DE2727146A1 - 2-hydrazino-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol- derivate und diese verbindung enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
2-hydrazino-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol- derivate und diese verbindung enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
2-Hydrazino-5-phenyl-l,3>4-thiadiazol-Derivate und diese Verbindungen
enthaltende Arzneipräparate
beanspruchte
Priorität: 17. Juni I976 - Großbritannien - Nr. 25079/76
Die Erfindung betrifft 2-Hydrazino-5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-Derivate
und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate, die insbesondere zur Behandlung von Störungen des cardiovasculären
Systems (Kreislaufstörungen) eingesetzt werden können.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind 2-Hydrazino-5-phenyll,3»4-thiadiazol-Derivate
der allgemeinen Formel (Ia)
(la)
709881/0774
in der
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist*
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder die Acetylgruppe bedeutet,
fr ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt,
Z für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyloder Methoxygruppe steht und
Y die Methylthiogruppe oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen jeweils in der 2-Stellung ist,
oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Arzneipräparate,
enthaltend ein 2-Hydrazino-5-phenyl-l,j5,4-thiadiazol-Derivat
der allgemeinen Formel (I)
(D
1 2 ~*>
in der R , R , Br und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und
in der R , R , Br und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und
Y die Bedeutung von Y' hat oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatom, die Trifluormethyl-, Nitro- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Jeweils in der 2-Stellung ist oder, wenn Z ein Wasserstoff atom
bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methyl- oder Hydroxylgruppe in der 3- oder 4-Stellung ist,
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2727U6 ί ■ — —
oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze,
und pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder übliche Exzipientien.
Wenn bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl
der Rest Y als auch der Rest Z Methoxygruppen in der 2- und in
der 6-Stellung sind, kann in einer Modifikation nach vorliegender
Erfindung ein Chloratom in der ^-Stellung stehen.
Bevorzugte Arzneipräparate enthalten eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I), in der
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet,
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2727U6
Ir ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt,
Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-
oder Methylthiogruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
Jeweils in der 2-Stellung ist und
Z für ein Wasserstoffatom steht,
oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Arzneipräparate enthalten als Aktivbestandteil
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die
1 2 "5
Reste R , R , Br und Z Wasserstoffatome sind und Y ein Bromoder
Jodatom oder die Methylgruppe jeweils in der 2-Stellung bedeutet.
Andere besonders bevorzugte ArzneiPräparate enthalten als Aktivsubstanz
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R , R , Br und Z Wasserstoffatome sind und Y die Trifluormethyl-
oder die Methylsulfinylgruppe jeweils in der 2-Stellung bedeuten, oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Andere bevorzugte Arzneimittel enthalten als Aktivsubstanz eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), nämlich die Verbindungen
2-Hydrazino-5-(2-äthyl-phenyl)-l,j5,4-thiadiazol;
2-Hydrazino-5-(2-tert.-butyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;
2-(2-Acetylhydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;
2-Hydrazino-5-(2-n-propoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazolj
2-Hydrazino-5-(2-n-propylsulfinyl-phenyl)-l,j5,4-thiadiazol;
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2727U6 -λ -
2-Hydrazino-*5-(2,>-ditnethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;
2-Hydrazino-5-(2,4-dimethyl-phenyl)-l,3,il·-thiadiazol;
2-Hydrazino-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-l,3>4-thiadiazol;
2-Hydrazino-5-(2,6-dimethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolj
2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;
2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxy-^-chlor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;
2-Hydrazino-5-(2,6-dichlor-phenyl)-l,3i4-thiadiazol oder
2-Hydrazino-5-(2-methyl-4-fluor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol
oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Arzneipräparate senken in bemerkenswerter Weise den Blutdruck,
wenn sie an Ratten verabreicht werden, deren Blutdruck erhöht worden ist, und sind deshalb zur Behandlung derartiger
Erscheinungen beim Menschen wertvoll, für die ein blutdrucksenkendes oder gefäßerweiterndes Arzneimittel gebraucht wird.
Einige der unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen sind bekannt, jedoch ist für diese Verbindungen bisher noch
nichts über eine pharmakologische Wirksamkeit berichtet worden. Bei den bekannten Verbindungen ist Y ein Wasserstoff- oder Chlor-
1 2 ~*> atom oder die Methylgruppe, wenn die Reste R , R , Br und Z
Wasserstoffatome sind, oder bei denen Y, Z, R und Br Wasserstoffatome
sind, wenn R die Methylgruppe bedeutet.
Einige der unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen sind neue Verbindungen, nämlich solche, bei denen Y ein
Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Methylthiogruppe jeweils in der 2-Stellung bedeutet. Selbstverständlich
bilden diese neuen Verbindungen einen Teil vorliegender Erfin-
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2727Η6
1 2 "3 '
dung, wenn die Reste R , R , Br und Z die vorstehend beschriebenen
Bedeutungen besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R ,
R und Br Wasserstoffatome sind, können aus Verbindungen der all
gemeinen Formel (II)
N N
(II)
in der Y und Z die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch Umsetzen mit
Hydrazinhydrat hergestellt werden.
Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei der R die Methylgruppe ist, können nach analogen Arbeitsweisen unter Verwendung
von Methylhydrazin oder nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R die Acetylen
gruppe ist, können aus den analogen Verbindungen, wobei R ein Wasserstoffatom ist, durch Behandeln mit Acetylchlorid oder
Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, können aus analogen Verbindungen, wobei R ein Acylrest ist, durch Bilden
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eines Metallsalzes, wie des Natriumsalzes, durch Behandeln mit Natriumäthoxid, Alkylieren der erhaltenen Verbindung unter Verwendung
von beispielsweise einem Alkylhalogenid, und durch anschließende Hydrolyse gewonnen werden. Die Alkylverbindungen
können auch durch Reduzieren einer Acylverbindung unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.
1 2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R , R
und/oder Jr eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome haben,
können 3urch entsprechendes Kombinieren der vorstehend beschriebenen Verfahren oder durch an sich bekannte Verfahren hergestellt
werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können in einer für orale oder parenterale Verabreichungen geeigneten Form vorliegen. Derartige
orale Arzneipräparate liegen beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen Zubereitungen, wie
Elixieren, Sirupen oder Suspensionen, vor.
Tabletten enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) im Gemisch mit Exzipientien, die zur Herstellung von Tabletten
üblich und zweckmäßig sind. Derartige Exzipientien können inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose,
Lactose, Sucrose oder Dextrose, ferner Granulierungs- oder Zerfallhilfsmittel, wie Stärke, des weiteren Bindemittel, wie
Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi, und schließlich Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder
Talkum, sein.
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Arzneipräparate in Form von Kapseln können eine Verbindung der
allgemeinen Formel (I) im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel,
wie CaIciumphosphat, Lactose oder Kaolin, in
einer Hartgelatinekapsel enthalten.
Arzneipräparate für eine parenterale Verabreichung können in
Form von sterilen injizierbaren Zubereitungen vorliegen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthalten.
Derartige Zubereitungen können Lösungen oder Suspensionen z.B. in Wasser, Kochsalz- oder Traubenzuckerlösung oder in 1,3-Butandiol
sein. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit und der Dosierungsgenauig-
keit werden die Arzneipräparate vorteilhaft in Einzeldosierungs- formen angewendet. Für eine orale Verabreichung enthält eine Ein
zeldosierung 1 bis 500 mg, vorzugsweise 25 bis 300 mg, einer Ver
bindung der allgemeinen Formel (I). Parenterale Einzeldosierungs- formen enthalten 1 bis 30 mg einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) je ml der Zubereitung.
2-Hydrazino-5-(2-methyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol
Ein Gemisch von 5,0 g 2-Chlor-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol und 3 Bl Hydrazinhydrat in 80 ml Äthanol wird 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird Wasser zugegeben und das Gemisch filtriert. Der Rückstand wird
In 20 ml heißer 2-n Chlorwasserstoffsäure gelöst, anschließend gekühlt, filtriert und schließlich aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 1,62 g (= 47 % der Theorie)
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der gewünschten Verbindung als Hydrochlorid vom Fp. I69 bis 172°C,
Analyse für C9H10N4S^Cl C (Ji) H {%) N (£) S (#)
ber.: 44,5 4,5 23,1 13,2 gef.: 44,5 4,7 23,2 13,1
2-(2-Acetyl-hydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol
Eine Lösung von 1,0 g 2-Hydrazino-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
in einem Gemisch von 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin wird 30 Minuten unter Stickstoff bei
Raumtemperatur gehalten. Dann gießt man die Lösung in 100 ml V/asser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Dann dampft man
die organische Schicht ein und fraktioniert den Rückstand zweimal an präparativen DUnnschichtchromatographie-Platten aus Siliciumdioxid
in den Abmessungen 20 χ 20 χ 0,2 cm und eluiert mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 4:1.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 0,32 g (= 31 % der Theorie) der gewünschten Verbindung vom Fp. I65 bis
166°C.
Analyse | für | C11H12N4OS: | C | {%) | 5 | H (*) | N | (*) | S | (*) |
ber.: | 52 | ,8 | 5 | ,6 | 22, | 4 | 12 | ,8 | ||
gef.: | 52 | ,8 | ,1 | 22, | 8 | 13 | ,2 | |||
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2727U6 AS
Beispiel 3
2-(2-Methyl-hydrazlno)-5-(2-methyl-phenyl)-lJ3J4-thiadiazol
(a) Man fügt 6,30 g 2-(2-Acetyl-hydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3*4-thiadiazol
zu einer gerührten Lösung von 0,57 g Natrium in 63 ml Äthanol bei Raumtemperatur. Nach 15 Minuten gibt man 7,10 g
Methyljodid hinzu und hält die Lösung 3*5 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann dampft man das Lösungsmittel unter verminderten Druck ab und chromatographiert den Rückstand an einer Säule mit 315 g
Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gemisches von Methanol und Chloroform. Schließlich eluiert man mit 5 % Methanol enthaltendem
Chloroform. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert,
und man erhält 4,57 β 2-(2-Acetyl-2-methyl-hydrazino)-5-(2-methylphenyl)-1,3,4-thiadiazol
vom Fp. I06 bis 108°C.
(b) 3#50 g des nach Stufe (a) erhaltenen Acetyl-Derivats werden
durch 4stündiges Erhitzen unter Rückfluß in 20 ml 50prozentiger Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Dann kühlt man die
Lösung, filtriert sie und kristallisiert die erhaltene Verbindung aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther um. Man erhält 2,12 g
2-(2-Methyl-hydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolhydrochlorid
vom Pp. 202 bis 204°C.
Beispiele 4 bis 33
In der nachstehenden Tabelle sind die Ausbeuten, Schmelzpunkte, Analysendaten und Summenformeln weiterer Verbindungen beschrieben,
die in den Arzneipräparaten vorliegender Erfindung Verwendung finden können.
709881/077*
Bei spiel |
Substi Stellu 2 |
tuer ng a 3 |
iten tm B 4 |
und enzc 5 |
Aus beute |
I74-I76 | Anal bere gefu C |
yse: chnet ndene H |
e und Wert N |
e S |
Summenformel | SJ |
4 | Cl | 39 % | I58-I6I | 36,5 36,5 |
3,1 3,0 |
21,3 21,0 |
12,2 12,1 |
CgH7ClN4S^Cl |
<1
Ό „■ι Ti |
|||
5 | Br | 69 % | I57-I59 | 31,2 31,3 |
2,6 2,6 |
18,2 18,2 |
10,4 10,6 |
CgH7BrN4S.HCl | ||||
6 | J | 40 % | I77-I8O | 27,1 27,3 |
2,3 2,3 |
15,8 15,8 |
9,0 8,7 |
CgH7JN4S-HCl | ||||
7 | CH,0 | 56 % | I9O-I92 | 41,8 42,0 |
4,2 4,2 |
21,7 22,3 |
12,4 12,4 |
C9H10N4OS^HCl | ||||
8 | CH,S0 | 64 % | 23I-232 | 37,2 36,9 |
3,8 4,0 |
19,3 19,5 |
22,0 21,8 |
C9H10N4OS2.HCl | ||||
9 | P | 52 % | I79-I8I | CgH7FN4S^Cl · | ||||||||
10 | CF, | 15* | 201-203 | 36,4 36,3 |
2,7 2,8 |
18,9 18,7 |
10,8 11,0 |
C9H7F3N4S-HCl y* | ||||
11 | H | 59 % | I83-I85 | CgHgN4S-HCl | ||||||||
12 | H | 30 % | 148-149 | C10H10N4OS | ||||||||
13 | H | 43 % | 195-199 | C9H10N4S | ||||||||
14 | H | 50 % | 185-187 113-115 |
44,5 44,6 |
4,6 4,7 |
23,1 23,2 |
13,2 13,2 |
C9H10N4S.HCl | ||||
15 16 |
Cl CH,0 |
Cl | 56* 21 % |
36,8 37,1 37,1 36,9 |
2,3 2,2 4,0 4,1 |
21,5 21,8 17,3 17,3 |
12,3 12,2 9,9 10,0 |
CgH6Cl2N4S C10H11ClN4O2S-HCl |
||||
deren >lring 6 |
||||||||||||
Cl
CH3O |
O CO OO OO
Bei
spiel |
Subst
Stell 2 |
ituen
ung a 3 |
ten m Be 4 |
und nzo] 5 |
Aus
beute |
172 (Zers. | Ana] ber« gefi C. |
) | 44,5 44,4 |
Lyse: sehne mden< H |
be un 5 Wer N |
i
te S |
Summenformel |
17 | Cl | 51 % | 152-155 | CgH7ClN4S^Cl | |||||||||
18 | CH3 | 62 % | 185-190 | 35,1 35,3 |
4,6 4,6 |
23,1 23,0 |
13,2 13,4 |
C9H10N4S.HCl | |||||
19 | Cl | 28 % | I66-I72 | 41,6 41,7 |
CgH7ClN4S-HCl | ||||||||
20 | NO2 | 41 % | 188-191 | 2,9 2,9 |
25,6 25,5 |
11,7 11,9 |
CgH7N5SO^HCl | ||||||
21 | CH,0 | 38 % | I76-I8O | 46,8 46,5 |
4,7 | 19,4 19,6 |
11,1 11,1 |
C10H12N4O2S.HCl | |||||
22 | CH, | 32 % | 171-174 | 46,8 46,9 |
C9H10N4S-HCl ,. | ||||||||
23 | CH, | 31 % | 135-138 | 46,8 47,3 |
5,1 5,3 |
21,8 22,0 |
12,5 12,9 |
C10H12N4S.HCl "^ | |||||
24 | C2H5 | 37 % | 161-164 | 46,8 | 5,1 5,0 |
21,8 21,6 |
12,5 12,6 |
C10H12N4S.HCl | |||||
25 | CH, | CH, | 54 % | 196-199 | 39,6 39,7 |
5,1 5,3 |
21,8 21,9 |
12,5 12,3 |
C10H12N4S.HCl | ||||
26 | CH, | 22 % | I6O-I62 | 43,7 43,3 |
5,1 | 21,8 | 12,5 | C10H12N4S.HCl | |||||
27 | CH5S | 39 # | 146-150 | 4,0 4,2 |
20,6 20,3 |
23,5 23,1 |
C9H10N4S2.HCl | ||||||
28 | CH, | CH, | 21 % | 5,5 5,7 |
20,4 20,9 |
11,7 12,4 |
C10H12N4S.HCl H2O i |
||||||
deren
.ring 6 |
|||||||||||||
CH,0 | |||||||||||||
CH, | |||||||||||||
Bei
spiel |
Substit
Stellun 2 |
uen
g a 5 |
ten m B 4 |
Fortsetzung T a b β |
deren
lring 6 |
Aus
beute |
lie | Anal bere gefu C |
yse: chnei ndent H |
:e und ϊ Wert N |
S S |
Summenformel | \ | |
29 | CH, | F |
und
enzc 5 |
48 % | H) | 41,5 41,4 |
4,0 5,9 |
21,5 21,5 |
12,5 12,5 |
C0H9FN4S.HCl | ||||
50 | n-C,H~SC | 45 % | 175-179 | 41,4 41,2 |
4,7 | 17,6 17,6 |
20,1 19,8 |
C11H14N4OS2-HCl | ||||||
51 | η-Ο,ΗγΟ | 25 % | 165-166 | 46,1 | 5,5 | 19,5 | 11,2 | C11H14N4OS-HCl | ||||||
52 | tert.- C4H9 |
16 % (freie Base) |
146-150 | 58,0 | 6,5 | 22,6 | 12,9 | C12H16N4S I |
||||||
709 | CH, | 51 % | 155-157 |
46,8
46,9 |
5,1 5,2 |
21,8 22,5 |
12,5 12,0 |
10 12 4 *Η^Α | ||||||
8 8 1 / ( | 168-170 | |||||||||||||
!■_» -J •Ο |
||||||||||||||
/ 2727U6
Aus der vorstehenden Tabelle sind Einzelheiten der weiteren
Beispiele von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
12 3 ersichtlich, in denen die Reste R , R und Tr Wasserstoffatome
sind, mit der Ausnahme, daß in Beispiel 12 der Rest R die Acetylgruppe,
in Beispiel IJ R die Methylgruppe, in Beispiel 14
p 1
R die Methylgruppe und in Beispiel 33 R die Methylgruppe ist.
Die Verbindung des Beispiels 12 wird nach dem in Beispiel 2 und die Verbindung des Beispiels 14 nach dem in Beispiel J>
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeuten beziehen sich auf das Endprodukt. Die restlichen Beispiele sind nach dem in Beispiel
1 angegebenen Verfahren durchgeführt worden.
Das Aussuchen für eine blutdrucksenkende Wirkung ist unter Verwendung
von Ratten, deren Blutdruck durch Desoxycorticosteronacetat erhöht worden ist, nach der Methode von H.C. Stanton
und J.B. White in "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther." lj?4 (l966),Nr.2,
S. 351» und nach J.R. Weeks und J.A. Jones in "Proc. Exper.
Biol. & Med.M 104 (i960), Nr. 4, S. 646, durchgeführt worden.
Wenn bei diesem Test Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg
Körpergewicht oral an Gruppen von Ratten, deren Blutdruck mittels Desoxycorticosteronacetat erhöht worden ist, verabreicht
werden, beträgt die prozentuale größte Abnahme des arteriellen Blutdrucks im Durchschnitt:
709881/0774
2727U6 AO
Verbindung des Senkung des
Beispiels Blutdrucks in
%
1 63
2 41
5 48
6 52
7 45
8 55
9 31
10 50
11 42
13 37 i.p.
15 50
16 53 23 50
Darüber hinaus zeigen einige Verbindungen nach vorliegender Erfindung eine krampflösende oder eine anregende Wirkung. Eine
Auslese für eine krampflösende Wirksamkeit ist unter Anwendung
bekannter pharmakologischer Tests, wie dem Strychnin-Antagonismus bei Mäusen ^S. Pharm. exp. Therap." 132 (I962), S. 360)
und dem Leptazol-Antagonismus bei Mäusen (a.a.O. I38 (1962),
S. 224) und dem Elektroschock-Anfall bei Mäusen (a.a.O. I06
(1952), S. 319) durchgeführt worden. Die Auslese für eine
anregende Wirksamkeit ist unter Anwendung des Picrotoxin-Tests ("Brit. J. Pharmacol." 52 (1974), 432P) durchgeführt worden.
Es liegen Hinweise vor, daß die blutdrucksenkende Wirksamkeit zu einer Abnahme neigt, wenn die Größe und der Umfang der
Reste R und w ansteigt, während die Höhe der krampf lösenden
Wirksamkeit zu einer Erhöhung führen kann.
Wenn die Verbindung des Beispiels 4 beim Leptazol-Test intra-
709881/0774
2727US
peritoneal verabreicht wird, liegt der ED(-0-Wert bei 47 mg/kg
und beim Elektroschock-Test bei 50 mg/kg. Wenn die Verbindung
des Beispiels 7 intraperitoneal verabreicht wird, beträgt beim Picrotoxin-Test der EDj-Q-Wert 1,9 mg/kg. Wenn die Verbindung
des Beispiels 17 intraperitoneal verabreicht wird, sind die ED -Werte wie folgt:
Beim Strychnin-Test 54,6 mg/kg,
beim Leptazol-Test 62,0 mg/kg und
beim Picrotoxin-Test 3*1 mg/kg.
Beim Strychnin-Test 54,6 mg/kg,
beim Leptazol-Test 62,0 mg/kg und
beim Picrotoxin-Test 3*1 mg/kg.
Die weiteren Beispiele beziehen sich auf Arzneipräparate, bei denen sich alle Angaben in Teilen auf das Gewicht beziehen.
Ein Gemisch aus 1 Teil 2-Hydrazino-5-(2-brom-phenyl)-1,3*4-thiadiazol-hydrochlorid
und 3 Teilen mikrokristalliner Cellulose wird zusammen mit 1 % Magnesiumstearat zu Tabletten verpreßt.
Zweckmäßigerweise weisen die Tabletten eine solche Größe auf, daß sie 25 mg Aktivsubstanz enthalten. Ähnliche Tabletten
mit einem Gehalt von 50 mg Aktivsubstanz werden aus einem
Gemisch von gleichen Teilen Aktivsubstanz und mikrokristalliner Cellulose zusammen mit 1 % Magnesiumstearat hergestellt.
Ein Gemisch aus 1 Teil 2-Hydrazino-5-(2-brom-phenyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
und 3 Teilen sprühgetrockneter Lactose wird zusammen mit 1 % Magnesiumstearat in Hartgelatinekapseln
gefüllt. Die Kapseln können zweckmäßigerweise 25 mg Aktivsubstanz enthalten. Ähnliche Kapseln mit einem Gehalt von 50 mg
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^ 2727K6
Aktivsubstanz können aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Aktivsubstanz und sprühgetrockneter Lactose zusammen mit 1 %
Magnesiumstearat hergestellt werden.
Die Aktivsubstanz in den Beispielen I und II kann durch 2-Hydrazino-5-(2-methyl-phenyl)-l,5»^-thiadiazol-hydrochlorid,
durch 2-Hydrazino-5- (2-jod-phenyl) -l^^-thiadiazol-hydrochlorid,
durch 2-Hydrazino-5-(2-trifluormethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolhydrochlorid
oder durch 2-Hydrazino-5-(2-methylsulfinyl-phenyl)-l,3*4-thiadiazol-hydrochlorid
ersetzt werden.
Die Aktivsubstanzen der Beispiele I oder II können auch ersetzt werden durch:
2-Hydrazino-5-(2-äthyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-hydrochlorid, 2-Hydrazino-5-(2-tert.-butyl-phenyl)-1,3 >4-thiadiazol-hydrochlorid,
2-(2-Acetyl-hydrazino)-5-(2-methyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolhydrochlorid,
2-Hydrazino-5-(2-n-propoxy-phenyl)-l,3j4-thiadiazol-hydrochlorid,
2-Hydrazino-5-(2-n-propylsulfinyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol-
hydrochlorid,
2-Hydrazino-5-(2,3-dimethyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol-hydro-
chlorid,
2-Hydrazino-5-(2,4-dime thyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol-hydro-
chlorid, 2-Hydrazino-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-hydrochlorid,
709881 /0774
2727H6 23
2-Hydrazino-5-(2,6-dimethyl-phenyl)-l,^,4-thiadiazol-hydro-
chlorid,
2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxyO"Chlor-phenyl)-l,3^-thiadiazol-
hydrochlorid,
2-Hydrazino-5-(2,6-dichlor-phenyl)-l,3>^-thiadiazol-hydrochlorid
2-Hydrazino-5-(2,6-dimethyloxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol-hydro-
chlorid.
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Claims (1)
- Patentansprüche a /Z / IR ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetylgruppe bedeutet,Rr ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,Z für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyloder Methoxygruppe steht undY' die Methylthiogruppe oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen jeweils in der 2-Stellung ist,oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.2. 2-Hydrazino-5-(2-methylsulfinyl-phenyl)-1,3,4-thiadiazol. 3· 2-Hydrazino-5-(2-n-propylsulfinyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol 4. 2-Hydrazino-5-(2-methylthio-phenyl)-l,3,4-thiadiazol.709881/0774ORIGINAL INSPECTED2727H65. Arzneipräparate, enthaltend ein 2-Hydrazino-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-Derivat der allgemeinen Formel (I)(D N NR2R3R112 3in der R , R , R^ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben undY die Bedeutung von Y' hat oder ein Fluor-, Chlor-, Brom oder Jodatom, die Trifluorinethyl-, Nitro- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit'l bis 6 Kohlenstoffatomen jeweils in der 2-Stellung ist oder, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methyl- oder Hydroxylgruppe jweils in der 3- oder 4-Stellung ist,odercferen pharmakologisch verträgliche Saureadditionssalze, und pharmakologlsch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder übliche Exzipientien.709881/0 7 742727 H66. Arzneipräparate nach Anspruch 5, enthaltend eine Verbin dung der allgemeinen Formel (I) ■ -(Din derR ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetylgruppe bedeutet,Tp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen darstellt,Z für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyloder Methoxygruppe steht undY ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-, Methylthio-, Nitro- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Jeweils in der 2-Stellung
atomen/ist oder, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methyl- oder Hydroxyl gruppe jeweils in der > oder 4-Stellung ist,oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, und pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder übliche Exzipientien.709881/07742727U67. Arzneipräparate nach Anspruch 5, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wässerstoffatomρ
oder die Methylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl- oder Methylthiogruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlen-Jeweils in der 2-Stellung
stoffatomen/ist und Z ein Wasserstoffatom bedeutet, oder derenpharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.8. Arzneipräparate nach Anspruch 6, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R , R und R^ Wasserstoffatome sind, Y ein Brom- oder Jodatom oder die Methylgruppe in der 2-Steilung bedeutet und Z ein Wasserstoffatom darstellt, oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.9. Arzneipräparate nach Anspruch 6, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die Reste R , R , R^ und Z Wasserstoffatome sind und Y die Trifluormethyl- oder Methylsulfinylgruppe in der 2-Stellung bedeutet oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.10. Arzneipräparate nach Anspruch 5, enthaltend eine der nachstehenden Verbindungen:2-Hydrazino-5-(2-äthyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazolj 2-Rydrazino-5-(2-tert.-butyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol;709881/07742727 HS2- (2-Acetyl-hydrazino) -5- (2-tnethyl-phenyl) -1,3*4-2-Hydrazino-5-(2-n-propoxy-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2-n-propylsulfinyl-phenyl)-l,3>4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,3-dime thy1-phenyl) -1,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,4-dimethyl-phenyl)-lJ3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dimethyl-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dimethoxy-3-chlor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol; 2-Hydrazino-5-(2,6-dichlor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol oder 2-Hydrazino-5-(2-methyl-4-fluor-phenyl)-l,3,4-thiadiazol oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionsalze.11. Arzneipräparate nach mindestens einem der vorstehenden5 bis 10Ansprüche7, enthaltend 1 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Einzeldosierungsform für eine orale Verabreichung.12. Arzneipräparate nach Anspruch 11, enthaltend 25 bis 300 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Einzeldosierungsform für eine orale Verabreichung.13. Arzneipräparate nach mindestens einem der vorstehenden 5 bis 12Ansprüche^ enthaltend 1 bis 30 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Einzeldosierungsformen für eine parenterale Verabreichung je ml des Präparats.709881/0774
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Representative=s name: JUNG, E., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. SCHIRDEWAHN, J., DI |
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