DE2319017C3

DE2319017C3 - Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen der Eins-Reihe

Info

Publication number: DE2319017C3
Application number: DE2319017A
Authority: DE
Inventors: Elias James Cambridge Mass. Corey; Thomas Ken Old Lyme Conn. Schaaf
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-04-17
Filing date: 1973-04-14
Publication date: 1979-02-01
Also published as: AU5428273A; JPS4914446A; CH578497A5; ES413786A1; FR2183711B1; GB1424414A; AR197135A1; SE7609048L; YU36924B; FR2275453B1; BE798316A; ES444110A1; PL99374B1; PL103097B1; NL7305292A; AT336809B; SE416543B; FR2275453A1; US3887587A; CA999579A

Description

COOH

20

PiVlI)

HO

OH

25

seiner Qs-Epimeren oder Gemischen daraus, wobei das Gemisch gegebenenfalls in die epimeren Bestandteile getrennt wird, mit Säure hydrolysiert oder

n) die in Stufe k erhaltene Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XIIIC, wobei das Gemisch gegebenenfalls in die gewünschten epimeren Bestandteile getrennt wird, mit Säure hydrolysiert.

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch angegebene Verfahren zur Herstellung von bestimmten Prostaglandin der Eins-Reihe, d.h. von PGEi und PGFi.

Die pharmazeutische Verwendung von Prostaglandinen der Eins-Reihe in der Geburtenkontrolle, der Bronchodilatation und der Bk'tdruckregulierung ist allgemein bekannt.

Die Prostaglandine Ei und Fi,, sind bekannte Verbindungen, die zuerst aus den Glandulae vesiculares des Schafes in geringen Mengen isoliert wurden. Während zur Herstellung von Prostaglandinen der Zwei-Reihe, z. B. PGF.2 und PGF2 nach der DE-OS 21 45 125, ein weiteres natürliches Ausgangsmaterial in Form eines wirbellosen Meerestieres, Plexaura homomalla (Esper) 1792, erschlossen wurde, bemüht man sich zur Herstellung der Prostaglandine der Eins-Reihe, insbesondere von PGEi und PGFi, um Totahynthesen, da es bei der katalytischen Hydrierung von Prostaglandinen der Zwei-Reihe an der Regiospezifität fehlte, weshalb anschließende schwierige chromattfgraphische Reinigungen und mehrfache Utnkristallisationen erfor= derlich waren.

So beschreibt die DE-OS 21 30 654 ein Verfahren zur Herstellung von (±)-Prostaglandin Ei, das jedoch über insgesamt 24 Stufen verläuft und ausschließlich zu PGEi führt. Es ist also nicht so flexibel wie das erfindungsgemäße Verfahren, nach dem je nach Bedarf PGEi odor PGFi erhalten wercitn kann, und benötigt mehr Stufen

30

35

40 als das erfindungsgemäße Verfahren.

Aus der DE-OS 20 63 671 ist eine Tctalsynthese neuer Cyclopentanderivate bekannt, die Zwischenprodukte zur Herstellung von PGFi darsteilen sollen. Nach einem Artikel in Agricultural and Biological Chem., Band 35 (1971), Seite 1768, war jedoch die Stereoselektivität der Reaktionen in diesem Verfahren sehr gering und eine Trennung der Diastereoisomeren auf chromatographischem Wege schlecht möglich. Darüber hinaus war auch diese Synthese nicht flexibel.

Neben derartigen Syntheseverfahren zur Herstellung der bekannten Prostaglandine wurden auch Synthesen zur Umwandlung bekannter Prostaglandine in neue Prostaglandinderivate entwickelt. So beschreibt die DE-OS 21 21 980 ein Verfahren, bei dem aus natürlich vorkommenden Prostaglandinen, wie PGFi,,, deren 15-MethyI- und 15-Ethylderivate hergestellt wurden.

Die kürzlich erfolgte Synthese von Prostaglandin Ei in seiner optisch aktiven Form durch E. J. Corey und Mitarbeiter (J. Amer. Chem. F-.:. 92, 2586 [1970] einschließlich der darin genannten Literaturstellen) stellte einen bemerkenswerten Fortschritt dar. Dieser Syntheseablauf war im allgemeinen durch stereoregulierte Reaktionen mit hohen Ausbeuten charakterisiert. Die selektive Reduktion des 11,15-Bis-tetrahydropyranylethers von Prostaglandin F^t, die eine wesentliche Stufe der Corey-Synthese darstellte, machte dabei jedoch eine Ausnahme, weil diese Stufe gegenüber den Reaktionsbedingungen außergewöhnlich empfindlich und infolgedessen nicht in eine Produktion in größerem Maßstab übertragbar war. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, diese schwierige Stufe zu umgehen, so daß die Synthese der Prostablandine der Eins-Reihe insgesamt erheblich verbessert wird.

Die wesentliche Neuerung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Prostaglandinen der Eins-Reihe ist die Verbesserung der Verfahrensstufe c), die in der katalytischen Hydrierung einer ungesättigten Verbindung der Formel

OCR⁴

45

50

55

COOR⁵

RO CH₂OCH₂C_nH₅

zu einer gesättigten Verbindung der Formel
O

Il

OCR⁴

'V'X/X/VCOOR⁵

RO

CH₂OH

besteht, wobei R, R⁴ und R⁵ die im Patentanspruch angegebene Bedeutung aufweisen.

Die erfindungsgemäße Verbesserung der Synthese der Prostaglandine der Eins-Reihe läßt sich am besten mit Hilfe eines Formelschemas darstellen, in welchem die hauptsächlich interessierende, erfinderische Stufe von Γ nach ΙΓ verläuft. Die Verfahrensschritte, die zu dieser wichtigsten Stufe führen, sind bei VII bis IX und

7 8

FII bis IV b gezeigt. Die Verfahrensschritte, die von der Für verschiedene Stufen der verbesserten Synthese

wichtigsten Stufe aus zu den Prostaglandinen der werden neue Verbindungen verwendet. So sind

Eins-Reihe führen, verlaufen von II' über V₁ VI' und X' beispielsweise alle für die Schritte I bis Vl' sowie III bis

nach ΧΙΓ und von dort nach XIII (PGEi) oder über IV b benutzten Verbindungen neu.
XIV, XV und XVI nach XVII (PGF₁).

Neue Synthese für PGE, und PGF,,,
O

HO CH₂OCH₂CH₅ RO

(VII)

CH₂OCH₂CH₅ RO (VIII)

CH₂OCH₂CH₅ (IX)

OH

O f

RO CH₂OCH₂CJl₅

(III)

RO

OH

COOH

CII₂OCH₂CH, (Vl)

OH

/" COOR⁵

RO

CH₂OCH₂CVH₅

(IVb)

RO

Ii

OCR⁴

CH₂OCH₂CH₅ (D

Il

OCR⁴

RO

CH₂OH

(ID

COOR⁵

Il

OCR⁴

V'X/X/VCOOR*

RO

CHO (V)

/N/W COOR⁵

RO

9
O

Il

OCR⁴

\/\/vcoor⁵

HO

OH

(Xl')

iXII')

OH

O
(H R⁴

tOOH

COOR⁵

HO

RO

OFI

IXlII)

OR

(XIV)

OH

LJ'

.COOH

,COOH

RO

HO

OR

(XV)

OR (XVI) OH

(XVII)

Die Schutzgruppen R in den vorstehenden Formeln haben die im Patentanspruch angegebene Bedeutung und sind gegenüber einer Hydrierung und einer basischen Hydrolyse beständig, jedoch durch eine milde saure Hydrolyse leicht entfernbar.

Die Schutzgruppen R⁴ und R⁵ in den vorstehenden Formeln haben die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen und sind bei der Hydrierung und bei einer sauren Hydrolyse beständig, dagegen durch eine milde basische Hydrolyse leicht entfernbar.

Die Ausgangsverbindung III des erfindungsgemäßen Verfahrens kann dadurch erhalten werden, daß man zunächst die Verbindung VII des vorstehenden Reaktionsschemas in bekannter Weise (Corey, et al., J. Amer. Chem. Soc. 92,1490 [1971]) durch Iodolactonisierung eines bekannten ( + )-Amphetaminsalzes herstellt. VII wird anschließend in VIII umgewandelt, welches dann zu IX deiodiert wird Zur Herstellung von III wird das Etherlacton IX in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumtritert-butoxyhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, vermischt. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt, mit Ether verdünnt, mit Natriumkaliumtartrat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu dem Hemiacetal III eingeengt

Das Hemiacetal III wird mit der Ylid-Lösung, die aus (4-Carboxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid hergestellt worden ist, vermischt Die so gewonnene basische Lösung wird mit Ethylacetat: Ether extrahiert angesäuert, weiter extrahiert, gewuchert, getrocknet und eingeengt. Das rohe gelbe öl wird durch Chromatographieren zu der Säure IV gereinigt.

Die Säure IV wird in wasserfreiem Ether mit einem etherischen Diazoalkan, wie Diazomethan, oder einem aromatischen Diazokohlenwasserstoff titriert, worauf die entstandene etherische Lösung in Base und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu dem Hydroxyester IV b eingeengt wird.

Der Hydroxyester IV b in Pyridin wird entweder mit Essigsäureanhydrid oder einem anderen Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurechlorid vereinigt. Die entstandene ehterische Lösung wird gewaschen, getrocknet und zu dem Carbohydroxyester Γ eingeengt.

Der Carbohydroxyester Γ wird in Gegenwart eines Protonen liefernden Materials in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel katalytisch reduziert, beispielsweise mit Palladium auf Kohle in Ethanol: Essigsäure unter einer Wasserstoffatmosphäre. Die Mischung wird filtriert und zu dem Alkohol II' eingeengt.

Der Alkohol ΙΓ wird mit einem Oxidationsmittel, z. B. einer 'lösung, die man durch Umsetzung von Pyridin in Methylenchlorid mit Chromtrioxid gewonnen hat und in welcher ein Chromtrioxid-Pyridin-Komplex vorliegt oder Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat oder Dimethylsulfoxid und N-Chlorbernsteinsäureimid sowie anschließend mit Triethylamin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel vereinigt Die entstandene Suspension wird mit Natriumbisuifatmonohydrat und Magnesiumsulfat gerührt, anschließend filtriert, gewaschen und zu dem Aldehyd V eingeengt

Il

Der Aldehyd V wird mit einer Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in Dimethoxyethan oder n-Butyllithium in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, welchem Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat zugesetzt worden ist, vereinigt. Das Reaktionsgemisch vird unter Stickstoff gerührt und mit Säure versetzt. Das halbfeste Produkt vird filtriert und konzentriert; ansuiließend kann es durch Chromatographieren zu dem Enon Vi' gereinigt werden.

Das Enon VI' läßt sich beispielsweise mit Zinkborhydrid oder Lithium-tri-sek.-butylborhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu dem Epimerengemisch X' reduzieren.

In der Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der Carbohydroxyester Γ in einem beliebigen reaktionsinerten Lösungsmittelmedium in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Edelmetallkatalysators suspendiert und mit Wasserstoff bei entsprechender

Tpmnprahir nnH Antcnrpr»hf»mi"i*»m P^rimL· nmcTPCpt7t

werden, bis die Reduktion eintritt. Anschließend kann der gewünschte Alkohol ΙΓ in üblicher Weise isoliert werden, indem man den Katalysator entfernt und das Produkt von dem Lösungsmittelmedium abtrennt.

Im vorliegenden Zusammenhang wird mit dem Ausdruck »reaktionsinertes Lösungsmittelmedium« ein beliebiges Medium bezeichnet, welches ein Lösungsmittel oder ein brauchbares Suspensionsmittel für den Reaktionsteilnehmer ist und welches weiterhin unter den Hydrierungsbedingungen beständig ist und weder die Wirksamkeit des Katalysators nachträglich beeinflußt noch mit dem Reaktionsteilnehmer oder dem Produkt reagiert. Polare organische Lösungsmittel sind gan:: allgemein brauchbar; dazu gehören niedere Alkenole, wie Methanol, Ethanol, Butanol usw., cyclische und geradkettige wasserlösliche Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykolmonomethylether, 2-Ethoxyethanol, niedere Alkancarbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure, wäßrige Medien, die die vorstehend genannten Lösungsmittel enthalten, verdünnte wäßrige Chlorwasserstoffsäure usw. Es handelt sich also um die Lösungsmittel, die üblicherweise bei bekannten Hydrierungsmethoden angewandt werden; sie sind nicht kritisch. Die Verwendung bevorzugter Lösungsmittel ist in den noch folgenden Beispielen angegeben.

Die Temperatur hat für die katalytische Reduktionsstufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens keine größere Bedeutung als bei anderen bekannten Hydrierungen. So kann der bevorzugte Temperaturbereich bei etwa 0 bis 60⁰C liegen; innerhalb dieses Bereichs ist eine Temperatur zwischen etwa iOund 50°C am günstigsten; am besten arbeitet man bei Raumtemperatur. Bei Temperaturen unter 0°C läuft die Reaktion außerordentlich langsam ab, während es bei Temperaturen über etwa 60⁰C gegebenenfalls zu einer Zersetzung des Ausgangsmaterials kommen kann. Wie zu erwarten, ist die Reaktionsgeschwindigkeit um so höher, je höher die Temperatur ist

Bei den Edelmetallkatalysatoren, die erfindungsgemäß verwendet werden, kann es sich um Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium oder Ruthenium handeln, die entweder als solche oder auf einem Trägermaterial verwendet werden können; man kann auch mit den bekannten katalytischen Verbindungen dieser Metalle, z. B. deren Oxiden oder Chloriden, arbeiten. Beispiele für geeignete Katalysator-Trägermaterialien sind Kohle, Kieselsäu/e und Bariumsulfat Die Katalysatoren können vorher hergestellt oder in situ durch Präreduktion eines geeigneten Salzes der katalytischen Verbindung hergestellt werden. Beispiele für besonders geeignete Katalysatoren sind 5%iges Palladium-auf-Kohle, 5%iges Platin-auf-Kohle, 5%iges Rhodium-auf-Kohle, Platinchlorid, Palladiumchlorid, Platinoxid und Rutheniumoxid. Materialien, wie die letztgenannten, in welchen das Metall in einer gebundenen, nicht elementaren Form vorliegt, erfordern im allgemeinen eine Präreduktion, bevor die Hydrierung stattfinden

ίο kann. Dies kann in einfacher Weise erreicht werden, indem man den Katalysator-Vorläufer in dem Hydrierungsmedium suspendiert, denselben hydriert, das Unterlagematerial zufügt und die Hydrierung fortsetzt. Andererseits ist es auch möglich, alle Komponenten auf einmal zuzusetzen und dann mit der Hydrierung zu beginnen. Die erstgenannte Arbeitsweise hat den Vorteil, daß der Experimentator getrennt die Wasserstoffmenge bestimmen kann, die während der Katalysa tf\r-Vr'ärt»A\l\ri\f\n UnH mährpnrl Hai* piirAnttiphen t-lijHfio.

2ü rungsphase absorbiert wird. Das Ausmaß der Hydrierung läßt sich so besser kontrollieren.

Der bei der Hydrierung angewandte Druck ist nicht kritisch und hängt in erster Linie von der verwendeten Apparatur ab. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken

2j zwischen Normaldruck und bis zu 141 kg/cm². Eine Hydrierung bei Normaldruck führt man bekanntlich im allgemeinen in einer Vorrichtung durch, bei welcher ein Vorratsbehälter mit einer abgemessenen Menge Wasserstoff mit einem Manometer verbunden ist, damit die

jo Volumenmenge Wasserstoff, die verbraucht wird, gemessen werden kann. Es ist auch möglich, eine Flasche mit Magnesiumeitrat und eine mechanische Schüttelvorrichtung mit einem kalibrierten Druckanzeiger oder einen Hochdruck-Rühr- oder Schüttelautokla-

J5 ven zu verwenden.

Bei den anderen beschriebenen Reaktionsstufen, z. B. der Oxidation eines Alkohols zu einem Aldehyd, sind die Reaktionsbedingungen ebenfalls nicht kritisch, so daß dem Fachmann viele verschiedene Methoden und Möglichkeiten zur Wahl stehen.

Die übrigen Verbindungen, die bei der erfin'ungsgemäßen Synthese der Prostaglandine der Eins-Reihe verwendet werden, sind nicht neu. Einzelheiten bezüglich der übrigen Teile der Synthese sind von Corey und seinen Mitarbeitern veröffentlicht worden (J. Amer. Chem. Soc. 91,535 [ 1969]) und können kurz wie folgt zusammengefaßt werden:

Durch Hydrolyse des Epimerengemisches X' mit Essigsäure/Wasser und anschließende Reinigung durch

Säulenchromatographie erhält man die Diole ΧΓ (zuerst eluiert) und ΧΙΓ (zuletzt eluiert). Das Diol XH' kann mit wäßrigem methanolischen Natriumhydroxid in PGF_U (XHI) umgewandelt werden.

Das Diol ΧΙΓ wird mit Dihydropyran in Methylenchlorid pyraniliert so daß man den Bis-tetrahydropyranylether XIV erhält. Durch Behandlung von XIV mit wäßrigem methanolischen Natriumhydroxid erhält man den Alkohol XV. Durch Oxidation des Alkohols XV mit Jones-Reagens und anschließende Hydrolyse des entstandenen Ketons XVI gewinnt man PGEi (XVII).

Die folgenden Präparate und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Präparat 1 (VH-* VIII)

Zu einer auf 5° C abgekühlten Lösung von 5,82 g (150 mMol) des bekannten lodalkohols VfI in 15 ml

Methylenchlorid wurden 1,71 ml (18,7 mMol) Dihydrnpyran und 27 mg (0,15 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrct gegeben. Nach 20 Minuten wurde das Reaklionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (5 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; man erhielt auf diese Weise die schwaph gelbe, ölige 2-[2j3-Benzyloxymethyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5 <%-hydroxy-40-iodcyclopent-l«-yl]essigsäure VIII in Form des y-Lactons in einer Menge von 6,76 g (95,5%ige Ausbeute). Die NMR-, IR- und Massenspektren entsprachen der angenommenen Struktur.

Spektren:

IR(CHCI₃):

1780 cm-' Lacton-carbonyl
NMR(CDCl₃):

7,33 (5 Singlett

4,52 6 Sirglett

5,22-4/>8 δ Multipleu

3,62 ό Quartett

J = 6 cps

J = 3 cps

3,04 -2,48 δ Multiplen

5 H aromatisch 2H#-CH.₂-O-4HCH-OCtCH-I 2 H -CH₂-O-BZ

6 H

1,80 - 1,30 <5 Multiple« 5 H

-CH₂-C = O & -CH₂-O restliche Protonen

5 H aromatisch

2 H Φ - CH₂ -O-

3 H -CH-O

2 H -CH₂-O-BZ

1,98-2,99ό Multiplen
1,26 -72 δ Multiplen

I!

6 H -CH₂-OA-CH₂C-

7 H restliche Protonen

Präparat 3 (IX-III)

Zu einer auf -78° C abgekühlten Lösung des chromatographierten Etherlactons, welches gemäß

ίο

Präparat 2(VIII-IX)

Eine Lösung aus 6,76 g (14,3 Mol) des rohen, gemäß Präparat 1 hergestellten Iodethers_: 5,22 ml (17,9 mMo!) Tri-n-butylzinnhydrid und 71,5 ml Benzol wurde bei 50°C unter Stickstoff 1,0 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 3mal kräftig mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde eingeengt, so daß man ein zweiphasiges öl erhielt. Das Ol wurde durch Chromatographieren gereinigt, wobei man zuerst eine 1 :1-Mischung von Benzol : Ether und dann Ether als Eluierungsmittel verwendete. Nach der Entfernung von Zinn-Nebenprodukten mit hohem Rt konnte das gewünschte 2-[2j3-Benzyloxymethyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5«-hydroxycyclopent-1 a-y!]essigsäure-ylacton IX in einer Menge von 3,40 g (68,7%ige Ausbeute) eluiert werden. Die Struktur des Öls konnte durch seine IR-, NMR- und Massenspektren bestätigt werden.

Spektren:

IR(CHCI₃):

1780 cm-' Lacton-carbonyl
Lacton-carbonyl
NMR(CDCl₃):

7,33 δ Singlett

4,49 ό Singlett

3,99-5,13 6 Multiplen

3,41 ό Quartett

J =6 cps

J =2 cps O

Präparat 2 hergestellt worden ist, in 78,8 ml Toluol wurden tropfenweise unter Rühren 13,4 ml (10,8 mMol) einer 0,805-m-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan gegeben. Die Lösung wurde in der Kälte unter Stickstoff 1,0 Stunden gerührt, worauf die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung beendet wurde. Die mit Methanol versetzte Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 79 ml Ether verdünnt, 3mal mit 50%iger:. Natriumkaliumtartrat und Imal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; man erhielt so das rohe, farblose, ölige 2-[2/?-Benzyloxymethyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5«-hydroxy-cyclopent-1 «-yl]acetaldehyd-}'-hemiacetal III in einer Menge von 3,15 g (92,0%ige Ausbeute). Das IR-, NMR- und Massensoektrum des Öls stimmte jeweils mit der angenommenen Struktur überein.

apeKtren:

IR(CHCI,):

kein Carbonyl
NMR(CDCI₃):

7,31ό Singlett

5.32-5,75 ό breites
Singlett

4,50 δ Singlett

4,45-4,98 0 Multiplen

3,44 δ Quartett

J =9 cps

J =4 cps

!,20-4,4Oo Multipletts

5 H aromatisch

1 H

2 H
2H
2 H

OH

#CH₂-0
O-CH-0
-CH₂O-BZ

16 H restliche Protonen

Beispiel 1(111-IV)

Zu einer Lösung von 4.96 g(l 1,2 mMol)(4-Carboxy-nbutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 8,85 ml Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise 9.73 ml (21,2 mMol) einer 2,18-m-Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dirne inylsulfoxid gegeben. Zu der entstandenen roten Ylid-Lösung wurde tropfenweise im Verlauf von 1,0 Stunden eine Lösung von 1,57 g (4,50 mMol) des rohren Hemiacetals von Präparat 3 in 13,7 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Ret,- tionsgemisch wurde weitere 45 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde mit einer 2 : 1-Mischung von Ethylacetat : Ether (2mal 60 ml) extrahiert, dann mit Ethilacetat bedeckt und mit 1.0 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem viskosen gelben Öl eingeengt Das rohe Öl wurde durch Chromatographieren über 30 g Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach dem Eluieren von Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert konnte die gewünschte 7-[2/?-BenzyIoxy-methyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxycyclopent-1 «-yl]-cis-5-heptencarbonsäure IV in einer Menge von 1,75 g (90.0°/oige Ausbeute) gewonnen werden.

Spektren:

IR(CHCl₃):

5.82 u Säure Carbonyl

NMR(CDCl₃):

7,30 δ Singlett 5 H aromatisch

6,44 - 7,00 δ breites Singlett

5,28-5,58 ό Multiplen

4,62-4,79 6 breites Singlett

4,51 δ Singlett

3,23-4380 Multiplett

1,22-2^3 OMultipletts Optische Drehung:

2 H -OH 2 H olefinisch

1 H -O-CH-O

2 H Φ-CHi-O 8 H -CH₂-O &

-CH-O

16 H restliche Protonen

2,55-136 OMultipletts

5 H aromatisch 2 H olefinisch

1 η -O-CH-O

2 H Φ-Cfcb-O

3 H -0-CH₃

9 H -CH₂-O &

-CH-O 12 H restliche Protonen

10

[«] »= + 15,1 ° (C 9,94, HCCl₃).

Beispiel 2(IV-IVb)

Eine Lösung von 1,75 g (4,06 mMol) der gemäß Beispiel 1 hergestellten, chromatographierten Säure IV in 17,5 ml wasserfreiem Ether wurde bei Raumtemperatur mit einer etherischen Diazomethan-Lösung titriert, bis die gelbe Farbe 5 Minuten bestehen blieb. Darauf wurde das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von Eisessig entfernt Die eiherische Lösung wurde anschlieBend mit gesättigtem Natriumbicarbonat (lmal) und gesättigter Kochsalzlösung (Imai) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhielt so den schwach gelben, öligen 7-[2/?-Benzyloxymethyl-3«-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-5«-hydroxycyclopent-1 «-ylJ-cis-S-heptencarbonsäuremethylester IVb in einer Menge von 1,80 g (99,0%ige Ausbeute).

30

Spektren:

IR(CHCl₃):

5,77 μ Estercarbonyl NMR(CDCI₃):

731 ö Singlett

5,62-53OO Multiplen

4,81-4,63 0 breites Singlett

4,53 δ Singlett

3,66 ό Singlett

4,42-3,670 Multiplen

Beispiel 3(IVb-I') _4J

Eine Mischung aus 1,58 g (3,54 mMol) des rohen, gemäß Beispiel 2 hergestellten Hydroxyesters IVb, 5,0 ml Pyridin und 0,736 ml (7,78 mMol) Essigsäureanhydrid wurde über Nacht unter Stickstoff bei 50⁰C gerührt. Die Mischung wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 75 ml Ether verdünnt. Die etherische Lösung wurde einmal mit Wasser und dreimal mit gesättigter Kupfersulfatlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhielt auf diese Weise den farblosem öligen >5 7-f2/?-Benzyloxymethyl-3(X-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5«-acetoxycyclopent-1 «-ylj-cis-S-hepteincarbonsäuremethylester I' in einer Menge von 1,61 g (93,5%ige Ausbeute).

60

Spektren;

IR(CHCl₃):

1750 cm-' Estercarbonyle NMR(CDCI₃):

730 Λ Singlett 5 H aromatisch μ

5.51 -5,23 0 Multiplen 2 H olefinisch 5,22-4,91 ό Multiplen IH-CH-O-Ac

4.52 6 Singlett 2 H Φ - CH₂ - O -

3,63 ό Singlett 4,67-3,200 Multiple«

3H

8H

-O-CHj -O-CH-& -0-CH,-O

35

40

2,06 ό Singlett 3 H -CCH₃

2,55-1,22 ό Multiplem 16 H restliche Protonen

Beispiel 4(Γ-ΙΓ)

Eine heterogene Mischung aus 1,53 g(3,14 mMol) de« rohen, gemäß Beispiel 3 hergestellten Acetoxyesters Γ 305 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle und 153 ml einer 20 :1-Mischung von absolutem Ethanol: Eisessig wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre 48 Stunden lang gerührt Anschließend wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert; das Filtrat wurde eingeengt Man erhielt auf diese Weise den farblosen öligen 7-[2/?-Hydroxymethyl-3<x-(tetra-hydropyran-2-yloxyJ-Sa-acetoxy-cyclopent-1 «-yljheptancarbonsäuremethylester IP in einer Menge von 1,10 g (Ausbeute: 87,5%).

Spektren:

IR(CHCl₃):

1750 cm-' Estercarbonyle NMR(CDCI₃):

5,23 - 432 δ Multiplen IH - CH - OAc 4,83 - 4,46 δ Multiplen IH - O - CH - O 3,650 Singlett 3 H -0-CH₃

432-3,18 6Multiplen 7 H -O-CH&

-O-CH₂-3,06-2,70 0 breites

Singlett 1 H -OH O

Il

2,040 Singlett 3 H -CCH₃

2,58 - 1,00 ό Multipletts 20 H restliche Protonen

Beispiel 5(IP-V)

Eine Lösung aus 337 ml (41,7 mMol) Pyridin und 50 ml Methylenchlorid, die auf 10 bis 15°C abgekühlt worden war und mechanisch gerührt wurde, wurde unter Stickstoff portionsweise im Verlauf von 30 Minuten mit 1,89 g (18,9 mMol) Chromtrioxid versetzt Man ließ die dunkelburgunderfarbige Lösung Raumtemperatur annehmen und kühlte sie danach auf 0⁰C ab. Zu der kalten Lösung wurde eine Lösung von 0,947 g (237 mMol) des rohen, gemäß Beispiel 4 hergestellten Alkohols IP in 7,0 ml Methylenchlorid gegeben, wobei sich augenblicklich ein dichter schwarzer Niederschlag bildete. Die Suspension wurde in der Kälte 15 Minuten tang gerührt und danach mit 7,21 g (52,2 mMol) feingemahlenem Natriumbisulfatmonohydrat versetzt Nach lOininutigem Rühren wurden 6,25 g (52,2 mMol) wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Nach weiterem 5minütigem Rühren wurde die dunkle Suspension durch eine Schicht Kieselgur filtriert, dann mit Methylenchlorid gewaschen und durch Rotationsverdampfung eingeengt (Bad weniger als 1O⁰C); man erhielt so den rohen, dunkelbraunen, öligen 7-[20-For-

myl-Six-ttetrahydropyran-S-yloxyJ-Sit-acetoxycyclopent-l«-yl]heptancabonsäuremethylester V, der ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

Beispiel 6(V-Vl)

Zu einer Suspension von 110 mg (2,61 mMol) einer 57,0%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 20 ml Dimethoxyethan wurden 580 mg (2,61 mMol)

809 585/169

t7

Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde unter Stickstoff gerührt, wobei sich gleichzeitig ein dichter weißer Niederschlag bildete. Diese Suspension wurde dann mit einer Lösung von 0,947 g (237 mMol) des rohen, gemäß Beispiel 5 hergestellten Aldehyds V in 4 ml Dimethoxyethan versetzt Die danach vorliegende, leicht trübe, braune Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,0 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Eisessig versetzt und auf einen pH-Wert von etwa 7 gebracht; anschließend wurde durch Rotationsverdampfung eingeengt Die auf diese Weise gewonnene braune halbfeste Substanz wurde mit Benzol aufgeschlämmt filtirert und durch Rotationsverdampfung eingeengt; man erhielt so das Rohprodukt in einer Menge von 1,27 g. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über einer Silikagelsäule (Teilchengröße 74 bis 250 μπι) gereinigt wobei zuerst Methylenchlorid und dann eine l:l-Mischung von Methylenchlorid : Ethylacetat zum Eluieren verwendet wurde. Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen konnte das ölige Produkt nämiich der 9a-Acetoxy-l la-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxotrans-13-prostencarbonsäure-methylester VI' in einer Menge von 0,970 mg (83,0°/oige Ausbeute) aufgefangen werden.

Spektren:

IR(CHCl₃):

1740 cm-' Estercarbonyle

1670 und 1640 cm -' Enoncarbonyl
NMR(CDCl₃):

637-533 0 Multiplen
5,25-4,95 0 Multiplen
4,44 -4,70 6 Multiplen
3,660 Singlett
432-3,18 0 Multiplen

2,06 Λ Singlett

2,88 -0,70 Λ Multipletts

2H H

1 H -CH-OAc
1 H -O-CH-O-3 H -0-CH₃
5H -OCH-&
-0-CH₂-O

Il

3 H -CCH₃
32 H restliche Protonen

Beispiel 7(VI'-X')

Eine Lösung aus 1,07 g (2,17 mMol) des gemäß Beispiel 6 hergestellten Enons Vl' in 6,5 ml Dimethoxyethtn wurde tropfenweise mit 2,17 ml (1,08 mMol) einer O,5-m-Zn(BH4)2-Lösung in Dimethoxyethan versetzt. Nach weiterem dreistündigem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumbitartratlösung bis zum Aufhören der Gasentwicklung beendet. Die mit der wäßrigen Lösung versetzte, heterogene Lösung wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt; man erhielt auf diese Weise den ga-Acetoxy-l l«-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-15-hydroxytrans-13-prostencarbonsäuremethylester X' als viskoses farbloses öl in einer Menge von 1,07 g (IOO%ige Ausbeute).

Spektren:

IR(CHCI₃):

1740 cm-' Estercarbonyle
NMR(CDCI₃):

5_t48 - 5,75 ό Multiplen
5,02-532 ό Multiplen
4,53-4.83 0 Multiplen
3,70 ό Singlett
3,27 -43IO Multiplen

2,060 Singlett
0,68-2,840 Multipletts

2H H

1 H CH-OAc
1 H O-CH-O
3 H -0-CH₃
5 H -O-CH-&
-0-CH₂-O

Il

3 H -CCH₃
34 H restliche Protonen

Beispiel 8(X'— XI' + XIP)

Eine Lösung aus 1,07 g (2,16 mMol) des rohen THP-Ethers von Beispiel 7 in i0,7 ml einer 65 ^-Mischung von Essigsäure : Wasser wurde bei 40 ±2° C unter Stickstoff £5 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wurde anschließend eingeengt; auf diese Weise erhielt man eine Mischung der rohen epimeren Diole in Form eines schwach gelben Öles in einer Menge von 1,0 g. Das ölige Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über einer Silikagelsäule (5 g. Teilchengröße 74 bis 250 μπι) gereinigt, wobei eine 4:1-Mischung von Ether: Cyclohexan als Eluierungsmittel verwendet wurde (30 ml-Fraktionen). Nach Entfernung der Verunreinigungen mit höheren Rf-Werten (Fraktionen 1 bis 12) konnte man durch Einengen der Fraktionen 13 bis 69 den unerwünschten 9«-Acetoxy-lla,15/J-dihydroxytrans-13-prostencarbonsäuremethyIester ΧΓ in Form eines viskosen farblosen Öles in einer Menge von 0,21 g (253%ige Ausbeute) abtrennen. Beim Eluieren der Säule mit Ethylacetat erhielt man nach Einengung der Fraktionen 70 bis 84 den gewünschten 9a-Acetoxy-

11 «,15«-dihydroxy-trans-13-prostencarbonsäuremethylester XII' ebenfalls in Form eines viskosen farblosen Öles und in einer Menge von 0,277 g (31,2%).

Spektren:

IR(CHCI₃):

1620 cm -' Estercarbonyle
970 cm-' trans-Doppelbindung
NMR(CDCl₃):

50

55

b0

5,72-5,49 0 Multiplen
533-5,00 ό Multiplen
432-3,66 0 Multiplen
3,66 6 Singlett

2H H

I H -CH-OAc
4H -CHOU
3 H -O-CH₃
O

2,05 Λ Singlett 3 H -OC¹CH₃

2,87-0,68 Λ Multipletts 27 H restliche Protonen

2,05 ό Singlett

2,87-0,68 Λ Multipletts

3 H OCCH₃
27 H restliche Protonen

Beispiel 9(XII'-XII1)

Kine Mischung aus 60 mg (0,15 mMol) des gemäß Beispiel 8 hergestellten Diols, 0,45 ml (0,45 mMol) 1,0-n

wäßrigem Natriumhydroxid, 0,45 ml Tetrahydrofuran und 0,45 ml absolutem Methanol wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt Die Lösung wurde anschließend durch Zugabe von 0,45 ml 1,0-n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert; der pH-Wert der angesäuerten Lösung lag bei etwa 5. Die angesäuerte Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (4mal 2 ml). Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhielt so weißes festes Prostaglandin Fu XIII in einer Menge von 55 mg (Ausbeute 103%). Durch Umkristallisieren der festen Substanz aus Ethylacetat/ Cyclohexan erhielt man weiße Mikrokristalle, deren Schmelzpunkt sowohl allein als auch in Mischung mit authentischem PGF_U bei 98 bis 100,5° C lag.

Beispiel 10 (XII'-XIV)

Eine Mischung aus 0,210 g (0,510 mMol) des chromatographierten Diols ΧΙΓ von Beispiel 8, 0,14 ml (1,53 mMol) Dihvdropyran, 4,2 ml Methylenchlorid sowie einem p-Fnluolsulfonsäure-monohydrat-Kristall wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 Minuten gerührt Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ether verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; man erhielt auf diese Weise den 9«-Acetoxy-l la,15«-bis-({itrahydropyran-2-

yloxy)-trans-13-prostencarbonsäuremethylester XIV "n Form eines Öles in einer Menge von 0320 g (105%it,e Ausbeute).

Spektren:

IR(CHCl₃):

1 /25 cm -' Estercarbonyle
970cm-' trans-Doppelbindung
NMR(CDCI₃):

5,74—532 ö Multiplen	2	H	H
532-4,88 0 Multiplen	1	H	-CHOAc
4,88-432 0 Multiplen	2	H	O-CH-0
430-3,20 ό Multiplen	10	H	-O-CH2- &
			O-CH-
3,67 <5 Singlett	3	H	-OCH₃ O

2,04 ό Singlett 3 H -OCCH₃

2,83 - 0,78 6 Multipletts 35 H restliche Protonen

Beispiel 11(XIV-XV)

Eine homogene Lösung aus 0,253 g (0,436 mMol) rohem bis-THP-Ester von Beispiel 10, 13 ml (1,3OmMoI) 1,0-n wäßriger Natriumhydroxidlösung, 1,3 ml Methanol und 13 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 1,30 ml (130 inMol) 1,0-n wäßriger Chlorwasserstofflösung abgebrochen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen öligen Produkt eingeengt Das Rohprodukt wurde über einer Silikagelsäule (Teilchengröße 74 bis 250 μπι) Chromatographien und auf diese Weise gereinigt, \ -obei man zuerst zum Eluieren Chloroform verwendete, um Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert zu entfernen. Beim Eluieren mit. Ethylacetat erhielt man dann die

9λ- Hydroxy-11 λ,Ι 5«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-prostencarbonsäure XV in Form eines farblo-

sen Öles in einer Menge von 0,194 g (84,8% Ausbeute). Die NMR- und IR-Spektren des chromatographierten Produktes waren mit denen der bekannten Verbindung deckungsgleich.

Beispiel 12(XV-XVI)

Zu einer unter Stickstoff auf -15 bis -20⁰C abgekühlten Lösung von 0,194 g (0371 mMol) der chromatographierten Säure XV von Beispiel 11 in 4,0 ml Aceton wurden tropfenweise 0,163 ml (0,408 mMol) Jones Reagens gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in der Kälte 15 Minuten gerührt und dann mit 0,194 ml Isopropanol versetzt Danach wurde das Reaktionsgemisch in der Kälte weitere 5 Minuten gerührt und anschließend mit Ethyiacetat verdünnt Die organische Lösung wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt; auf diese Weise erhielt man die farblose ölige 9-Oxo-

11 λ,Ι 5«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-prostencarbonsäure XVI in einer Menge von 0,171 g (883%ige Ausbeute).

Beispiel 13(XVI-XViI)

Eine homogene Lösung aus 0,171 g (0328 mMol) des rohen THP-Ethers XVI von Beispiel 12 in 2 ml einer 65 :35-Mischung von Essigsäure : Wasser wurde unter Stickstoff bei 40 ±2° C 5 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zunächst durch Rotationsverdampfung und anschließend unter Verwendung einer ölpumpe eingeengt. Das rohe ölige Produkt wurde durch Chromatographieren über einer Silikagelsäule gereinigt Zum Eiuieren von Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert wurde Chloroform verwendet. Beim Eluieren mit Ethylacetat erhielt man das weiße feste PGEi in einer Menge von 84 mg (72,5%ige Ausbeute). Die feste weiße Substanz zeigte beim Vermischen mit einer zuvor hergestellten Probe von PGEi bei 113,5 bis 114°C keine Schmelzpunktdepression.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen der Eins-Reihe mit der Formel

CO₂H HO

worin M die Oxogruppe oder die Gruppe

OH

\
H

bedeutet und Q die Gruppe
OH

H
H

U)

c) die in Stufe b erhaltene Verbindung der Formel

COOR,

(Γ)

RO

CH₁OCH₁C₆H,

worin R die vorstehende Bedeutung hat und R4 und R5 jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl-, ToIyI-, Biphenyl- oder Fluorenylgruppe? bedeuten, katalytisch reduziert,
d) die in Stufe c erhaltene Verbindung der Formel

Il
9CR₄

an

il) RO

CH₂OH

OH

darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) das Ylid von (4-Carboxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid mit einer Verbindung der Formel

OH

o-

(MI)

4;

RO

CH₂OCH₂CH,

in Berührung bringt, worin R einen Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder Dimcthyl-•ert.-butylsilylrest bedeutet,
b) die in Stufe a erhaltene Verbindung der Formel <·,-,

OH

.¹OOH

(IV)

RO

CH₂OCH₂CJI₅ worin R, R4 und Rs die vorstehende Bedeutung haben, oxidiert,
e) die in Stufe d erhaltene Verbindung der Formel

Il

OCR₊

/\/\/\/COOR,

(V)

RO

CHO

worin R, R4 und Rs die vorstehende Bedeutung haben, mit Dimethyl-2-oxohe_ti;ylphosphonat umsetzt,
^f) die in Stufe c erhaltene Verbindung der Formel

O
OCR₄

RO

(VI')

worin R die vorstehende Bedeutung hat, an der Carboxylgruppe verestert und an der 9-f lydroxylgruppe acyliert,

worin R, R4 und Rs die vorstehende Bedeutung haben, reduziert urtd gegebenenfalls die Epimeren trennt.

g) die in Stufe f erhaltene Verbindung der Formel O

OCR.

/\/\/VCOOR₅

RO

IO

worin R, R-i und Rs die vorstehende Bedeutung haben und die Wellenlinie ein Gemisch der a- und /Msomeren anzeigt, mit Säure hydrolysiert I5 unter Bildung einer Verbindung der Formel

9C-R₄

' /V^Av^AvC0,R₅

HO

(ΧΓ)

20

25

worin R4 und Rs und die Wellenlinie die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls die C-15-Epimeren trennt oder 30 g') die in Stufe f gegebenenfalls getrennten Isomeren m:. einer Säure hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

35

HO

40

worin R4 und Rs die vorstehende Bedeutung haben und Q die Gruppe 45

OH

H 50

OH

darstellt und dann

h) die in Stufe g oder g' erhaltenen Verbindungen mit einer Base zu einer Verbindung der Formel

OH

CO₂H

HO

(XUlC)

hydrolysiert, worin Q die Gruppe

OH

oder

H
H
"OH

oder ein Gemisch bedeutet, und das Gemisch gegebenenfalls in die gewünschten epimeren Produkte trennt oder

i) die in Stufe f erhaltene Verbindung oder deren epimere Bestandteile mit einer Base hydrolysiert, wobei das Gemisch gegebenenfalls in seine epimeren Bestandteile getrennt wird, unter aaschließender Hydrolyse mit einer Säure unter Bildung der Verbindungen XIIIC der Stufe h, wobei das Gemisch gegebenenfalls in die gewünschten epimeren Produkte getrennt wird oder

j) die Verbindunger, der Stufen f, g oder g' unter Bildung einer Verbindung der Formel

RO

worin R, R4 und Rs die vorstehende Bedeutung haben, seiner Cu-Epimeren oder Gemischen daraus, wobei das Gemisch gegebenenfalls in die epimeren Bestandteile getrennt wird, mit Dihydropyran, Dihydrofuran oder Dimethyltert.-butylsilylchbrid umsetzt, und
k) die in Stufe j erhaltene Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel

OH

RO

worin R die vorstehende Bedeutung hat, seiner CivEpimeren oder Gemischen daraus, wobei das Gemisch gegebenenfalls in die epimeren Bestandteile getrennt wird, mit einer Base hydrolysiert und

I) die in Stufe k erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel

RO

OR

worin R die vorstehende Bedeutung hat, seiner Ci5-Epimeren oder Gemischen daraus, wobei das Gemisch gegebenenfalls in die epimeren Bestandteile getrennt wird, oxidiert und

m) die in Stufe 1 erhaltene Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel