DE2722164A1 - Bicyclische verbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG₁ Basel, Schweiz

CIEA-GEIGY

Case 4-10487/4-Deutschland 2722164

Bicyclische Verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische

Verbindungen mit dem Grundgerüst des 2-Oxa-7,9-diazabicyclo (4 ,2 ,2Jdecans der Formel

und insbesondere Derivate des 5-Norbicyclomycins der Formel

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n.u.-x

X-R

H-C-OR^a

„—C-OR^b

CH₂OR^C

worin R ,R , R und R je einzeln Wasserstoff oder eine

Hydroxylschutzgruppe R , oder zwei der Symbole R ,R und R^c

zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R , oder diese drei Symbole zusammen eine trivalente Hydroxyl-

3
schutzgruppe R darstellen, R einen unsubstituierten oder substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest, in welchem ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sein können, einen Acylrest Ac oder Wasserstoff bedeutet und X eine bivalente Gruppe der Formel -0- oder -N(R')-, worin R¹ eine der für R angegebenen Bedeutungen hat, darstellt, wobei R und R', falls beide eine vom Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzen, auch durch eine C-C Bindung oder ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom miteinander verknüpft sein können, und Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten,

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sowie Verfahren zur Herstellung aller dieser VerMfimmgen; ferner Präparate enthaltend diese Verbindungen und ihre Verwendung, sowie therapeutische Methoden zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten unter Anwendung dieser Verbindungen bzw. Präparate.

In den obigen Verbindungen der Formel I steht die Gruppierung -X-R syn- oder anti- gegenüber dem Rest des Moleküls, z.B. bezogen auf die 6-Hydroxylgruppe; wenn nicht spezifisch angegeben, so kann es sich bei einem Verfahrensprodukt sowohl um ein Gemisch der beiden isomeren Formen wie um ein individuelles Isomere handeln.

Eine Hydroxylschutzgruppe R ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine monovalente Acylgruppe Ac , ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, eine 2-0xaalkyl- oder 2-Oxacycloalkyl-, insbesondere 1-Butoxy-Hthyl- bzw. 2-Tetrahydropyranylgruppe, sowie eine organische Silylgruppe.

Eine durch beliebige zwei Reste R , R und R^C

zusammen gebildete bivalente Hydroxylschutzgruppe

2 2

R kann der bivalente Acylrest Ac einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Oxalylrest, sein. Ferner kann sie eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-,

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Sulphonyl- oder Sulphinylgruppe sein. Vor allem ist sie aber ein acyclischer, carbocyclischer oder carbocyclischacyclischer Ylidenrest, vorzugsweise ein solcher mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Stellung durch eine oder zwei Alkoxygruppen, vorzugsweise Niederalkoxygruppen, substituiert sein kann.

ab c Eine durch alle drei Reste R , R und R zusammen

3 gebildete trivalente Hydroxylschutzgruppe R ist insbesondere ein acyclischer Ylidinrest, in erster Linie ein Niederalkylidin-, z.B. der Aethylidin- und vor allem der Methylidinrest, welcher auch carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen kann.

Wenn nicht anders angegeben, enthalten in der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichnete organische Reste höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome.

Ein Kohlenwasserstoffrest ist ein acyclischer, carbocyclischer oder carbocyclisch-acyclischer Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise höchstens 18 Kohlenstoffatome hat. Ein Kohlenwasserstoffrest, in welchem ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind, ist insbesondere ein heterocyclischer oder heterocyclisch-acyclischer Rest. Als Heteroatome sind Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,

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ferner auch Phosphor und Silicium, bevorzugt. Alle diese Reste können unsubstituiert oder substituiert sein und eine, zwei oder mehrere Mehrfachbindungen, wie Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten. Cyclische Reste, worin mindestens ein 6-gliedriger carbocyclischer oder ein 5- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring völlig ungesättigt ist (d.h. die maximale Anzahl nichtcumulierter Doppelbindungen enthält) werden als aromatisch bezeichnet. Carbocyclische Reste, worin mindestens ein Ring als ein 6-gliedriger aromatischer Ring (d.h. Benzolring) vorliegt, werden als Arylreste bezeichnet.

Ein monovalenter acyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein gerader oder verzweigter Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkadienyl- oder Niederalkinylrest; ein acyclischer Ylidenrest ist ein analoger Rest, in welchem von einem einzigen Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen ausgehen; insbesondere ist es ein Niederalkyliden- und Niederalkenylidenrest.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek —Butyl oder tert—Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl; Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl und 2- oder 3-Butenyl; Niederalkinyl ist z.B. Propargyl oder 2-Butinyl; Niederalkyliden ist z.B. Methylen, Isopropyliden oder Isobutyliden und

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Niederalkenyliden ist z.B. Vinyliden.

Ein monovalenter carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein mono-, bi- oder polycyclischer Cycloalkyl- , Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest, oder ein entsprechender, aromatische Ringe enthaltender Arylrest. Bevorzugt sind Reste mit höchstens 12 Ringkohlenstoffatomen und 3- bis 8- , vorzugsweise 5- und/oder 6-gliedrigen Ringen, wobei sie auch einen oder mehrere acyclische Reste, z.B. die oben genannten,und insbesondere die Niederalkylreste, oder weitere carbocyclische Reste tragen können. Ein carbocyclischer Ylidenrest ist ein solcher Rest, in welchem von einem einzelnen Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen ausgehen, insbesondere ist es ein monocyclischer Cycloalkylidenrest oder ein ungesättigtes Analoges davon. Carbocyclisch-acyclische Reste sind solche Kohlenwasserstoffreste, in welchen ein acyclischer monovalenter Rest oder Yliden-Rest, insbesondere einer mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen oder mehrere carbocyclische, gegebenenfalls aromatische Reste der obigen Definition trägt. Insbesondere sind Cycloalkyl-niederalkyl- bzw. Arylniederalkyl- und Cycloalkyl-niederalkyliden bzw. Arylniederalkylidenreste, sowie ihre im Ring und/oder Seitenkette ungesättigten Analogen, zu erwähnen.

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Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, sowie Bicyclo[2,2,2]octyl, 2-Bicyclo[2,2,ljheptyl und Adamantyl, ferner auch 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl, 2,4,6- -Trimethylcyclohexyl und 2 ,4,4,6-Tetramethylcyclohexyl; Cycloalkenyl ist z.B. einer der bereits genannten Cycloalkylreste, der eine Doppelbindung in l-,2- oder 3-Stellung trägt, wie l-,2- oder 3-Cyclopentenyl und l-,2- oder 3-Cyclohexenyl; Cycloalkadienyl ist z.B. 1,4-Cyclohexadienyl; Cycloalkylidenreste sind z.B. Cyclopentyliden und Cyclohexyliden, und unter ihren ungesättigten Analogen ist insbesondere Cyclopentadienyliden zu nennen. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl, -1- oder-2-äthyl bzw. -vinyl, -1-, -2- oder -3-propyl bzw. -allyl, ferner auch Dicyclohexylmethyl und Tricyclohexylmethyl; Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-methyl, -1- oder -2-äthyl bzw.-vinyl, -1-, -2- oder-3-propyl bzw. -allyl; Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexyltnethylen oder Dicyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden ist z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.

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Ein Arylrest ist in erster Linie ein Phenyl, ferner ein Naphthyl, wie 1- oder 2-Naphthyl, ein Biphenylyl, wie insbesondere 4-Biphenylyl, weiter auch ein Anthryl, Fluorenyl und Azulenyl. Bevorzugte Aryl-niederalkyl- , -niederalkenyl- und -niederalkyliden-Reste sind z.B. Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, wie z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl (d.h. Benzhydryl), Trityl und 1- oder 2-Naphthylrr.ethyl, bzw. Styryl oder Cinnamyl, und Benzyliden.

Heterocyclische Reste, einschliesslich der

heterocyclisch-acyclischen Reste und heterocyclischen oder heterocyclisch-acyclischen Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclisch^ aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten carbocyclischen oder Arylreste, weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen können und mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der acyclische Teil in heterocyclisch-acyclischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden carbocyclisch-acyclischen Reste gegebene■Bedeutung. In erster Linie sind es gegebenenfalls substituierte monocyclische,

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monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Aziridinyl-, Oxiranyl- und Thiiranylreste, und insbesondere heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl und Pyridinio, ferner Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl; bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl., oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl; monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-^oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl; oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, Pyrrolidyl, wie 2-Pyrrolidyl,

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Pyrrolidino (d.h. N-Pyrrolidyl) und 2,3,4,5-Tetramethylpyrrolidino-, Tetrahydropyridyl, wie Δ -, Λ - oder Δ -Piperideino .oder -Piperideinyl, oder Piperidyl, wie Piperidino, 2-, 3-, oder 4-Piperidyl, ferner auch Morpholino , Thiomorpholine , Piperazino und N'-Niederalkylpiperazino, wie insbesondere N'-Methylpiperazino. Diese Reste können auch einen oder mehrere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste, insbesondere die oben genannten, tragen. Heterocyclisch-acyclische Reste sind insbesondere von acyclischen Resten mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z.B. von den oben genannten, abgeleitet und können zwei oder mehrere heterocyclische Reste, z.B. die oben genannten, tragen.

Die genannten Kohlenwasserstoffreste einschliesslich heterocyclischer Reste können durch einen, zwei oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten substituiert sein; die folgenden Substituenten kommen insbesondere in Betracht: freie, verätherte und veresterte Hydroxylgruppen; Mercapto- sowie Niederalkylthio- und gegebenenfalls substituierte Phenylthiogruppen; Halogenatotne, wie Chlor und Fluor, aber auch Brom und Jod; Azido-, Oxo- vmd Nitrogruppen; primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, den primären oder sekundären Aminogruppen

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entsprechende Acylaininogruppen, und Diacylaminogruppen; ferner gegebenenfalls in Salz-Form, wie Alkalimetallsalz- -Form ,vorliegende SuIfaminogruppen; gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppen, gegebenenfalls einen oder zwei Kohlenwasserstoffreste tragende Carbamoyl- , Ureidocarbonyl- oder Guanidinocarbonylgruppen, und Cyangruppen; sowie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie Sulfamoyl- oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen.

Eine /-erätherte Hydroxylgruppe ist z.B. eine Niederalkoxygruppe, wie die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und tert-Butoxygruppe, welche auch substituiert sein kann. So kann eine solche Niederalkoxygruppe durch Halogenatome,insbesondere in 2-Stellung, wie im 2,2,2-Trichloräthoxy-, 2-Chloräthoxy- oder 2-Jodäthoxyrest, oder durch Niederalkoxyreste,insbesondere in 1-Stellung, wie im 1-Butoxyäthoxyrest, oder in 2-Stellung, wie im 2-Methoxyäthoxyrest, substituiert sein. Ferner sind verätherte Hydroxylgruppen auch gegebenenfalls substituierte Phenoxyreste und Phenylniederalkoxyreste, wie vor allem Benzyloxy-, Benzhydryloxy- und Triphenylmethoxy-(Trityloxy-)-Reste, sowie Heterocyclyloxyreste, wie insbesondere 2-Tetrahydrofuranyloxy- und 2-Tetrahydropyranyloxyreste. Unter veräthercen Hydroxylgruppen sind

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-XA-

auch silylierte Hydroxylgruppen zu verstehen, wie sie z.B. in Triniederalkylsilyloxy-j wie Trimethylsilyloxy- oder Dimethyl-tert-butylsilyloxy-, oder Phenyldiniederalkylsilyloxy- bzw. Niederalkyl-diphenylsilyloxygruppen vorliegen.

Eine veresterte Hydroxylgruppe kann sich sowohl von einer anorganischen als auch organischen Saure ableiten. Unter den entsprechenden anorganischen Säuren sind z.B. Schwefel- und Phosphorsäuren, und insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluor-, Chlor, Brom- und Jodwasserstoffsäure zu nennen. In einer durch eine organische Säure veresterten Hydroxylgruppe ist das YJasserstof fatom der Hydroxylgruppe durch den Acylrest Ac ersetzt. Ferner kann eine veresterte Hydroxylgruppe auch eine lactonisierte Hydroxylgruppe sein.

Der Acylrest Ac leitet sich von einer organischen Säure ab und hat eine der vierter unten angegebenen T'edeutungen des Symbols Ac oder stellt den manovalenten Rest einer acyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Sulphonsäure, vorzugsweise einer mit höchstens 18 C-Atomen, dar, z.B. insbesondere einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkansulphonylrest, wie den Methansulphonyl- und Trifluormethansulphonylrest , einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkansulphonylrest, wie einen Kampher-lO-sulphonylrest, oder einen gegebenenfalls durch Halogen, liitro, Niederalkoxy

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und/oder Niederalkyl substituierten Benzolsulphonylrest, wie den Benzolsulphonyl-, p-Toluolsulphonyl- (d.h.Tosyl-), p- -Chlorbenzolsulphonyl-, p-Brombenzolsulphonyl- und 2,4- -Dinitrobenzolsulphonylrest.

Der Acylrest Ac ist der rnonovalente Rest eines Kohlensäurehalbderivats, einer Carbonsäure oder der Ameisensäure, d.h. der Formylrest, sowie ein analoger Rest, in welchem Schwefel anstelle des Sauerstoffs steht. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats ist insbesondere der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, z.B. vorzugsweise ein gegebenenfalls, insbesondere durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen, substituierter Niederalkoxycarbonyl- oder Arylniederalkoxycarbonylrest, wie Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- , 2,2 ^-Trichloräthoxycarbonyl- , 2-Jodäthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-2-propoxycarbonyl-, 2-p--Tolyl-2-propoxycarbonyl- , 2-p- -Biphenylyl-2-propoxycarbonyl-, 1, l-Diphenyläthoxycarbonyl- oder ρ ,p '-Diinethoxybenzhydryloxycarbonylrest. Ferner sind Acylreste folgender Kohlensäurederivate zu nennen: ein Carbamoyl-, Carbazoyl-, Ureidocarbonyl- oder Guanidinocarbonylrest, in welchen die Stickstoffatome partiell oder ganz mit Kohlenwasserstoffresten substituiert sein können, sowie entsprechende Thioanaloga, wie insbesondere

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ein gegebenenfalls durch einen oder zwei Kohlenwasserstoffreste substituierter Thiocarbamoyl- oder Thiocarbazoylrest. Der Acylrest einer Carbonsäure ist ein solcher Rest, in welchem einer der oben charakterisierten gegebenenfalls substituierten acyclischen, carbocyclischen, carbocyclisch-acyclischen, heterocyclischen und heterocyclisch-acyclischen Reste an die Carbonylgruppe gebunden ist. Besonders bevorzugt sind Acylreste der folgenden Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen : acyclische Car-

bonsäuren, insbesondere Niederalkancarbonsäuren, wie die Propion-, Butter- , Isobutter-, Valerian-, Isovalerian, Capron-, Trimethylessig-, Oenanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Essigsäure; aber auch entsprechende halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Bromessig- oder a-Bromisovaleriansäure; carbocylische oder carbocyclisch-acyclische Monocarbonsäuren, z.B. die Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexan-carbonsäure bzw. die Cyclopropyl- , Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-essigsäure oder -propionsäure; aromatische carbocyclische ,———

Carbonsäuren, z.B. gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor- , Chlor- , Brom- ,- und/oder Hydroxy- , Niederalkoxy- , Niederalkyl- und Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren; Aryl- oder Aryloxy-niederalkancarbonsäuren und deren in

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der Kette ungesättigte Analoga, z.B. gegebenenfalls, wie oben für die Benzoesäure angegeben, substituierte Phenylessig- bzw. Phenoxyessigsäuren, Phenylpropionsäuren und Zimtsäuren; und heterocyclische Säuren, z.B. Furan- -2-carbonsäure, 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure, 5- -Bromfuran-2-carbonsäure, Thiophen-2-carbonsäure, Nicotin- oder Isonicotin-säure, 3-(4-Pyridyl)-propionsäure, und gegebenenfalls durch Niederalkyl-reste substituierte Pyrrol-2- oder -3-carbonsäuren, sowie entsprechende α-Aminosäuren, insbesondere a-Aminoniederalkancarbonsäuren, z.B. Glycin, Phenylglycin, Prolin, Leucin, Valin, Tyrosin, Histidin und Asparagin.

Ein bivalenter Acylrest Ac stammt in erster

Linie von einer Dicarbonsäure mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen ab, welche sich von den oben charakterisierten gegebenenfalls substituierten acyclischen, carbocyclischen, carbocyclisch-acyclischen, heterocyclischen und heterocyclisch-acyclischen Resten ableiten, indem sie zwei Carboxylgruppen, gegebenenfalls auch an den Heteroatomen, tragen. Z.B. sind die folgenden zu nennen: Oxalsäure, Malonsäure, Mono- oder Di-niederalkylmalonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Angelicasäure, 1,1-Cyclopentan- oder 1,1-Cyclohexandicarbonsäure, eine

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durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Niederalkyl, Niederalkoxy und Nitro gegebenenfalls substituierte Phthal- , Chinolin- oder Phenylbernsteins'äure, sowie auch Tartronsäure, Mesoxalsäure, Oxalessigs'dure, Apfelsäure, Weir säure, eine an den Hydroxylgruppen veresterte oder verätherte Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure und Derivate der zwei letztgenannten

2 Säuren mit geschützten Aminogruppen. Ferner kann Ac ein divalenter Rest der Grthokohlensäure oder einer Orthocarbonsäure sein, insbesondere ein Diniederalkoxymethylenrest, wie Dimethoxymethylen- oder Diäthoxymethylenrest, bzw. ein 1-Niederalkoxyalkyliden- oder a-Niederalkoxybenzylidenrest, wie z.B. Methoxyinethylen-, 1-Methoxyäthyliden-, Aethoxymethylen-, 1-Aethoxyäthyl iden-, oc-Methoxybenzyliden- und ot-Aethoxybensylidenrest.

Eine veresterte Carboxylgruppe ist eine solche, in welcher das Wasserstoffatom durch einen der oben charakterisierten Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise einen Niederalkyl- oder Phenylniederalkylrest, ersetzt ist; als Beispiel einer veresterten Carboxylgruppe sind insbesondere die Methoxy-, Aethoxy-, tert-Butoxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, sowie auch eine lactonisierte Carboxylgruppe zu nennen.

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-KL-
- 20-

Eine primäre Aminogruppe ist eine Gruppe der Formel -NH«; eine dieser Gruppe entsprechende Acylaminogruppe hat die Formel -NH-Ac, worin Ac die oben charakterisierte Bedeutung hat, und eine entsprechende Diacylaminogruppe trägt zwei monovalente Acylreste Ac, die gleich oder verschieden sein können, oder einen bivalenten

Acylrest Ac . Eine sekundäre Aminogruppe trägt anstelle eines der beiden Wasserstoffatome einen monovalenten Kohlenwasserstoffrest, in welchem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt werden können, z.B. einen der oben erwähnten Reste; eine davon abgeleitete Acylaminogruppe trägt zusätzlich den oben charakterisierten monovalenten Acylrest Ac. Eine tertiäre Aminogruppe trägt zwei solche monovalente Kohlenwasserstoffreste (einschliesslich der analogen heterocyclischen Reste), die gleich oder verschieden sein können. Wenn die Aminogruppe zwei Substituenten gleicher oder verschiedener Art (d.h. Kohlenwasserstoffreste und/oder Acylreste) trägt, so können diese durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung oder ein Sauerstoff-, Schwefeloder gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom zusammen gebunden sein und zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden. Als Beispiel von besonders bevorzugten Amino- und Acylaminogruppen sind die folgenden zu nennen: Niederalkylaniino- oder Diniederalkylainino, wie Methylamino,

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Aethylamino , Dime thy lamino oder Diiithylamino, sowie auch Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine und Piperazino oder 4-Methylpiperazino, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituierte Phenylamino, Diphenylamine und Benzylaminoi Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino>Carbazoylamino, Mono- und Di-niederalkylcarbamoylamino-, wie Mono- und Di-methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylaminc, z.B. Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino oder tert-Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2 ,2 ,-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino , wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Formylamino-, Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Succinimido-, Glutarimido und Phthalimido, oder für 2-0xopyrrolidino, 2-0xopiperidino und 2-0xoperhydroazepino, welche sich von 7-Butyro-, Cf- Valero- und G-Caprolactara ableiten, sowie auch für gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, und/oder Niederalkyl, Niederalkoxy und Nitro substituierte Benzolsulphonylaminogruppen, wie die Benzolsulphonylamino, p-Toluolsulphonylamino (Tosylamino) und p-Brombenzolsulphonylamino. Die obenstehende Charakterisierung bezieht sich auch auf Aminogruppen, welche Bestandteil anderer

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funktioneller Gruppen, wie Carbamoyl-, Carbazoyl-, Ureido-, Guanidino-, Hydrazino-, Semicarbazido, Semicarbazono, oder Sulphamoylgruppe sind.

Die Verbindungen der Formel I, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten, können als Salze, vorzugsweise physiologisch verträgliche Salze, vorliegen. Falls in einer Verbindung der Formel I eine saure Gruppe, wie Carboxy oder Sulfo, vorkommt, so können mit Basen Salze gebildet werden, d.h. in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, bzw. Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen. Unter diesen kommen fllr die Salzbildung insbesondere acyclische, carboxyclische und carbocyclischacyclische primäre,sekundäre und ganz besonders tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen in Frage, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Di-(2-hydroxyifthyl)-amin oder Tri- (2-hydroxyä"thyl)-amin, basiche aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-AminobenzoesHure- -2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N¹-Dibenzyl-äthylendiamin, bzw. Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, welche in den Substituenten eine basische Gruppe enthalten, können Additionsalze, insbesondere Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit

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geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I, in welchen als Substituenten sowohl eine saure wie eine basische Gruppe vorkommt, können auch in Form eines inneren Salzes, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. Als Additionssalze sind auch quaternäre Salze zu betrachten, die sich z.B. durch Addition eines Kohlenwasserstoffhalogenids an eine tertiäre Aminogruppe oder das aromatische Stickstoffatom eines aromatischen heterocyclischen Rings bilden, Als Beispiele sind das Methansulphonat, das Bromid oder das Chlorid einer Triniederalkylammonio-, wie Trimethylammonio-, bzw. Pyridinio- , Pyrimidirio- , Chinolinio- oder Isochinolinio- -Verbindung zu erwähnen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antibictische, z.B. antibakterielle, Eigenschaften auf und/oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel

	OH	.. . a^ T NH	X—RA	N
	I	— 0 OH
	'\		\ CH2
NH	I ο-	OH
H-	Ι
	C-	OH
:l —	I
	CH2

(IA)

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worin R fUr Wasserstoff, einen gegebenenfalls modifizierten Niederalkylrest Alk, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl rest Ph oder einen Acylrest Ac steht und X eine Gruppe der Formel -NH- oder vorzugsweise -0- bedeutet, sowie Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthai ten.

Der Niederalkylrest Alk ist insbesondere einer der oben genannten unsubstituierten Niederalkylreste,vorzugsweise ein gerader Niederalkylrest, der auch modifiziert sein kann, d.h. einen oder mehrere gegebenenfalls, z.B. wie weiter unten angegeben, substituierte monocyclische Aryl- und/oder Heterocyclylreste tragen kann und/oder durch eine oder mehrere funktioneile Gruppen substituiert sein kann. Als funktioneile Gruppen kommen insbesondere Hydroxyl-, Niederalkoxy-, wie Methoxy- und Aethoxy-, Niederalkanoyloxy-, wie Formyloxy und Acetoxy-, gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituierte Amino-, wie Methylamino-, Dimethylamino- , Diä'thylamino- und Propylamino- , Carboxyl- , Carbamoyl- und Iiiederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- und Aethoxycarbonylgruppen in Betracht. Derartig modifizierte Reste Alk sind z.B. Benzyl und Furfurylreste, welche auch in der weiter unten angegebenen Art substituiert sein können, ferner gegebenenfalls veresterte Carboxyniederalkylreste, wie

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Carboxymethyl- , Methoxycarbonylmethyl- und Aethoxycarbonylmethylreste, (iJ-Amino-W-carboxyniederalkyl-, wie 2-Amino-2- -carboxyäthyl-, 2-Methylamino-2-carboxyäthyl-, oder 3- -carboxypropylreste , bzw. ihre Analoga mit veresterter Carboxylgruppe, Aminoniederalkylreste, wie 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 3-Aminopropyl- oder 4-Aminobutylreste, sowie Hydroxyniederalkylreste, die durch Niederalkansäuren verestert sein können, wie der Hydrpxymethyl-, 2-Hydroxy-Hthyl-, 2-Hydroxypropyl-, Acetoxymethyl-, 2-Formyloxyäthyl- und 2-Acetoxyäthylrest, und Niederalkoxyniederalkylreste, wie der Methoxymethyl-, Aethoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl- und 2-Aethoxyäthylrest. Die monocyclischen Aryl- und Heterocyclylreste, die auch vorzugsweise in dem nachfolgend

charakterisierten Acylrest Ac vorkommen, sind insbesondere Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-,Oxazolyl-, Itnidazolyl- und Tetrazolyreste, die durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor, Chlor und Brom, Nitro, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy und Aethoxy, Methylendioxy, Amino, Diniederalkylamino, wie Dimethyl- und Diäthylamino, Alkanoylamino, wie Acetamino, und/oder Carboxylgruppen substituiert sein können. In analoger Weise können auch die mit dem Symbol Ph bezeichneten Phenylreste substituiert sein.

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-n-

A Der monovalente Acylrest Ac ist der Rest einer

Niederalkansulphonsäure, z.B. der Methansulphonylrest, oder einer gegebenenfalls, wie oben angegeben, substituierten Benzolsulphonsäure, z.B. der Benzolsulphonyl-, p-Toluolsulphonyl-(Tosyl-), p-Brombenzolsulphonyl- und p- -Nitrobenzolsulphonylrest, weiter der Rest eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbderivats, z.B. der Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl-, aber auch der Carbamoyl- und Thiocarbamoylrest, ferner der Rest einer gegebenenfalls modifizierten Niederalkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten monocyclischen Aryl- bzw. Heterocyclylcarbonsäure, sowie der Formylrest. Die gegebenenfalls modifizierten Niederalkancarbonsäuren entsprechen den oben bereits charakterisierten gegebenenfalls Aryl- und/oder Heterocyclylreste tragenden und/oder durch funktioneile Gruppen substituierten Niederalkylresten. Bevorzugte Substituenten dieser Reste sind insbesondere primäre Aminogruppen, tertiäre Aminogruppen, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino sowie Piperidino, Morpholino und N-Methylpiperazino, sowie davon abgeleitete Ammonio-Salze einschliesslich der quaternären Salze , und ferner auch Carboxylgruppen, die in freier Form, als Salze oder als Niederalkylester, insbesondere Methylester und Aethylester vorliegen können. Als Beispiel derartiger Niederalkan-

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carbonsäure-Reste sind insbesondere zu nennen* Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methoxalyl, Glycyl, N,N-Dimethylglycyl, α- und 7-Glutamyl, Phenylacetyl, Furylacetyl, Pyridinioacetyl (z.B. als Chlorid), und Trimethylammonioacetyl (z.B. als Chlorid), sowie Succinamoyl. Die gegebenenfalls substituierten monocyclischen Aryl- bzw. Heterocyclylcarbonsäure-Reste entsprechen den oben charakterisierten Aryl- und Heterocyclylresten. Als Beispiel derartiger Acylreste sind insbesondere die folgenden zu nennen: Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-Methoxybenzoyl, p-Chlorobenzoyl, d-, m- und p-Toluoyl , 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Furoyl, Thenoyl, 2-Pyridincarbonyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, sowie 1- und 5-Tetrazolcarbonyl.

Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch ihre wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aus, wie sich sowohl in vitro wie im Tierversuch zeigen lässt. So besitzen sie z.B. gemäss den Resultaten in vitro antibiotische, insbesondere antibakterielle Eigenschaften, wie z.B. gegen Enterobacteria (in Konzentrationen von etwa 0,025 bis etwa 0,1 mg/ml) oder gegen Proteus sp. (in Konzentrationen von etwa 0,1 bis etwa 0,5 mg/ml). Auch im Tierversuch, wie z.B. bei der Maus in Dosen von etwa 16 bis etwa 100 mg/kg (subcutan) gegen Escherichia coli und Klebsieila, und in Dosen von etwa 20 bis etwa 700 mg/kg (subcutan) gegen Proteus sp., weisen diese Verbindungen antibakterielle

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Eigenschaften auf. Besonders hervorzuheben ist das S-Methoxyimino-S-norbicyclomycin, d.h. die Verbindung der Formel IA, worin -X-R für die Methoxygruppe steht, für welches bei der Maus bei subcutaner Verabreichung eine mittlere Wirkungsdosis EDc_n von etwa 16-20 mg/kg sowohl gegen Enterobacterien, z.B. Escherichia coli, als auch Proteus sp. gefunden wurde; Bicyclomycin dagegen zeigt sich gegen Protaus nicht genügend wirksam. Die neuen Verbindungen können deshalb, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden, oder als Konservierungsmittel oder Futtermittelzusatz dienen. Sie können zudem auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher antibiotisch v/irksamen Verbindungen verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man eine S-Norbicyclomycin-S-on-Verbindung der Formel II

(II)

CH3-C-OR¹ CH₂OR^C

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worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel R-X-NH« (III) , worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem Salz davon umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine oder mehrere Hydroxylschutzgruppen R^a,R , R^C und/oder R abspaltet _f einführt oder in andere Hydroxyl-Schutzgruppen überführt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsmaterial der Formel II das 5-Norbicyclomycin-5-on mit freien Hydroxylgruppen.

Ausgangsstoffe der Formel III sind Hydroxylamin und O-substituierte Hydroxylamine der Formel R-O-NH- (HIa), worin R die oben angegebene Bedeutung und insbesondere die fUr das Symbol R angegebene Bedeutung besitzt, und die entsprechenden SMureadditionssalze. Ausgangsstoffe der Formel III sind auch Hydrazin bzw. Hydrazin-hydrat, 1,1-disubsti-

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tuierte Hydrazine und insbesondere monosubstituierte Hydrazine einschliesslich Semicarbazid und Thiosemicarbazid, und die entsprechenden Salze. Sie sind charakterisiert durch die Formel N-N^ (HIb), worin R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die beiden Reste, falls sie von Wasserstoff verschieden sind, auch durch eine C-C-Bindung oder ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom miteinander verknüpft sein können; vorzugsweise hat jedoch R eine der fllr das Symbol R angegebenen Bedeutungen, wobei R¹ zugleich

fllr Wasserstoff steht. Salze ^: —— »

von Verbindungen der Formel III sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, oder Schwefelsäure.

Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Dabei arbeitet man bei Verwendung von Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines basischen Reagens.Geeignete basische Mittel sind anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natriumhydrogencarbonat, oder organische Basen, z.B. tertiäre organische Basen, wie entsprechende heterocyclische Basen,

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z.B. Pyridin oder Chinolin, oder tertiäre aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Amine, z.B. Triniederalkylamine, wie Triethylamin, ferner Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze von organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, wie Natriumacetat.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Niederalkanol, wie Methanol oder Acthanol, eines Aethers, wie eines cyclischen Aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Aethers eines Glycols, wie eines Niederalkyläthers eines Glycols oder Polyglycols, z.B. Aethylcnglycoldimethyläther oder Diäthylenglycoldimethylather, oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie eines chlorierten Alkans, z.B. Methylenchlorid, sowie Wasser, oder eines Lösungsmittel- oder Verdünnungsmittelgemisches, unter Kühlen oder vorzugsweise unter Erwärmen, wie bei Temperaturen von etwa 20⁰C bis etwa 100⁰C, und gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefä*ss und/oder in einer Inertgas- , wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre, durchgeführt.

Im erfindungsgemiissen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnchracr.de, freie

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funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen in der Gruppe R, z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, aber insbesonder freie Hydroxylgruppen im Bicyclomycin-Grundgerüst, z.B.

durch Veräthern oder Verestern, vorzugsweise mit den

12 3
unter R ,R und R angegebenen Schutzgruppen, in an sich bekannter V7eise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So können z.B. als Tetrahydropyranylether geschützte Hydroxylgruppen, z.B. in der I¹, 3' und/oder 6-Stellung, durch konventionelle säurekatalysierte Hydrolyse freigesetzt v/erden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

So kann man z.B. in einer Verbindung der Formel I,

worin R und R¹ in der Gruppierung -N(R')-R Wasserstoff

ab c

darstellen, und R , R und R vorzugseise vom Wasserstoff verschieden ist, die Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäuren, oder reaktionsfähigen Derivaten davon wie Anhydriden, Halogeniden, z.B. Chloriden, und Ketenen, in an sich bekannter Weise acylieren.

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Man kann auch z.B. in einer Verbindung der Formel I, worin R in der Gruppierung -0-R Wasserstoff darstellt , die freie Hydroxylgruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie alkylieren. Insbesondere kann man ein entsprechendes Oxim mit freier Hydroxylgruppe mit einem Diazoalkan, vorzugsweise Diazomethan, in an sich bekannter Weise umsetzen , wobei man vorzugsweise einen grossen Ueberschuss am Reaktionsmittel und unangemessen lange Reaktionszeiten vermeidet.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetall- oder erdalkalimetall-hydroxiden, -carbonaten und -hydrocarbonaten, ferner auch Alkalimetallsalzen

von geeigneten Carbonsauren, z.B. dem —

Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine

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freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Stereoisomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendainer Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

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Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind auch neu und gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Man kann sie erfindungsgemäss z.B. herstellen, indem man in einer Verbindung vom Bicyclomycin-Typ der Formel

NH

;o

H-C-

CO CH₂ NH CH₂ O^ (IV)

I ,
CH,-C-OR^b

^J I

CH₂OR^C

worin R^a, R , R° und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die Methylengruppe oxidativ abspaltet, und wenn erwünscht, in einer erhaltenen

a b

Verbindung eine oder mehrere Hydroxylschutzgruppen R , R , R^c und/oder R einführt, abspaltet oder in andere Hydroxylschutzgruppen überführt.

Die oxidative Abspaltung der Methylengruppe kann man in an sich bekannter Weise, z.B. durch Oxidation mit

Kaliumpemianganat oder durch Hydroxylieren,

wie mit Osmiumtetroxid, und nachfolgende Glycolspaltung, wie mit Perjodsä'ure oder Blei(IV)-Salzen, durchführen, wobei die Hydroxylgruppen des Ausgangsstoffes Vorzugspreise

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in geschützter Form vorliegen und gegebenenfalls nachträglich entfernt werden. Vorteilhaft spaltet man die Methylengruppe durch Ozonisierung, u.a. auch deshalb, weil dabei ungeschützte Hydroxylgruppen nicht angegriffen werden. Die Ozonisierung kann man in an sich bekannter Weise durchführen, indem man z.B. einen ozonhaltigen Sauerstoffstrom durch eine Lösung einer Bicyclomycin-Verbindung in einem gegen Ozon inerten Lösungsmittel bis zum Verbrauch der theoretischen Menge des Ozons durchleitet und das primär gebildete Ozonid thermisch, hydrolytisch, reduktiv oder oxidativ zersetzen lässt. Als Lösungsmittel für die Ozonisierung sind polyhalogenierte, insbesondere chlorierte Niederalkane wie Dichlormethan, Chloroform und Dichloräthan, und insbesondere Niederalkanole, wie Methanol und Aethanol, Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Buttersäure und vor allem Propionsäure, und deren Ester mit Niederalkanolen, wie Aethylacetat, sowie Gemische solcher Lösungsmittel, geeignet. Bevorzugt sind Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische, die auch bei niedrigen Temperaturen, wie unter -20⁰C und vorzugsweise auch unter -50⁰C dünnflüssig bleiben und sich ein möglichst gutes Lösungsvermö'gen für die zu ozonisierenden Ausgangsstoffe behalten.- Die Ozonisation führt man bei erniedrigter Temperatur, z.B. zwischen etwa +10° bis -80⁰C, vorzugsweise zwischen etwa -18° bis etwa -70°; üblicherweise

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arbeitet man mit einem kleinen Ucborschuss an Ozon, den man nach der verbleibenden Blaufärbung des Reaktionsgemisches einfach feststellen kann. - Die Zersetzung des primär gebildeten Ozonids erfolgt im vorliegenden Fall vorzugsweise durch Zugabe von Dimethylsulfid, wonach man das Reaktionsgemisch auf die Zimmertemperatur bringt. Die Anwesenheit von Wasser, z.B. von Feuchtigkeit oder Kristallwasser, stört bei diesen Umsetzungen nicht.

Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsmaterial für die ozonolytische Abspaltung der Methylengruppe freies Bicyclomycin der Formel IV, worin R^a, R , R^c und R Wasserstoffatome bedeuten·, man kann aber auch entsprechende Derivate, z.B. den 1' ,3' ,6-Tri-tetrahydropyranylather, mit gleichem Erfolg einsetzen.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trä'gerstof f en enthalten, die sich vorzugsweise zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie

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- fl* -

Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Alternat5.v verwendet man die pharmakologisch v/irksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 7«, des Aktivstoffes.

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-kr

Insbesondere werden pharmazeutische Präparate als Dosis-Einheiten hergestellt.

In der vorliegenden Beschreibung und in den Beispielen wird der Uebersichtlichkeit halber die Nomenklatur der entsprechenden Verbindungen vom Bicyclomycin [systematischer Name; o-Hydroxy-S-methylcn-1-(1' ,2' ,3-trihydroxy-2'-methylpropyl)- -2-oxa-7,9-diazabicyclo[4 ,2 ,2]decan-8,10-dion] oder vom 5-Norbicyclomycin-5-on [systematischer Name: 6-Ilydroxy- -1-(1',2',3'-trihydroxy-2'-methylpropyl)-2-oxa-7,9-· -diazabicyclo[4 ,2,2]decan-5,8,lO-trlon] als Grundkürper abgeleitet.

In den folgenden Beispielen, die zur Illustration der Erfindung dienen, werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Herstellung der Ausp,am;sstoffe

A) In eine Lösung von 8,0 g Bicyclomycin-Monohydrat in 350 ml Methanol wird bei -70° ein Strom von ozonhaltigem Sauerstoff bei einer Geschwindigkeit von etwa 20 l/Stunde eingeleitet. Nach etwa 45 Minuten, als eine andauernde Blaufärbung eintritt, wird 2,2 ml Dimethylsulfid zugegeben

und das ■

Reaktionsgemisch allmählich auf 0° gebracht. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht., die Mutterlaugen auf etwa ein Drittel eingeengt und zur Kristallisation des zweiten Anteils derselben Qualität: stehen gelassen. Das

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so erhaltene S-Nor-bicyclomycin-S-on weist den Smp. 160-162°, auf, der nach Kristallisation aus Aethylacetat-Methanol auf 171-175° steigt.

B) Eine Lösung von 11,5 g Bicyclomycin-6,1',3'-tri- -tetrahydropyranyla'ther in 200 ml Methanol wird analog wie unter A) ozonisiert und mit Dimethylsulfid versetzt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in minimaler Menge Aether gelöst. Die Lösung wird auf Petroläther getropft, das weisse amorphe Präzipitat abgenutscht und im Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene 5-Nor-bieyclomycin- -5-on-6,1',3'-tri-tetrahydropyranylather schmilzt unscharf zwischen 65-75°. -

C) Unter den Bedingungen von A) wird 3,00 g Bicyclcmycin-3'-benzoat in methanolischer Lösung ozonisiert. Das überschüssige Ozon wird mit Dimethylsulfid zerstört und die Lösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand, aus Methanol mit Aethylacetat gefallt, ergibt amorphes 5-Nor~bieycloipycin-5-on-3 ' -benzoat, Smp. 125-130°.

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Beispiel 1.

Ein Gemisch von 2,43 g S-Nor-bicyclomycin-S-on in 160 ml Aethanol und 0,75 ml Pyridin wird mit 0,56 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt und unter Rühren auf erwärmt, bis laut Dünnschichtchromatographie nach etwa 1 Stunde kein Ausgangsmaterial mehr vorliegt. Das Reaktionsgemisch wird eingengt und an 100 g Silicagel chromatographiert. Das mit einem l:l-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol eluierte Produkt wi£d aus Methanol kristallisiert; zusätzliche Kristallisation aus Methanol/ Aethylacetat ergibt S-Hydroxyimino-S-nor-bicycloinycin, Smp. 185-8° (Zersetzung) ;[a]_D- -h 19 + l°(c=O,95; Wasser).

Beispiel 2.

^T. . ■ In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird ein Gemisch von 18,24 g 5-Nor-bicyclomycin-5-on, 5,02 g O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid, 5,0 ml Pyridin und 1250 ml Aethanol 30 Minuten bei 60° gerührt und weiter verarbeitet. Durch Chromatographie an 300 g Silicagel wird mit einem 4:l-Gemisch(v/v) von Chloroform-Methanol das rohe Produkt eluiert, das durch Umkristallisieren aus Methanol-Aethylacetat das S-Methoxyimino-S-nor-bicyclomycin, Smp. 165-168°, ergibt.

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Beispiel 3.

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird ein Gemisch von 1,824 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 0,957 g O-Benzylhyriroxylamin-hydrochlorid, 0,5 ml Pyridin und 120 ml Aethanol eine Stunde bei 60⁰C gerührt und weiterverarbeitet. Durch Chromatographie an 100 g Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Gernisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird das rohe Produkt erhalten, das durch Umkristallisieren aus Aethylacetat das 5-Benzyloxyimino-5-nor-bicyclomycin, Smp. 108-110°, [a]_D= +18 + l°(c= 1,1; Dioxan) ergibt.

Beispiel 4.

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird ein Gemisch von 0,608 g 5-Nor-bicyclomycin-5-on, 0,283 g O-Methoxycarbonylmethylhydroxylamin-hydrochlorid, 0,65 ml Pyridin und 40 ml Aethanol bei 50° und pH = 7-8 eine Stunde gerührt und weiterverarbeitet; durch Chromatographie an 30 g Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Getnisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird das rohe Produkt erhalten, das durch Kristallisieren aus Aethylacetat das 5-Methoxycarbonylmethoxyimino-5-nor-bicyclomycin, Smp. 150-155°, ergibt

Beispiel 5.

Eine Suspansion von 2,43 g S-Nor-bicyclomycin-S-on und 1,16 g Phenylhydrazin-hydrochlorid in 0,675 ml Pyridin

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und 160 ml Aethanol wird bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine klare Lösung resultiert und kein Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie nachweisbar ist. Die Lösung wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es resultiert S-Nor-bicyclomycin-S-on-Phenylhydrazon, Smp. 160°(Zersetzung); Ia]_n= + 76 + 1° (c=O,97; Dioxan); λ =282 und 302 mp (6 - 16300 bzw. 13300).

Beispiel 6.

Eine klare Lösung von 0,446 g Semicarbazid-hydrochlorid in 80 ml Aethanol wird bei 90° (Badtemperatur) mit 0,33 ml Pyridin und dann 1,21 g 5~Nor-bicyclomycin-5-on versetzt und 1 Stunde bei dieser Badtemperatur stehen gelassen. Das Produkt, das schon bei der Hitze sich kristallinisch auszuscheiden beginnt, kristallisiert bei Abkühlung völlig aus; es wird abgenutscht und mit wenig Aethanol gewaschen. Das resultierende S-Nor-bicyclomycin-S-on-seinicarbazon schmilzt mit Zersetzung bei 195°; Ia]_n= + 48° + l°(c=O,93; Wasser;

Beispiel 7.

Ein Gemisch von 5,7 g 5-Nor-bicycloniycin-5-on-3 '- -benzoat und 0,855 g O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 0,85 ml Fyridin und 150 ml Aethanol wird bei 60° gerührt, bis nach 3 1/2 Stunden kein Ausgar.gsrr.atcrial laut Dünnschicht-

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Chromatographie mehr vorliegt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand an 100 g Silicagel chromatographiert. Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol ergibt das S-Methoxyimino-S-nor-bicyclomycin-S'-benzoat, das zwecks Reinigung aus einer Aethylacetat-Lösung mit Aether gefällt wird. Nach Trocknen im Hochvakuum schmilzt das Produkt bei 104-110°.

Beispiel 8.

Ein Gemisch von 4,0 g 5-Nor-bicyclomycin-5-on-6 ,1' ,3 '· -tri-tetrahydropyranylether und 0,60 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 0,5 76 ml Pyridin und 100 ml Aethanol wird bei 60° gerührt, bis nach 2 1/2 Stunden kein Ausgangsmaterial mehr durch Dünnschichtchromatographie nachweisbar ist. Die Lösung wird eingeengt, und der Rückstand, bestehend aus rohem 5~Methoxyimino-5-nor-bicyclomycin-6,1',3'-tri-tetrahydropyranyläther, wird in 30 ml Methanol gelöst und mit 20 ml 50%-iger (v/v) wässriger Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und im V/asserstrahlvakuum eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstands an 100 g Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol wird ein rohes Produkt erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Aethylacetat bei 165-168° schmilzt und mit dem 5-Methoxyimino- -5-nor-bicyclonvycin von Beispiel 2 identisch ist.

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- 4ft -

Beispiel 9.

Eine Lösung von 1,824 g S-Nor-bicyclomycin-S-on in 120 ml Aethanol wird unter Rückfluss mit 1,125 g Pyridinioacetohydrazid-chlorid (Girard-Reagens P) versetzt, die klare Lösung noch 30 Minuten erwärmt, und abgestellt. Nach etwa 2-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur beginnt das Produkt auszukristallisieren. Durch Umlösen aus Methanol-Essigester erhält man Pyridinioacetylhydrazonchlorid des 5-Nor-bicyclomycin-5-cns, Smp. 182-185°.

Beispiel 10.

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird ein Gemisch von 1,82 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 1,31 g O-Carboxymethylhydroxylamin-hemihydrochlorid, 2 ml Pyridin und 120 ml Aethanol 90 Minuten bei 60° gerührt und eingeengt. Das auskristallisierte Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das 5-Carboxymethoxyimlno- -5-nor-bicyclomycin, Smp. 160-163; [a]_D = +28 + 10 (c » 0,896; Wasser).

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- 43 Sl-

Beispiel 11

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ein Gemisch von 1,82 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 0,720 g 0~(2-Hydroxy"äthyl)-hydroxylamin-hydrochlorid, 120 ml Aethanol und 0,72 ml Pyridin 2 1/4 Stunden bei 50° gerlihrt und eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol gereinigt. Durch Fällen aus Methanol-Aethylacetat erhält man amorphes 5-(2-Hydroxy-ä*thoxyimino) -5-norbicyclomycin; Smp. 88-94°; [a]_D = + 19 + 1° (C= 0,644; Dioxan).

Beispiel 12

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ein Gemisch von 1,82 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 1,15 g 0-(2-Dimethylaminoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid, 120 ml Aethanol und 2,5 Pyridin 2 1/4 Stunden bei 50° gerlihrt. Nach Abkühlen scheidet sich das Produkt in kristalliner Form aus. Durch Umlösen aus Aethanol erhalt man das 5-(2-Dimethylaminoathoxyimino)-5-nor-bicyclomycin-hydrochlorid; Smp. 210° (Zersetzung); [α]_β = + 12 + 1° (c= 1,160; Wasser).

Beispiel 13

Ein Gemisch von 1,82 g 5-Nor-bicyclomycin~5-on, 0,921 g Dimethylaminoacetohydrazid (Girard-Reagens D), 120 ml Aethanol und 1 ml Pyridin wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.

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- 44 -

Nach 20 Minuten beginnt ein kristallines Produkt sich auszuscheiden. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht und aus Methanol-Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält Dimethylaminoacetohydrazid des S-Nor-bicyclomycin-S-ons; Smp. 188° (Zersetzung); [α]_β = + 31 + 1° (c = 1,00; Wasser)

Beispiel 14

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ein Gemisch von 1,82 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 1,11 g Tosylhydrazid (p-Toluolsulphonsäure-hydrazid) und 100 ml Aethanol während 4 Stunden auf 50° erhitzt und anschliessend eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel und Eluieren mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol gereinigt. Durch UmIösen aus Methanol erhält man das 5-Norbicyclomycin-5-on-Tosylhydrazon, Smp. 185-186° (Zersetzung); [cc] = + 33 + 1° (c = 1,001; Wasser).

Beispiel 15

In analoger V/eise wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ein Gemisch von 1,82 g S-Nor-bicyclomycin-S-on, 1,1 g Isonicotino-hydrazid (4-Pyridincarbohydrazid) und 60 ml Aethanol während 4 Stunden auf 50° erhitzt und anschliessend eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel und Eluieren

Beispiel 16

Eine Lösung von 2,73 g S-Nor-bicyclomycin-S-on und 1,04 g Carbazinsäureäthylester (H₃N.NH.CO.OC₂H ) in 60 ml Dioxan wird mit 0,15 ml Essigsäure versetzt und während 7 Stunden bei 60° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Silicagel mit einem 4:1-Gemisch (v/v) von Chloroform-Methanol chromatographiert. Man erhält amorphes Aethoxycarbohydrazon des S-Nor-bicyclomycin-S-ons; Smp. 140-143°; [ct)_D = + 34 + 1° (C =1,017; Wasser).

Beispiel 17

In eine auf -15° gekühlte und kräftig gerllhrte Lösung von 2.0 g S-Methoxyimino-S-nor-bicyclomycin in 30 ml Pyridin wird Über 20 Minuten ein Gemisch von 2 ml Chlorameisensäureisobutylester und 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend wird das Gemisch noch % Stunde bei -10° gerllhrt, danach vom ausgefallenen Pyridinhydrochlorid abfiltriert und im Hochvakuum eingedampft. Der Eindampfrlickstand ergibt bei der Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 19:1 2 Komponenten: das rascher eluierte S-Methoxyimino-S-norbicyclomycin-1',3'-O-dicarbonat und das langsamer eluierte amorphe 3' -O-Isobutyloxycarbonyl-S-methoxyimino-S-nor-bicyclomycin; [α]_β = + 39° + 1 (C = 0,725; Dimethylsulfoxid.)

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Claims (1)

1. -^rtf-

   Ansprüche^

   1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxa-7 ,9-diazabicyclo[4,2,2]decan-Derivaten der Formel 2722164

   X-R ⁷

   (I)

   CIl,-C —0R^r

   ³ I

   CH₉0R^C

   worin R ,R , R und R je einzeln Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe R , oder zwei der Symbole R^c ,R und R'

   zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R , oder dLese drei Symbole zusammen eine trivalente llydroxyl-

   3
   schutzgruppe R darstellen, R einen unsubstituierten oder substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest, In welchem ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sein können, einen Acylrest Ac oder Wasserstoff bedeutet und X eine bivalente Gruppe der Formel -0- oder -N(R¹)-, worin R¹ eine der für R angegebenen Bedeutungen hat, darstellt, wobei R und R¹, falls beide eine vom Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzen, auch durch eine G-C Bindung oder ein Sauerstoff- , Schwefel- oder Stickstoffatcm miteinander verknüpft sein können, und Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten, dadurch gekennzeichnet:, dass man eine Verbindung dt r Formel

   7 0 9 8 B1 /0730

   ORIGINAL INSPECTED

   -Z-

   (II)

   CH--C-OR¹

   ' C

   CIl₂OR
   worin R^c , R , R und R die oben angegebenen

   Bedeutungen haben, mit; einer Verbindung der Formel R-X-NIL (III), worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem Salz davon umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine oder mehrere Hydroxylschutzgruppen R^a,R , R^C und/oder R abspaltet _t einführt oder in andere Hydroxyl Schutzgruppen überführt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengeniisch in die einzelnen Isomeren auftrennt:.

   709851/0730

   2. 2-Oxa-7,9-diazabicyclo[4,2,2]decan-Derivate der Formel

   X-R

   (D

   CH _Q— C — OR^{1 3}

   CH₂OR^C

   worin R ,R , R und R je einzeln Wasserstoff oder eine

   Hydroxylschutzgruppe R , oder zwei der Symbole R^a,R und R^C

   2 zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R , oder diese drei Symbole zusammen eine trivalente Hydroxyl-

   3
   schutzgruppe R darstellen, R einen unsubstituierten oder substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest, in welchem ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sein können, einen Acylrest Ac oder Wasserstoff bedeutet und X eine bivalente Gruppe der Formel -0- oder -N(R')-, worin R¹ eine der fUr R angegebenen Bedeutungen hat, darstellt, wobei R und R¹, falls beide eine vom Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzen, auch durch eine C-C Bindung oder ein Sauerstoff- , Schwefel- oder Stickstoffatom miteinander verknüpft sein können, und Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten.

   3. Verbindungen der Formel I gem'dss Anspruch 2,worin

   7098 5 1/073Π

   X fUr die Gruppe -O- steht und die Übrigen Symbole die obgenannten Bedeutungen besitzen.

   4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2, worin

   R fUr ein Wasserstoff und R^a, R^C und R je fUr eine 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die Übrigen Symbole die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2, worin R^, R und R fUr Wasserstoff und R^c für Wasserstoff oder den Acylrest Ac steht und die Übrigen Symbole die im Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen.

   Verbindungen gemMss Anspruch 2 der Formel

   OH L

   .X— R^A

   NH 0 NH ώί (IA)

   γ- CO

   H-C-OH

   I CH_Q—C-OH

   ³ I

   CH₂OH

   worin R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls modifizierten Niederalkylrcst Alk,einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest Ph oder einen Acylrest Ac^A steht und X eine Gruppe der Formel -0- oder -NH- bedeutet,——

   709851 /0730

   sowie S-¹!:!.' ν- ι (Πγ.μ-μ W ι h ί i:f!iiiu;ci!, sofern sie salzbildende Gruppoii ent !.<'. 1 ; . η .

   7. Verbindungen der Ku nur-1 IA ^eriiäss Anspruch 6, v.'orin

   X fUr die Gruppe -0- steht, und R* einen Niederalkylrest bedeutet, der auch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte monocyclische Aryl- und/oder Heterocyclylreste tragen kann und/oder durch Hydroxyl-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, unsubstituierte oder durch Niederalkyl mono- oder disubsl ituierte Amino-, Carboxyl-, Carbainoyl- und Niederalkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann.

   8. Verbindungen der Formel IA gem'äss Anspruch 6, worin X flir die Gruppierung -NH- steht und R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl, einen gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy, Amino, Diniederalkylamino, Alkanoylamino und/oder Carboxyl substituierten Phenyl oder den Acylrest Ac darstellt.

   9. Eine Verbindung gemüss Anspruch 6 ausgewählt aus einer Gruppe der folgenden Verbindungen: S-Benzyloxyimino-S-norbicyclomycin; 5-Carboxymethoxyimino-5-nor-bicyclomycin; 5-Methoxyimino-5-nor-bicycloπlycin-6 ,1' , 3 ' -tritetrahydropyranyl-

   709851 /0730 BAD ORIGINAL

   -JSfL-

   äther; S-Nor-bicyclorr.ycin-S-on-Fhenylhydrazon, 5-Nor-bicyclomycin-5-on-Semicarbazon und S-Nor-bicyclomycin-S-on-Pyridinioacetylhydrazon-chlorid.

   10. Eine Verbindung gemäss Anspruch 6, die 5-Hydroxyimino-5-nor-bicyclomycin ist.

   11. Eine Verbindung gemäss Anspruch 6, die 5-Methoxyimino-5-norbicyclomycin ist.

   12. Eine Verbindung gemäss Anspruch 6, die 5-Methoxycarbonylmethoxyimino-5-nor-bicyclomycin ist.

   13. Eine Verbindung gemäss Anspruch 6, die 5-Methoxyimino· S-nor-bicyclomycin-ß'-benzoat ist.

   14. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von Verbindungen der Ansprüche 2-8, sofern sie salzbildende Gruppe enthalten.

   15. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine der in den Ansprüchen 2-14 beschriebenen Verbindungen.

   098$1/0730

   Verfahren zur Herstellung von 2-Oxa^T*,9-diazabicyclo ,2,2]decan-Derivaten der Formel

   (ID

   \j'

   -OR³ I

   H-C-OR³

   CH₃-C-OR⁰ CH₂OR^C

   worin R ,R , R und R je einzeln Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe. R , oder zwei der Symbole R ,R und R^c

   zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R , oder

   diese drei Symbole zusammen eine trivalente Hydroxylschutzgruppe R darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Bicyclomycin-Derivat der Formel

   ,d

   (IV) H-C-OR³

   CH--C~OR^{b J} I

   CH₉0R^C

   7098B1/0730

   r\ V» λ *-?

   worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die Methylengruppe

   oxidativ abspaltet, und wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine oder mehrere Hydroxylschutzgruppen R^a, R , R^c und/oder R^c einführt, abspaltet oder in andere

   Hydroxylschutzgruppen überführt.
   /1 }£. Verfahren gemüss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die oxidative Abspaltung der Methylengruppe durch Ozonolyse durchführt.

   2-Oxa-7,9-diazabicyclo[4,2,2]decan-Derivate der Formel

   (II)

   worin R ,R , R und R je einzeln Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe R , oder zwei der Symbole R^a,R und R^C

   zusammen eine bivalente Hydroxylschutzgruppe R , oder diese drei Symbole zusammen eine trivalente Hydroxyl-

   schutzgruppe R darstellen.

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   Eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 20, worin R , R und R Viasserstoff und R^C Wasserstoff oder den Acylrest Ac bedeutet.

   S-Nor-bicyclomycin-S-on, sein 3'-Benzoat und sein 6 ,1' ,3 ' -Tri-tetrahydropyranyla'ther.

   7 098 5 1 /0730