DE2737542A1 - CYCLIC ALKYLIDENYL-N (PYRIDAZINYL) AMINOMETHYLENE MALONATES AND THEIR PRODUCTION - Google Patents
CYCLIC ALKYLIDENYL-N (PYRIDAZINYL) AMINOMETHYLENE MALONATES AND THEIR PRODUCTIONInfo
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Classifications
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Aesmenr - Dr. R. Koen:gsbe>ger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-ing. Γ. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.Dr. F. Zumstein Sr. - Dr. E. Aesmenr - Dr. R. Koen: gsbe> ger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. Γ. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
8OOO München 2 ■ BrauhausstraOe 4 ■ Telefon Semmel Nr 2293 41 ■ Telegramme Zumpat ■ Telex 52Θ97Θ8OOO Munich 2 ■ BrauhausstraOe 4 ■ Telephone Semmel No. 2293 41 ■ Telegrams Zumpat ■ Telex 52Θ97Θ
Case 36O4C
H/PiCase 36O4C
H / Pi
STERLING DRUG INC., New York, N.Y., USASTERLING DRUG INC., New York, N.Y., USA
Cyclische Alkylidenyl-N-(pyridazinyl)-aminomethyleninalonate und deren HerstellungCyclic alkylidenyl N- (pyridazinyl) aminomethylene ninalonates and their manufacture
Die Erfindung betrifft cyclische Alkylidenyl-N-(pyridazinyl)-aminomethylennialonatäerivate, die als schistosomicidale Mittel verwendbar sind, Verfahren zur deren Herstellung und Zusammensetzungen für deren Verwendung. The invention relates to cyclic alkylidenyl-N- (pyridazinyl) aminomethylene dialonate derivatives useful as schistosomicidal agents, processes for their preparation and compositions for their use.
Die US-PS 3 563 981 beschreibt unter anderem cyclische Alkylidenyl-N-(pyridazinyl)-aminomethylenmalonatderivate, jedoch lehrt sie nicht die Möglichkeit eines dialkylamino-N-heteromonocyclischen Substituenten am Pyridazinylring.U.S. Patent 3,563,981 describes, inter alia, cyclic alkylidenyl-N- (pyridazinyl) aminomethylene malonate derivatives, however it does not teach the possibility of a dialkylamino-N-heteromonocyclic substituent on the pyridazinyl ring.
Die Erfindung betrifft cyclische Alkylideny1-N-[O-(R5R4N)-4-(oder 5)-Rc-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonate der Formel IThe invention relates to cyclic alkylideny1-N- [O- (R 5 R 4 N) -4- (or 5) -Rc-3-pyridazinyl] aminomethylene malonates of the formula I
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worin R1 und R2 jeweils Niedrig-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,wherein R 1 and R 2 each signify lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
R, und R. jeweils Niedrig-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R^RJN Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Morpholinyl oder 4-Morpholinyl mit 1 bis 4 Ring-Kohlenstoff -Alkylsubstituenten, ausgewählt unter Methyl, Äthyl, N-Propyl und Isopropyl ist, wobei die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome des Alkylsubstituenten oder der Substituenten 1 bis beträgt,R, and R. each lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms or R ^ RJN means piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-morpholinyl or 4-morpholinyl with 1 to 4 ring carbon -Alkyl substituents selected from methyl, ethyl, N-propyl and isopropyl, the total number of carbon atoms of the alkyl substituent or substituents is 1 to,
Rc1 Wasserstoff oder Niedrig-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet oder
deren pharmazeutisch annehmbare Salze·Rc 1 denotes hydrogen or lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms or
their pharmaceutically acceptable salts
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine schistosomicidale Aktivität, wie sie durch bewährte chemotherapeutische Untersuchungsverfahren bestimmt wurde und sind als schistosomicidale Mittel verwendbar. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten, R- Wasserstoff ist und R*R*N Dimethylamino, 4-Morpholinyl oder methyliertes 4-Morpholinyl, d.h. 4-Morpholinyl mit 1 bis 4 Methyleubstituenten ist. Eine besonders bevorzugte methylierte 4-Morpholinyl-Ausführungsform ist hierbei die 2,6-Dimethyl-4-morpholinylverbindung, worin Rc Wasserstoff bedeutet und R1 und R2 jeweils Methyl sind.The compounds of the formula I have a schistosomicidal activity as determined by proven chemotherapeutic test methods and can be used as schistosomicidal agents. Preferred embodiments of the invention are compounds of the formula I in which R 1 and R 2 are each methyl, R- is hydrogen and R * R * N is dimethylamino, 4-morpholinyl or methylated 4-morpholinyl, ie 4-morpholinyl with 1 to 4 methyl substituents is. A particularly preferred methylated 4-morpholinyl embodiment is the 2,6-dimethyl-4-morpholinyl compound, in which Rc is hydrogen and R 1 and R 2 are each methyl.
Eine weitere erfindungsgemäße Verbindung, die die obige Aktivität besitzt, ist das cyclische Isopropylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat II, nämlich eine Verbindung der Formel I, worin R,R*N- Methylamino ist, Rc Wasserstoff bedeutet und R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten.Another compound according to the invention which has the above activity is the cyclic isopropylidenyl-N- (6-methylamino-3-pyridazinyl) -aminomethylene malonate II, namely a compound of the formula I in which R, R * is N-methylamino, Rc is hydrogen and R 1 and R 2 each represent methyl.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das die Umsetzung von 3-Amino-4 (oder 5)-R^-6-(RjR.N)-pyridazin der Formel IIIAnother object of the invention is a process which enables the reaction of 3-amino-4 (or 5) -R ^ -6- (RjR.N) -pyridazine of the formula III
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(in)(in)
worin R,, R., Rc und R3R4N wie vorstehend für Formel I definiert sind, mit einem cyclischen Alkylidenyl-oc-(niedrig-Alkoxymethylen)-malonat der Formel IVwherein R 1, R, Rc and R3R4N are as defined for formula I above are, with a cyclic alkylidenyl-oc- (lower-alkoxymethylene) malonate of formula IV
- O - CH C- O - CH C
umfaßt, um die Verbindung der Formel I zu bilden, worin Rg Niedrig-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet und R1 und R2 jeweils Niedrig-Alkyl wie in der Formel I bedeuten. Alternativ kann das obige Verfahren durchgeführt werden, indem man IV in situ ohne dessen tatsächliche Isolierung durch Erhitzen einer Mischung äquimolarer Mengen der Verbindung der Formel III, von Tri-(niedrig-alkyl)-orthoformiat, vorzugsweise des Triäthylesters und von cyclischen! Alkylidenylmalonat der Formel Vto form the compound of formula I wherein Rg is lower alkyl, preferably methyl or ethyl, and R 1 and R 2 are each lower alkyl as in formula I. Alternatively, the above process can be carried out by adding IV in situ without actually isolating it by heating a mixture of equimolar amounts of the compound of formula III, of tri- (lower-alkyl) orthoformate, preferably of the triethyl ester, and of cyclic! Alkylidenyl malonate of the formula V
(V)(V)
worin R1 und R2 jeweils Niedrig-Alkyl wie in I bedeuten, herstellt. wherein R 1 and R 2 are each lower alkyl as in I, produces.
Die, Erfindung betrifft auch eine schistosomicidale Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein schistosomicidalwirksames cyclisches Alkylidenyl-N-[6-(R5R.N)-4(oder 5)-R5-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat der Formel I oder pharmazeutisch annehm-The invention also relates to a schistosomicidal composition which contains, as active ingredient, a schistosomicidal cyclic alkylidenyl-N- [6- (R 5 RN) -4 (or 5) -R 5 -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate of the formula I or pharmaceutically acceptable
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-Jr-V -Jr- V
bare Säureadditionssalze hiervon, worin R1, R2, R*, R,, Rc und R»R.S wie in Formel I definiert sind, enthält. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind schistosomicidale Zusammensetzungen, die als Wirkstoff cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(R^ R^N)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat enthalten, worin R-»RJi Dimethylaminomorpholin-4-yl, methyliertes Morpholin-4-yl oder Methylamino bedeutet.bare acid addition salts thereof, wherein R 1 , R 2 , R *, R 1, Rc and R »RS are as defined in formula I. Particularly preferred compositions according to the invention are schistosomicidal compositions which contain, as active ingredient, cyclic isopropylidenyl-N- [6- (R ^ R ^ N) -3-pyridazinyl] -aminomethylene malonate, in which R- »RJi is dimethylaminomorpholin-4-yl, methylated morpholin-4 -yl or methylamino.
Pur die Behandlung von Schistoeomiasis verabreicht man oral an einen mit Schistosomes infizierten Grast eine schistosomicidal wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.Purely for the treatment of schistoeomiasis, it is administered orally a grass infected with schistosomes, a schistosomicidal effective amount of a compound according to the invention.
Die Verbindungen der Formeln I und II sind sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze verwendbar. Beide Formen/in den Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze stellen einfach eine bequemere Verwendungsform dar. In der Praxis beläuft sich naturgemäß die Verwendung in Form dee Salzes auf die Verwendung in Form der Base. Die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendbaren Säuren umfassen vorzugsweise diejenigen, die in Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze ergeben, d.h. Salze, deren Anionen in medizinischen Dosierungen der Salze relativ unschädlich gegenüber dem tierischen GastOrganismus sind, der Art, daß die der freien Base innewohnenden erwünschten schistosomicidalen Eigenschaften durch Nebenwirkungen, die auf die Anionen zurückzuführen sind, nicht beeinträchtigt werden. Bei der praktischen Anwendung der Erfindung wurde es für geeignet befunden, die Sulfat- und Hydrochloridsalze zu verwenden. Jedoch sind andere geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung diejenigen, die sich ableiten von Mineralsäuren, wie Phosphorsäure und Sulfamidsäure und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chinasäure, Cyclohexylsulfamidsäure und dgl., die das Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Tartrat, Lactat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Chinasäure.ealζ bzw. das Cyclohexylsulfamat ergeben.The compounds of the formulas I and II can be used both in the form of the free base and in the form of the acid addition salts. Both forms / within the scope of the invention. The acid addition salts are simply a more convenient form of use. In in practice, of course, the use amounts to dee Salt to use in the form of the base. The acids which can be used for the preparation of the acid addition salts preferably include those which are used in combination with the free base result in pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts whose anions in medicinal doses of the salts are relatively harmless to the host animal organism, the species that the desired schistosomicidal properties inherent in the free base by side effects on the anions are not affected. In practicing the invention it has been found suitable to use the sulfate and hydrochloride salts. However Other suitable pharmaceutically acceptable salts within the scope of the invention are those derived from mineral acids such as phosphoric and sulfamic acids and organic Acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, quinic acid, cyclohexylsulfamic acid and the like., which contain phosphate, sulfamate, acetate, citrate, tartrate, lactate, Methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, Chinasäure.ealζ or cyclohexylsulfamate result.
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- rt - r t
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden entweder hergestellt, indem man die freie Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung, die die geeignete Säure enthält, löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert oder indem man die freie Base und die Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei in diesem Fall das Salz direkt anfällt oder durch Einengen da*Lösung erhalten werden kann.The acid addition salts of the basic compounds are either prepared by the free base in aqueous or aqueous-alcoholic solution containing the appropriate acid, dissolves and the salt is isolated by evaporating the solution or by placing the free base and acid in an organic Reacts solvent, in which case the salt is obtained directly or can be obtained by concentrating the solution.
Die molekularen Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II wurden unter Zugrundelegung eines Nachweises durch Infrarot, Ultraviolett, magnetische Kernresonanz und Massenspektroskopie,durch chromatographische Beweglichkeiten und durch das Entsprechen von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalysen für repräsentative Beispiele zugeordnet.The molecular structures of the compounds of the formulas I and II according to the invention were determined on the basis of evidence by infrared, ultraviolet, nuclear magnetic resonance and mass spectroscopy, by chromatographic mobilities and by corresponding calculated and found values for the elementary analyzes for representative examples assigned.
Die Art der Durchführung und Anwendung der Erfindung wird nun in allgemeiner Weise derart beschrieben, daß ein Fachmann der pharmazeutischen Chemie dieselbe durchführen und anwenden kaim.The manner of making and using the invention will now be generally described so that one skilled in the art will understand pharmaceutical chemistry perform and apply the same kaim.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird geeigneter^- weise durchgeführt, indem man die Reaktanten, 3-Amlno-4(oder 5)-Rc-6-(R,R.N)-pyridazin III und cyclisches Alkylidenyl-a-(niedrig-alkoxymethylen)-malonat IV, vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 und vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels, z. B. eines Niedrig-Alkanols, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur (20 bis 250C) rührt oder auf eine Temperatur von ca. 80 bis 1200C erhitzt. Es können andere inerte Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Acetonitril, Isopropylalkohol, Dimethylformamid, Benzol und dgl..Alternativ kann die vorstehende Reaktion durchgeführt werden, indem man die Reaktante IV in situ ohne tatsächliche Isolierung herstellt, indem man eine Mischung äquimolarer Anteile von III, Tri-(niedrig-alkyl)-orthoformiat, vorzugsweise des Triäthylesters und cyclisches Alkylidenylmalonat (V) erhitzt, wobei man Reaktionsbedingungen analog zu den vorstehend erörterten verwendet, obgleich hier die Reaktanten vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,The preparation of the compounds of formula I is suitably carried out by adding the reactants, 3-Amlno-4 (or 5) -Rc-6- (R, RN) -pyridazine III and cyclic alkylidenyl-a- (low- alkoxymethylene) malonate IV, preferably in a molar ratio of 1: 1 and preferably in the presence of a suitable inert solvent, e.g. B. a lower alkanol, preferably methanol or ethanol, stirred at room temperature (20 to 25 0 C) or heated to a temperature of about 80 to 120 0 C. Other inert solvents can be used, e.g. B. acetonitrile, isopropyl alcohol, dimethylformamide, benzene and the like .. Alternatively, the above reaction can be carried out by preparing the reactants IV in situ without actual isolation by a mixture of equimolar proportions of III, tri- (lower-alkyl) - orthoformate, preferably of the triethyl ester and cyclic alkylidenylmalonate (V), using reaction conditions analogous to those discussed above, although here the reactants are preferably in a suitable inert solvent,
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vorzugsweise einem Niedrig-Alkanol, ζ. B. Äthanol bei ca. 60 bis 900C erhitzt werden.preferably a lower alkanol, ζ. B. Ethanol at about 60 to 90 0 C are heated.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte sind entweder allgemein bekannt oder werden durch allgemeine bekannte Verfahren hergestellt.The intermediates used in the process of the invention are either well known or are by general known processes.
Sie als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten 3-Amino-4 (oder 5)-Rr-6-(lUR.N)-pyridazine der Formel III werden nach verschiedenen allgemein bekannten Verfahren hergestellt, die in allgemeiner Weise in den folgenden Absätzen beschrieben werden und weiter nachfolgend an Hand spezifischer Beispiele erläutert werden. You 3-amino-4 (or 5) -R r -6- (IUR.N) -pyridazines of the formula III used as intermediates for the preparation of the compounds of the formula I are prepared by various generally known processes which are generally described in the are described in the following paragraphs and further explained below on the basis of specific examples.
Bei einem Verfahren zur Herstellung von III wird 6-Chlorpyridazin-3-carboxamid, eine bekannte Verbindung (US-PS 3 042 673) mit einem Amin der Formel R5R4NH, worin R,, R. und RjR4N wie vorstehend für die Formeln I und III definiert sind, umgesetzt, um 6-(R,R.N)-Pyridazin-3-carboxamid zu bilden, das dann in 3-Amino-6-(R5R4N)-pyridazin (III) durch Umsetzung mit einem Reagens, das zu einer Umwandlung von Carbamyl in Amino befähigt ist, übergeführt wird,z.B.indem man 6-(R,R.N)-Pyridazin-3-carboxamid in wäßriger Mischung mit einem Alkalimetallhypohalogenit, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhypobromit oder -hypochlorit umsetzt und dann die Reaktionsmischung vorzugsweise mit einer wäßrigen Mineralsäure, z. B. Salzsäure,ansäuert .In one method of making III, 6-chloropyridazine-3-carboxamide, a known compound (U.S. Patent 3,042,673), is treated with an amine of the formula R 5 R 4 NH, wherein R 1, R and RjR 4 N are as above for formulas I and III are reacted to form 6- (R, RN) -pyridazine-3-carboxamide, which is then converted into 3-amino-6- (R 5 R 4 N) -pyridazine (III) Reaction with a reagent capable of converting carbamyl to amino, for example by reacting 6- (R, RN) -pyridazine-3-carboxamide in an aqueous mixture with an alkali metal hypohalite, preferably sodium or potassium hypobromite or hypochlorite and then the reaction mixture, preferably with an aqueous mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, acidified.
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung von III wird 3-Amino-6-chlorpyrldazin, eine bekannte Verbindung [J. Druey und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta 37, 121 (1954)] in einem Autoklaven bei ca. HO bis 1600C mit einem Amin der Formel R5R4NH behandelt, um 3-AmInO-O-(R5R4N)-pyridazin (III) zu bilden.Another method for producing III uses 3-amino-6-chloropyrldazine, a known compound [J. Druey and coworkers, HeIv. Chim. Acta 37, 121 (1954)] treated 5 R 4 NH in an autoclave at about HO to 160 0 C with an amine of formula R to give 3-amino-O- (R 5 R 4 N) -pyridazine (III) to build.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von III wird ein allgemein bekanntes 6-(R5R4N)-3-Chlorpyridazin [z. B. R^ » H und R5R4N ο (C2H5)2N, GB-PS 822 069; R5 a H oder 4-CH5 oderAnother method for producing III is to use a well-known 6- (R 5 R 4 N) -3-chloropyridazine [e.g. B. R 1 H and R 5 R 4 N o (C 2 H 5 ) 2 N, GB-PS 822 069; R 5 a H or 4-CH 5 or
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5-CH, und R3R4N » (CH,)2N, Acta Chemica Scandinavia 2±, 2131 (1967); R3R4N - Piperidino, HeIv. Chim. Acta 22» 121 (1954)] mit Natrium und flüssigem Ammoniak zur Bildung von III umgesetzt. Dieses Verfahren besitzt den Nachteil einer Bildung einer Mischung, die III zusammen mit einigem Ausgangs-6-(R^R.N)· 3-chlorpyridazin enthält, obgleich diese Mischung mit IV umgesetzt werden kann, um das Endprodukt (I) zu bilden, das leicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann.5-CH, and R 3 R 4 N »(CH,) 2 N, Acta Chemica Scandinavia 2 ±, 2131 (1967); R 3 R 4 N - piperidino, HeIv. Chim. Acta 22 » 121 (1954)] reacted with sodium and liquid ammonia to form III. This process has the disadvantage of forming a mixture containing III along with some starting 6- (R 1 RN) · 3-chloropyridazine, although this mixture can be reacted with IV to form the end product (I) which is easily can be separated from the reaction mixture.
Die Amin-Zwischenprodukte der Formel R^R4NH, worin R-R.N 4-Morpholinyl mit 1 bis 4 Ringkohlenstoffalkylsubstituenten, ausgewählt unter Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl bedeutet, wobei die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome des Alkylsubstituenten oder der Substituenten 1 bis 4 beträgt, sind allgemein bekannt und werden durch herkömmliche Mittel hergestellt. Beispielsweise wurden 2-Methylmorpholin, 3,3-Dimethylmorpholin, 3-Äthylmorpholin und 2-Methyl-5-äthylmorpholin durch die Hydratation der geeigneten Dialkanolamine, nämlich N-ß-Hydroxyäthyl-1-amino-2-propanol, N-ß-Hydroxyäthyl-2-amino-2-methy1-1-propanol, N-ß-Hydroxyäthyl-2-amino-1-butanol bzw. N-ß-Hydroxy-npropyl-2-amino-1-butanol hergestellt [J. Org. Chem. Vl_, 286, (1946), das auch eine 5-Stufen-Hersteilung von 2-Ä'thylmorpholin zeigt]. Die gleiche Methode wurde verwendet, um 2-n-Propylmorpholin, 2-Isopropylmorpholin, 2,3-Dimethylmorpholin und 5-Ä'thyl-2,3-dimethylmorpholin herzustellen, wobei man die geeigneten Dialkanolamine verwendete. [Biochem. Pharmacol. 11, 639 (1962)].Beispiele für andere bekannte alkylierte Morpholine sind die folgenden: 3-Methylmorpholin, 2,3-Dimethylmorpholin, 2,5-Dimethylmorpholin, 2,6-Dimethylmorpholin, 3,5-Dimethylmorpholin, 2,3,5-Trimethylmorpholin, 2,3,3-Trimethylmorpholin, 2-Äthyl-5-methylmorpholin, 5-Xthyl-3-methylmorpholin, 2,6-Diäthylmorpholin, 2,2,6,6-Tetramethylmorpholin, 3,3,5,5-Tetramethylmorpholin.The amine intermediates of the formula R ^ R 4 NH, wherein RR.N is 4-morpholinyl with 1 to 4 ring carbon alkyl substituents selected from methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl, the total number of carbon atoms of the alkyl substituent or substituents from 1 to 4 are well known and made by conventional means. For example, 2-methylmorpholine, 3,3-dimethylmorpholine, 3-ethylmorpholine and 2-methyl-5-ethylmorpholine were obtained by hydration of the suitable dialkanolamines, namely N-ß-hydroxyethyl-1-amino-2-propanol, N-ß-hydroxyethyl -2-amino-2-methy1-1-propanol, N-ß-hydroxyethyl-2-amino-1-butanol and N-ß-hydroxy-n-propyl-2-amino-1-butanol produced [J. Org. Chem. Vl_, 286, (1946), which also shows a 5-step production of 2-ethylmorpholine]. The same method was used to prepare 2-n-propylmorpholine, 2-isopropylmorpholine, 2,3-dimethylmorpholine and 5-ethyl-2,3-dimethylmorpholine using the appropriate dialkanolamines. [Biochem. Pharmacol. 11 , 639 (1962)]. Examples of other known alkylated morpholines are the following: 3-methylmorpholine, 2,3-dimethylmorpholine, 2,5-dimethylmorpholine, 2,6-dimethylmorpholine, 3,5-dimethylmorpholine, 2,3, 5-trimethylmorpholine, 2,3,3-trimethylmorpholine, 2-ethyl-5-methylmorpholine, 5-ethyl-3-methylmorpholine, 2,6-diethylmorpholine, 2,2,6,6-tetramethylmorpholine, 3,3,5, 5-tetramethylmorpholine.
Das zur Herstellung der Verbindung der Formel II verwendete 3-Amino-6-methylamino-pyridazin-Zwischenprodukt wird rasch hergestellt, indem man dieses bekannte 3-Amino-6-chlorpyrida-The intermediate 3-amino-6-methylamino-pyridazine used to prepare the compound of Formula II becomes rapid produced by this well-known 3-amino-6-chlorpyrida-
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-.er..-.he..
ein mit Methylamin bei ca. 15O0C im Autoklaven behandelt.one treated with methylamine at about 15O 0 C in an autoclave.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter, ohne sie zu beschränken.The following examples further illustrate the invention without restricting it.
A. 6-(R,R*N)-Pyrldazin-3-carboxamideA. 6- (R, R * N) -pyrldazine-3-carboxamides
A-1. 6-(i-Piperidlnyl)-pyridazin-5-carboxamld A-1. 6- (i-Piperidinyl) -pyridazine-5-carboxamld
Man kochte eine Mischung von 31,4 g e-Chlorpyridazin^-earboxamid, 34 g Piperidin und 400 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß und kühlte ab. Man sammelte den Niederschlag und wusch ihn nacheinander mit einer geringen Menge kaltem Äthanol und Äther und trocknete. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 41 g 6-(1-Piperidinyl)-pyridazin-3-carboxamid mit einem P « 251 bis 2560C erhielt.A mixture of 31.4 g of e-chloropyridazine ^ -earboxamide, 34 g of piperidine and 400 ml of ethanol was refluxed for 2 hours and cooled. The precipitate was collected and washed successively with a small amount of cold ethanol and ether and dried. The white solid obtained was recrystallized from dimethylformamide, washed with ether and dried to give 41 g 6- (1-piperidinyl) pyridazine-3-carboxamide obtained having a P "251-256 0 C.
unter Befolgung des in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahrens, wobei man jedoch anstelle von Piperidin eine molar-äquivalente Menge des geeigneten Amins, R,R.NH, verwendet, sind die 6-(R»RJJ)-Pyridazin-3-carboxamide der Beispiele A-2 bis A-12 erhältlich:following the procedure described in Example A-1, however, instead of piperidine, a molar equivalent amount of the appropriate amine, R, R.NH, is used 6- (R »RJJ) -pyridazine-3-carboxamides of Examples A-2 to A-12 available:
A-2. 6-(4-Morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter VerwendungA-2. Using 6- (4-morpholinyl) pyridazine-3-carboxamide
von Morpholin.
A-3. 6-(i-Pyrrolidinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter Verwendung
von Pyrrolidin. of morpholine.
A-3. 6- (i-Pyrrolidinyl) -pyridazine-3-carboxamide using pyrrolidine.
A-4. 6-Dimethylaminopyridazin-3-carboxamid unter Verwendung von Dimethylamin.A-4. 6-Dimethylaminopyridazine-3-carboxamide using Dimethylamine.
A-5. 6-(H-Äthyl-N-methylamino)-pyridassln-3-carboxamid unter Verwendung von N-Äthyl-N-methylamin.A-5. 6- (H-ethyl-N-methylamino) -pyridassln-3-carboxamide under Use of N-ethyl-N-methylamine.
A-6. e-Diisopropylaminopyridazin^-carboxamid unter Verwendung von Diisopropylamin.A-6. Using e-Diisopropylaminopyridazine ^ -carboxamide of diisopropylamine.
A-7. e-Di-n-propylaminopyridazin^-carboxamid unter Verwendung von Di-n-propylamin.A-7. Using e-di-n-propylaminopyridazine ^ -carboxamide of di-n-propylamine.
A-8. 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-piperidazin-3-carboxamid unter Verwendung von H-Methylpiperazin.A-8. 6- (4-Methyl-1-piperazinyl) -piperidazine-3-carboxamide under Use of H-methylpiperazine.
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Α-9· 6-(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter Verwendung von 2t6-Dimethy1-4-morpholin.Α-9 · 6- (2,6-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazine-3-carboxamide using 2 t 6-dimethyl-4-morpholine.
A-10. 6-(2-Methyl-4-morpholinyl)-pyridßzin-3-carboxamid unter Verwendung von 2-Methy1-4-morpholin.A-10. 6- (2-Methyl-4-morpholinyl) -pyridßzin-3-carboxamid under Use of 2-methy1-4-morpholine.
A-11. 6-(3-Methyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter Verwendung von3-Methy1-4-morpholin.A-11. 6- (3-Methyl-4-morpholinyl) -pyridazine-3-carboxamide under Use of 3-methy1-4-morpholine.
A-12. 6-(2,5-Dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid unter Verwendung von 2,5-Dimethy1-4-morpholin.A-12. 6- (2,5-Dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazine-3-carboxamide using 2,5-dimethyl 1-4 morpholine.
B. 3-Chlor-4(oder 5)-R5-O-(R5R4N)-pyridazine·B. 3-chloro-4 (or 5) -R 5 -O- (R 5 R 4 N) -pyridazine ·
B-1. 3-Chlor-6-(i-morpholinyl)-pyrldazin B-1. 3-chloro-6- (i-morpholinyl) pyrldazine
Man kochte eine 30 g 3,6-Dichlorpyridazin, 43,5 g Morpholin und 400 ml Äthanol enthaltende Mischung 4 Stunden am Rückfluß und läßt abkühlen. Der sich abscheidende Peststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 23 g 3-Chlor-6-(i-morpholinyl)-pyridazin in Form eines weißen Peststoffes mit einem F « 131 bis 1340C getrocknet. Man erhielt weitere 10 g dieses Zwischenprodukts, indem man die Mutterlauge im Vakuum abstreifte, den Rückstand mit Wasser aufschlämmte, den weißen Feststoff sammelte, ihn mit kaltem Wasser wusch und dann trocknete.A mixture containing 30 g of 3,6-dichloropyridazine, 43.5 g of morpholine and 400 ml of ethanol was refluxed for 4 hours and allowed to cool. The separating out Peststoff was collected, washed with ether and obtain 23 g of 3-chloro-6- (i-morpholinyl) -pyridazine as a white Peststoffes with an F "131 in dried form to 134 0 C. Another 10 g of this intermediate was obtained by vacuum stripping the mother liquor, slurrying the residue with water, collecting the white solid, washing it with cold water and then drying it.
B-2. 3-Chlor-6-pyrrolidlnopyridazin B-2. 3-chloro-6-pyrrolidinopyridazine
Man kochte eine 30 g 3,6-Dichlorpyridazin, 43 g Pyrrolidin und 400 ml Äthanol enthaltende Mischung 3 Stunden am Rückfluß und ließ dann über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen. Man destillierte das Lösungsmittel und überschüssiges Pyrrolidin im Vakuum ab und schlämmte den Rückstand mit Wasser auf. Der Feststoff wurde gesammelt, getrocknet, aus 50 prozentigcm wäßrigen Äthanol umkristallisiert und getrocknet, um 36 g 3-Chlor-6-pyrrolidinopyridazin mit einem F « 129 bis 1310C zu erhalten.A mixture containing 30 g of 3,6-dichloropyridazine, 43 g of pyrrolidine and 400 ml of ethanol was refluxed for 3 hours and then left to stand at room temperature over the weekend. The solvent and excess pyrrolidine were distilled off in vacuo and the residue was slurried with water. The solid was collected, dried, recrystallized from 50 percent aqueous ethanol and dried in order to obtain 36 g of 3-chloro-6-pyrrolidinopyridazine with a temperature of 129 to 131 ° C.
B-3. 3-Chlor-6-dl-n-propylaminopyridazin B-3. 3-chloro-6-dl-n-propylaminopyridazine
Man kochte eine 30 g 3,6-Dichlorpyridazin, Di-n-propylamin und 500 ml Äthanol enthaltende Mischung 24 Stunden am Rückfluß, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen und destillierte dasOne boiled 30 g of 3,6-dichloropyridazine, di-n-propylamine and mixture containing 500 ml of ethanol at reflux for 24 hours, left to stand overnight at room temperature and distilled the
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Lösungsmittel und überschüssiges Di-n-propylamin im Vakuum ab, um in gelber halbfester Form 35 g 3-Chlor-6-di-n-propylaminopyridazin zu erhalten, das direkt bei der nächsten Stufe, Beispiel C-15, verwendet wurde. Bei einem anderen Ansatz verwendete man die gleichen Reaktantenmengen,600 ml Äthanol, eine Rückflußdauer von ca. 15 Stunden und eine Verweilzeit bei Raumtemperatur während des Wochenendes. Das Reaktionsprodukt wurde dann in Methylendichlorid gelöst, die Methylendichloridlösung mit Wasser gewaschen und über wasserstoffreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Methylendichlorid wurde durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert, mit kaltem n-Pentan gewaschen und im Vakuumofen bei Raumtemperatur unter Erzielung von 26 g weißlichem festen Produkt, 3-Chlor-6-di-n-propylaminopyridazin, F a 49 bis 510C getrocknet.Solvent and excess di-n-propylamine in vacuo to obtain 35 g of 3-chloro-6-di-n-propylaminopyridazine in yellow semi-solid form, which was used directly in the next step, Example C-15. Another approach used the same amounts of reactants, 600 ml of ethanol, a reflux time of about 15 hours and a residence time at room temperature over the weekend. The reaction product was then dissolved in methylene dichloride, and the methylene dichloride solution was washed with water and dried over hydrogen-free sodium sulfate. The methylene dichloride was removed by distillation in vacuo. The residue was recrystallized from η-hexane, washed with cold n-pentane and dried in a vacuum oven at room temperature to give 26 g of a whitish solid product, 3-chloro-6-di-n-propylaminopyridazine, F a 49 to 51 ° C.
Man erhitzte eine 117 g 3,6-Dichlor-4-methylpyridazin und 1,2 Ammoniumhydroxyd enthaltende Mischung in einem Autoklaven bei 1200C 6 Stunden. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und sammelte den sich abscheidenden Feststoff, wusch mit Wasser und trocknete. Die Mutterlauge wurde im Vakuum erhitzt und der verbliebene Feststoff mit kaltem Wasser aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man vereinigte die beiden festen Materialien und trocknete im Vakuum über Nacht bei 80°C (ca. 15 Stunden). Die vereinigten trockenen Feststoffe (eine Mischung von 3-Amino-6-chlor-5-methylpyridazin und 3-Amino-6-chlor-4-methylpyridazin) wurden mit 350 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden am Rückfluß gekocht und ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 24 g eines Isomeren, nämlich 3-Acetamido-6-chlor-5-methylpyridazin mit einem F » 214 bis 217°C in Form eines weißlichen Feststoffs getrocknet. Die Mutterlauge aus der ursprünglichen Filtration wurde eingeengt und mit ca. 200 ml Äther gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet,The mixture was heated a 117 g 3,6-dichloro-4-methylpyridazine and 1, 2, ammonium hydroxide-containing mixture in an autoclave at 120 0 C for 6 hours. The reaction mixture was allowed to cool and the solid which separated out was collected, washed with water and dried. The mother liquor was heated in vacuo and the remaining solid was slurried with cold water. The solid was collected, washed with cold water and dried. The two solid materials were combined and dried in vacuo overnight at 80 ° C. (approx. 15 hours). The combined dry solids (a mixture of 3-amino-6-chloro-5-methylpyridazine and 3-amino-6-chloro-4-methylpyridazine) were refluxed with 350 ml of acetic anhydride for 2 hours and allowed to stand at room temperature for about 15 hours . The deposited solid was collected by filtration and washed with ether and dried to give 24 g of an isomer, namely 3-acetamido-6-chloro-5-methylpyridazine with an MP of 214 ° to 217 ° C., in the form of an off-white solid. The mother liquor from the original filtration was concentrated and washed with about 200 ml of ether. The solid obtained was collected, washed with ether and dried,
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4)4)
woran sich eine Umkristallisation aus Äthylacetat anschloß, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von weiteren 14g 3-Acetamido-6-chlor-5-methylpyridazin, F » 212 bis 2160C getrocknet.This was followed by recrystallization from ethyl acetate, washed with ether and dried to obtain a further 14 g of 3-acetamido-6-chloro-5-methylpyridazine, melting point 212 to 216 ° C.
C. 3-Amino-4(oder 5)-R5-6-(R5R^N)-pyridazineC. 3-Amino-4 (or 5) -R 5 -6- (R 5 R ^ N) -pyridazines
C-1. 3-Amino-6-dlmethylaminopyridazin C-1. 3-Amino-6-dlmethylaminopyridazine
Man behandelte eine 29 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 10Og wasserfreies Dimethylamin und 450 ml absolutes Äthanol enthaltende Mischung bei 150°C 15 Stunden im Autoklaven (17,6 at (250 psi)) und ließ dann abkühlen und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen. Man löste die Reaktionsmischung im Vakuum, um das lösungsmittel und überschüssiges Dimethylamin zu entfernen und einen gelben festen Rückstand zu erzielen. Der Rückstand wurde aus 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert, nacheinander mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, um 24 g J-Amino-o-dimethylaminopyridazinhydrochlorid, P = 187 bis 1900C, in Form eines gelben Feststoffs zu erhalten.A mixture containing 29 g of 3-amino-6-chloropyridazine, 100 g of anhydrous dimethylamine and 450 ml of absolute ethanol was treated at 150 ° C. for 15 hours in an autoclave (17.6 at (250 psi)) and then allowed to cool and over the weekend Stand room temperature. The reaction mixture was dissolved in vacuo to remove the solvent and excess dimethylamine and leave a yellow solid residue. The residue was recrystallized from 250 ml of absolute ethanol, washed successively with cold ethanol and ether and dried to obtain 24 g of I-amino-o-dimethylaminopyridazine hydrochloride, P = 187 to 190 ° C., in the form of a yellow solid.
Bei einem weiteren Ansatz wurde eine Mischung von 453 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 800 g wasserfreiem Dimethylamin und 4,0 1 absolutem Äthanol bei 1500C 14 Stunden im Autoklaven behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von ca. 1 1 eingeengt, abgeschreckt und der blaß-orange Feststoff gesammelt. Man erhielt eine zweite Fraktion, indem man die äthanolische Lösung auf ein Volumen von ca. 400 ml einengte und abschreckte. Beide Fraktionen wurden über das Wochenende im Vakuum bei 650C getrocknet. Die Ausbeute der ersten Fraktion betrug 280 g 3-Amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid, F » 193 bis 1950C. Die zweite Fraktion wog 163 g und schmolz bei 193 bis 2110C. Die zweite Fraktion wurde aus Äthanol umkristallisiert und über Nacht bei 650C getrocknet, um 115 g 3-Amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid, F » 193 bis 1980C, zu erhalten.In a further batch, a mixture of 453 g of 3-amino-6-chloropyridazine, 800 g of anhydrous dimethylamine and 4.0 l of absolute ethanol was treated in an autoclave at 150 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was concentrated to a volume of about 1 liter, quenched and the pale orange solid collected. A second fraction was obtained by concentrating the ethanolic solution to a volume of approx. 400 ml and quenching it. Both fractions were dried in vacuo at 65 ° C. over the weekend. The yield of the first fraction was 280 g of 3-amino-6-dimethylaminopyridazine hydrochloride, F »193 to 195 ° C. The second fraction weighed 163 g and melted at 193 to 211 ° C. The second fraction was recrystallized from ethanol and added overnight 65 ° C. in order to obtain 115 g of 3-amino-6-dimethylaminopyridazine hydrochloride, melting point 193 to 198 ° C.
Bei einem weiteren Ansatz zur Herstellung von 3-Amino-6-dimethylaminopyridazin wurde eine 312 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 275 g (405 ml) wasserfreies Dimethylamin und 1200 ml absolutesIn another approach to making 3-amino-6-dimethylaminopyridazine was a 312 g of 3-amino-6-chloropyridazine, 275 g (405 ml) of anhydrous dimethylamine and 1200 ml of absolute
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Äthanol enthaltende Mischung bei 1500C 15 Stunden im Autoklaven behandelt. Man engte die Reaktionsmischung im Vakuum auf ein Volumen von ca. 700 ml ein und schreckte ab. Der Peststoff wurde gesammelt, nacheinander mit kaltem Äthanol und Wasser gewaschen und dann an der luft getrocknet, um 150 g 3-Amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid, P * 193 bis 2150C zu ergeben. Das Piltrat wurde auf ein Volumen von 400 ml eingeengt und abgeschreckt. Der erhaltene Peststoff wurde gesammelt, wie oben gewaschen und an der Luft getrocknet, um 100 g des besagten Produkts mit einem P = 190 bis 2200C zu ergeben. Die 150 g der ersten Fraktion wurde in 600 ml Äthanol auf einem Dampfbad gelöst, wobei man langsam wäßrige Natriumhydroxydlösung zugab, um eine Lösung und einen sich ergebenden pH von ca. 9 zu erhalten. Das abgetrennte Natriumchlorid wurde aus der Lösung nach dem Kühlen derselben auf Raumtemperatur abgetrennt und mit Isopropylalkohol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Isopropylalkoholwaechwasser wurden eingeengt, um praktisch sämtliches Äthanol au entfernen, während gleichzeitig Isopropylalkohol zugegeben wurde, und das Endvolumen ca. 250 ml betrug. Die Lösung wurde abgekühlt und der kristalline Niederschlag gesammelt, nacheinander mit kaltem Isopropylalkohol und Äther gewaschen, um 76 g ^-Amino-G-dimethylaminopyridazin in Form der freien Base mit einem F » 133 bis 1350C in Form von gelben Kristallen zu erhalten. Eine kleine Probe dieser freien Base wurde in dessen Dihydrochlorid, P = 273 bis 2750C übergeführt.Ethanol-containing mixture treated at 150 0 C for 15 hours in an autoclave. The reaction mixture was concentrated in vacuo to a volume of about 700 ml and quenched. The Peststoff was collected, washed with cold ethanol and water and then air dried to give 150 g of 3-amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid at 193 to give P * to 215 0 C. The piltrate was concentrated to a volume of 400 ml and quenched. The Peststoff was collected, washed as above and dried in air, to 100 g of said product with a P = 190 to yield to 220 0 C. The 150 g of the first fraction was dissolved in 600 ml of ethanol on a steam bath, aqueous sodium hydroxide solution being slowly added to obtain a solution and a resulting pH of about 9. The separated sodium chloride was separated from the solution after cooling the same to room temperature and washed with isopropyl alcohol. The combined filtrate and isopropyl alcohol wash waters were concentrated to remove virtually all of the ethanol while adding isopropyl alcohol, and the final volume was approximately 250 ml. The solution was cooled and the crystalline precipitate collected, washed successively with cold isopropyl alcohol and ether to give 76 g ^ -amino-G-dimethylaminopyridazin in the form of the free base with an F "133 to obtain up to 135 0 C in the form of yellow crystals. A small sample of this free base was converted into its dihydrochloride, P = 273 to 275 ° C.
Man gab ein kleines Stück Natrium von einem 11,5g enthaltenden Stück su 750 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren. Zu der gerührten Mischung fügte man 100 mg Ferri-nitrat und anschließend den Rest der 11,5 g Natrium in Anteilen. Die erhaltene Mischung wurde 2 1/2 Stunden gerührt und zu der gerührten Mischung gab man tropfenweise eine 38 g 3-Chlor-6-diäthylaminopyridazin und 100 ml Tetrahydrofuran enthaltende Lösung. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur ca. 24 Stunden gerührt und man gab Wasser unter Rühren zu, um überschüssiges Natriumamid zuA small piece of sodium was given from one containing 11.5 g Pieces su 750 ml of liquid ammonia while stirring. 100 mg of ferric nitrate were added to the stirred mixture, followed by the remainder of 11.5 g of sodium in proportions. The obtained mixture became The mixture was stirred for 2 1/2 hours and 38 g of 3-chloro-6-diethylaminopyridazine and 100 ml were added dropwise to the stirred mixture Solution containing tetrahydrofuran. The reaction mixture obtained was stirred at room temperature for about 24 hours and one added water with stirring to add excess sodium amide zerstören. Die Mischung wurde dann gerührt, bis sämtliches Am-destroy. The mixture was then stirred until all of the am-
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moniak verdampft war und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand fügte man Wasser und die wäßrige Mischung wurde mit Methylendichlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum unter Erzielung von 29 g eines dunklen Öls eingedampft, das (ca. 50 #) 3-Amino-6-diäthylaminopyridazin enthielt, welches bei der nachfolgenden Herstellung (siehe Beispiel D-2) ohne weitere Reinigung verwendet wurde.monia was evaporated and the solvent was then in vacuo distilled off. Water was added to the residue and the aqueous mixture was extracted with methylene dichloride. The organic one The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, treated with decolorizing charcoal and filtered. The Piltrat was evaporated in vacuo to give 29 g of a dark oil containing (approx. 50 #) 3-amino-6-diethylaminopyridazine, which was used in the subsequent preparation (see Example D-2) without further purification.
C-3. 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyridasin C-3. 3-Amino-6- (4-morpholinyl) pyridaseine
Unter Befolgung des in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 750 ml flüssigem Ammoniak, 11,5 g Natrium, 33 g 3-Chlor-6-(4-morpholinyl)-pyridazin und 225 ml Tetrahydrofuran erhielt man 11 g eines dunklen glasartigen Materials, das (ca. 30 #) 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyridazin enthielt, welches in Beispiel D-3 ohne Reinigung verwendet wurde.Following the procedure described in Example C-2 using 750 ml of liquid ammonia, 11.5 g of sodium, 33 g of 3-chloro-6- (4-morpholinyl) pyridazine and 225 ml of tetrahydrofuran gave 11 g of a dark glass-like material, which contained (approx. 30 #) 3-amino-6- (4-morpholinyl) -pyridazine, which was used in Example D-3 without purification.
C-4. 3-Amlno-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin C-4. 3-Amino-6- (i-pyrrolidinyl) pyridazine
Unter Befolgung des im Beispiel C-2 beschriebenen Verfahrens, wobei man 5 g Natrium, 500 ml flüssiges Ammoniak, 18 g 3-Chlor-6-(1-pyrrolidinyl)-pyridazin und 125 ml Tetrahydrofuran verwendete, erhielt man 16g kristallines Material, das wie durch Dünnschichtchromatographie ersichtlich wurde, eine 50 : 50-Mischung von 3-Chlor-Ausgangsmaterial und 3-Amino-Produkt war. Eine kleine Probe des kristallinen Materials wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, und für die massenspektrographische Analyse eingegeben, die eine Mischung dieses Ausgangsmaterials und des Produkts zeigte. Die bei dieser Herstellung erhaltene kristalline Mischung enthielt schätzungsweise ca. 8 g 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin und wurde bei der nachfolgenden Umsetzung (siehe Beispiel D-4, 1. Absatz) als Mischung ohne irgendeine weitere Reinigung verwendet.Following the procedure described in Example C-2, adding 5 grams of sodium, 500 ml of liquid ammonia, 18 grams of 3-chloro-6- (1-pyrrolidinyl) pyridazine and using 125 ml of tetrahydrofuran gave 16 g of crystalline material which is like what was seen by thin layer chromatography was a 50:50 mixture of 3-chloro starting material and 3-amino product was. A small sample of the crystalline material was recrystallized from ethyl acetate, and used for mass spectrometry Analysis entered which showed a mixture of this starting material and the product. The one obtained in this manufacture crystalline mixture contained an estimated 8 g of 3-amino-6- (i-pyrrolidinyl) -pyridazine and was used in the following Reaction (see Example D-4, 1st paragraph) used as a mixture without any further purification.
Ein besseres Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-6-(1-pyrrolidinyl)-pyridazin wird wie folgt gegeben: Man erhitzte eine 80 g 3-Amino-B-chlcÄlB3jridaxin-n'U^ ml Pyrrolidin, 1,2 1 N,N-A better method for the preparation of 3-Amino-6- (1-pyrrolidinyl) -pyridazine is given as follows: One heated 80 g of 3-Amino-B-chlcÄ l B3jridaxin- n 'U ^ ml of pyrrolidine, 1.2 liters N, N-
Dimethylanilin und 1 g pulverförmige Kupferbronze enthaltende Mischung unter Rühren 18 Stunden auf 130 bis 1350C. Wenn ein dünnschichtchromatographischer Test anzeigte, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war, wurde ein weiterer 50 ml Anteil Pyrrolidin in 200 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Reaktionsmischung und anschließend weitere pulverförmige Kupferbronze zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 300C abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde unter Ölpumpen-Vakuum eingeengt, um eine kristallinen Peststoff zu hinterlassen. Der Peststoff wurde mit Isopropylalkohol aufgeschlämmt, wobei man die Mischung in einem Eisbad abkühlte. Der Feststoff wurde gesammelt, mit einer geringen Menge kaltem Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuumofen bei 600C getrocknet, um 53 g (76 # Ausbeute) 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin, P = 209 bis 2110C zu erhalten. Eine dünnschichtchromatographische Überprüfung des Piltrats zeigte an, daß es weiteres Produkt enthielt, welches nicht isoliert wurde. Das 3-Amino-6-(1-pyrrolidinyl)-pyridazin-Zwischenprodukt, das nach diesem besseren Verfahren hergestellt wurde, wurde bei der Herstellung des Endprodukts, wie in dem zweiten Absatz von dem nachstehend beschriebenen Beispiel D-4 beschrieben, verwendet.Mixture containing dimethylaniline and 1 g of powdered copper bronze with stirring for 18 hours at 130 to 135 ° C. then further pulverulent copper bronze was added and the reaction mixture was heated for a further 24 hours. The reaction mixture was cooled to 30 ° C. and filtered. The piltrate was concentrated under an oil pump vacuum to leave a crystalline plague. The pesticide was slurried with isopropyl alcohol while cooling the mixture in an ice bath. The solid was collected, washed with a small quantity of cold isopropyl alcohol and dried in a vacuum oven at 60 0 C to 53 g (76 # yield) of 3-amino-6- (i-pyrrolidinyl) -pyridazine, P = 209 to 211 0 C. to obtain. Examination of the piltrate by thin layer chromatography indicated that it contained additional product which was not isolated. The intermediate 3-amino-6- (1-pyrrolidinyl) pyridazine prepared by this superior method was used in preparing the final product as described in the second paragraph of Example D-4 described below.
C-5. 3-Amino-6-(1-plperidlnyl)-pyridazin C-5. 3-Amino-6- (1-plperidinyl) -pyridazine
Man fügte zu einer 78,4 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Wasser bei O0C enthaltenden Lösung tropfenweise 24 g (8,2 ml) Brom unter Rühren. Zu der gerührten Reaktionsmischung von O0C fügte man 41 g 6-(1-piperidinyl)-pyridazin-3-carboxamid und rührte die erhaltene Reaktionsmischung 15 Minuten bei O0C und dann Über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einem Dampfbad während ca. 15 Minuten erhitzt und abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung fügte man 6 N Salzsäure, bis sie sauer war und dann machte man die Mischung mit 2 N wäßriger Kaliumhydroxydlösung basisch und kühlte ab. Man sammelte das ausgefallene Produkt, wusch es mit Wasser, trocknete es, kristallisierte aus Dimethylformamid um, wusch nacheinander mit Äthanol und Äther und trocknete unter Erzielung von 20 gTo a solution containing 78.4 g of potassium hydroxide in 400 ml of water at 0 ° C., 24 g (8.2 ml) of bromine were added dropwise with stirring. 41 g of 6- (1-piperidinyl) pyridazine-3-carboxamide were added to the stirred reaction mixture at 0 ° C. and the resulting reaction mixture was stirred for 15 minutes at 0 ° C. and then overnight at room temperature. The reaction mixture was then heated and cooled on a steam bath for about 15 minutes. To the reaction mixture was added 6N hydrochloric acid until it was acidic, and then the mixture was made basic with 2N aqueous potassium hydroxide solution and cooled. The precipitated product was collected, washed with water, dried, recrystallized from dimethylformamide, washed successively with ethanol and ether and dried to give 20 g
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3-Amino-6-(1-piperidinyl)-pyridazin, P = 245 bis 253°C, in Form eines gelben Feststoffes.3-Amino-6- (1-piperidinyl) -pyridazine, P = 245-253 ° C, in the form of a yellow solid.
Nach dem in Beispiel C-5 beschriebenen Verfahren, allerdings unter Verwendung einer molar-äquivalenten Menge des geeigneten 6-(R,R/,N)-Pyridazin-3-carboxamids anstelle von 6-(i-Piperidinyl)-pyridazin-3-carboxamid sind die 3-Ainino-6-(R,R.N)-pyridazine der Beispiele C-6 bis C-12 erhältlich: C-6. 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 6-(Morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid.Following the procedure described in Example C-5, but using a molar equivalent amount of the appropriate 6- (R, R / , N) -pyridazine-3-carboxamide instead of 6- (i-piperidinyl) -pyridazine-3- carboxamide, the 3-amino-6- (R, RN) -pyridazines of Examples C-6 to C-12 are available: C-6. 3-Amino-6- (4-morpholinyl) -pyridazine using 6- (morpholinyl) -pyridazine-3-carboxamide.
C-7. 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin unter Verwendung von 6-(i-Pyrrolidinyl)-pyridazin-3-carboxamid. C-8. 3-Amino-6-dimethylaminopyridazin unter Verwendung von 6-Dimethylaminopyridazin-3-carboxamid.C-7. 3-Amino-6- (i-pyrrolidinyl) -pyridazine using 6- (i-Pyrrolidinyl) pyridazine-3-carboxamide. C-8. 3-Amino-6-dimethylaminopyridazine using 6-dimethylaminopyridazine-3-carboxamide.
C-9. 3-Amino-6-(N-äthyl-N-methylaraino)-pyridazin unter Verwendung von 6-(N-A'thyl-N-methylamino)-pyridazin-3-carboxamid. C-10. 3-Amino-6-diisopropylamincpyridazin unter Verwendung von 6-Diisopropylaminopyridazin-3-carboxamid.C-9. Using 3-Amino-6- (N-ethyl-N-methylaraino) -pyridazine of 6- (N-ethyl-N-methylamino) -pyridazine-3-carboxamide. C-10. 3-Amino-6-diisopropylamine pyridazine using 6-diisopropylaminopyridazine-3-carboxamide.
C-11. 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazin unter Verwendung von 6-Di-n-propylaminopyridazin-3-carboxamid.C-11. 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazine using 6-di-n-propylaminopyridazine-3-carboxamide.
C-12. 3-Amino-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyridazin unter Verwendung von 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-carboxaniid.C-12. Using 3-amino-6- (4-methyl-1-piperazinyl) pyridazine of 6- (4-methyl-1-piperazinyl) -3-carboxaniid.
C-13. 3-Amino-6-(1-piperidinyl)-pyridazin C-13. 3-amino-6- (1-piperidinyl) pyridazine
Man kochte eine 13,0 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 50 ml Piperidin enthaltende Mischung unter Rühren 1 Woche am Rückfluß. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung (75 & Äthylacetat und 25 $> Methanol) zeigte an, daß die Mischung überwiegend Produkt war, jedoch eine geringe Menge noch vorhandenes Ausgangsmaterial enthielt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene lohfarbene Feststoff mit 150 ml Wasser behandelt. Etwas beigefarbener Feststoff (Ausgangsmaterial) wurde abfiltriert, mit wenig frischem Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 800C getrocknet, um 3,2 g 3-Amino-6-chlorpyridazin (25 #-ige Gewinnung) zu ergeben. Die vereinigten wäßrigen Filtrate wurden zur Trockne eingedampft,um 20,2 g eines überwiegend (bis zu 17,8 g) aus 3-Amino-6-(i-piperidinyl)-pyridazin undA mixture containing 13.0 g of 3-amino-6-chloropyridazine and 50 ml of piperidine was refluxed with stirring for 1 week. A thin layer chromatographic analysis (75 $ ethyl acetate and 25> methanol) indicated that the blend was mostly product but contained a small amount still starting material present. The reaction mixture was evaporated to dryness and the resulting tan solid was treated with 150 ml of water. Somewhat beige-colored solid (starting material) was filtered off, washed with a little fresh water and dried in a vacuum oven at 80 ° C. to give 3.2 g of 3-amino-6-chloropyridazine (25 # recovery). The combined aqueous filtrates were evaporated to dryness to produce 20.2 g of a predominantly (up to 17.8 g) composed of 3-amino-6- (i-piperidinyl) pyridazine and
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- Kf-- Kf-
wenig Piperidinhydrochlorid bestehenden gelben Feststoff zu erhalten, der direkt im Beispiel D-5 ohne weitere Reinigung verwendet wurde.to obtain a little piperidine hydrochloride existing yellow solid, which was used directly in Example D-5 without further purification.
C-14. 3-Amlno-6-(4-methyl-1 -plperazinyl)-pyridazin C-14. 3-Amino-6- (4-methyl-1-perazinyl) -pyridazine
Man kochte eine 50 ml N-Methylpiperazin und 13 g 3-Amino-6-chlorpyridazin enthaltende Mischung unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß und destillierte dann auf einem Rotationsverdampfer unter Erzielung von 39,4 g eines viskosen flüssigen Rückstands zur Trockne. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne destilliert, um 33,7 g eines viskosen roten Sirups zu erhalten, der eine Mischung von 3-Amino-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyridazin und einer molar-äquivalenten Menge von N-Methylpiperazinhydrochlorid war. Dieses Material wurde in Beispiel D-9 ohne weitere Reinigung verwendet.A 50 ml of N-methylpiperazine and 13 g of 3-amino-6-chloropyridazine were boiled containing mixture at reflux with stirring for 18 hours and then underdistilled on a rotary evaporator Obtaining 39.4 g of a viscous liquid residue to dryness. The residue was dissolved in 100 ml of water and filtered. The filtrate was distilled to dryness on a rotary evaporator to give 33.7 g of a viscous red syrup obtained of a mixture of 3-amino-6- (4-methyl-1-piperazinyl) pyridazine and a molar equivalent amount of N-methylpiperazine hydrochloride. This material was used in example D-9 used without further purification.
C-15, 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazin C-15, 3-amino-6-di-n-propylaminopyridazine
Unter Befolgung der in Beispiel C-2 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von 900 ml flüssigem Ammoniak, 13,8 g Natrium, 35 g 3-Chlor-6-di-n-propylaminopyridazin und 10 ml Tetrahydrofuran in Form eines schwarzen öligen Materials 13 g 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazin, das in Beispiel D-8 ohne Reinigung verwendet wurde.Following the procedure described in Example C-2 obtained using 900 ml of liquid ammonia, 13.8 g of sodium, 35 g of 3-chloro-6-di-n-propylaminopyridazine and 10 ml of tetrahydrofuran in the form of a black oily material 13 g of 3-amino-6-di-n-propylaminopyridazine, which in Example D-8 was used without purification.
C-16. 3-Amlno-6-(2,6-dlmethyl-4-morpholinyl)-pyridazin C-16. 3-Amino-6- (2,6-dlmethyl-4-morpholinyl) pyridazine
Man kochte eine 12,9 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 46 g 2,6-Dimethylmorpholin enthaltende Mischung 6 Stunden am Rückfluß und ließ dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen (ca. 15 Stunden). Eine Fleckenuntersuchung auf einer dünnschichtchromatischen Platte unter Verwendung von Xthylacetat : Methanol »3:1, zeigte, daß kein Ausgangsmaterial verblieb. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Entfernung von überschüssigem 2,6-Dimethylmorpholin erhitzt und das verbliebene Material wurde mit 6 N Salzsäure unter Kühlen angesäuert. Der eich abscheidende Fest stoff wurde gesammelt und im Vakuum bei 800C getrocknet. DerA mixture containing 12.9 g of 3-amino-6-chloropyridazine and 46 g of 2,6-dimethylmorpholine was refluxed for 6 hours and then left to stand overnight at room temperature (about 15 hours). Examination of stains on a thin-layer chromatographic plate using ethyl acetate: methanol >> 3: 1 showed that no starting material remained. The reaction mixture was heated in vacuo to remove excess 2,6-dimethylmorpholine and the remaining material was acidified with 6N hydrochloric acid with cooling. The calibration solid which separated was collected and dried in vacuo at 80 0 C. Of the
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Peststoff wurde aue Äthanol umkristallisiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 800C getrocknet, um 9 g 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morphollnyl)-pyridazinhydrochlorid, F = 222 bis 2250C, zu ergeben.Peststoff was recrystallized aue ethanol, washed with ether and dried in vacuo at 80 0 C dried to give 9 g of 3-amino-6- (2,6-dimethyl-4-morphollnyl) -pyridazinhydrochlorid, F = 222-225 0 C; result.
In einem zweiten Ansatz wurde eine 52,4 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 200 ml (185 g) 2,6-Dimethylmorpholin enthaltende Mischung 5 Stunden am RückfluB gekocht und dann im Vakuum zur Entfernung von überschüssigem 2,6-Dimethylmorpholin erhitzt. Das verbliebene dunkel-rötliche gummiartige Material wurde in 400 ml warmen Wasser gelöst und mit 34 ml 10-prozentiger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Wasser wurde im Vakuum abdestilliert und man fügte zu dem Rückstand 500 ml Isopropylalkohol. Der Isopropy!alkohol wurde dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 400 ml Isopropylacetat umkristallisiert und das Produkt bei 400C im Vakuum getrocknet, um 48 g 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin, P ■ 128 bis 1300C, zu ergeben. Man erhielt eine zweite Fraktion von 11g dieser Verbindung, P = 127bis 1290C, aus der Mutterlaug'e.In a second batch, a mixture containing 52.4 g of 3-amino-6-chloropyridazine and 200 ml (185 g) of 2,6-dimethylmorpholine was refluxed for 5 hours and then heated in vacuo to remove excess 2,6-dimethylmorpholine . The remaining dark reddish gummy material was dissolved in 400 ml of warm water and made alkaline with 34 ml of 10 percent aqueous sodium hydroxide solution. The water was distilled off in vacuo and 500 ml of isopropyl alcohol were added to the residue. The isopropyl! Alcohol was then distilled off in vacuo and the residue recrystallized from 400 ml of isopropyl acetate, and the product at 40 0 C in vacuum dried to give 48 g of 3-amino-6- (2,6-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazine , P ■ 128 to 130 0 C, to give. A second fraction of 11 g of this compound, P = to yield 127bis 129 0 C from the Mutterlaug'e.
C-17. 3-Amino-6-dimethylamino-5-methylpyridazln C-17. 3-Amino-6-dimethylamino-5-methylpyridazln
Man erhitzte eine 24 g 3-Acetamido-6-chlor-5-methylpyridazin und 125 ml 40-prozentiges wäßriges Dimethylamin enthaltende Mischung in einem Autoklaven 24 Stunden bei 12O0C. Der sich aus der Reaktionsmischung abscheidende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus 50-prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 800C zur Bildung von 11 g 3-Amino-6-dimethylamino-5-methylpyridazin, P - 194 bis 1990C, getrocknet.The mixture was heated a 24 g of 3-acetamido-6-chloro-5-methylpyridazine and 125 ml of 40-percent aqueous dimethylamine-containing mixture in an autoclave for 24 hours at 12O 0 C. The separates out from the reaction mixture solid was collected, washed with water, dried, recrystallized from 50 percent aqueous ethanol and dried in vacuo at 80 ° C. to form 11 g of 3-amino-6-dimethylamino-5-methylpyridazine, P-194 to 199 ° C.
Unter Befolgung des in Beispiel C-16 beschriebenen Verfahrens jedoch unter Verwendung einer molar-äquivalenten Menge des geeigneten C-alkylierten Morpholine anstelle von 2,6-Dimethylmorpholin sind die folgenden entsprechenden 3-Amino-6-(C-alkylierten-4-morpholinyl)-pyridazine der Beispiele C-18 bis C-37 erhältlich.Following the procedure described in Example C-16 however, using a molar equivalent amount of the appropriate C-alkylated morpholine in place of 2,6-dimethylmorpholine are the following corresponding 3-amino-6- (C-alkylated-4-morpholinyl) pyridazines of Examples C-18 through C-37.
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C-18. 3-Amino-6-(2-methyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 2-Methylmorpholin.C-18. 3-Amino-6- (2-methyl-4-morpholinyl) pyridazine using of 2-methylmorpholine.
C-19. 3-Amino-6-(3-methyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 3-Methylmorpholin.C-19. 3-Amino-6- (3-methyl-4-morpholinyl) -pyridazine using of 3-methylmorpholine.
C-20. 3-Amino-6-(2-äthyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 2-Äthylmorpholin.C-20. Using 3-amino-6- (2-ethyl-4-morpholinyl) pyridazine of 2-ethylmorpholine.
C-21. 3-Amino-6-(3-äthyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 3-Ä'thylmorpholin.C-21. Using 3-amino-6- (3-ethyl-4-morpholinyl) pyridazine of 3-ethylmorpholine.
C-22. 3-Amino-6-(2-n-propyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 2-n-Propylmorpholin.C-22. 3-Amino-6- (2-n-propyl-4-morpholinyl) -pyridazine using of 2-n-propylmorpholine.
C-23. 3-Amino-6-(2-isopropyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 2-Isopropylmorpholin.C-23. Using 3-amino-6- (2-isopropyl-4-morpholinyl) pyridazine of 2-isopropylmorpholine.
C-24. 3-Amino-6-(3-n-propyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung toi 3-n-Propylmorpholin.C-24. 3-Amino-6- (3-n-propyl-4-morpholinyl) -pyridazine using toi 3-n-propylmorpholine.
C-25. 3-Amino-6-(2,3-dimethyl-4-morphQ]inyl)-pyridasin unter Verwendung vcn 2,3-Dimethylmorpholin.C-25. 3-Amino-6- (2,3-dimethyl-4-morphQ] ynyl) -pyridasine using vcn 2,3-dimethylmorpholine.
C-26. 3-Amino-6-(2,5-dimethyl-4-inorpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 2,5-Dimethylmorpholin.C-26. 3-Amino-6- (2,5-dimethyl-4-inorpholinyl) -pyridazine under Use of 2,5-dimethylmorpholine.
C-27. 3-Amino-6-(3»5-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 2,5-Dimethylmorpholin.C-27. 3-Amino-6- (3 »5-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazine using of 2,5-dimethylmorpholine.
C-28. 3-Amino-6-(3»3-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter Verwendung von 3,3-Dimethylmorpholin.C-28. 3-Amino-6- (3 »3-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazinyl under Use of 3,3-dimethylmorpholine.
C-29. 3-Amino-6-(2-äthyl-5-methyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter Verwendung von 2-Äthyl-5-πlethylmorpholin. C-30. 3-Amino-6-(5-äthyl-3-methyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl. unter Verwendung von S-Äthyl^-methylmorpholin. C-31. 3-Amino-6-(5-äthyl-2-metbyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter Verwendung von 5-Xthyl-2-methylmorpholin. C-32. 3-Amino-6-(2,6-diäthyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter Verwendung von 2,6-Diäthylmorpholin.C-29. 3-Amino-6- (2-ethyl-5-methyl-4-morpholinyl) pyridazinyl using 2-ethyl-5-πlethylmorpholine. C-30. 3-Amino-6- (5-ethyl-3-methyl-4-morpholinyl) pyridazinyl. using S-ethyl ^ -methylmorpholine. C-31. 3-Amino-6- (5-ethyl-2-methyl-4-morpholinyl) pyridazinyl using 5-ethyl-2-methylmorpholine. C-32. 3-Amino-6- (2,6-diethyl-4-morpholinyl) pyridazinyl under Use of 2,6-diethylmorpholine.
C-33. 3-Amino-6-(2,3,5-trimethyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter Verwendung von 2,3,5-Trimethylmorpholin.C-33. 3-Amino-6- (2,3,5-trimethyl-4-morpholinyl) -pyridazinyl under Use of 2,3,5-trimethylmorpholine.
C-34. 3-Amino-6-(2,3,3-trimethyl-4-morpholinyl)-pyridazinyl unter Verwendung von 2,3»3-Trimethylmorpholin.C-34. 3-Amino-6- (2,3,3-trimethyl-4-morpholinyl) -pyridazinyl under Use of 2,3 »3-trimethylmorpholine.
C-35. 3-Amino-6-(5-äthyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazi- nyl unter Verwendung von 5-A'thyl-2,3-dimethylInorpholin. C-36. 3-Amino-6-(2,2,6,6-tetramethy1-4-morpholiny1)-pyridazinyl unter Verwendung von 2,2,6,6-Tetramethylmorpholin.C-35. 3-Amino-6- (5-ethyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazi- nyl using 5-A'thyl-2,3-dimethylInorpholin. C-36. 3-Amino-6- (2,2,6,6-t e tramethy1-4-morpholiny1) -pyridazinyl using 2,2,6,6-tetramethylmorpholine.
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C-37. 3-Amino-6-(3,315,5-tetramethy1-4-morpholiny1)-pyridazinyl unter Verwendung von 3,3,5,5-Tetramethylmorpholin.C-37. 3-Amino-6- (3.3 1 5,5-tetramethy1-4-morpholiny1) -pyridazinyl using 3,3,5,5-tetramethylmorpholine.
Unter Befolgung der in Beispiel C-5 beschriebenen Verfahrensweise, wobei man jedoch anstelle von 6-(i-Piperidinyl)-pyridazin-3-carboxamid eine molar-äquivalente Menge des geeigneten 6-(R,R.N)-Pyridazin-3-carboxamids verwendet, sind die 3-Amino-6-(R,R.N)-pyridazine der Beispiele C-38 bi3 C-41 erhältlich.Following the procedure described in Example C-5, but instead of 6- (i-piperidinyl) -pyridazine-3-carboxamide Using a molar equivalent amount of the appropriate 6- (R, R.N) -pyridazine-3-carboxamide are the 3-amino-6- (R, R.N) -pyridazines of Examples C-38 to C-41 are available.
C-38. 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 6-(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid. C-38. 3-Amino-6- (2,6-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazine using 6- (2,6-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazine-3-carboxamide.
C-39. 3-Amino-6-(2-methyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 6-(2-Methyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid. C-40. 3-Amino-6-(3-methyl-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 6-(3-Hethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid. C-41. 3-Amino-6-(2,5-dimethy1-4-morpholinyl)-pyridazin unter Verwendung von 6-(2,5-Dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin-3-carboxamid. C-39. 3-Amino-6- (2-methyl-4-morpholinyl) pyridazine using of 6- (2-methyl-4-morpholinyl) -pyridazine-3-carboxamide. C-40. 3-Amino-6- (3-methyl-4-morpholinyl) -pyridazine using of 6- (3-Hethyl-4-morpholinyl) -pyridazine-3-carboxamide. C-41. 3-Amino-6- (2,5-dimethy1-4-morpholinyl) -pyridazine under Use of 6- (2,5-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazine-3-carboxamide.
C-42. 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyrldazin C-42. 3-amino-6- (4-morpholinyl) pyrldazine
Man kochte eine 40 g 3-Amino-6-chlorpyridazin und 240 ml Morpholin enthaltende Mischung unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß. Man destillierte überschüssiges Morpholin im Vakuum ab, und löste das verbliebene Material in 250 ml warmen Wasser. Zu der wäßrigen Lösung fügte man 29 ml (0,34 Mol) konzentrierte Natriumhydroxydlösung. Die erhaltene rote Lösung wurde mit ca. 1 g Entfärbungskohle behandelt und das Wasser im Vakuum abdestilliert. Man fügte ca. 1 1 Benzol zu dem Rückstand und destillierte dann das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand wurde aus 300 ml Isopropylalkohol kristallisiert und dann aus 400 ml Isopropylalkohol umkristallisiert und an der Luft unter Bildung von 34,Og 3-Amino-6-(4-morpholinyl)-pyridazin, P * 131 bis 1340C trocknen gelassen.A mixture containing 40 g of 3-amino-6-chloropyridazine and 240 ml of morpholine was refluxed with stirring for 18 hours. Excess morpholine was distilled off in vacuo, and the remaining material was dissolved in 250 ml of warm water. 29 ml (0.34 mol) of concentrated sodium hydroxide solution were added to the aqueous solution. The red solution obtained was treated with about 1 g of decolorizing charcoal and the water was distilled off in vacuo. About 1 liter of benzene was added to the residue and the benzene was then distilled off in vacuo. The residue was crystallized from 300 ml of isopropyl alcohol, and then recrystallized from 400 ml of isopropyl alcohol and * 131 to 134 0 C allowed to dry in air to yield 34 Og of 3-amino-6- (4-morpholinyl) -pyridazine, P.
D. Cyclische Alkylidenyl-N-[4<oder 5)-6-(R5R4N)-3-pyridazinyl)-D. Cyclic alkylidenyl-N- [4 <or 5) -6- (R 5 R 4 N) -3-pyridazinyl) -
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aminomethylenmalonateaminomethylene malonates
D-1 .· Cyclische8 Isopropylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazlnyl)-aminomethylenmalonat D-1. Cyclic8 isopropylidenyl N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate
(auch als 2,2-Dimethy1-5-[(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylen]-1,3»-dioxan-4,6-dion bezeichnet)(also known as 2,2-Dimethy1-5 - [(6-dimethylamino-3-pyridazinyl) -aminomethylene] -1,3 »-dioxane-4,6-dione)
Man rührte eine 22 g 3-Amino~6-dimethylamlno-pyridazlnhydrochlorid (Beispiel C-1, erster Absatz), 24,8 g Triäthylorthoformiat, 24,2 g cyclisches Isopropylidenylmalonat und 125 ml absoluten Äthanol enthaltende Suspension auf einem Dampfbad 2 Stunden und sammelte das ausgefallene Produkt durch Filtrieren der heißen Reaktionsmischung. Der Niederschlag wurde mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und dann in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und erneut gesammelt. Das gewaschene Produkt wurde dann aus ca. 100 ml Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Dimethylformamid, Äthanol und Äther gewaschen und dann im Vakuum bei 600C ca. 15 Stunden getrocknet, wobei man 9,9 g cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-Dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat, F = 23O0C, unter Zersetzung erhielt.A suspension containing 22 g of 3-amino-6-dimethylamino-pyridazine hydrochloride (Example C-1, first paragraph), 24.8 g of triethyl orthoformate, 24.2 g of cyclic isopropylidenylmalonate and 125 ml of absolute ethanol was stirred on a steam bath for 2 hours and collected the precipitated product by filtering the hot reaction mixture. The precipitate was washed with a small amount of ethanol and then slurried in 100 ml of methanol and collected again. The washed product was then recrystallized from about 100 ml of dimethylformamide, washed successively with dimethylformamide, ethanol and ether and then dried in vacuo at 60 ° C. for about 15 hours, 9.9 g of cyclic isopropylidenyl-N- (6-dimethylamino) received -3-pyridazinyl) -aminomethylenmalonat, F = 23O 0 C with decomposition.
Man löste einen Anteil von 25 g eines cyclischen Isopropylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonafe in 25 proeentiger wäßriger Schwefelsäurelösung unter sehr leichtem Erwärmen. Die Lösung goß man unter Rühren in 1 1 Äthanol und kühlte die erhaltene Mischung in einem Eisbad ab, worauf sich ein Niederschlag abschied. Der Niederschlag wurde gesammelt und unter Erzielung von 18 g eines weißlichen Feststoffes getrocknet. Das gleiche Verfahren wurde unter Verwendung eines weiteren Anteils von 25 g von cyclischen^ Isopropylidenyl-N-(6-Dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat unter Erzielung weiterer 18 g Feststoff befolgt. Die vereinigten 36 g Feststoff wurden aus Methanol umkristallisiert, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 24 g cyclischen Isopropylidenyl-H-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonatsulfat, F größer als 3000C, getrocknet.A portion of 25 g of a cyclic isopropylidenyl-N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonafe was dissolved in 25 percent strength aqueous sulfuric acid solution with very slight warming. The solution was poured into 1 l of ethanol with stirring and the mixture obtained was cooled in an ice bath, whereupon a precipitate separated out. The precipitate was collected and dried to give 18 g of an off-white solid. The same procedure was followed using another 25 g portion of cyclic 1-isopropylidenyl N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate to give an additional 18 g of solid. The combined 36 g of solid were recrystallized from methanol, washed with ether and dried to give 24 g of cyclic isopropylidenyl H- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate sulfate, F greater than 300 ° C.
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2»2 »
Bei einer weiteren Herstellung von cyclischen^ Isopropylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat wurde eine Aufschlämmung von 225 g 3-Amino-6-dimethylaminopyridazinhydrochlorid (Beispiel C-1, 2. Absatz) in 2,3 1 absolutem Äthanol auf 550C erwärmt und 360 g cyclisches Isopropylidenyl-ocmethoxymethylenmalonat aufeinmal zugegeben. Die Innentemperatur stieg auf 600C an und die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten bei 550C gerührt und dann abgeschreckt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit kaltem Äthanol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 650C getrocknet, um 410 g Produkt zu erhalten. Diese 410 g Produkt wurden mit einer 93 g Probe des von einem anderen Ansatz erhaltenen Produkts vereinigt und das vereinigte Material wurde aus 4 1 Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt eine zweite Traktion, indem man das Filtrat aus der Dimethylformamid-Umkristallisation auf 400 ml einengte und abkühlte. Man trocknete beide Fraktionen über Nacht im Vekuum bei 650C. Auf diese Weise erhielt man als erste Fraktion 404 g cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat, F « 240 bis 2420C und als zweite Fraktion 38 g dieser Verbindung, F « 240 bis 2420C, wobei die vereinigte Gesamtausbeute 76 56 betrug.In a further preparation of cyclic ^ isopropylidenyl-N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate, a slurry of 225 g of 3-amino-6-dimethylaminopyridazine hydrochloride (Example C-1, 2nd paragraph) in 2.3 of absolute ethanol at 55 0 C. and 360 g of cyclic isopropylidenyl-ocmethoxymethylenmalonat suddenly added. The internal temperature rose to 60 ° C. and the reaction mixture was then stirred for 30 minutes at 55 ° C. and then quenched. The resulting precipitate was collected, washed with cold ethanol and dried overnight in vacuo at 65 ° C. in order to obtain 410 g of product. These 410 g of product were combined with a 93 g sample of the product obtained from another batch and the combined material was recrystallized from 4 liters of dimethylformamide. A second traction was obtained by concentrating the filtrate from the dimethylformamide recrystallization to 400 ml and cooling it. It was dried overnight in both fractions Vekuum at 65 0 C. In this manner, there was obtained as the first fraction, 404 g of cyclic isopropylidenyl-N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) -aminomethylenmalonat, F '240-242 0 C and as a second Fraction 38 g of this compound, F «240 to 242 ° C., the combined total yield being 76,56.
D-2. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-diäthylamino-3-pyridazlnyl)-aminomethylenmalonat (auch als 5-[(6-Diäthylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylen]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion bezeichnet) D-2. Cyclic isopropylidenyl N- (6-diethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate (also called 5 - [(6-diethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6 -dion called)
Man rührte eine 14 g 3-Amino-6-diäthylaminopyridazin (28 g von Beispiel C-2), 16 g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat und 150 ml Methanol enthaltende Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man brachte einen Tropfen der klaren Reaktionsmischung auf ein Beobachtungsglas und kratzte mit einem Glasstab, woraufhin eine Kristallisation einsetzte. Die Kristalle fügte man zu der Reaktionsmischung, die dann für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt wurde. Man sammelte den erhaltenen Niederschlag, wusch ihn nacheinander mit Methanol und Äther und trocknete ihn. Das kristalline Produkt wurde einmal aus Dimethylformamid um-A 14 g of 3-amino-6-diethylaminopyridazine (28 g of Example C-2), 16 g of cyclic isopropylidenyl a-methoxymethylene malonate and mixture containing 150 ml of methanol for 4 hours at room temperature. One drop of the clear reaction mixture was brought in on an observation glass and scratched with a glass rod, whereupon crystallization began. The crystals one added to the reaction mixture, which was then stirred for an additional hour at room temperature and then in a Ice bath was cooled. The resulting precipitate was collected, washed successively with methanol and ether and dried. The crystalline product was converted once from dimethylformamide
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kristallisiert und dann einmal aus Äthanol,mit Äther gewaschen und getrocknet, um 9 g cyclisches Isopropylidenyl N-(6-Diäthylaminopyridazin-3-yl)-aminomethylenmalonat, P » 169 bis 1710C, zu erhalten.crystallized and then once from ethanol, washed with ether and dried, -aminomethylenmalonat by 9 g of cyclic isopropylidenyl N- (6-Diäthylaminopyridazin-3-yl), P "169 to 171 0 C, to obtain.
P-3. Cyclisches Isopropylidenyl-N-f6-(4-morpholinyl)-3-pyridazlny11-aminomethylenmalonat (auch als 2,2-Dimethyl-5- [[6-(4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenJ -1,3-dioxan-4,6-dion bezeichnet) P-3. Cyclic isopropylidenyl-N-f6- (4-morpholinyl) -3-pyridazinyl-11-aminomethylene malonate (also as 2,2-dimethyl-5- [[6- (4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] -aminomethylene) -1,3- called dioxane-4,6-dione)
Man rührte eine 3,3 g 3-Araino-6-(4-morpholinyl)-pyridazin (11 g von Beispiel C-3), 11,2 g cyclisches Isopropylidenyl-oc-methoxymethylenmalonat und 100 ml Methanol enthaltende Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man sammelte das ausgefallene Produkt, wusch es nacheinander mit Methanol und Äther und trocknete es. Es wurde dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, um 2,5 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[6~(4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat, P β 214 bis 2160C unter "Zersetzung; zu erhalten.A mixture containing 3.3 g of 3-araino-6- (4-morpholinyl) pyridazine (11 g of Example C-3), 11.2 g of cyclic isopropylidenyl-o-methoxymethylene malonate and 100 ml of methanol was stirred at room temperature for 3 hours . The precipitated product was collected, washed successively with methanol and ether and dried. It was then recrystallized from dimethylformamide, washed successively with ethanol and ether and dried to give 2.5 g of cyclic isopropylidenyl-N- [6- (4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] -aminomethylene malonate, P β 214 to 216 ° C. under "Decomposition; to receive.
Bei einer weiteren Herstellung dieser Verbindung löste man 33,5 g 3-Amino~6-(4-morpholinyl)-pyridazin (aus Beispiel C-42) in 400 ml Methanol bei ca. 350C und fügte zu der Lösung aufeinmal unter Rühren eine dünne 40,3 g cyclisches IsopropyIidenyl-a-methoxymethylenmalonat in 200 ml warmen Wasser enthaltende Suspension, woraufhin sich unmittelbar darauf ein schwerer Niederschlag bildete. Die erhaltene dicke Suspension wurde 30 Minuten gerührt, der Niederschlag gesammelt, aus 250 ml Dimethylformamid bei 1000C umkristallisiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 600C getrocknet, um 60 g cyclisches Isopropylideny1-N-[6-(4-morpholinyl)-3-pyridaziny1]-aminomethylenmalonat, F « 219 bis 220 C unter Zersetzung zu ergeben.In a further preparation of this compound was dissolved 33.5 g of 3-amino ~ 6- (4-morpholinyl) -pyridazine (from Example C-42) in 400 ml methanol at about 35 0 C and added to the solution with stirring aufeinmal a thin suspension containing 40.3 g of cyclic isopropylidenyl-a-methoxymethylene malonate in 200 ml of warm water, whereupon a heavy precipitate immediately formed. The thick suspension was stirred for 30 minutes, the precipitate was collected, recrystallized from 250 ml of dimethylformamide at 100 0 C, washed with ether and dried in vacuo at 60 0 C dried to give 60 g of cyclic Isopropylideny1-N- [6- (4-morpholinyl ) -3-pyridaziny1] aminomethylene malonate, F «219 to 220 C with decomposition.
D-4. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(i-pyrrolidlnyl)-3-pyridazinyl1-aminomethylenmalonat (auch als 2,2-Dimethyl-5-{[6-(1-pyrrolidinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenj-1,3-dioxan- D-4. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (i- pyrrolidinyl) -3-pyridazinyl] -aminomethylene malonate (also as 2,2-dimethyl-5 - {[6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridazinyl] -aminomethylenej-1,3 -dioxan-
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4»6-dion bezeichnet)4 »6-dione denoted)
Man rührte eine 8 g 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin (16 g von Beispiel C-4), die auch eine äquivalente Menge von 3-Chlor-6-(i~pyrrolidinyl)-pyridazin enthalten), 9,3 g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat und ,100 ml Methanol enthaltende Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und sammelte das ausgefallene Produkt, wusch es nacheinander mit Isopropylalkohol und Äther und trocknete es. Das Produkt wurde dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, um 2,5 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(1-pyrrolidinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat, F » 207 bis 2090C unter Zersetzung zu ergeben.An 8 g of 3-amino-6- (i-pyrrolidinyl) -pyridazine (16 g of Example C-4), which also contains an equivalent amount of 3-chloro-6- (i ~ pyrrolidinyl) -pyridazine), was stirred, 9.3 g of cyclic isopropylidenyl a-methoxymethylene malonate and mixture containing 100 ml of methanol for 2 hours at room temperature and collected the precipitated product, washed it successively with isopropyl alcohol and ether and dried it. The product was then recrystallized from dimethylformamide, washed successively with ethanol and ether and dried to give 2.5 g of cyclic isopropylidenyl N- [6- (1-pyrrolidinyl) -3-pyridazinyl] -aminomethylenmalonat, F "207 to 209 0 C. to yield with decomposition.
Der folgende Ansatz wurde durchgeführt unter Verwendung des 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin-Zwischenprodukts, hergestellt gemäß dem im zweiten Absatz von Beispiel C-4 beschriebenen Verfahren: Man fügte zu einer gerührten 53 g 3-Amino-6-(i-pyrrolidinyl)-pyridazin und 600 ml Methanol enthaltenden lösung bei Raumtemperatur 62 g cyclisches Isopropylidenyl-amethoxymethylenmalonat in einem Anteil, woraufhin sich fast sofort das Produkt bildete. Die Reaktionsmischung wurde 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das kristlline Produkt gesammelt, unter Verwendung von Methanol farblos gewaschen und im Vakuumofen bei 500C getrocknet, um 32 g cyclisches Isopropylideny1-N-(6-pyrrolid ino-3-pyridaziny1)-aminomethylenmalonat, F β 219 bis 2200C unter Zersetzung?zu erhalten. Aus dem methanolischen Filtrat kann noch weiteres Produkt isoliert werden.The following approach was carried out using the 3-amino-6- (i-pyrrolidinyl) pyridazine intermediate prepared according to the procedure described in the second paragraph of Example C-4: To a stirred, 53 grams of 3-amino-6 was added - (i-pyrrolidinyl) pyridazine and 600 ml of methanol-containing solution at room temperature 62 g of cyclic isopropylidenyl amethoxymethylene malonate in a proportion, whereupon the product formed almost immediately. The reaction mixture was stirred for 2 1/2 hours at room temperature and the kristlline product was collected, colorless washed using methanol and dried in a vacuum oven at 50 0 C to 32 g of cyclic Isopropylideny1-N- (6-pyrrolid ino-3-pyridaziny1) -aminomethylene malonate, F β 219 to 220 0 C with decomposition? Further product can also be isolated from the methanolic filtrate.
D-5. Cyclisches Isopropylldenyl-N-r6-(1-piperidinyl)-3-pyrldaziny11-aminomethylenmalonat (auch als 2,2-Dimethyl-5- [[6-(ipiperidinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylen]-1,3-dioxan-4»6-dion bezeichnet) D-5. Cyclic isopropyl denyl N-r6- (1-piperidinyl) -3-pyrldaziny11-aminomethylene malonate (also as 2,2-dimethyl-5- [[6- (ipiperidinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene] -1,3-dioxane -4 »6-dione denoted)
Man fügte zu einer Lösung, die 20,2 g einer Mischung (Beispiel C-13) enthielt, die größtenteils (bis zu 17,8 g) 3-Amino-6-(i-piperidiny.l)-pyridazin und etwas PiperidinhydrochloridTo a solution containing 20.2 g of a mixture (Example C-13) contained the majority (up to 17.8 g) of 3-amino-6- (i-piperidiny.l) -pyridazine and some piperidine hydrochloride
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enthielt und in 300 ml Methanol gelöst war, unter Rühren 18,6 g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat, woraufhin eine Auflösung folgte und sich dann ein üppiger gelber Niederschlag abschied. Der Peststoff wurde aufgebrochen und die Mischung 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit 40 ml frischem Methanol gewaschen und trockengesaugt, um 5,7 g Produkt, F » 206 bis 2070C, unter Zersetzung zu ergeben. Dieses Produkt wurde mit 4,7 g des gleichen Produkts,erhalten unter Befolgung der gleichen Arbeitsweise (unter Verwendung von 12,0 g 3-Amino-(6-piperidin-1-yl)-pyridazin, 150 ml absolutem Methanol und 9,3 g cyclischen Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat), vereinigt und die 10,4 g vereinigtes Produkt wurden aus 350 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und im Vakuumofen bei 800C getrocknet, um 9,4 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(1-piperidinyl)-3-pyridazinyl]-aminoniethylenmalonat, F * 207 bis 2080C, unter Zersetzung zu ergeben.and was dissolved in 300 ml of methanol, 18.6 g of cyclic isopropylidenyl-a-methoxymethylene malonate with stirring, whereupon dissolution followed and then a lush yellow precipitate separated out. The pesticide was broken up and the mixture stirred at room temperature for 75 minutes and then allowed to stand overnight. The yellow solid was collected, washed with 40 ml of fresh methanol and sucked dry to give 5.7 g of product, F '206-207 0 C with decomposition. This product was obtained with 4.7 g of the same product following the same procedure (using 12.0 g of 3-amino- (6-piperidin-1-yl) pyridazine, 150 ml of absolute methanol and 9.3 g of cyclic isopropylidenyl-a-methoxymethylene malonate), combined and the 10.4 g of combined product were recrystallized from 350 ml of absolute ethanol and dried in a vacuum oven at 80 ° C. to give 9.4 g of cyclic isopropylidenyl-N- [6- (1- piperidinyl) -3-pyridazinyl] -aminoniethylenmalonat, F * 207 to 208 0 C, to give with decomposition.
Unter Befolgung des in Beispiel D-5 beschriebenen Verfahrens, wobei man Jedoch anstelle von 3-Amino-6-(-1-piperidinyl)-pyridazin eine molar-äquivalente Menge des geeigneten 3-Amino-6-(R^RaN)-pyridazine verwendet, sind die cyclischen Isopropylidenyl-N-[6-(R,R.N)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonate der Beispiele D-6 bis D-10 erhältlich.Following the procedure outlined in Example D-5, However, instead of 3-amino-6 - (- 1-piperidinyl) pyridazine a molar equivalent amount of the appropriate 3-amino-6- (R ^ RaN) -pyridazine used are the cyclic isopropylidenyl-N- [6- (R, R.N) -3-pyridazinyl] -aminomethylene malonates of Examples D-6 through D-10.
D-6. Cyclisches Iaopropylidenyl-N-[6-(N-äthyl-N-methylamino)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(N-äthyl-N-methylamino)-pyridazin.D-6. Cyclic Iaopropylidenyl N- [6- (N-ethyl-N-methylamino) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (N-ethyl-N-methylamino) pyridazine.
D-7. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-diisopropylaminopyridazin-3-yl)-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-diisopropylaminopyridazin. D-7. Cyclic isopropylidenyl N- (6-diisopropylaminopyridazin-3-yl) aminomethylene malonate using 3-amino-6-diisopropylaminopyridazine.
D-8. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-di-n-propylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat, 4g, F « 179 bis 1810C, erhalten unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel D-5, wobei man 13 g 3-Amino-6-di-n-propylaminopyridazin, 7,1 g cyclischesD-8. Cyclic isopropylidenyl-N- (6-di-n-propylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate, 4g, F «179 to 181 0 C, obtained following the procedure of Example D-5, 13 g of 3-amino 6-di-n-propylaminopyridazine, 7.1 g cyclic
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Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat und 200 ml Methanol verwendete und aus Äthylacetat umkristallisierte.Isopropylidenyl a-methoxymethylene malonate and 200 ml of methanol used and recrystallized from ethyl acetate.
D-9. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridazin-3-ylJ-aminomethylenmalonathydrochloridhemihydrat, 4,3 g F = 229 bis 23O0C (Zersetzung), erhalten unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel D-5, wobei man 33,7 g einer Mischung (Beispiel C-14) verwendete, die 3-Amino-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyridazin und eine molar-äquivalente Menge N-Methylpiperazinhydrochlorid, 18,6 g cyclisches Isopropylidenyla-methoxymethylenmalonat und 300 ml Methanol enthielt, und aus Dimethylformamid umkristallisierte.D-9. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (4-methyl-1-piperazinyl) -3-pyridazin-3-YLJ-aminomethylenmalonathydrochloridhemihydrat, 4.3 g of F = 229 to 23O 0 C (decomposition), obtained following the procedure of Example D-5, using 33.7 g of a mixture (Example C-14) containing 3-amino-6- (4-methyl-1-piperazinyl) pyridazine and a molar equivalent amount of N-methylpiperazine hydrochloride, 18, 6 g of cyclic isopropylidenyl methoxymethylene malonate and 300 ml of methanol, and recrystallized from dimethylformamide.
D-10. Das cyclische 4-Heptylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aniinomethylenmalonat ist erhältlich unter Befolgung der in Beispiel D-1 (erster und dritter Absatz) beschriebenen Arbeitsv/eisen, wobei man jedoch anstelle von cyclischen) Isopropylidenylmalonat (erster Absatz) eine molar-äquivalente Menge cyclisches 4-Heptylidenylmalonat, bzw. anstelle von cyclischem Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat (dritter Absatz) eine molar-äquivalente Menge von cyclischem 4-Heptylidenyl-a-methoxymethylenmalonat verwendet.D-10. The cyclic 4-heptylidenyl-N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) -aniinomethylene malonate is available following those described in Example D-1 (first and third paragraphs) Working method, however, instead of cyclic) isopropylidenylmalonate (first paragraph) a molar equivalent amount of cyclic 4-heptylidenylmalonate, or instead of cyclic isopropylidenyl-a-methoxymethylene malonate (third Paragraph) a molar equivalent amount of cyclic 4-heptylidenyl-a-methoxymethylene malonate used.
Analog ist unter Befolgung der in Beispiel D-1 beschriebenen Arbeitsweisen (erster und dritter Absatz), wobei man jedoch anstelle von cyclischem Isopropylidenylmalonat (erster Absatz) oder cyclischem Isopropyliden-a-methoxymethylenmalonat (dritter Absatz) eine entsprechende molar-äquivalente Menge des jeweils geeigneten cyclischen Alkylidenylmalonats oder cyclischen Alkylidenyl-a-methoxymethylenmalonats verwendet, die cyclischen Alkylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonate der Beispiele D-11 bis D-13 erhältlich.Analog is followed by those described in Example D-1 Working methods (first and third paragraph), but instead of cyclic isopropylidenylmalonate (first paragraph) or cyclic isopropylidene-a-methoxymethylene malonate (third Paragraph) a corresponding molar-equivalent amount of the respectively suitable cyclic alkylidenyl malonate or cyclic Alkylidenyl-a-methoxymethylene malonate uses the cyclic alkylidenyl N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonates Examples D-11 through D-13 are available.
D-11. Cyclisches 4-Pentylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat unter Verwendung von cyclischem 3-Pentylidenylmalonat, bzw. cyclischem 3-Pentylidenyl-a-methoxymethylenmalonat. D-11. Cyclic 4-pentylidenyl-N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl) -aminomethylene malonate using cyclic 3-pentylidenylmalonate or cyclic 3-pentylidenyl-a-methoxymethylene malonate.
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D-12. Cyclisches 2-Butylidenyl-N-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl).»-aminomethylenroalonat unter Verwendung von cyclischem 2-Butylidenylmalonat bzw. cyclischem 2-Butylidenyl-a-methoxymethylenmalonat. D-12. Cyclic 2-butylidenyl-N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl). »- aminomethylene roalonate using 2-butylidenyl cyclic malonate or cyclic 2-butylidenyl-a-methoxymethylene malonate.
D-13. Cyclisches 3-Hexylidenyl-N-(6-dimethylamino-3--pyridazinyl )-aminome thy lenmalonat unter Verwendung von cyclischem 3-Hexylidenylmalonat bzw. cyclischem 3-Hexylidenyl-oc-methoxymethylenmalonat. D-13. Cyclic 3-hexylidenyl-N- (6-dimethylamino-3-pyridazinyl ) -aminome thy lenmalonate using cyclic 3-hexylidenylmalonate or cyclic 3-hexylidenyl-oc-methoxymethylene malonate.
Die cyclischen Alkylidenylmalonatderivat-Zwischenprodukte der Beispiele D-11, D-12 und D-13 sind nach Verfahren erhältlich, die wie folgt für die Herstellung von cyclischem 3-Pentylidenylmalonat und cyclischem 3-Pentyiidenyl-a-methoxymethylenmalonat gegeben werden:The cyclic alkylidenyl malonate derivative intermediates of Examples D-11, D-12 and D-13 can be obtained by methods those as follows for the preparation of 3-pentylidenyl cyclic malonate and 3-pentiidenyl cyclic a-methoxymethylene malonate are given:
Man rührte eine 63,4 g Malonsäure, 90 g 3-Pentanon, 120 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure enthaltende Mischung bei 400C während ca. 4 Stunden und ließ dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Zu der blaßgelben Lösung fügte man ca. 200 ml kaltes Wasser und ca. 300 ml Äther. Die Mischung wurde gut geschüttelt und die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Anteilen einer 2 N wäßrigen Kaliumhydroxydlösung extrahiert, bis die Extrakte basisch waren. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Äther gewaschen und dann tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure behandelt, bis sich kein weiteres öliges Material mehr abschied. Die ölige Schicht wurde mit Äther extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen und einmal mit gesättigter Salzlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum erhitzt, um den Äther zu entfernen, wobei in Form eines gelben Öls 50 g cyclisches 3-Pentylidenylmalonat erhalten wurden. Man kochte eine 50 g cyclisches 3-Pentylidenylmalonat und 150 g Trimethylorthoformiat enthaltende Mischung unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß. Die erhaltene klare Lösung wurde in einem Eis-Methanolbad abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 25 g cyclischemA mixture containing 63.4 g of malonic acid, 90 g of 3-pentanone, 120 ml of acetic anhydride and 2 ml of concentrated sulfuric acid was stirred at 40 ° C. for about 4 hours and then left to stand overnight at room temperature. About 200 ml of cold water and about 300 ml of ether were added to the pale yellow solution. The mixture was shaken well and the aqueous layer removed. The organic layer was extracted with 50 ml portions of 2N aqueous potassium hydroxide solution until the extracts were basic. The combined extracts were washed twice with ether and then treated dropwise with concentrated hydrochloric acid until no further oily material separated out. The oily layer was extracted with ether, washed twice with water and dried once with saturated saline solution over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The piltrate was heated in vacuo to remove the ether, yielding 50 g of 3-pentylidenyl cyclic malonate as a yellow oil. A mixture containing 50 g of cyclic 3-pentylidenyl malonate and 150 g of trimethyl orthoformate was refluxed with stirring for 3 hours. The clear solution obtained was cooled in an ice-methanol bath. The crystalline precipitate was collected, washed with η-hexane and in vacuo to give 25 g of cyclic
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3-Pentylidenyl-a-methoxymethylenmalonat, F » 85 bis 870C, getrocknet. Unter Befolgung der für die Herstellung von cyclischem 3-Pentylidenylmalonat und cyclischem 3-Pentylidenyl-amethoxymethylenmalonat beschriebenen Arbeitsweisen, wobei man jedoch anstelle von 3-Pentanon eine molar-äquivalente Menge von 2-Butanon oder 3-Hexanon vei-wendete, erhielt man cyclisches 2-Butylidenylmalonat und cyclisches 2-Butylidenyl-amethoxymethylenmalonat, bzw. cyclisches 3-Hexylidenylmalonat und cyclisches 3-Hexylidenyl-a-inethoxymethylenmalonat.3-Pentylidenyl-a-methoxymethylene malonate, F »85 to 87 0 C, dried. Following the procedures described for the preparation of 3-pentylidenyl cyclic malonate and 3-pentylidenyl cyclic amethoxymethylene malonate, but using a molar equivalent amount of 2-butanone or 3-hexanone instead of 3-pentanone, cyclic 2 was obtained -Butylidenylmalonate and cyclic 2-butylidenyl-amethoxymethylene malonate, or cyclic 3-hexylidenylmalonate and cyclic 3-hexylidenyl-α-inethoxymethylene malonate.
D-Η» Cyclisches Isopropylidenyl-N~r6-(2,6-dimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyli-aminomethylenmalonat (auch als 2,2-I/imethy1-5-([6-(2,6-diraethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylidin]-1 ^-dioxan-4,6-dion bezeichnet) D-Η »Cyclic isopropylidenyl-N ~ r6- (2,6-dimethy1-4-morpholinyl) -3-pyridazinyli-aminomethylene malonate (also as 2,2-I / imethy1-5 - ([6- (2,6- diraethy1-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] -aminomethylidine] -1 ^ -dioxane-4,6-dione)
Man rührte eine 9 g 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazinhydrochlorid, 4,24 g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat und 100 ml Methanol enthaltende Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und ließ sie dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen (15 Stunden). Der feste Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, mit Äther gewaschen und getrocknet, um 7 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,6-dimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridaziny1 ]-aminomethylenmalonathydrochlorid, F « 212 bis 2130C,unter Zersetzung in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben.A mixture containing 9 g of 3-amino-6- (2,6-dimethyl-4-morpholinyl) pyridazine hydrochloride, 4.24 g of cyclic isopropylidenyl a-methoxymethylene malonate and 100 ml of methanol was stirred at room temperature for 2 hours and then left over Stand at room temperature overnight (15 hours). The solid precipitate was collected, dried and recrystallized from ethanol, washed with ether and dried to give 7 g of cyclic isopropylidenyl-N- [6- (2,6-dimethy1-4-morpholinyl) -3-pyridaziny1] -aminomethylene malonate hydrochloride, F « 212 to 213 0 C, to give with decomposition in the form of a white solid.
Bei einem weiteren Ansatz wurde eine 54 g 3-Amino-6-(-2,6-dimethy l-4-morpholinyl)-pyridazin in 300 ml Äthanol enthaltende Lösung filtriert und das Filtrat einmal mit einer filtrierten Lösung von 52,0 g cyclischem Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat in 250 ml 20 prozentigem wäßrigem Methanol behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 45 bis 500C gehalten und dann auf 1O0C abgekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 300C während des Wochenendes getrocknet, um 92 g cyclisches Isopropylidenyl-N-[-6-(2,6-dimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat, F μ 196 bis 1980C, zu ergeben.In a further approach, a solution containing 54 g of 3-amino-6 - (- 2,6-dimethy l-4-morpholinyl) pyridazine in 300 ml of ethanol was filtered and the filtrate was washed once with a filtered solution of 52.0 g of cyclic Treated isopropylidenyl-a-methoxymethylene malonate in 250 ml of 20 percent aqueous methanol. The reaction mixture was held for 30 minutes at 45 to 50 0 C and then cooled to 1O 0 C. The precipitate was collected, washed successively with ethanol and ether and dried in vacuo at 30 ° C. during the weekend to give 92 g of cyclic isopropylidenyl-N - [- 6- (2,6-dimethy1-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl ] aminomethylene malonate, F μ 196 to 198 0 C, to give.
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D-15. Cyclischee Isopropylidenyl-N-(5-niethyl-6-dimethylamino-3-pyrldazinyl)-aminoroethylenmalonat (auch als 2,2-Dimethy 1-5- (5-methyl-6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylidin 1,3-dioxan-4,6-dion bezeichnet) D-15. Cyclic isopropylidenyl-N- (5-niethyl-6-dimethylamino-3-pyrldazinyl) -aminoroethylene malonate (also as 2,2-dimethy 1-5- (5-methyl-6-dimethylamino-3-pyridazinyl) -aminomethylidine 1,3 -dioxane-4,6-dione)
Man kochte über Nacht eine 10,5 g 3-Amino-5-inethyl-6-dime1;hylaminopyridazin, 7,5 g cyclisches Isopropylidenyl-oc-methoxymethylenmalonat und 100 ml Methanol enthaltende Mischung am Rückfluß (ca. 15 Stunden) und ließ sie dann auf Raumtemperatur abkühlen. Man sammelte den Peststoff, kristallisierte aus Dimethylformamid um, wusch nacheinander mit Methanol und Xther und trocknete, um 10,5 g cyclisches Isopropylidenyl-N-(5-methyl-6-dimethylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat, P = 211 bis 2130C unter Zersetzung.zu erhalten.A mixture containing 10.5 g of 3-amino-5-ynethyl-6-dimethylaminopyridazine, 7.5 g of cyclic isopropylidenyl-oc-methoxymethylene malonate and 100 ml of methanol was refluxed overnight (about 15 hours) and left then cool to room temperature. The pesticide was collected, recrystallized from dimethylformamide, washed successively with methanol and Xther and dried to give 10.5 g of cyclic isopropylidenyl N- (5-methyl-6-dimethylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate, P = 211 to 213 0 C with decomposition.
Unter Befolgung der in Beispiel D-H, zweiter Absatz beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle von 3-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin eine molar-äquivalente Menge des geeigneten 3-Amino-6-(alkylierten-4-morpholinyl)-* pyridazine verwendete, sind die entsprechenden folgenden cyclischen Isopropylidenyl-N-[6-(alkylierten-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonate der Beispiele D-16 bis D-35 erhältlich.Following the procedure described in Example D-H, second paragraph, but using instead of 3-amino-6- (2,6-dimethyl-4-morpholinyl) -pyridazine a molar equivalent amount of the appropriate 3-amino-6- (alkylated-4-morpholinyl) - * pyridazines used are the corresponding following cyclic isopropylidenyl N- [6- (alkylated-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonates Examples D-16 through D-35 are available.
D-16. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2-methy1-4-morpholinyI)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2-methy1-4-morpholiny1)-pyridazin. D-16. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (2-methy1-4-morpholinyI) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2-methy1-4-morpholiny1) -pyridazine.
D-17. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3-methyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(3-methy1-4-morpholinyl)-pyridazin. D-17. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (3-methyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (3-methy1-4-morpholinyl) pyridazine.
D-18. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2-äthyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2-äthyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-18. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (2-ethyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2-ethyl-4-morpholinyl) pyridazine.
D-19. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3-äthyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(3-äthyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-19. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (3-ethyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (3-ethyl-4-morpholinyl) pyridazine.
nyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung vonnyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using
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3-Amino-6-(2-n-propyl-4-morpholinyl)-pyridazin.-D-21. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2-isopropyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2-isopropyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-22. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3-n-propy1-4-morpholiny l)-3-pyridaziny l]-aminome thy lenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(3-n-propy1-4-morpholiny1)-pyridazin. D-23. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-£,3-dimethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl ]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2,3-dimethyl-4-inorpholinyl)-pyridazin. D-24. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,5-dimethyl-4-morpholinyl)~3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2, 5-dimethyl-4-niorpholinyl)-pyridazin. D-25. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3, 5-dimethyl-4-rnorpholinyl)-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(3,5-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-26. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3,3-dimethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(3,3-dimethy1-4-morpholinyl)-pyridazin. D-27. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2-äthyl-5-methy1-4-morpholiny l)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2-äthyl-5-methy1-4-morpholinyl)-pyridazin. D-28. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(5-äthyl-3-methy1-4-morpholiny l)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(5-äthyl-3-methy1-4-morpholinyl)-pyridazin. D-29. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(5-äthyl-2-methyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(5-äthy1-2-methy1-4-morpholiny1)-pyridazin. D-30. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,6-diäthy1-4-morpholiny l)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(,2,6-diät ^y1-4-morpholiny1)-pyridazin. D-31. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,3,5-trimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2,3,5-trimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-32. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(2,3,3-trimethy1-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2,3,3-trimethy1-4-morpholinyl)-pyridazin.3-Amino-6- (2-n-propyl-4-morpholinyl) -pyridazine.-D-21. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (2-isopropyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl) aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2-isopropyl-4-morpholinyl) pyridazine. D-22. Cyclic isopropylidenyl-N- [6- (3-n-propy1-4-morpholiny l) -3-pyridaziny l] -aminome thy lenmalonate using 3-amino-6- (3-n-propy1-4-morpholiny1) -pyridazine. D-23. Cyclic isopropylidenyl-N- [6- £, 3-dimethyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl ] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2,3-dimethyl-4-inorpholinyl) pyridazine. D-24. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (2,5-dimethyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2,5-dimethyl-4-niorpholinyl) -pyridazine. D-25. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (3, 5-dimethyl-4-morpholinyl) pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (3,5-dimethyl-4-morpholinyl) pyridazine. D-26. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (3,3-dimethyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (3,3-dimethy1-4-morpholinyl) pyridazine. D-27. Cyclic isopropylidenyl-N- [6- (2-ethyl-5-methy1-4-morpholiny l) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2-ethyl-5-methy1-4-morpholinyl) -pyridazine. D-28. Cyclic isopropylidenyl-N- [6- (5-ethyl-3-methy1-4-morpholiny l) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using of 3-amino-6- (5-ethyl-3-methy1-4-morpholinyl) pyridazine. D-29. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (5-ethyl-2-methyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (5-ethy1-2-methy1-4-morpholiny1) -pyridazine. D-30. Cyclic isopropylidenyl-N- [6- (2,6-diethy1-4-morpholiny l) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6 - (, 2,6-diet ^ y1-4-morpholiny1) -pyridazine. D-31. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (2,3,5-trimethy1-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2,3,5-trimethyl-4-morpholinyl) pyridazine. D-32. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (2,3,3-trimethy1-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2,3,3-trimethy1-4-morpholinyl) pyridazine.
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D-33. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(5-äthyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenroalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(5-äthyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-33. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (5-ethyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene roalonate using 3-amino-6- (5-ethyl-2,3-dimethyl-4-morpholinyl) pyridazine.
D-34. Cyclischea Isopropylidenyl-N-[6-(2,2,6,6-tetramethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(2,2,6,6-tetramethyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-34. Cyclicea isopropylidenyl N- [6- (2,2,6,6-tetramethyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate using 3-amino-6- (2,2,6,6-tetramethyl-4-morpholinyl) pyridazine.
D-35. Cyclisches Isopropylidenyl-N-[6-(3,3,5,5-tetramethyl-4-morpholinyl)-3-pyridazinyl]-aminomethylenraalonat unter Verwendung von 3-Amino-6-(3,3,5,5-tetramethyl-4-morpholinyl)-pyridazin. D-35. Cyclic isopropylidenyl N- [6- (3,3,5,5-tetramethyl-4-morpholinyl) -3-pyridazinyl] aminomethylene raalonate using 3-amino-6- (3,3,5,5-tetramethyl-4-morpholinyl) pyridazine.
Ε« Cyclisches Isoprop.ylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyridazlnyl)-aminomethylenmalonatΕ «Cyclic isopropylidenyl-N- (6-methylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate
Man behandelte eine 39 g 3-Amino-6-chlorpyridazin, 80 ml 40-prozentiges wäßriges Methylamin und 550 ml Äthanol enthaltende Mischung bei 15O°C 24 Stunden im Autoklaven. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum destilliert, um das lösungsmittel und überschüssiges wäßriges Methylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 2 N Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die Flüssigkeit im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen, die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung des Methanols erhitzt. Der Rückstand wurde in 6 N Salzsäure gelöst und die Flüssigkeit im Vakuum abdestilliert. Das verbliebene kristalline Material wurde aus Äthanol umkristalr lisiert, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 40 g 3-Amino-6-methylaminopyridazinhydrochlorid in Form eines lohfarbenen Feststoffes getrocknet. Das Produkt wurde in der nachfolgenden Stufe (Beispiel E-2) ohne weitere Reinigung verwendet .A 39 g of 3-amino-6-chloropyridazine, 80 ml of 40 percent strength, was treated Aqueous methylamine and 550 ml of ethanol-containing mixture at 150 ° C for 24 hours in an autoclave. The reaction mixture was distilled in vacuo to remove the solvent and excess aqueous methylamine. The residue was dissolved in water, neutralized with 2N potassium hydroxide solution and the liquid was distilled off in vacuo. The residue was taken up in methanol, the solution treated with decolorizing charcoal and filtered and the filtrate in vacuo heated to remove the methanol. The residue was dissolved in 6N hydrochloric acid and the liquid was distilled off in vacuo. The remaining crystalline material was recrystallized from ethanol, washed with ether and obtained 40 g 3-Amino-6-methylaminopyridazine hydrochloride in the form of a tan Solid dried. The product was used in the subsequent step (Example E-2) without further purification .
E-2. Cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyrldazinyl)-aminomethylenmalonat (auch als 2,2-Dlmethyl-5-[(3-methylamino-6-pyridazinyl)-aminomethylen]-1,3-dioxan-4f6-dion bezeichnet) E-2. Cyclic isopropylidenyl N- (6-methylamino-3-pyrldazinyl) aminomethylene malonate (also as 2,2-dimethyl-5 - [(3-methylamino-6-pyridazinyl) aminomethylene] -1,3-dioxane-4 f 6 -dion called)
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Man rührte eine 35 g 3-Amino-6-methylaminopyridazinhydrochlorid, 47g cyclisches Isopropylidenyl-a-methoxymethylenmalonat, 500 ml Methanol und 5 ml Triäthylamin enthaltende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und kühlte dann in einem Eisbad ab. Das ausgefallenen Produkt wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, um 14 g cyclisches Isopropylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyridazinyl)-aminomethylenmalonathydrochlxid, P » 228 bis 2290C unter Zersetzung, zu erhalten.A mixture containing 35 g of 3-amino-6-methylaminopyridazine hydrochloride, 47 g of cyclic isopropylidenyl-a-methoxymethylene malonate, 500 ml of methanol and 5 ml of triethylamine was stirred overnight at room temperature and then cooled in an ice bath. The precipitated product was collected, washed with ether, dried and recrystallized from methanol to obtain 14 g of cyclic isopropylidenyl-N- (6-methylamino-3-pyridazinyl) aminomethylene malonate hydrochloride, P »228 to 229 ° C. with decomposition.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I als schistosomicidale Mittel wird aufgrund ihrer Wirksamkeit bei bewährten chemotherapeutischen in vivo-Testverfahren an Tieren, z. B. an Mäusen und Hamstern;gegenüber zumindest zwei von drei Species nachgewiesen, die die Krankheit bei höheren Tieren einschließlich dem Menschen hervorrufen, wie z. B. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum und Schistosoma haematobium. Werden z. B. an weibliche Swiss-Webster-Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 22 g oder an männliche oder weibliche Syrian-Hamster mit einem Gewicht von 70 bis 80 g, die mit S. mansoni infiziert sind oder an die genannten Mäuse, die mit S. japonicum infiziert sind oder an die genannten Hamster, die mit S. Haematobium infiziert sind, bevorzugte Ausführungsformen dieser Verbindungen (I und II) oral verabreicht, so befreien diese die Tiere vollständig von sämtlichen der genannten parasitären Infektionen bei verschiedenen Dosishöhen, wobei z. B. ihre EDjjQ-Werte im Bereich von ca. 15 bis 200 mg/kg je Tag während 5 Tagen bei oraler Verabreichung liegen und die ED^q-Werte anderer Ausführungsformen im Bereich von ca. 100 bis 400 mg/kg je Tag oral während 5 Tagen liegen. Diese erprobten chemotherapeutsichen in vivo-Verfahren für die in vivo-Prüfung und -Bewertung von Schistosomiciden werden von YarinsJcy [j. of Toxicology and Environmental Health J-, 229-242 (1975)] beschrieben. The usefulness of the compounds of the formula I as schistosomicidal agents is demonstrated on the basis of their effectiveness in proven chemotherapeutic in vivo test methods on animals, e.g. In mice and hamsters; detected against at least two out of three species that cause the disease in higher animals including humans, such as e. B. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum and Schistosoma haematobium. Are z. B. to female Swiss-Webster mice weighing 18 to 22 g or to male or female Syrian hamsters weighing 70 to 80 g, which are infected with S. mansoni or to the mice mentioned that are infected with S japonicum are infected or if preferred embodiments of these compounds (I and II) are administered orally to the hamsters mentioned that are infected with S. Haematobium, they completely rid the animals of all of the said parasitic infections at various dose levels, e.g. B. their EDjjQ values are in the range of about 15 to 200 mg / kg per day for 5 days in the case of oral administration and the ED ^ q values of other embodiments are in the range of about 100 to 400 mg / kg per day orally during 5 days. These proven in vivo chemotherapeutic methods for the in vivo testing and evaluation of schistosomicides are described by YarinsJcy [j. of Toxicology and Environmental Health J -, 229-242 (1975)] described.
Die tatsächliche Bestimmung der numerischen schistosomicidalen Daten, die für* eine spezielle erfindungsgemäße Verbindung vor-The actual determination of the numerical schistosomicidal Data that are available for * a special compound according to the invention
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liegen, wird auf einfache Weise gemäß dem vorstehend bezeichneten schi&tosomicidalen in vivo-Testverfahren von Technikern, die mit schistoeomicidalen Testverfahren vertraut sind, ohne daß ausgedehntere Untersuchungen erforderlich sind, erzielt.are, is in a simple manner according to the above schi & tosomicidal in vivo tests by technicians working with schistoeomicidal test procedures are familiar without the need for more extensive ones Investigations are required.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine schistosomicidale Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein schistosomicidal-wirksames cyclisches Alkylidenyl-N-[6-(R,R.N)-4-(oder 5)-Rr-3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Erfingung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung von Schistosomiasis, das die orale Verabreichung einer schistosomicidalwirksamen Menge eines cyclischen Alkylidenyl-N-[6-(R,R.N)-4-(oder 5)-R,--3-pyridazinyl]-aminomethylenmalonats der Formel I, eines cyclischen Isopropylidenyl-N-(6-methylamino-3-pyridaziny3-)-aminomethylenmalonats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes hiervon, an einen mit Schistosomes infizierten Gast umfaßt. In der klinischen Praxis werden diese Verbindungen der Formel I oder II normalerweise oral in Form von zahlreichen Dosierungsformen verabreicht.The present invention also encompasses a schistosomicidal composition which, as an active ingredient, is a schistosomicidal one cyclic alkylidenyl N- [6- (R, R.N) -4- (or 5) -Rr-3-pyridazinyl] aminomethylene malonate of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. The invention also includes a method of treating schistosomiasis, that the oral administration of a schistosomicidal effective amount of a cyclic alkylidenyl-N- [6- (R, R.N) -4- (or 5) -R, -3-pyridazinyl] aminomethylene malonate of the formula I, of a cyclic isopropylidenyl-N- (6-methylamino-3-pyridaziny3 -) - aminomethylene malonate of Formula II, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, to one having Schistosomes infected guest. In clinical practice, these compounds of Formula I or II will normally be taken orally in the form administered by numerous dosage forms.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen,Pulver und Granulate.In derartigen festen Zusammensetzungen ist zumindest eine der aktiven Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnunsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Sucrose oder Lactose versetzt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dgl. enthalten.Solid compositions for oral administration include compressed tablets, pills, powders and granules. In such solid compositions is at least one of the active compounds with at least one inert diluent such as Starch, calcium carbonate, sucrose or lactose added. These compositions can also contain substances other than inert diluents, z. B. lubricants such as magnesium stearate, talc and the like. Contain.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte im Stand der Technik üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxjd und flüssiges Paraffin enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvan-Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, Syrups and elixirs which are inert in the prior art commonly diluents used, such as water, dimethylsulfoxjd and liquid paraffin. In addition to the inert diluents, such compositions can also be adjuvants
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tien, wie Hetz- und Suspendiermittel, süßende, geschmacksgebende, .aromagebende und die Haltbarkeit verbessernde Mittel enthalten. Erfindungsgemäß umfassen die Verbindungen für die orale Verabreichung auch als einen pharmazeutisch annehmbaren Träger Kapseln eines absorbierbaren Materials, wie Gelatine, die diese aktiven Komponenten mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.substances such as irritants and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents and agents that improve the shelf life. According to the invention, the compounds for oral Administration also as a pharmaceutically acceptable carrier Capsules of an absorbable material such as gelatin containing them contain active components with or without the addition of diluents or excipients.
Der Prozentanteil des Wirkstoffs in dieser Zusammensetzung und das Verfahren zur Behandlung von Schistosomiciasis können derart variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Die an den jeweiligen Patienten verabreichte Dosis ist in Abhängigkeit von der Beurteilung des Klinikers variabel, wobei man folgende Kriterien verwendet: Die Behandlungsdauer, die Größe und die Verfassung des Patienten, die Wirksamkeit des Wirkstoffs und die Reaktion des Patienten auf denselben. Eine wirksame Dosis der aktiven Komponente kann somit nur vom Kliniker bestimmt werden,der sämtliche Kriterien in Betracht zieht und eine bestmögliche Beurteilung hinsichtlich des Patienten vornimmt.The percentage of the active ingredient in this composition and the method of treating schistosomiciasis can be varied to achieve a suitable dosage. The dose administered to each patient is variable depending on the judgment of the clinician, with the following criteria are used: the duration of treatment, the size and condition of the patient, the effectiveness of the Active substance and the patient's reaction to it. An effective dose of the active component can thus only be determined by the clinician who takes all criteria into account draws and makes the best possible assessment of the patient.
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