten cyclischen Alkylidenylmalonats oder cyclischen
Alkylidenyl-a-methoxymethylenmalonats verwendet, die
cyclischen Alkylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonate
der Beispiele D-11 bis D-13 erhältlich.
D-11. Cyclisches 4-Pentylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von cyclischem 3-Pentylidenylmalonat, bzw. cyclischem 3-Pentylidenyl-a-methoxymethylenmalonat.
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D-12. Cyclisches 2-Butylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl).»-aminomethylenroalonat
unter Verwendung von cyclischem 2-Butylidenylmalonat
bzw. cyclischem 2-Butylidenyl-a-methoxymethylenmalonat.
D-13. Cyclisches 3-Hexylidenyl-N-(6-dimethylamino-3--pyridazinyl
)-aminome thy lenmalonat unter Verwendung von cyclischem 3-Hexylidenylmalonat bzw. cyclischem 3-Hexylidenyl-oc-methoxymethylenmalonat.
Die cyclischen Alkylidenylmalonatderivat-Zwischenprodukte der
Beispiele D-11, D-12 und D-13 sind nach Verfahren erhältlich,
die wie folgt für die Herstellung von cyclischem 3-Pentylidenylmalonat
und cyclischem 3-Pentyiidenyl-a-methoxymethylenmalonat
gegeben werden:
Man rührte eine 63,4 g Malonsäure, 90 g 3-Pentanon, 120 ml
Essigsäureanhydrid und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure enthaltende Mischung bei 400C während ca. 4 Stunden und ließ dann
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Zu der blaßgelben Lösung fügte man ca. 200 ml kaltes Wasser und ca. 300 ml Äther. Die
Mischung wurde gut geschüttelt und die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Anteilen einer
2 N wäßrigen Kaliumhydroxydlösung extrahiert, bis die Extrakte
basisch waren. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Äther gewaschen und dann tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure
behandelt, bis sich kein weiteres öliges Material mehr abschied. Die ölige Schicht wurde mit Äther extrahiert, zweimal
mit Wasser gewaschen und einmal mit gesättigter Salzlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Piltrat wurde im Vakuum erhitzt, um den Äther zu entfernen, wobei in Form eines gelben Öls 50 g cyclisches 3-Pentylidenylmalonat
erhalten wurden. Man kochte eine 50 g cyclisches 3-Pentylidenylmalonat und 150 g Trimethylorthoformiat
enthaltende Mischung unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß. Die erhaltene klare Lösung wurde in einem Eis-Methanolbad abgekühlt.
Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 25 g cyclischem
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3-Pentylidenyl-a-methoxymethylenmalonat, F » 85 bis 870C, getrocknet.
Unter Befolgung der für die Herstellung von cyclischem 3-Pentylidenylmalonat und cyclischem 3-Pentylidenyl-amethoxymethylenmalonat
beschriebenen Arbeitsweisen, wobei man jedoch anstelle von 3-Pentanon eine molar-äquivalente Menge
von 2-Butanon oder 3-Hexanon vei-wendete, erhielt man cyclisches
2-Butylidenylmalonat und cyclisches 2-Butylidenyl-amethoxymethylenmalonat,
bzw. cyclisches 3-Hexylidenylmalonat und cyclisches 3-Hexylidenyl-a-inethoxymethylenmalonat.
D-Η» Cyclisches Isopropylidenyl-N~r6-(2,6-dimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyli-aminomethylenmalonat
(auch als 2,2-I/imethy1-5-([6-(2,6-diraethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylidin]-1
^-dioxan-4,6-dion bezeichnet)
Man rührte eine 9 g 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazinhydrochlorid,
4,24 g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat
und 100 ml Methanol enthaltende Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und ließ sie dann über Nacht bei
Raumtemperatur stehen (15 Stunden). Der feste Niederschlag
wurde gesammelt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, mit Äther gewaschen und getrocknet, um 7 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,6-dimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridaziny1
]-aminomethylenmalonathydrochlorid, F « 212 bis 2130C,unter Zersetzung
in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben.
Bei einem weiteren Ansatz wurde eine 54 g 3-Amino-6-(-2,6-dimethy
l-4-morpholinyl)-pyridazin in 300 ml Äthanol enthaltende Lösung filtriert und das Filtrat einmal mit einer filtrierten
Lösung von 52,0 g cyclischem Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat
in 250 ml 20 prozentigem wäßrigem Methanol behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 45 bis 500C gehalten
und dann auf 1O0C abgekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt,
nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 300C während des Wochenendes getrocknet, um 92 g cyclisches
Isopropylidenyl-N-[-6-(2,6-dimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat,
F μ 196 bis 1980C, zu ergeben.
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D-15. Cyclischee Isopropylidenyl-N-(5-niethyl-6-dimethylamino-3-pyrldazinyl)-aminoroethylenmalonat
(auch als 2,2-Dimethy 1-5- (5-methyl-6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylidin 1,3-dioxan-4,6-dion
bezeichnet)
Man kochte über Nacht eine 10,5 g 3-Amino-5-inethyl-6-dime1;hylaminopyridazin,
7,5 g cyclisches Isopropylidenyl-oc-methoxymethylenmalonat
und 100 ml Methanol enthaltende Mischung am Rückfluß (ca. 15 Stunden) und ließ sie dann auf Raumtemperatur
abkühlen. Man sammelte den Peststoff, kristallisierte aus Dimethylformamid
um, wusch nacheinander mit Methanol und Xther und trocknete, um 10,5 g cyclisches Isopropylidenyl-N-(5-methyl-6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat,
P = 211 bis 2130C unter Zersetzung.zu erhalten.
Unter Befolgung der in Beispiel D-H, zweiter Absatz beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle von 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin
eine molar-äquivalente Menge des geeigneten 3-Amino-6-(alkylierten-4-morpholinyl)-*
pyridazine verwendete, sind die entsprechenden folgenden cyclischen Isopropylidenyl-N-[6-(alkylierten-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonate
der Beispiele D-16 bis D-35 erhältlich.
D-16. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2-methy1-4-morpholinyI)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(2-methy1-4-morpholiny1)-pyridazin.
D-17. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3-methyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(3-methy1-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-18. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2-äthyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(2-äthyl-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-19. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3-äthyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(3-äthyl-4-morpholinyl)-pyridazin.
nyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von
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3-Amino-6-(2-n-propyl-4-morpholinyl)-pyridazin.-D-21.
Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2-isopropyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(2-isopropyl-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-22. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3-n-propy1-4-morpholiny
l)-3-pyridaziny l]-aminome thy lenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(3-n-propy1-4-morpholiny1)-pyridazin.
D-23. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-£,3-dimethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl
]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2,3-dimethyl-4-inorpholinyl)-pyridazin.
D-24. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,5-dimethyl-4-morpholinyl)~3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(2, 5-dimethyl-4-niorpholinyl)-pyridazin.
D-25. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3, 5-dimethyl-4-rnorpholinyl)-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(3,5-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-26. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3,3-dimethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(3,3-dimethy1-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-27. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2-äthyl-5-methy1-4-morpholiny
l)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2-äthyl-5-methy1-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-28. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(5-äthyl-3-methy1-4-morpholiny
l)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung
von 3-Amino-6-(5-äthyl-3-methy1-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-29. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(5-äthyl-2-methyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(5-äthy1-2-methy1-4-morpholiny1)-pyridazin.
D-30. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,6-diäthy1-4-morpholiny
l)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(,2,6-diät ^y1-4-morpholiny1)-pyridazin.
D-31. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,3,5-trimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(2,3,5-trimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-32. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,3,3-trimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(2,3,3-trimethy1-4-morpholinyl)-pyridazin.
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D-33. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(5-äthyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenroalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(5-äthyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-34. Cyclischea Isopropylidenyl-N-[6-(2,2,6,6-tetramethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(2,2,6,6-tetramethyl-4-morpholinyl)-pyridazin.
D-35. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3,3,5,5-tetramethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenraalonat
unter Verwendung von 3-Amino-6-(3,3,5,5-tetramethyl-4-morpholinyl)-pyridazin.
Ε« Cyclisches Isoprop.ylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyridazlnyl)-aminomethylenmalonat
Man behandelte eine 39 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 80 ml 40-prozentiges
wäßriges Methylamin und 550 ml Äthanol enthaltende Mischung bei 15O°C 24 Stunden im Autoklaven. Die Reaktionsmischung
wurde im Vakuum destilliert, um das lösungsmittel und überschüssiges wäßriges Methylamin zu entfernen. Der Rückstand
wurde in Wasser gelöst, mit 2 N Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die Flüssigkeit im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand
wurde in Methanol aufgenommen, die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat im Vakuum
zur Entfernung des Methanols erhitzt. Der Rückstand wurde in 6 N Salzsäure gelöst und die Flüssigkeit im Vakuum abdestilliert.
Das verbliebene kristalline Material wurde aus Äthanol umkristalr lisiert, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 40 g
3-Amino-6-methylaminopyridazinhydrochlorid in Form eines lohfarbenen
Feststoffes getrocknet. Das Produkt wurde in der nachfolgenden Stufe (Beispiel E-2) ohne weitere Reinigung verwendet
.
E-2. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyrldazinyl)-aminomethylenmalonat
(auch als 2,2-Dlmethyl-5-[(3-methylamino-6-pyridazinyl)-aminomethylen]-1,3-dioxan-4f6-dion
bezeichnet)
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Man rührte eine 35 g 3-Amino-6-methylaminopyridazinhydrochlorid,
47g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat,
500 ml Methanol und 5 ml Triäthylamin enthaltende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und kühlte dann in einem Eisbad
ab. Das ausgefallenen Produkt wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, um 14 g
cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonathydrochlxid,
P » 228 bis 2290C unter Zersetzung,
zu erhalten.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I als schistosomicidale
Mittel wird aufgrund ihrer Wirksamkeit bei bewährten chemotherapeutischen in vivo-Testverfahren an Tieren, z. B.
an Mäusen und Hamstern;gegenüber zumindest zwei von drei Species nachgewiesen, die die Krankheit bei höheren Tieren einschließlich
dem Menschen hervorrufen, wie z. B. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum und Schistosoma haematobium.
Werden z. B. an weibliche Swiss-Webster-Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 22 g oder an männliche oder weibliche Syrian-Hamster
mit einem Gewicht von 70 bis 80 g, die mit S. mansoni infiziert sind oder an die genannten Mäuse, die mit S. japonicum
infiziert sind oder an die genannten Hamster, die mit S. Haematobium infiziert sind, bevorzugte Ausführungsformen
dieser Verbindungen (I und II) oral verabreicht, so befreien diese die Tiere vollständig von sämtlichen der genannten parasitären
Infektionen bei verschiedenen Dosishöhen, wobei z. B. ihre EDjjQ-Werte im Bereich von ca. 15 bis 200 mg/kg je Tag
während 5 Tagen bei oraler Verabreichung liegen und die ED^q-Werte
anderer Ausführungsformen im Bereich von ca. 100 bis 400 mg/kg je Tag oral während 5 Tagen liegen. Diese erprobten
chemotherapeutsichen in vivo-Verfahren für die in vivo-Prüfung und -Bewertung von Schistosomiciden werden von YarinsJcy [j. of
Toxicology and Environmental Health J-, 229-242 (1975)] beschrieben.
Die tatsächliche Bestimmung der numerischen schistosomicidalen
Daten, die für* eine spezielle erfindungsgemäße Verbindung vor-
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liegen, wird auf einfache Weise gemäß dem vorstehend bezeichneten
schi&tosomicidalen in vivo-Testverfahren von Technikern, die mit
schistoeomicidalen Testverfahren vertraut sind, ohne daß ausgedehntere
Untersuchungen erforderlich sind, erzielt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine schistosomicidale Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein schistosomicidal-wirksames
cyclisches Alkylidenyl-N-[6-(R,R.N)-4-(oder 5)-Rr-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat
der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben in Mischung
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Erfingung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung von Schistosomiasis,
das die orale Verabreichung einer schistosomicidalwirksamen Menge eines cyclischen Alkylidenyl-N-[6-(R,R.N)-4-(oder
5)-R,--3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonats der Formel I,
eines cyclischen Isopropylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyridaziny3-)-aminomethylenmalonats
der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes hiervon, an einen mit Schistosomes
infizierten Gast umfaßt. In der klinischen Praxis werden diese Verbindungen der Formel I oder II normalerweise oral in Form
von zahlreichen Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen,Pulver und Granulate.In derartigen
festen Zusammensetzungen ist zumindest eine der aktiven Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnunsmittel, wie
Stärke, Calciumcarbonat, Sucrose oder Lactose versetzt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel,
z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dgl. enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe und Elixiere, die inerte im Stand der Technik üblicherweise
verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxjd
und flüssiges Paraffin enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvan-
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tien, wie Hetz- und Suspendiermittel, süßende, geschmacksgebende, .aromagebende und die Haltbarkeit verbessernde Mittel enthalten. Erfindungsgemäß umfassen die Verbindungen für die orale
Verabreichung auch als einen pharmazeutisch annehmbaren Träger Kapseln eines absorbierbaren Materials, wie Gelatine, die diese
aktiven Komponenten mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.
Der Prozentanteil des Wirkstoffs in dieser Zusammensetzung und
das Verfahren zur Behandlung von Schistosomiciasis können derart variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird.
Die an den jeweiligen Patienten verabreichte Dosis ist in Abhängigkeit von der Beurteilung des Klinikers variabel, wobei
man folgende Kriterien verwendet: Die Behandlungsdauer, die Größe und die Verfassung des Patienten, die Wirksamkeit des
Wirkstoffs und die Reaktion des Patienten auf denselben. Eine wirksame Dosis der aktiven Komponente kann somit nur vom Kliniker bestimmt werden,der sämtliche Kriterien in Betracht
zieht und eine bestmögliche Beurteilung hinsichtlich des Patienten vornimmt.
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Claims (10)
1. Cyclische.·; Al
ylj-raninometliylejT.ualonat der I'Oxmel
.HHCH-R
v?orin R1 und Rp jeweils Niedrig-Alkyl mit 1-3 Eohlenstof.fatomen
bedeuten, R, und R. jev;eils Niedxie-Alyl iait 1 - 3 Kohlenstoffatomen
darstellen oder R-zR/N 1-Pip2ridir:yl>
1-Pyrrolidinyl, 4-Wethyl~1-piperazinyl,
4-liorpholinyl biit 1-4 Ringkohlenstoffalkylsubstituenten,
ausgewählt unter Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl,
bedeutet, wobei die Ge saint an Kahl der Kohlenstoffatom
e des Alkylsubstituenten oder der Alkylsubstituenten 1 bis
4 beträgt urd R5 Wasserstoff oder Niedrig-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeutet oder deren pharmazeutisch
annehmbare Salze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 und R„ jeweils Methyl
bedeuten.
3. *· Cyclisches Ii5opropyiidenyl*N-(6-dimetllylamino-3-pyridäzi- ·
nyl)-asiincn;eUiylennialonat. ' ·
4. Cyclischec Isopropylidenyl-lx- (3-diäthylamino--3--pyriöazinyl)·
arcinomethylennjalonat, cyclisches Iscpropylidenyl-lT-[S-(4-iflorph'olj"riyl)-3~py;ri(.iazinyl]--ainino:i!e
Ihylciiirifu onat oder* cyclicchcs
Isoprcpyl it? eny 1--JT·- [6-( 5 ~py:erol.i 0.:!.nyl) ->· pyr
■D.yl-.i-^ J. onat.
809808/1023
BAD ORIGINAL
5. Cyclischen Isopropylidenyl-N-[6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat.
6. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-iBethylamino-3-pyridazinyl)-arainomethylenmalonat
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Amino-6-(R,R/,N)-4 (oder
5)-Rc-pyridazin der Formel III
III
worin IU, R., R5R/H und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem cyclischen Alkylidenyl-a-(niedrig-alkoxymethylen)-malonat
der Formel IV
- O - CH
umsetzt, worin R^ und R2 wie vorstehend definiert sind und
R^ einen Niedrig-Alkylrest bedeutet, wobei gewünschtenfalls
die Verbindung der Formel IV in situ gebildet wird und gewünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein
Säureadditionssalz derselben übergeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV
8U9808/1023
R6-O-CH
die mit einer äquimolaren Menge der Verbindung eines 3-Amino-6-4N)-^
(oder 5)-Rc-pyridazins der Formel III
III
reagiert, in situ hergestellt wird, indem man äquimolare Mengen eines Tri-(niedrig-alkyl)~orthoformiats und eines cyclischen
Alkylidenylmalonats der Formel V
- 0/. \r2
erhitzt.
9. Schistosomicidale Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutischen Träger enthält.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bi!
5 zur Behandlung von Schistosomiasis bei Säugetieren durch orali
Verabreichung an einen mit Schistosomes infizierten Gast.
809808/1023
Applications Claiming Priority (2)
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