DE2851028A1

DE2851028A1 - Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number: DE2851028A1
Application number: DE19782851028
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1977-11-25
Filing date: 1978-11-24
Publication date: 1979-05-31
Also published as: ES475328A1; WO1979000319A1; NO151288B; SE435622B; FI783581A; NZ188974A; IE782328L; JPS54500053A; DK154430B; DE2851028C2; DK524978A; IE47518B1; FI64372B; FR2423492B1; FR2409755B1; SE8007845L; CH641181A5; FR2409755A1; SE7906287L; IN151146B

Description

DRYING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

2·Η. November 1978

Ι Postanschrift / Postal Address

Postfach 8ΘΟ1Ο9. 8OOO Manchen 8β Flenzenauerstraße 28

Telefon 983222

Telegramme ι Chemindus München

TelextCQ}523992

285102a

RS Caa-15

SOCIETE CIVIEE DE RECHERCHES ET D¹ APPLICATIONS SCIENTIEIQÜES S. Ut R. A.S.

dtt Faubourg St.-Honore, F-T5OO8 Paris, Frankreich

Neue Indolo [2. ^-ajcliinolizidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung

t/. 2851Q28

RS Cas 15

Die Erfindung betrifft Indolo[2.3-a]chinolizidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische

Zubereitungen.

Die neuen erfindungsgemäßen Indolo[2.3-a]chinolizidine besitzen die allgemeinen Formeln (I) und (II)

(I)

worin

R für -COOC₂H₅, -COOH, -CN, eine primäre oder sekundäre Me thylenamino gruppe oder eine Methylenami do gruppe steht oder worin R zusammen mit dem Ringstickstoffatom des Indolorings eine der Gruppierungen N-CO-NH-CHp oder N-CO- bedeutet, wobei die letzteren Derivate D-Homo-azaebumamonine oder D-Eburnamqnine sind.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Säureadditionssalze der obigen Verbindungen, wenn sie verwenbar sind.

R kann z.B. eine Methylenaminocarbalkoxy-, eine Kethylenaminoaryloxycarbonyl-, eine Methylenaminoalkanoyl-, eine Methylenaminoalkyl- oder eine substituierte Methylenureidogruppe bedeuten.

Bevorzugte Gruppen für R sind erfindungsgemäß COOH, ₂^ Methylenaminocarbäthoxy, Methylenamino- (3 _r4,5-trimethoxy)-benzoyl, Methylenaminophenoxycarbonyl,- Methylenureidodiäthyl

RS Cas 15

aminoäthyl, Methylenaminopentanoyl, Methylenaminopentyl und Amidopiperonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem Interesse wegen ihrer Aktivität auf dem Gebiet des Blutkreislaufs im Gehirn. Gegenstand der Erfindung sind somit auch therapeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere solcher Verbindungen im Gemisch mit einem therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Die obigen Verbindungen können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man 2-Aminoäthyl-3-indol und 1-Chlor-4-(A)-4-chlorcarbonyl-hexan zusammen kondensiert, worin A für -COOC₂Hc oder -CN steht, unter Bildung des entsprechenden Amids; das Amid stark basischen Bedingungen zur Eliminierung von HCl und zur Bewirkung einer Ringbildung am Stickstoffatom an dem 3-Indol-Substituenten unterwirft; eine Chinolizidinringbildung des Produktes bewirkt, indem man es mit einem Dehydratisierungsmittel und anschließend mit einem Perchloratsalz behandelt; das entstehende Chinolizidinium-perchlorat unter Bildung des entsprechenden Indolo[2.3-aJchinolizidin-Isomerengemisches hydriert und die Isomeren trennt. Die entsprechenden Reaktionsschemata werden im folgenden unter der Überschrift "Erste allgemeine Wege" angegeben und führen nur zu den Verbindungen, worin R -COQCpH,- oder -CN bedeutet. In jedem Fall bilden sich zwei Isomere, d.h. vier Verbindungen.

Alle anderen Derivate leiten sich von diesen Verbindungen ab:

entweder direkt, z.B. die Säuren, von den Estern durch Verseifung (vergl. sie Schemata "Spezifische ¥ege"A = -COOCoHc) oder die Methylenaminoverb. von den Nitrilen durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (vergl. die gleichen Schemata, wenn A = -CN ist),

oder von den Säuren oder Methylaminoderivaten nach an sieh gut bekannten Verfahren.

«0 98 2 2/T) 801

In den folgenden Schemata bedeuten

I die Bezugnahme auf die cis-Isomeren,

II die Bezugnahme auf die trans-Isomeren,

i(a) Ms i(i) bedeuten die verschiedenen Stufen des Beispiels 1, worin das Ausgangsmaterial 4-Äthoxycarbonyl ist und die Endprodukte Säuren oder ihre Derivate sind, und

2(a) bis 2(g) bedeuten die verschiedenen Stufen des Beispiels 2, wobei das Ausgangsmaterial das 4-Cyanoderivat ist und die Endprodukte Methylenaminoverbindungen oder ihre Derivate sind.

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RS Cas Λ5

Erste allgemeine Wege 285102a

I(a) oder 2(a)

CH₂CH₂NH₂

-C-(CH₂)₃C1 COCl

I (b)

oder

1 (C)

oder

t But .0 K

RS Cas 15
Spezifische Wege A = -COOC₂H₅

(Π)

H₂N—

- 7 909822/0801

"„/■ - 9 2811023

RS Cas 15 ·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R eine sekundäre Amino- oder Amidogruppe bedeutet, oder die erfindungsgemäßen E-Homo-azaeburnamonine können aus den obigen Produkten hergestellt werden, worin R für OH oder KHo steht, nach Verfahren, die per se bekannt sind, um die Substituentengruppen ineinander zu überführen.

Typische Reaktionsbedingungen für jede Reaktionsstufensequenz werden in den folgenden Beispielen erläutert. Andere Bedingungen für die Durchführung der gleichen Umwandlungen sind dem Fachmann geläufig.

Beispiel 1

(a) Herstellung von 3-[2^t-(2»-Ätho:xycarbonyl-2"-äthyl-5"-chlorvaleroylamino)-äthyl]-indol

Zu einer Suspension aus 2,5 g (0,0184 Mol) 3-(2^f-Aminoäthyl)-indol (Tryptamin) in 50 ml trockenem Chloroform, die 2 g (0,02 Mol) Triäthylamin enthält und in einem Eisbad gekühlt wird, gibt man tropfenweise 4,7 g (0,0184 Mol) 2-Äthyl-2-äthoxycarbonyl-S-chlor-valeroylchlorid. Nach 2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit verdünnter, wäßriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Verdampfen bei vermindertem Druck erhält man 6,6 g des obigen Produkts, das aus Petroläther/Isopropyläther umkristallisiert wird und bei 76 C schmilzt; man erhält eine Ausbeute von 95%· Die Analysenergebnisse sind wie folgt: IR (KBr): 3350 und 3300 cm"¹ NH

1735 cm""¹ CO-ester

1640 ein""¹ CO-amid

Für C₂₀H₂₇N₂O₃Cl

berechnet: C 63,40% H 7,18% N 7,40% gefunden : 63,39 7,05 7,51.

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RS Cas 15

(b) Herstellung von 1-[(2^l-Indol-3"-yläthyl)-3-äthyl-3-äthoxycarbonyl]-2-piperidon

Zu einer in einem Eisbad gekühlten Suspension aus 34,4 g (0,0908 Mol) der obigen Verbindung in 150 ml eines 1:1 Gemisches aus trockenem Benzol und Hexamethylphosphorsäure/Triamid gibt man in kleinen Mengen und unter Stickstoff atmosphäre 10,6 g (0,0946 Mol) Kalium-t-butoxid. Nach 8stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung in eine kalte, verdünnte, wäßrige Lösung aus Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die wäßrige Phase wird nach dem Abdekantieren zweimal mit Benzol extrahierti Die entstehende organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen bei vermindertem Druck erhält man 30 g des gewünschten Produkts, das aus Isopropyläther umkristallisiert wird und bei 28,9°C (84°F) schmilzt. Man erhält eine Ausbeute von 96%. Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

IR (KBr): 3250 cm"¹ . NH-indol
1730 cm CO-ester

1620 cm"¹ CO-amid

für C₂₀H₂₆N₂O₃

berechnet: G 70,15% H 7,65% N 8,13%
gefunden : 69,97 7,65 8,20.

(c) Herstellung von 1-Äthyl-1-äthoxycarbony 1-5,12b-didehydroindolo [2,3-a ]chinolizidinium-perchlor.at

In eine Lösung aus 30 g (0,0876 Mol) der obigen Verbindung in 480 ml trockenem Toluol gießt man 240 ml destilliertes Phosphorylchlorid. Diese Lösung wird 9 h mit Ausschluß von Feuchtigkeit am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Phosphorylchlorid und Toluol werden dann durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methylendichlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natrium-

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sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Ein Teil der Lösung wird mit einer 1M wäßrigen Lösung aus Lithiumperchlorat gerührt. Nach dem Abdekantieren der wäßrigen Phase, dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck erhält man ein gelbes Pulver, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Das entstehende Produkt schmilzt bei 88⁰C (191°F). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

IR (Kbr): 3340 cm"¹ NH

1740 cm C0-ester 1625 cnf¹ C=N ^Φ

(d) Herstellung von 1-Äthyl-1-äthoxycarbonyl-indolo[2_r3-a]-chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅ trans- und cis-Isomere)

Eine Lösung aus 6,25 g (0,0147 Mol) des obigen Perchloratsalzes in 80 ml Äthanol wird 12 h in Anwesenheit von 0,3 g Platinoxid hydriert. Nach dem Filtrieren wird das Äthanol bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird in Methylendichlorid aufgenommen und mit 5%igem Natriumhydroxid gerührt. Die organische Phase wird abdekantiert und mit destilliertem Wasser gewaschen.

Nach der Chromatographie einer Lösung des Produktes mit Methylendichlorid über 100 g Silika und Eluierung mit dem gleichen Lösungsmittel werden 1,12 g einer ersten Fraktion (Ausbeute 25%) abgetrennt, die das 12b-H; 1-CgHc-trans-Isomer des Produktes ist und bei 112⁰C schmilzt (Umkristallisation aus Petroläther/Isopropyläther). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

IR (KBr): 3410 cm"¹ NH

2770, 2805, 2825 cm Bohlmann-Banden 1710 cm CO-ester

- 10 - ■

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NMR (CDCl₃, 90 MHz)

unter anderen Signalen: ei 8,5 OH (S) (NH-indol)

4,35 2H (Q) (0-CH₂-CH₃)

3,85 1H (S) (H an C₉₃) 1,35 3H (T) (CH₃-CH₂-O-)

0,75 3H (T) (CH₃-CH₂) Für C₂₀H₂₆N₂O₂ —

berechnet: C 73,59% H 8,03% N 8,58% gefunden : 73,47 8,12 8,33.

Die späteren Fraktionen der Chromatographie ergeben 1,8 g eines Öls, das das 12b-H; 1 -C₂H,--cis-Isomer des gewünschten Produktes ist. Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

IR (KBr): 3420 cm"¹ NH

3750, 3800 cm"¹ Bohlmann-Banden 1705 cm"¹ CO-ester.

NiOR (CCi₄, 90 MHz)

unter anderen Signalen:^7,78 1H (S) (NH-indol)

4,15 2H (Q) (-OCH₂-CH₃)

3,93 1H (S) (H an~"C_ga)

1,09 3H (T) (CH₃-CH₂-O)

0,9 3H (T) (CH₃-CH₂-)

Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei über 260°C.

Für C₂₀H₂₆N₂O₂.HCl.1,5 H₂C

berechnet: C 61,57% H 7,75% N 7,18% gefunden : 61,51 7,33 7,35.

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RS-Gas 15

(e) Herstellung von 1-Äthyl-1-carboxy-indolo[2,3-a]chinolizidin (I2b-H; i-C^-trans-Isomer), Hydrochlorid

HCl

HOOC

Zu einer Lösung aus 8,8 g des in der obigen Stufe (d) erhaltenen Esters in 100 ml Äthanol gibt man 8,8 g KOH und erhitzt das Gemisch 12 h am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck evakuiert. Der Rückstand wird erneut mit eiskaltem Wasser behandelt, mit konz.Chlorwasserstoffsäure angesäuert, bis ein saurer pH-Wert erreicht ist. Es scheidet sich das Hydrochlorid ab, das abgetrennt, gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 9,5 g (100%) an Produkt, das mit 1 Mol H₂O kristallisiert; Fp. über 260°C.

Analyse für C₁₈H₂₂N₂O₂-HCLH₂O Molekulargewicht 353

berechnet:.C 61,20% H 7,08% N 7,93% gefunden : 61_SO1 6,75 7,72.

IR (KBr); 3340 cm
1705 cm

-1
-1

KH.

(-C-OH) π 0

(f) Herstellung von 1-Äthyl-i-piperonylpiperazidocarbonylindolo[2,3-a]chinolizidin (I2b-H; 1-C₂Hc-trans-Isomer), Dihydrochlorid

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RS Cas 15

2 HCl

6 g Hydrochlorid der obigen Stufe (e) werden in 50 ml Benzol suspendiert. Dazu gibt man unter Kühlen 40 ml Oxalylchlorid. Nach 24stündigem Rühren bei 40°C wird überschüssiges Oxalylchlorid durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird viermal mit trockenem Benzol behandelt. Der trockene Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und auf O⁰C gekühlt. Eine Lösung aus 3,6 g Piperonylpiperazin und 3,4 g Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wird zugegeben und das Gemisch wird 6 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren der unlöslichen Bestandteile und Evakuieren des Methylenchlorids wird der Rückstand an einer Silikagelsäule (Eluierungsmittel CH₂Cl₂) behandelt; man erhält 4,9 g (Ausbeute 60%) eines öligen Produktes.

IR (Film): 3360 cm"

(NH);

Innen-TMS)

10

1640 cm" -6.

(CO)

9,2 5,9 4,05 0,3

S (1H) NH-indol S (2H)

0-CH₂-O

S T

(1H) H

(3H)

CH₃-CH₂

Das Dihydro chlorid wird durch Behandlung mit wäßriger HCl in Äthanol erhalten; Kristallisation mit 3H₂O, Fp\ 2k2?C. Analyse für C₃₀H₃₆N₄O₃.2HCl.3H_£0 Molekulargewicht 627,6

berechnet: C 57,40% H 7,01% N 8,92% gefunden : 57,82 6,55 8,64.

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RS Cas 15

(g) Herstellung von 1-Äthyl-1-[(trimethoxybenzamido-4)-piperazinocarbonyl]-indolo [2_;3-aJchinolizidin (12b-H; 1 -C^ Isomer), Hydrochlorid

C -NH-N N-C

ο N / ο

5 g Hydrochlorid der obigen Stufe (e) werden mit Oxalylchlorid, wie bei der obigen Stufe (f) beschrieben, behandelt. 5,3 g trockener Rückstand werden erhalten, der mit 50 ml Methylenchlorid versetzt wird. Das Gemisch wird bei O⁰C gekühlt. Eine Lösung aus 3 g Triäthylamin und 3 g Trimethoxybenzoyl-4-amino~ 1-piperazin in 20 ml Methylenchlorid wird zugegeben. Das Gemisch wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt, mit einer 1Obigen wäßrigen Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und von überschüssigem Lösungsmittel befreit. Man erhält 7,2g eines öligen Produktes.

IR (Film): 3380 und 3240 cm
1650 und 1620 cm'

-1

(NH)

(co).

Das Hydrochlorid wird durch Behandlung mit wäßriger HCl in Äthanol erhalten, Fp. 225⁰C.

Analyse für C,₂Η^N₅O₅.HCl Molekulargewicht: 611 berechnet: C 62,87% H 6,92% N 11,46% gefunden : 62,24 6,95 11,18.

(h) Herstellung von 1-Äthyl-1-carboxy-indolo[2_;3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-cis-Isomer)

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RS Cas 15

Zu einer Lösung aus 6,8 g 1-Äthyl-i-äthoxycarbonyl-indolo-[2,3-a]chinolizidin (^b-Hii-C^c-eis-Isomer), erhalten bei der vorstellenden Stufe (d), in 100 ml Äthanol (95%lg) gibt man 6,8 g Kaliumhydroxid. Das Gemisch wird 12 h am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit eiskaltem Wasser behandelt und mit HCl auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert. Das Produkt kristallisiert aus, es wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,1 g Säure.

Analyse für C₁₈H₂₂N₂O₂ Molekulargewicht: 298,37 berechnet: C 7Z_tk5% H 7,43% N 9,37/°
gefunden : 72,61 7,49 9,20

IR : 1620 cm v'co, OH assoziiert. (i) Herstellung von + D-Nor-eburnamonin

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RS Gas 15

Zu einer Suspension aus 6 g (0,0179 Mol) i-Äthyl-1-carboxyindolo[2_f3-a]chinolizidin (^b-Hji-CUHc-cis-Isomer) der vorstehenden Stufe (h) in 60 ml trockenem Benzol gibt man tropfenweise 30 ml Oxalylchlorid. Die Suspension wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann 9 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck evakuiert, und der Rückstand wird erneut mit Methylenchlorid behandelt und in Anwesenheit von verdünnter Soda gerührt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Vakuum eingedampft; man erhält 4,25 g des gewünschten Produktes; Ausbeute 83%.

Nach dem Waschen an einer Aluminiumoxidsäule erhält man 3,25 g beiges, kristallines Produkt, Fp. 136° C (Diisopropyl-

oxid).

IR (KBr): 2805, 2845, 1735 und 1660 cm~¹.

₁₈₂₀₂ MG: 280,96

berechnet: C 77,11% H 7,19% N 9,99% gefunden : 77,54 7,78 10,09.

H₁RMN (COCl₃), innerer Standard OMS

^'" ° 7,9-7,7 (M) aromatisch; 7,5-7,05 (M) 3H

aromatisch; 4,3 (M) 1H; 1,1 (T) ₃₂

HydroChlorid

Die erforderliche Menge an wäßriger 7N HCl wird zu einer Lösung aus 3,25 g Base in 30 ml absolutem Alkohol gegeben. Die Lösungsmittel werden im Vakuum bei 30°C eingedampft, und der Rückstand wird erneut mit Aceton behandelt; man erhält 3,32 g weißes, kristallines Produkt, Fp. 264°C.

IR (KBr): 3400, 2470, 2320, 1740 und I68O cm"¹ C¹⁸RMN (D₂O) Standard Dioxan, <fppm:

107,426 C=O; -13,712 CH; -82,162 CH₃.

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Beispiel 2

(a) Herstellung von 3-[2'-(2»-Cyano-2»-äthyl-5"-chlorvaleroylamino)-äthyl]-indol

In einen 1 1 Kolben gibt man 31 g (0,194 Mol) Tryptamin, 500 ml Dichlormethan und 20 g (0,198 Mol) Triäthylamin. Das Gemisch wird über Eis auf O⁰C gekühlt und mit 40 g (0,192 Mol) 2-Cyano-2-äthyl-5-chlor-valeroylchlorid, gelöst in 150 ml Methyldichlorid, versetzt. Nach 2 h bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Wasser, dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und schließlich mit 10%igem Natriumhydroxid gewaschen. Es wird dann getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt. Das aus Isopropyläther/Petroläther umkristallisierte Produkt schmilzt bei 120⁰C (Ausbeute 40 g). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

IR (KBr): 3400 cm"¹ NH-indol

	3340 cm"¹	H 6	,64%	NH-amid	,65%
	2860 cm"¹	6	,78	CN	,60.
	1660 cm"¹		C-N ir 0
für C₁₈H₂₂	N₃ClO
berechnet:	C 65,0 %		N 12
gefunden :	64,03		12

(b) Herstellung von 1-[(2^l-Indol-3"-yl-äthyl)-3-äthyl-3-cyano]-2-piperidon

In einen 1 1 Rundkolben füllt man 22 g (0,0665 Mol) des Produktes der obigen Stufe (a), 200 ml Tetrahydrofuran und 300 ml t-Butanol. Das Gemisch wird über Eis auf O⁰C gekühlt und dazu gibt man in geringen Mengen 8,5 g (0,076 Mol) Kalium-tert.-butoxid. Nach 2 h bei Zimmertemperatur wird das Volumen des Gemisches verringert und dann wird hydrolysiert. Die organi-_ sehe Phase wird mit Methylendichlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Ver-

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dampfen entfernt. Das gewünschte Produkt, umkristallisiert aus Äthanol/Äther (50/50), schmilzt bei 180°C (Ausbeute 15 g, 80%). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

3400	cm	NH-indol
2260	cm"	CN
1635	cm	C-N It 0

Für C₁₈H₂₃N₃O

berechnet: C 73,2 % H 7,1 % N 14,2 % gefunden : 72,46 7,15 14,01.

(c) Herstellung von 1-Äthyl-1-cyano-5,12b-didehydro-indoIo-[2,3-a]chinolizidinium-perchlorat

In einen 1 1 Kolben gibt man unter Rühren 50 g (0,169 Mol) des Produktes der obigen Stufe (b) und 700 ml Phosphorylchlorid. Nach 20stündigem Erhitzen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch konzentriert und 2- oder 3mal mit 500 ml Methylendichlorid extrahiert, das dann durch Verdampfen entfernt wird. Das Produkt wird dann in 300 ml Methylendichlorid aufgenommen, über Eis gekühlt und unter heftigem Rühren mit 300 ml einer Lösung aus Lithiumperchlorat (1 Mol) versetzt. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, der aus Methanol umkristallisiert wird und einen Fp. von 260⁰C besitzt (Ausbeute 44 g, 70%). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

IR 3400 cm"¹ . NH-indol
2260 cm"¹ C=N

1620 cm"¹ C=N®

(d) Herstellung von 1-Äthyl-1-cyano-indolo[2_>r3-a]chinolizidin-(12b-H;1-C^Hc-trans-Isomer)

In einen 1 1 Rundkolben füllt man 200 ml Methanol, 100 ml Methylendichlorid und 13,5 g (0,036 Mol) des Perchloratproduktes der obigen Stufe (c). Der Kolben wird auf etwa 5°C ge-

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RS Cas 15

kühlt und 5 g Natriumborhydrat vrerden in kleinen Mengen zugegeben. Die Lösung wird dann 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, konzentriert, mit Wasser gewaschen und mit Methylendichlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 8 g gelbe Kristalle, die aus Isopropyläther umkristallisiert werden und bei 16O°C schmelzen (Ausbeute 80%). Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

IR 3420 , 3440, 2760, 2800 cm"¹ NH und Bohlmann-Banden 2250 cm"¹ CN

NMR (Dimethylsulfoxid dg, 80 MHz) £:
0,86 3H (T)

3,77 1H (S) (H bei C_ga)
9,66 1H (S) (NH)
Für C₁₈H₂₁N₃

berechnet: C 77,7% H 7,2% N 15,2%
gefunden : 77,55 7,32 15,10

(e) Herstellung von 1-Äthyl-1-cyano-indolo[2.3-a]chinolizidin (12b-H; 1-C₂H₅-cis-Isomer)

In einen 1 1 Kolben füllt man 19 g des Perchloratproduktes der obigen Stufe (c), 300 cnr 95%iges Äthanol und 40 g Zinkpulver. Dann gibt man in einer Ampulle 100 ml konz.Chlorwasser stoff säure hinzu. Während der Zugabe der Säure kann ein geringes Sieden am Rückfluß beobachtet werden. Das Gemisch kann 10 h bei Zimmertemperatur stehen. Es wird dann konzentriert, mit Wasser gewaschen und mit Methylendichlorid extrahiert. Es wird durch Natriumhydroxid alkalisch gemacht und durch Celite (Warenzeichen) filtriert. Nach dem Abdekantieren, Trock nen und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 6 g Produkt, das in Äther unlöslich ist und bei 250⁰C schmilzt. Die Analysenergebnisse sind wie folgt:

IR 3410 cm"¹ (NH)

2260 cm"¹ (CN)

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RS Cas 15

Für C₁₈H₂₁N₃.1/4H₂O

berechnet: C 76,5% H 7,60% N 14,85% geflinden : 76,59 7,80 14,55.

Die Ätherextrakte werden konzentriert; man erhält 4 g (Gesamtausbeute 71»5%) des cis-Isomeren des gleichen Produktes wie bei der obigen Stufe (d).

Sx 1,05 3H (T) (CH₃)

3,45 1H (S) (ifbei C_ga)
10,32 1H (S) (NH)

(f) Herstellung von 1-Äthyl-1-aminomethyl-indolo[2_T3-a]-chinolizidin (12b-H;1-C₂H₅-trans-Isomer II)

In einen 1 1 Kolben füllt man 4 g Lithiumaluminiumhydrid und 400 ml trockenen Äther. Der Kolben wird auf 0 bis 5°C gekühlt und in geringen Mengen von 8,9 g des Produktes der obigen Stufe (d) beschickt. Der Kolben wird 1 h bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann werden 60 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man tropfenweise 40 ml Wasser und anschließend 200 ml Methylendichlorid zu. Das Gemisch wird 15 min gerührt. Nach dem Filtrieren über CeIite, Trocknen und Konzentrieren des Filtrats erhält man 7,2 g weiße Kristalle, die, aus Äther umkristallisiert, bei 175°C schmelzen (Ausbeute 80%). Die Analysenergebnisse sind wie folgt: IR 3280, 3190 cm"¹ NH₂

3350 cm"¹ NH-indol Es tritt kein CN-Peak bei etwa 2250 cm"¹ auf.

berechnet: C 76,4% H 8,85% N 14,
gefunden : 75,85 8,90 15,52

- 20 -

909822/0801

(g) Herstellung von 1-Äthyl-1-aminomethyl-indolo[2,3-a]-chinolizidin (i2b-H;1-C₂H₅-cis-Isomer I)

In einen 500 ml Kolben gibt man 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid, 200 ml Äther und 100 ml Tetrahydrofuran. Unter Kühlen über Eis werden in geringen Mengen 6,9 g cis-Isomer der obigen Stufe (e) zugegeben. Das Gemisch wird 15 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Produkt wird wie in der obigen Stufe (f) isoliert. Nach der Umkristallisation aus Diäthyläther/Petroläther (50/50) erhält man 5 g eines Produktes mit einem Fp. von 51,7⁰C (125⁰F) (Ausbeute 71%).
Für C₁₈H₂₅N₃

berechnet: C 76,4% H 8,85% N 14,8%
gefunden : 76,25 8,61 14,43.

Beispiel

1 -Äthoxycarbonyl-aminomethyl-1 -äthyl-indolo [2 _r 3-a ]chinolizidin-hydrochlorid (12b-H; 1 -C₂H,--trans-Isomer II)

.HCl

C₂H₅O-CO-NH

Zu einer Lösung aus 2 g (0,00705 Mol) des trans-Produktes II des Beispiels 2(f) in 20 ml Dimethoxyäthan, gekühlt auf O⁰C, gibt man alternierend, so daß der pH-Wert basisch gehalten wird, Teile von 800 mg Äthylchlorformiat, gelöst in 5 ml Dimethoxyäthan, und 750 mg Natriumcarbonat, gelöst in 5 ml Wasser.

- 21 -

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RS Cas 15.

Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wiegt 2 g (Ausbeute 80%) und besitzt einen Fp. von 14O°C.
IR 3210 cm"¹

3400 cm

-1

2760 und 2800 cm

-1

1690 cm'

-1

Amid KH Indol NH Bohlmann-Banden Carbamat C=O.

Die Ergebnisse der Mikroanalyse sind wie folgt: Für ^C21^H29^N3°2

berechnet: C 71,0% H 8,17% N 11,8% gefunden : 70,94 8,16 11,54.

Das Hydrochloridsalz wird aus den obigen 2 g des Produktes durch Zugabe von 4N HCl in 20 ml Äthanol gebildet. Es wiegt 2 g (Ausbeute 90%) und besitzt einen Fp. von 260°C.

Beispiel 4
E-Homo-azaepieburnamonin-hydrochlorid

.HCl

Zuerst wird 1-Phenoxycarbonylaminomethyl-1-äthyl-indolo[2,3-a]-chinolizidin (12b-H;1-C₂H^-trans-Isomer) hergestellt, indem man das Verfahren von Beispiel 3 wiederholt, jedoch anstelle des Athylchlorformiat Phenylchlorformiat verwendet.

-22 -

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Zu einer Lösung aus 8 g (0,02 Mol) des Produktes in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man 2 g Natriumhydrid (50%). Nach 90minütigem Rühren wird das Reaktionsprodukt mit Diäthyläther extrahiert, mit Wasser gewaschen ..und getrocknet. Der Diäthyläther wird durch Verdampfen entfernt; es verbleiben 5 g eines Öls mit den folgenden Analysenwerten: -1

3200 cm

Amid NH

1670 cm"¹ Amid C=O

NMR (CCl^, Innenstandard TMS), 61

O,65(3H, T, CH₃-CH₂); 1 bis 3,2 (fest, 15 Protonen); 3,3 (1H, S, angulares Proton 12b H); 7,2 (fest, 3H, aromatische Substanzen); 8,1 (fest, 1H, aromatische Substanz).

Das Hydrochloridsalz wird durch Behandlung des obigen Öls mit 4N Chlorwasserstoffsäure in 20 ml Äthanol und anschließendes Zentrifugieren hergestellt. Die Ausbeute beträgt 60%, berechnet aus dem Ausgangsamin (II), Fp. 260°C. Das Produkt kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallisationswasser. Die Ergebnisse der Mikroanalyse sind wie folgt:
Für C₁₉H₂₃N₃O.HCl.0,5H₂O:

berechnet: C 64,5% H 7,05% N 11,8%
gefunden : 64,38 7,11 11,62.

Beispiel

1-(3» ₁ 41 _f 51-Trimethoxybenzoylaminomethyl)-1-äthyl-indolo-[2_/3-a]chinolizidin-hydrochlorid(i2b-H;1-C₂H₅-trans-Isomer II)

CH₃O

- 23 909822/0801

.HCl

RS Cas 15

In einen mit einem Rührer, einem CaClp-Rohr, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüsteten Dreihalskolben mit einer Kapazität von 250 ml gibt man 2,85 g des transProduktes II von Beispiel 2(f), 1,1g Triäthylamin und 50 ml Dichlormethan.

Das Gemisch wird gerührt und auf 0,2⁰C gekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man langsam 2,31 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 15 ml Dichlormethan hinzu. Die Zugabe dauert 15 bis 20 min. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C und dann 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mehrere Male mit Wasser, dann mit 1Obigem wäßrigem Natriumhydroxid und dann erneut mit Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung einer nichtkristallinen Masse mit einer Baiserstruktur und einem Fp. von etwa 100⁰C konzentriert. CCM: 90/10 8/10

IR: 3230 cm"¹ NH

3190' cm"¹ NH 2750 und 2800 cm"¹ Bohlmann-Banden

1640 cm"¹ C =0 Amid

Dosis der Base mit HClO^: 97%.

Zur Herstellung des Hydrochloridsalzes wird das obige Produkt in einem 1:1 Gemisch aus Diisopropylather und Isopropanol aufgelöst und 4N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben. Das Hydrochloridsalz kristallisiert aus der Wärme aus, es wird heiß abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhält 4,5 g (Ausbeute 88%) des Produktes. CCM? 90/10 8/10

Fp.: 210°C an der Platte gebunden.

Dosis des HydroChlorids: 100% (1 Funktion)

Die Mikroanalyse ergibt folgende Werte:

- 24 -

909822/0801

RS Cas 15 Für C₂₈H₃₅	3 H-	HCl	H 7 7 7	,00% »17 ,16	N 8 8 7	,11 ,96
berechnet: gefunden :	C 65 64 64	,45% ,34 ,15
B e i s ρ	i e 1	6

1-[N'-(Diäthylaminoäthyl)-N-ureidomethyl]-1-äthyl-indolo-[2_;3-a]chinolizidin (^b-Hji-C^H^-trans-Isomer II)

(C₂H₅J₂N-CH₂Ch₂-NH-COKHCH₂ '

Zuerst wird das entsprechende 1-Phenoxycarbonylaminomethyl-iäthyl-Derivat hergestellt. 7 g des trans-Produktes II von Beispiel 2(f) und 100 ml Tetrahydrofuran werden in einen mit Rührer und zwei Tropftrichtern ausgerüsteten Dreihalskolben mit einer Kapazität von 500 ml gegeben. Der Kolben wird auf 0 . bis 5⁰C gekühlt, und bei dieser Temperatur werden gleichzeitig 4,25 g Phenyl'chlorformiat in 50 ml Tetrahydrofuran und 2,9 g Natriumcarbonat in 50 ml Wasser zugegeben» Die Zugaberaten werden so eingestellt, daß der pH-Wert bei 6 bis 7 gehalten wird. Der Kolben kann sich dann auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wird weitere 3 h gerührt. Das Reaktfonsprodukt wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, bevor er mit Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen konzentriert wird. Man erhält 11g Produkt in Form eines Öls.

3270 cm
1710 cm

-1
-1

NH

C = O.

- 25 -

909822/0801

Das 1-Ureidomethyl-Produkt wird folgendermaßen hergestellt. In einen mit einem Kühler ausgerüsteten 500 ml Kolben gibt man 11g des obigen Öls, 3,5 g Dimethylamino-äthylamin und 180 ml Methanol. Die Menge an verwendetem Dimethylaminoäthylamin entspricht einem 20%igen Überschuß. Das Gemisch wird 2,5 h am Rückfluß erhitzt, und dann wird das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird er konzentriert, wobei ein gelbliches, kristallines Produkt erhalten wird. Das Produkt wird in zwei Stufen in Diäthyläther aufgenommen und zentrifugiert. Bei der ersten Stufe erhält man 4,6 g kristallines Produkt, Fp. 202⁰C; bei der zweiten Stufe erhält man 0',.8 g kristallines Produkt, Fp. 198°C. Die vereinigten Produkte werden dann aus Benzol umkristallisiert; man erhält 4,65 g Endprodukt; Fp. 204°C; Ausbeute 45%, bezogen auf das Amin (II).

CCM 90/10 Dosis der Base mit HClO IR:

3360 cm 3250 cm' 1620 cm

-1 -1

5/10

100% (2 Funktionen) NH NH C=O Harnstoff.

Die Mikroanalyse ergibt die folgenden Werte: Für C₂₅H₃₉N₅O

berechnet: C 70,6% H 9,17% N 16,45% gefunden : 70,58 9,20 16,67.

Beispiel 7

1-Pentanoylaminomethyl-1-äthyl-indolo[2,3-a]chinolizidin (12b-H;1-C₂H₅-trans-Isomer II)

CH₃-(CH₂J₃-CO-NH-CH^

- 26 909822/0801

Unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und -verfahren, die identisch mit denen des Beispiels 5 sind, werden eine Lösung aus 5>7 g des trans-Produktes II von Beispiel 2(f) und 2,1 g Triäthylamin in 120 ml Dichlormethan und eine Lösung aus 2,45 g Pentanoylchlorid in 20 ml Dichlormethan umgesetzt.

Man erhält 7,8 g eines Öls, das geringe Mengen an restlichem Triäthylamin enthält.
IR: 3180-3380 cm""¹

1630-1650 cm'

-1

NH

C = O.

Aus dem Öl kann man Kristalle des Produktes mit einem Fp. von 110°C erhalten.

BeisOiel

1-Pentylaminomethyl-1-äthyl-indolo[2 ^-ajchinolizidin (i2t>-H;1-C₂H₅-trans-Isomer II)

CH₃-(CH₂J₄-NH-CH

In einen mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten Dreihalskolben mit einer Kapazität von 500 ml gibt man 100 ml wasserfreien Diäthyläther. Nach dem Kühlen in einem Eisbad werden 4 g Lithiumhydrid zugegeben, und der Kolbeninhalt wird 15 min gerührt. Dann wird eine Lösung aus 7,4 g des Produktes von Beispiel 7 in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther sehr langsam zugegeben. Das Gemisch wird 2 h am Rückfluß erhitzt und weitere 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird dann über einem Eisbad gekühlt, und tropfen-

- 27 -

909822/0801

weise werden 20 ml Wasser und dann 150 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen konzentriert. Man erhält 7 g eines Öls, das zu einem Produkt mit einem Fp. von 80⁰C kristallisiert werden könnte.

Umkristallisation aus einer minimalen Menge Isopropanol ergibt 4,3 g kristallines Produkt mit einem Fp. von 97°C. Dosis der Base mit HClO^: 100% (2 Funktionen)

Die Mikroanalyse ergibt die folgenden Ergebnisse:

JiUr O ο "Ζ JtW ET-Nt?

berechnet: C	78,20%	H	9	,9256	N	11,	90%
gefunden :	78,18		9	,81		12,	00.
IR (basisch)	: 3310	cm"			NH
	1620	cm""			C =	= 0.
Dimaleat

Ein Säureadditionssalz mit Maleinsäure wird hergestellt, wobei man in Lösung in einem Gemisch aus Isopropanol und Diisopropyläther arbeitet. Zunächst bildet sich das Salz in Form eines Öls, das jedoch nach der Umkristallisation aus Äthylacetat 6,7 g Dimaleat, Fp. 105°C, ergibt. Dosis des Dimaleats mit HClO^: 99,6% (2 Funktionen) R-: 90/10 9/10.

Beispiel

1-Guanidinocarbonylaminomethyl-1-äthyl-indolo[2_;3-a]chinolizidin-dimaleat (12b-H;1-CgH^-trans-Isomer)

- 28 909822/0801

Dimaleat

ir

In einen 250 ml Kolben gibt man 9 g der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung, 2,2 g Basen-Guanidin (freigesetzt aus 3 g Chlorhydrat durch das Äthylat-Äthanol-Paar) in 120 ml Äthanol. Das Gemisch wird 48 h am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird erneut mit einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid behandelt, über CeIite filtriert und dekantiert. Die organische Phase wird erneut mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird dann zweimal mit einer 5%igen Essigsäurelösung gewaschen, und die sauren Wasser werden mit Natriumbicarbonat in Anwesenheit von Äther bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die Ätherphasen werden getrocknet und verdampft.

Man erhält 6,4 g einer porösen Masse und chromatographiert an Silika (60 g Silika; Eluierungsmittel CH₂Cl₂-MeOH 80/20).

Nach dem Abtrennen von 0,7 g eines ersten Produktes wird ein zweites isoliert und aus Äther kristallisiert. Ausbeute 3,5 g, Fp. 150⁰C.

IR (KBr) 3200-3400 cm"¹ starke und breite Banden (\? NH) 1600 cm""¹ breite Bande (v?C = 0)

Das Dimaleat wird in Isopropanol hergestellt. CCM (Merck-Platte MP 254: Eluierungsmittel =

Aceton, CHCl^, n-Butanol, ΝΗ/ΌΗ 25% 30 30 ^D 30 *10

R_f = 0,4 1 Fleck

Mikroanalyse: C₂₀H₂₈NgO + CqHqOq Molekulargewicht = 600 berechnet: C 56,00% H 6,00% N 14,00% gefunden : 56,07 6,46 12,59.

Beispiel 10

E-Homo-14-azaeburnamonin (12b-Hj i-CJic-cis-Isomer i)

- 29 -

909S22/0801

RS Gas-15

.HCl

Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das cis-Produkt (I) von Beispiel 2(g) anstelle des trans-Produktes (II) von Beispiel 2(f) verwendet wird. Man erhält 5,7 g Produkt (Ausbeute 69%), Fp. 190°C.

3260 cm" 1690 cm

-1

NH C = O

Die Mikroanalyse ergibt folgende Werte: Für C₁₉H₂₃N₃O berechnet: C 73,8% H 7,45% N 13,6% gefunden : 73,48 7,35 12,99.

Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von 4N HCl zu einer Lösung der Base, in einem 1:1 Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther erhalten.

Beispiel

11

1 -Äthoxycarbonylaminomethyl-1 -äthyl-indolo [2,3-a jchinolizidinhydrochlorid (12b-H;1-C₂H₅-cis-Isomer I)

C₂H₅O-CC-NH-CH₂

. 2 HCl

- 30 -

909822/

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das cis-Produkt (I) von Beispiel 2(g) anstelle des trans-Produktes (II) von Beispiel 2(f) verwendet wird. Man erhält 2,1 g der freien Base (84% Ausbeute), Fp. 210⁰C.

3400 cm

-1

3210 cm 2790 und 2810 cm" 1690 cm'

-1

Indol NH Amid KH

Bohlmann-Banden Carbamat C=O.

Die Mikroanalyse ergibt folgende Werte: Für C₂₁H₂₉N₃O₂

berechnet: C 71,0% H 8,17% N 11,82% gefunden : 70,85 8,22 11,94.

NMR (CDCl,; innerer Standard TMS) 6. :

1,1 (6H, T, CH₃ Äthyl und Äthylester); 1,5 bis 3,5 (15H, Feststoff); 3,9 (2H, Q, CH₂O); 5,65 (1H, M, NH-amid) ;7,'25(4H, Feststoff, aromatische Substanzen); 7,9 (1H, S, NH-indol)

Das Hydrochloridsalz wird unter Verwendung von 4N Chlorwasserstoff säure in Aceton hergestellt; Ausbeute 90%; Fp. 250°C.

Beispiel

12

1-(N»- [Diäthylaminoäthyl ]-N-ureidomethyl) -1 -äthyl-indolo [2 ₁ 3-a ]■ chinolizidin (12b-H; 1-cy^-cis-Isomer I)

(C₂H₅)

- 31 -

909822/0801

Der erste Teil des Beispiels 6 wird unter Verwendung des cis-Produktes I von Beispiel 2(g) anstelle des trans-Produktes II von Beispiel 2(f) wiederholt. Der zweite Teil des Beispiels wird dann in kleinerem Maßstab unter Verwendung von 3 g 1-Phenoxycarbonylaminomethylderivat, 1,2 g Diäthylaminoäthylamin und 50 ml Methanol wiederholt. Man erhält 2,8 g des obigen Produktes in Form eines Öls.

Das Dihydroehloridsalz wird durch Behandlung mit 4N Chlorwasseistoffsäure in Aceton erhalten. Das Salz wird durch Konzentrieren der Acetonlösung und Umkristallisation aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Äthanol isoliert.

Man erhält 1,8 g Produkt, Pp. 250°C, Ausbeute 48,5%, bezogen auf das Gewicht de.r Aminbase.
IR: 3300 und 1640 cm"¹.

Die Mikroanalyse ergibt die folgenden Ergebnisse, wobei man 1 Mol Kristallisationswasser annimmt. Für C₂₅H₃₉N₅0. 2HCLH₂O

berechnet: C 58,30% H 8,35% N 13»74% gefunden : 58,56 8,25 13,60.

Toxizität

Die LD₁-Q wurde bei Mäusen per os bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Toxizität, die vergleichbar ist mit der von Vincamin,oder eine niedrigere. Die stärker toxischen Verbindungen (IDj-q: 400 mg/kg; Vincamin 450/kg) sind die der Beispiele 2(f), 3 und 4; die weniger toxischen sind die der Beispiele 5, 10 und 12, wobei die restlichen Verbindungen eine dazwischenliegende Toxizität aufweisen.

Pharmakologie

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei dem femoralen und vertebralen Fluß, Arteriendruck und Herzrhythmus

- 32 -

3Ψ

bestimmt. Ein Vergleich erfolgt mit Vincamin und mit den in den FR-PSen 2 285 377 und 2 292 475 beschriebenen Verbindungen. Die Versuchsdurchführung erfolgt, wie sie für Vincamin bekannt ist, und hat gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die der Beispiele 3 und 5

(a) eine Erhöhung des femoralen Flusses induzieren; die Verbindungen der französischen Patentschriften zeigen eine ähnliche Wirkung, aber Vincamin verringert den Fluß;

(b) eine starke Erhöhung des vertebralen Flusses induzieren; die Verbindungen der französischen Patentschriften wirken überhaupt nicht oder induzieren eine mäßige Erhöhung, wohingegen Vincamin dieses Fluß reduziert;

(c) den Arterienblutdruck nicht wesentlich beeinflussen, wohingegen die Vergleichsverbindungen diesen erniedrigen;

(d) eine geringe Erhöhung des Herzrhythmus induzieren, wohingegen die Verbindungen der französischen Patentschriften im allgemeinen eine stärkere Erhöhung induzieren und Vincamin diesen Faktor erniedrigt.

Aus diesen Ergebnissen folgt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr günstigen Einfluß auf dem Gebiet der cerebralen Irrigation aufweisen, der klinisch bestätigt wurde.

Posologie

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können i.v. oder per os verabreicht werden, bei Dosiseinheiten, die vergleichbar sind mit denen, die für Vincamin verwendet werden (Dosiseinheiten bei 5 bis 40 mg).

Ende der Beschreibung.

- 33 -

2/0801

Claims

Patentansprüche

1/. Neue Indolo[2.3-a]chinolizidine der allgemeinen For

meln (I) und (II)

(I)

worin

R für -COOC₂Hc, -COOH, -CN, eine primäre oder sekundäre Methylenaminogruppe, eine Methylenamidogruppe steht oder worin R zusammen mit dem Ringstickstoffatom des Indolorings eine der Gruppierungen N-CO-NH-CH₂ oder N-CO-bildet,

und ihre therapeutisch annehmbaren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) oder (II), dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aminoäthyl-3-indol und 1-Chlor-4-(A)-4-chlorcarbonyl-hexan, worin A für -COOC₂H₅ oder -CN steht, unter Bildung des entsprechenden Amids zusammen kondensiert; das Amid stark basischen Bedingungen zur Eliminierung von HCl und zur Durchführung einer Ringbildung am Stickstoffatom des 3-Indol-Substituenten unter-

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wirft; eine Chinolizidinringbildung des Produktes bewirkt, indem man es mit einem Dehydratisierungsmittel und anschließend mit einem Perchloratsalz behandelt; das entstehende Chinolizidiniumperchlorat unter Bildung des entsprechenden Indolo[2.3-a]chinolizidin-Isomerengemisches hydriert und die Isomeren trennt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Träger für die ausgewählte Verabreichungsform enthält.

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