DE2132883A1 - Cephemverbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-7102/1-3

Deutschland

Cephemverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft 7-N-R₁-N-R Amino-3-R-methyl-ceph-2-em-4^-carbonsäureverbindungen der Formel

1 CH OH CH

I i Il 0^o ν c—CH₂—R (I) ,

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worin R für einen Wasserstoff-aufweisenden, über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilen Verbindung steht, R₁ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe

A b
R₁ und R. Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R₁ und R zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R

|| steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner die Herstellung von solchen Verbindungen.

Wasserstoffenthaltende, über Kohlenstoffatome gebundene Reste von C-nucleophilen organischen Verbindungen (in der obigen Formel I durch die Gruppe R dargestellt) sind entsprechende C-Reste (d.h. über ein Kohlenstoffatom mit der Methylgruppe verbundene Reste) von organischen, vorzugsweise ungesättigten oder enolisierbaren Verbindungen, die mindestens ein zur Elektronenanreicherung befähigtes Kohlenstoffatom aufweisen, das

^ in den Verbindungen der Formel I mit der Methylgruppe verbunden ist. In erster Linie sind dies Gruppen, die mindestens eine, durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome aktivierte Doppelbindung enthalten, oder dann durch Tautomerie in solche übergehende Gruppen.

Solche Reste sind insbesondere 0-, S- und/oder N-Substituenten enthaltende, carbocyclische Arylreste, sowie 0-, S- oder N-heterocyclische, über ein Kohlenstoffatom gebundene Reste aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im

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Heteroring, oder Ο-, S- oder N-Substituenten enthaltende, gegebenenfalls über eine oder mehrere konjugierte Doppelbindungen mit dem Methylrest verbundene Aethenylreste oder entsprechende tautomere Reste, ferner durch Acyl- oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, vorzugsweise zwei solche Reste, substituierte Methylgruppen.

Eine Aminoschutzgruppe R₁ ist z.B. eine der allgemein bekannten Gruppen dieser Art, wie eine Triary!methyl-, z.B. Trity!gruppe, oder eine organische SiIyI-, wie eine Triniederalkyl-silyl-, z.B. die Trimethylsilyl-, sowie eine entsprechende organische Stannylgruppe, oder in erster Linie eine Acylgrup-

pe Ac. Letztere kann auch die Gruppe R₁ bedeuten und stellt in erster Linie den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatische, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure) oder den Acylrest einer entsprechenden organischen Sulfonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine durch die Reste R. und R₁ zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbons&ure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise

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substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über-einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R? und R. können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-

A
0-R- ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe darstellen.

Die Gruppe R₂ kann einen organischen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

A
Die Gruppe R kann auch für einen organischen Si-

lylrest, sowie einen organometallischen Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste,

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wie aliphfetische Kohlenwasserstoffreste, substituierten Si-IyI- oder Stannylrest stehen.

Ein mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte Anhydridgruppe bildender Rest R ist vorzugsweise der Acylrest einer organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen :

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbon- oder Sulfonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder NiederalkinyM, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenyl-

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niederalkylthio, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Ben-

k zoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyano, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes SuIfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes SuIfο, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der bivalente aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbon- oder Sulfonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Yliden-

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rest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischsr Kohlenv;asser stoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzv.'. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkanyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoff atome enthält, während Cycloalkenyl z.3. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoff atome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch~aliphatisehen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatom© enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbon- oder SuIfonsäure,.ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohienwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aroma-

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. ' tischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. v/ie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatisehen Koh-. lenwasserstoffreste, mono-j di- oder polysubstituiert sein kann.

Der· divalente aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie ein 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylenrest, der gegebenenfalls, z.B. v/ie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder poly-

. .cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender P

aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder alipha-

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tischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäuren, sind insbesondere m.onocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza- cyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaiiphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder ^-Stellung, substituierten Niederalky!halbesters der Koh-

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lensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste yon Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.

Kiederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl,Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobut'yliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen'oder 1,4-Butylen, während Niederalkenyl en z.3. 1,2-Aethenylen ist.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclop^opyi. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sov/ie Adanantyl, Cycloalkenyl z.B. 2-Cyclopentyl, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohcxenyl, "-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexa-

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dienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylraethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalky1-iden ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.

Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl- niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-?yridyl ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothia-

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cyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4~Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, BenzofuranyX, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, TetrazoIyI, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2~Benzimidazolyl_r Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl»oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocycly]reste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niedcralkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen substituiert sein.

109883/1831 0AD ORtGiNAl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy_# Isppropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-JodMthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyl- oxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2- Phenyläthoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Fury1-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z.B. 2.lmidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-ThiazoIyIthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 5-Methy1-1,2,4-thiadiazol-3-y1-thio oder 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio sind.

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Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie HaIo-

• gen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy.

Nieäeralkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder NiN-Diniederalkyl-carbamoyl ™ ist z.B.. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, während H-Niederalkyl-" sulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl darstellt. *

Ein in Alkalimetallsalzform Torliegendes Carboxyl oder SuIfο ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο.

Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamin©, Aethylamino, Dimethylamine oder Diäthyl-" amino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, und Azanie-

• deralkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino,wie Methylcarbamoylamino, Ureidocar-

bonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido·,

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oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzforra, vorliegendes Sulfoamino.

Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl oder Propionyl.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-o-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z.B. Thenyloxycarbonyl.

0-, S- oder N-Substitucnten enthaltende Arylroste R sind insbesondere mono- oder bicyclische, ferner auch polycyclische Arylresfce, in erster Linie Phenyl-, soi^ie Naphthyl- oder Biphenylyl-, ferner Anthryl-, Phenanthryl- oder Fluor-enylreste, Viobei solche Reste ausser den 0-, S- und H-Substituenten gegebenenfalls weitere Substituenten enthalten können.

0- und S-Substituenten von carbocyclischen Arylresten R sind freie oder verätherte Hydroxy-, sowie entsprechende Mercaptogruppen.··Verätherte Hydroxygruppen enthalten insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasscrstof f rc ate, v:io gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische

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^ßA0 OFIiGiNAL

Kohlenwasserstoffreste, sowie heterocyclische oder heterocyclischaliphatische Reste als veräthernde Gruppen. Verätherte Hydroxy gruppen sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte Nie-.deralkoxy-, sowie Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, Cyclo-¹ alkoxy-, Aryloxy-, wie gegebenenfalls substituierte Phcnyloxy-, oder Arylniederalkoxy-, wie gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkoxygruppen.'Verätherte Mercaptogruppen sind z.B. entsprechende, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste verätherte-Mercapto-, z.B. Niederalkylthiogruppen.

N-Substituenten von carbocyclischen Arylresten R sind freie oder mono- oder disubstitujorte Aminogruppen mit basischem Charakter, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisehaliphatische, aromatische oder araliphatisch«;· Kohlonwaaserstoffreste darstellen, wobei ausser mono- auch divalente, insbesondere gegebenenfalls substituierte divalente aliphatiachs Kohlenwasserstoffreste, die zudem durch Hetero-, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls substituierte Stickstoffatome unterbrochen sein können, als Substituenten von Aminogruppen in Frage kommen. Solche Aminogruppen sind z.B. Amino-, Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Niederalkylenamino-, Niederoxaalkyleruirruno-, wie Morpholino-, Niederthiaalkylenamino-, z.B. Thiomorpholino-, Niederazaalkylen-, wie N-Niederalkyl-niederazaalkylen-

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BAD ORIGINAL

amino-, z.B. 4-Niederalkyl-l-piperazino-, Arylamino-, wie Phenyl-

amino- oder N-Niederalkyl-N-phenyl-amino-, Arylniederalkylamino-, wie Phenylniederalkylamino- oder N-Niederalkyl-N-phenyl-niederalkyl-aminogruppen.

Zusätzliche Substituenten der obgenannten aromatischen Kohlenwasserstoffreste sind z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls, z.B. durch freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder freie oder substituierte Aminogruppen, substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Phenyl- oder Phenylniederalky!gruppen, ferner funktioneile Gruppen, z.B. veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome oder Acyloxygruppen, Acylamino-

gruppen, Nitrogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen.

0-, S- oder N-heterocyclische C-Reste aromatischen Charakters, worin der Heteroring eine ungerade Zahl von Ringgliedern aufweist, sind gegebenenfalls substituierte mono- oder bieyclische, ferner auch polycyclische oxa-, thia- oder azacyclischo C-Reste aromatischen Charakters, die vorzugsweise ein, aber auch mehrere Heteroatome als Ringgliedor enthalten. Bevorzugte 0-, S- und N-heterocyclische Gruppen aromatischen Charaktere dieser Art sind in erster Linie höchstens bicyclißche, oxacyclieche, thiacyclische und azacyclische C-Reste aroma-

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tischen Charaktere, wie C-Furyl-, z.B. 2-Furyl-, C-Benzofuryl-, z.B. 2-Benzofuryl-, C-Thienyl-, z.B. 2- öder 3-Thienyl-, C-Benzothienyl-, z.B. 3-Benzothienyl-, C-Pyrryl-, z.B. 2- oder 3-Pyrryl-, oder C-Indolyl-, z.B. 3-Indolyl-, oder C-Pyrazolyl-, z.B. 3-Pyrazolyl, oder C-lmidazolyl-, z.B. 2-lmidazolylreste, wobei solche Reste z.B. durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalky!gruppen, oder geeignete funktioneile Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte, z.B. verätherte oder veresterte, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, freie oder substituierte, inkl. acylierte, Aminogruppen, Nitrogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie z.B. die obgenannten Gruppen, substituiert sein können .-

Ο-, S- oder N-Substituenten enthaltende Aethenyl-

reste R sind in erster Linie durch verätherte Hydroxy-,..sowie verätherte Mercaptogruppen, ferner durch freie oder substituiorte Aminogruppen basischen Charakters, z.B. durch die obßcn&r.nten Gruppen dieser Art, substituierte Vinylreste, die im Vinylrost gegebenenfalls, z.B.. durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie die obgenannten, substituiert sein können. In solchen Resten können der 0-, S- oder N-Substituont oder die Aetheny!gruppierung oder beide·zusammen in einen cycloaliphatischen C-Rest eingebaut sein,· Gruppen, worin beide Gruppierungen Teile eines solchen Restes darstellen, sind z.B. Pyranyl- oder 2,3-Dihydropyrany!gruppen.

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Acylreste in Acyl-substituierten Methylgruppen sind insbesondere solche von organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen,'heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, inkl. der Ameisensäure, während funktionell abgewandelte Carboxylgruppen z.B. Acylreste von Kohlensäurehalbderivaten oder Cyangruppen darstellen. Solche Gruppen sind in erster Linie Formyl-, Niederal*- kanoyl-, gegebenenfalls substituierte Benzoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen. Entsprechend'substituierte Methylgruppen R sind insbesondere durch gleiche oder verschiedene Formyl-, aliphatisch', cycloaliphatisch, aromatisch oder araliphatisch substituierte Carbonyl- oder, vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte, Carboxyl-, sowie Cyangruppen disubstituierte Methylreste, wobei zwei substituierte Carbonylgruppen zusammen mit dem Methylrest auch Teil einer cycloaliphatischen Gruppierung, z.B. einen 1,3-Dioxo-2-cycloalkylrest, bilden können.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure-oder 7-Anino-cephalosporansäureverbindungen ent- ' haltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

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Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

R¹¹

f 0

I I "

C (Ia) ,

worin η für 0 steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv/asserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte

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Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azido- grupp· darstellt, und jeder der Reste R¹¹ und R¹¹¹ Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder dei* Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gege-

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benenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlent Wasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff-

III '

rest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasser- * Stoffrest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ia steht z.B. η für 0 und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder

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Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- und/oder Phenylgruppen, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- oder Niederaikenylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio- 1,2,4-Triazol-3-ylthio-,

io-, l,2_/4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie

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— OA —

5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie eine Niederalkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, N-substituiarte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoy!gruppe, oder eine Azidogruppe, und R und R für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z,B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Amino-, z.B. gegebenenfalls substituierte Carbamoylamino- oder in SaIzz.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form vorliegende Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine Cyangruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe oder ein Halogenatom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R¹ und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, und jede der Gruppen R , R und R für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.

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Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder ot-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, substituierten Aminogruppe) 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphth'oyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorpher.yl^N -:,-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorpheny1)-5-methy1-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/oder

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gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie ITatriurasalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Kethoxycarbönyiacetyl, Aethoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbasioylacetyl, Cyanacetyl, α -Cyanpropionyl, 2-Cyan-3j3-dimethylacrylyl, Phenylacetyl, « -Broinphenylacetyl, -c -Azido-phenylacetyl 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-äcetyl,

w (mit gegebenenfalls, z.B. v;ie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacet^ri, Bromphenylthioacetyl,'2-Phenyloxypropionyl, ^-Phenyloxyphenylacetyl, «.-Methoxy-phenylacetyl, q -Aethoxy-phenylace- tyl, Ci -Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl, c< -Cyan-phenylacetyl, Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hyaroxyphenylglycyl oder 3»5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituierter

. Aminogruppe), Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, C{-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. vie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniuiaace- tyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienyl-

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acetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thicnylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylace- tyl, a-Araino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienyiacetyl, 2-Furylacety1, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl~2-imidazolylthioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-l ,2, Jj-thiadia-ol-J-yl.'„r.ioacetyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthioacety] oder l-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion,. z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in α-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in ^-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, '2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder

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ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

Eine durch die beiden Reste R₁ und R. gebildete bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.

a ν.

Exn weiterer, durch die Gruppen R, und R^ gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein,insbesondere in 3-Stellung, z.B. ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender 1,l-Diniederalkyl-4-oxo-2-aza-l,4-butylen-, z.B. l,l-Diroethyl-3-phenyl-4-oxo-2-aza-l,4-butylenrest,

Ein organischer Rest R^, welcher zusammen mit der -C (=O)-O-Gruppierung eine, vor::ugsv/e:lso lo.'ch' spa]^;:- bare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für einen 2-Halogen-niederalkylrest R^, worin Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zu-

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saininen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, bein Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl oder 2-Jodäthyl.

Eine weitere Gruppe Rp, die zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe R₂* worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.

A c

Die Gruppe R₂ kann auch den Rest R₂ darstellen,

welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere einen monocyclisehen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine beim Be- " strahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein solcher Arylrest enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z.B. Kethoxy (die

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beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-» 4- und/ oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste Rp sind in 'erster Linie 3- oder 4-Methoxyberxzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl, 2-IIitrobenzyl oder 4,5-Dincthoxy-2-nitro-benzyl.

Eine Gruppe R.~~ kann auch den Rest R_p darstellen, der k zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher R.est Rp ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, Niederalkenyl und/oder Kiederalkinyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters mono- w substituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die ^-Stellung zum Sauerstoffoder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorzugte ροIysubstituierte Methylgruppen Rp sind z.B. tert.-Butyl, tert.-Pentyl, 1,i-Dimetliyl-2-propenyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxy-benzhydryl oder 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, v/ährend eine die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocy-

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clische Gruppe enthaltende Methylgruppe R z.B. 4-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxy-benzyl, bzw. 2-Furyl ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Methylgruppe R_ ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest R ist 2-Tetrahydrofurfuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Der Rest R_ kann auch einen Rest R" darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach—basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest Rg ist vorzugsweise ein mit der -C(=0)-O-Gruppierung einen aktivierten Ester bildender Rest, wie Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylniederalkyl, z.B. 4-Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6—Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z.B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl.

Die Gruppe R₂ kann auch einen, zusammen mit der Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine unter hydrogenoIytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R_ darstellen, und ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter a-Arylniederalkylrest, wie Benzyl, 4-Methoxy-benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryi oder 4,4-Dimethoxybenzhydryl.

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A
Die Gruppe R kann auch einen, zusammen mit der

Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden

es
Rest R^ , in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z.B.

Acetyloxymethyl, darstellen.

Ein Silyl- oder Stannylrest R^ enthält vorzugs weise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoff-

W reste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkylstannyl, z.B. Tri-n-buty!stannyl dar.

Ein zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acylrest ist z.B. der Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, wie Niederalkanoyl, z.B. Aethy1, oder Niederalkoxycarbonyl* z.B. Aethoxycarbonyl.

Salse sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I, in welchen P für Wasserstoff steht oder worin R^, R, und/oder R eine freie Säuregruppe als Substituenten enthält, sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen,

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wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, in welchen z.B. R. und R₁ für Wasserstoff stehen,oder die in einem Rest Rf, R und/oder R eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trxfluoressigsaure, bilden. Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht oder worin r!\ R und/oder R eine Säuregruppe als Substituenten enthalten, und in denen R^ und R Wasserstoff bedeuten, oder die in einem Rest R , R und/oder R eine basische Gruppe enthalten, können auch in der Form eines inneren Salzes, d.h. in zwittjer ionischer Form vorliegen.

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Die Verbindungen der Formel 1,' insbesondere diejenigen, in welchen B? für einen, vorzugsweise in pharnakologisch wirksamen N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, R, für Wasserstoff, R für Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen durch Wasserstoff austauschbarcn Rest stehen und R die oben gegebene Bedeutung hat, oder Salze davon zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, inkl. penicillin-resistente Bakterien dieser Art, und können, in Verdünnungen bis zu 0,00001 g/ml., gegen solche Mikroorganismen in Form von antibiotisch aktiven Präparaten verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I stellen in erster Linie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Verbindungei mit pharmakologischen Eigenschaften dar; ihre Umwandlung in sol-. ehe wird weiter unten näher beschrieben.

Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formel I, worin R (a) für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Nieder alkoxy— z.B. Methoxy-r, und/oder Niederalkylthio-, z.B. Methylthio-, ferner Amino— und/oder Diniederalkylamino-, z.B. Dimethylamino-, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxygruppe aufweisenden, gegebenenfalls, vor-

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zugsweise in anderen Stellungen, weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff-, d.h. Phenyl- oder Naphthylrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy—, z.B. Methoxy-, Niederalkanoylo^y-, z.B. Acetyloxy-, Niederalkylthio-, z.B. Methylthio-, Ti ifluormethyl-, Amino-, Diniederalky]amino-, z.B. Dimethylamine-, Niederalk anoylamino-, z.B. Acetylamino-, Hiederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl-Γ/ Carbamoyl-, Cyan-, SuIi o~ oder Sulfaipoylgruppen und-'oder Halogen—, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome bedeuten, (b) für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacycIisehen, inonothi acyclischen oder inonoazacycli sehen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, wie einen gegebenenfalls substituierten Furylz.B. 2-Furyl-, Benzofuryl-, z.B. 2- oder 3-Benzofuryl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, Benzothienyl-, z.B. 3-Benzothienyl-, Pyrryl-, z.B. 2- oder 3-Pyrryl-, oder Indolyl-, z.B. 3-Indolylrest, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Carboxymethyl-, Niederalkoxy carbony !methyl-, z.B. Methoxycarbony!methyl- oder Aethoxycarbonylmethyl-, 2-Halogen-niederalkoxycarbony!methyl-, z.B.

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2,2,2-Trichloräthoxycarbonylmethyl- oder 2-Bromathoxycarbony lmethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, Niederalkylthio-, z.B. Methylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, z.B. Dimethylamine-, Niederalkanoylamino-, z.B. Acetylamino-, Nieder alkanoyl- , z.B. Acetyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome bedeuten, oder (c) für einen Rest der Formel R (R. )CH- steht, worin jede der Gruppen R und R, eine Formyl-, Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, oder Cyangruppe darstellt, R- Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Aminoceph-3-em-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats,

insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, R, für Wasserstoff steht, und R_ Wasserstoff oder einen organischen Rest R„, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-säuren Bedingungen oder hydrolytisch, ferner hydrogenolytisch oder

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dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe, oder eine in eine solche überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, und z.B. Tri-niederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl, tert.-Niederalkyl oder tert.-Niederalkenyl, z.B. tert.-Butyl, 2-Halogen-niederalkyl, wie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Chloräthyl, oder 2-Jodäthyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, wie Benzhydryl oder 4,4^l-Dimethoxy-diphenylraethyl_t Phenacyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl oder Niederalkanoyloxymethyl, wie Acetyloxymethyl darstellt, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, oder Niederalkylthio-, z.B. Methylthiogruppe, ferner eine Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxygruppe, substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest, vorzugsweise in anderen Stellungen, durch Hydroxy- oder Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen gegebenenfalls weitersubstituiert sein kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe, substituierten Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2-Thienyl-, Pyrryl-, z.B. 2-Pyrryl-, oder Indolyl-, z.B. 3-Indolylrest, Rf für Wasserstoff oder einen

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in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren
N-AcyIderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-S-em-^carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest,
wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder
Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-,' Qctanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Ami-

" no-5-carboxy-valeryl- (gegebenenfalls mit geschützter Carboxy- und/oder Aminogruppe), n-Butyl-mercaptoacetyl- oder Allylmercap'toacetyl-, und insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenylöxyacetylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder V-Amino-ceph-S-em-^carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl oder 2-Thienylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B- Phenyl, oder

J 3- oder 4-Hydroxy- oder 3, S-Dichlor-^hydroxy-phenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende, Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die durch eine,
gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbony!gruppe,z.B. Ureidocarbonyl oder N -Trichlormethylureidocarbonyl, oder
eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder durch einen, vorzugs-

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weise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl. 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder R-Methylcarbamoyl, substituiert ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder l-Amino—cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Matriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), sowie a-Sulfo-phenylacetyl oder a-Sulfo-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform vorliegender Sulfogruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht abspaltbaren

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β i * O * J O

- 40

Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycar- . bonyl, Phenacylcarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, sowie in letzteres überführbares 2-Brom-'äthoxycarbonyl oder 2-Chloräthoxycarbonyl, und R^ für Wasserstoff steht, und R₂ stellt Viasserstoff oder einen Rest R₂ dar, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen, hydrolytisch, ferner hydrogenolytisch, sowie unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste polysubstituiertes Methyl, insbesondere tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, sowie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, ferner Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel

I I Il

O=C N C CH₂ R« . (Ib)

O=G-O R'„

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worin R¹ 2-r oder «i-Hydroxy-phenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dihydroxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkoxy- wie 2- oder 4-Methoxypheny1, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Diniederalkoxy-, wie 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-niederalkoxy-, z.B. 4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkanoyloxy-, z.B. 2- oder 4-Äcetyloxyphenyl, 4-Niederalkylthio-, z.B. 4-Methylthio-phenyl, 2-Furyl, 5-Carboxy-2-furyl, 5-Niederalkoxycarbonyl-2-furyl, wie 5-Methoxycarbonyl-2-furyl, 2-Thienyl, 2-Pyrryl, 5-Carboxy-2-pyrryl oder 5-Niederalkoxycarbonyl-2-pyrryl, z.B. 5-Methoxycarbonyl-5-pyrryl darstellt, und worin R' Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel

Il
Ar-CH-O- (Ic)

R₃

darstellt, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxy-pheny.l, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl, 3,5-Dichlor-4-hydrOxy-phenyl oder Thienyl darstellt, und R- Wasserstoff oder Amino, sowie acyliertes Amino, worin die Acylgruppe vorzugsweise den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, wie -halbesters oder -halbamids, inabesondere einen leicht durch Wasserstoff ersetzbaren oder in einen solchen überführbaren Acylrest dieser Art bedeutet, und u.a. tert.-Niederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkylamino, z.B. 2,2,2-Trichlor-

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äthoxycarbonylamino, 2-Chloräthoxycarbonylami.no, 2-Broioäthoxycarbonylamino oder 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder Phenacyloxycarbonylamino ist, ferner Guanylureido oder Sulfoamino, oder Carboxyl oder SuIfο darstellt und R' Wasserstoff oder einen, mit der Carboxylgruppierung -C(=0)-0- eine unter milden oder physiologischen Bedingungen spaltbare oder in eine solche überführbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest, wie tert--Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, 2-Halogen-niederalkyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl oder 2-Jodäthyl, Phenacyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxydxphenylmethyl, oder Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl.. darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten, wenn man in einer 7- (N-Rj-N-R^Amino) -S-X-methyl-ceplv-^-em^^-carbonsäureverbindung der Formel

R^A

CII CH CH

O=C N O—CH₂-X (II)

■ cn

A b
worin R., R^ und R_ die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei

A b

R- und R. zusammen auch eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeu-

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BAD ORIGINAL

ten können, und X eine freie oder veresterte Hydroxygruppen darstellt, die Methylengruppe -CH₂- in 3-Stellung des Ceph-2-em-rings unter Abspaltung der Gruppe X mit einer organischen C-nuclcophilen Verbindung der Formel H-R (III) , worin R die· oben gegebene Bedeutung hat, C-nucleophil substituiert, und, wenn erwünscht, in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung Aminoschutzgruppen R* und/oder R* abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt oder in andere Amlnoschutzgruppen überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einem Ausgangsmaterial der Forir.el II kann eine veresterte Hydroxylgruppe X durch eine rxior^rrii^oho ccior crgur.jsehc Saure verestert sein, wobei jene z.B. eine starke Mineralsäure* in erster Linie für eine Halcsenv.-asaersteffsüure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- odor Jodwasserstoffsäure, steht und die Gruppe X insbesondere ein Halogonatom, vorzugsv.-elimit einem Atomgewicht über I9, d.h. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.

Eine die Hydroxycruppe veroKtorndc organische ßäuro ist eine entsprechende Carbon- oder Sulfonsäure , wobei diese ein

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BAD ORIGiNAL

allphatische (inkl. die Ameisensäure), cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatischen hetero-. cyclische oder heterocyclisch-aliphatische Carbon- oder Sulfonsäure, ferner ein Kohlensäurehalbderivat ist.

So kann eine veresterte Hydroxygruppe X einen, gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyloxy-, insbesondere den Acetyloxy- und in erster Linie einen Halogen-niederalkanoyloxy-, insbesondere einen Halogenacetyloxy-, wie den Trifluoracetyloxy-, sowie den Dichloracetyloxy-, ferner den Pormyloxy-.rest, aber auch einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylsulfonyloxy-, z.B. Methylsulfonyloxy-, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonyloxy-, z.B. p-Toluolsulfonyloxyrest, darstellen.

Das Ausgangsmaterial der Formel II kann man in Form der freien Carbonsäuren verwenden, d.h. Rp steht üblicherweise für Wasserstoff. Man kann aber auch Verbindungen der Formel II einsetzen, in welchen Rp von Wasserstoff verschieden ist und

z.B. einen Rest R darstellt, der mit der -c{=o)-o-Gruppierung eine unter den Reaktionsbedingungen, z.B. in Gegenwart einer gegebenenfalls zu verwendenden Lewissäure, stabile oder spaltbare geschötst·, insbesondere veresterte Carboxylgruppe bildet.

An der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen, können in den Ausgangsstoffen, wenn notwendig, z.B. durch

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Acylieren, ferner durch Silylieren, in an sich "bekannter Weise, z.B. vorübergehend, geschützt sein und, wenn erwünscht, während oder nach erfolgter Reaktion in an sich "bekannter Weise freigesetzt v/erden.

Bei den Verbindungen der Formel III handelt es sich um C-nucleophile Verbindungen, welche im Rest R mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen und in welchen mindestens ein Kohlenstoffatom zur Elektronenanreicherung befähigt ist und im Uebergangszustand (Transition State, d.h. unter den Reaktionsbedingungen) einen Elektronenüberschuss aufweist j dieser Elektronenüberschuss kann z.B. durch eine oder mehrere, eine elektrophile Substitution begünstigende Gruppierungen stabilisiert sein. Es sind dies insbesondere Verbindungen mit einer oder mehreren Doppelbindungen, welche 0-, S- oder N-Gruppierungen enthalten, die den an mindestens einem Kohlenstoffatom vorhandenen Elektronenüberschuss zu stabilisieren vermögen, oder mit einer, durch mindestens eine Acyl- oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppeerung aktivierte Methylengrupp e.

Solche C-nucleophile Verbindungen sind geeignete 0-, S- oder N-Substituenten enthaltende carbocyclische aromatische Verbindungen, sowie 0-, S- oder N-heterocyclische Verbindung en. aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ring-

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glieder im Heteroring oder Aethenverbindungen, welche geeignete O-, S- oder N-Substituenten enthalten, die gegebenenfalls über eine oder mehrere Doppelbindungen mit der Aethengruppierung verbunden sind, ferner durch Acyl- oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, vorzugsweise durch zwei solche Reste substituierte Methanverbindungen.

In erster Linie betreffen Verbindungen der Formel III W durch 0-, S- oder N-Substituenten mit den oben beschriebenen Eigenschaften/ insbesondere durch freie oder funktionell abgewandelte, in erster Linie verätherte, sowie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, sowie durch freie oder substituierte Aminogruppen basischen und nicht-basischen Charakters, z.B. durch die obgenannten Gruppen dieser Art, vor allem durch Hydroxy- oder Niederalkoxy-, ferner Niederalkanoyloxy-, sowie Nieder alkyl thiogruppen, ferner durch freie Amino- oder Diniederalkylaminogruppen substituierte, in erster Linie monocyclische oder ψ bicyclische, sowie polycyclisch© aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere entsprechend substituierte Benzol-, sowie Naphthalin- oder Diphenyl-, ferner Anthracen-, Phenanthrcn- oder Fluorenverbindungen, wobei solche Verbindungen, z.B. wie angegeben, weiter substituiert sein können.

0-, S- oder N-hcterocyclischc Verbindungen dor Formel III sind in erster Linie mono- oder bicyclischo, sowie polycyclisch© oxa-, thia-> oder -asaeyelischs Verbindungen &.rcnstischen Charakters^ worin der Heteroring eine ungerade Anzahl

• 109883/1831 „_AD ORIGINAL

Ringglieder aufweist, und die gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiert sein können. Solche Verbindungen sine z.B. gegebenenfalls substituierte Fur&n-, Thiophan-., Pyrrol-, Dcnjsofuran--, Benzothiophen- oder Indolverbindungen.

0-, S- oder N-Gruppen enthaltende Ae titanverbindungen sind in erster Linie 0- oder S-Enoüverbindungen oder Enaminverbindungen, in welchen die Viny!gruppierung vorzugsweise freie oder verätherte oder veresterte Hydroxy-, ferner entsprechende Mercaptogruppen, sowie freie oder substituierte Aminogruppen mit baßischem Charakter als Substituenten enthält, und gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, weiter substituiert sein kann.In solchen Verbindungen können die 0-, S- und N-Gruppierungen oder die mit diesen verbundene Aethengruppierung oder beide zusammen Teil eines cycloaliphatischcn Ringes darstellen; Verbindungen, worin beide Gruppierungen Teile eines cycloaliphatische!! Ringes darstellen, sind z.B. Pyran oder 2,35-Dihydropyran. Ferner kann die Vinylgruppierung auch Teil eines Systems von konjugierten Doppelbindungen sein.

In Acyl- oder funktionell abgewandelte Carboxy]rjru;-pen aufweisenden Methanverbindungen der Formel III haben die Acylreste und funktionell abgewandelten Carboxylgruppen z.B. die obgenannten Bedeutungen; solche Verbindungen sind Malondiäldehyd-, Acylessigsäureester-, CyanGssigsäurooiiter-, . 1,3-

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AD ORIGINAL

~ C

Diketon-, Malonsäureester- oder Malondinitrilverbindimgen, wobei unter 1,3-Diketonen auch solche cycloaliphatischer Natur zu verstehen sind.

Je nach Art des Restes X im Ausgangsmaterial der Formel II und der C-nucleophilen Verbindung der Formel III, sowie deren Verwendungsveise kann das erfindungsgemässe Verfahren in An- oder Abwesenheit von zusätzlichen, die Reaktion beeinflussenden Mitteln durchgeführt werden.

Steht die Gruppe X z.B. für eine reaktionsfähige, durch eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie für eine Acyloxygruppe, worin der Acylrest den entsprechenden R&st einer starken, nicht- oder nur schwach nucleophilen, organischen Carbonsäure, wie der Ameisensäure, oder vorzugs\'/eise einer starken Niederalkancarbonsäure, wie einer Halogenessigsäüre, in erster Linie der Trifluoressigsäure, ferner den Acylrest einer starken organischen Suifonsäure, wie einer Niederalkansulfon-, z.B. der Methansulfon-, oder einer Arylsulfon-, z.B. der p-Toluolsulfonsäure darstellt, so kann die Reaktion in Abwesenheit von solchen zusätzlichen Reaktionsteilnehmern durchgeführt werden.

. Verwendet man Ausgangsstoffe der Formel II, worin X allgemein eine freie Hydroxygruppe oder eine, durch eine organische Carbon- oder SuI fönsäure veresterte Hy^roxygm.mpe- d.h. auch eine, durch eine relativ schwache Säure, wie eine schwache

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Niederalkanearbonsäure, z.B. Essig-, Propion- oder Pivaiinsäurc, oder eine Arylcarbon-, z.B. Benzoesäure, veresterte Kydroxygru;.-pe, d.h. worin X ausser einer freien Hydroxygruppo auch eine Niederalkanoyloxy-, insbesondere Acetyloxy-, sowie l'roi·Jony3oxy- oder Pivaloyloxy-, oder eine Aroyloxy-, z.B. Eensioyloxv-^ruppo, bc deutet, so führt man die Reaktion eines solchen Aussangsmaterials mit der organischen C-nucleophilen Verbindung der Formel III vorzugsweise in Gegenwart einer, gegebenenfalls protonischen, Lewissäure aus. Solche Reagentien sind in erster Linie z.B. starke, nicht- oder nur schwach-nucleophile, anorganische Säuren, wie Phosphorsäure, vorzugsweise in der Form von Polyphosphorsäure, Fluorborwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, letztere z.B. zusammen mit einer organischen Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, ferner auch Schwefelsäure. Bevorzugt als protonische LewissKuren sind starke, nicht- oder nur schwach-nucleophile organische Carbonsäuren, wie gegebenenfalls geeignet, z.B. durch Halogcnatoma oder Cyangruppen, substituierte Niederalkancarbonsäuren, wie Ameisensäure, halogenierte Niederalkancarbonsäuren, die vorzugnv/sise 2 oder mehrere Halogenatome in α-Stellung aufweisen, z.B. Dichlorcssigsäure und in erster Linie Trifluorocaigoäuro, Cyanessigsäure, ferner starke nicht- oder nur schwach-nueleo-

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-⁵⁰ e LIl

phile organische Sulfonsäuren, wie Niederalkansulfon-, ζ. Β Methansulfon-, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Benzolsulfonsäure, z.B. p-ToluolsuI-fonsäure.

Nicht-protonische Lewissäuren, die höchstens geringe nucleophile Eigenschaften- aufweisen, sind in erster Linie nicht- oder nur schwach-nucleophile Halogenide mit Lewissäure-Gharakter, wie Borhalogenide, z.B. Bortrifluorid, Bortrichlorid oder Bortribroraid, wobei z.B. Bortrifluorid auch • als Aetherat, z.B. mit Diäthyläther, verwendet werden kann, Aluminiumhalogenide, z.B. Aluminiumchlorid, oder Zinn-IV-halogenide, z.B. Zinn-IV-chlorid.

Anstelle von nicht-pro tonischen Lewissäuren kann man auch Jod in der obgenannten Reaktion verwenden.

In der obigen Verfahrensvariante, It. welcher man

fc die Reaktion in Gegenwart einer protonischen Lewis säure vornimmt, sind leicht protonierbare Gruppen in den Ausgangsstoffen der Formeln Ii und III vorzugsweise in nicht- oder nur schwer-protonierbarer Form vorhanden. Leicht-protonierbare Gruppen sind z.B. basische Aminogruppen; diese können z.B. in Form von Acylaminogruppen, u.a. auch solchen, die sich nachträglich leicht, z.B. reduktiv oder beim Behandeln mit geeigneten Säuren spalten lassen, z.B. in Form von geeigneten 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-amino-3 wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-amino- oder Jodäthoxycarbonyl-amino-, sowie in letz-„

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tere überführbare 2-Chlorathoxycarbonyl-amino- oder 2-Bromäthoxycarbonyl-aminogruppen, ferner von tert.-Niederalkoxycarbonyl-amino- oder tert.-Niederalkenyloxycarbonyl-ainino, ferner von Tritylaninogruppen oder von organischen Silylamino-, z.B. Trimethylsilylarainogruppen, vorliegen. Falls Ausgangsstoffe der Formel III, ausser einem leicht-protonierbaren Substituenten, v/ie z.B. einer basischen Arainogruppe, noch einen weiteren, die Nucleophilie der Verbindung der Formel III fördernden Substituenten, z.B. eine veretherte Hydroxygruppe enthält, kann die Reaktion auch ohne den vorübergehenden Schutz der leicht-protonierbaren Gruppe in Form einer nur schwer-protonierbaren Gruppe durchgeführt werden.

Steht die Gruppe X für eine, durch eine starke anorganische Säure, insbesondere eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe und bedeutet X in erster Linie ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von über 19, d.h. ein Chlor- oder Jod-, insbesondere ein Bromatom, dann wird die Reaktion in Gegenwart von Halogenionen-absorbierenden Mitteln, wie Silberionen, z.B. in Form von Silberacetat, durchgeführt.

Ueberraschenderweise verläuft die Reaktion unter sehr milden Bedingungen, auch wenn man nur schwach C-nucleophile Verbindungen der Formel III einsetzt. Sie kann in Ab- oder An-

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Wesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt . werden, wobei geeignete Re ak ti ons teilnehmer·, wie 2.13. Trifluci·- essigsaure, auch als Lösungs- oder Verdünnungsnn ttcl verwendet werden können. Porner können als gegebenenfalls zusätzliche i.^: :. te Lösungs- oder Verdünnungsmittel z.B. .gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffe, wie halogenierto oder CyEingruppc-n enthaltende niederaliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Methylenchlcrid, Chloreform, Acetonitril, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eingesetzt v/erden. Man arbeitet unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise in einem Temperaturintervall von . etwa -30 C bis etwa +100 C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre .

Im erfindungsgemässen Verfahren können, wenn erwünscht oder notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und, wenn erwünscht, während oder nach erfolgter Reaktion in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

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Vorzugsweise verwendet man im erfindungsgemässen Verfahren Ausgangsstoffe der Formel II, worin X eine Hydroxy- oder Acetyloxygruppe darstellt, und setzt sie mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart einer gegebenenfalls protonischen Lewissäure, insbesondere einer starken, nicht- oder nur schwach-nucleophilen organischen Carbonsäure, in erster Linie Trifluoressigsäure um, oder man setzt Ausgangsstoffe der Formel II ein, worin X eine Acyloxygruppe darstellt, in welcher Acyl den Acylrest einer starken, nicht- oder nur schwach-nucleophilen organischen Carbonsäure, in erster Linie den Acylrest der Trifluoressigsäure bedeutet, und setzt diese mit der Verbindung der Formel III um, und führt, falls erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durch.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung

A b

können Aminoschutzgruppen R, und/oder R. in an sich bekannter Weise entfernt werden.

So kann z.B. eine Trxarylmethylschutzgruppe R, der Aminogruppe unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann ein als Amino-

A b
schutzgruppe R. und/oder R₁ vorhandener Acylrest in an sich

bekannter Weise abgespalten werden. So kann man einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters unter milden

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1 ta.?»

2122*53

und den Rest des Moleküls schonenden Bedingungen, eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure (gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen) und eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Jodäthoxycarbonyl- oder Phenacyloxycarbonylgruppe z.B. durch Behandeln axt einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer reduzierenden Metallverbindung, z.B. Zink oder einem Chrom-II-salz, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Viasserstoff erzeugenden, ¥asserstofi-abgebenden Mittels, vorzugsweise von "wasserhaltiger Essigsäure, abspalten.

Eine Acylgruppe Rv^- und/oder R? kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, insbesondere einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer aromatischen Sulfsonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in Gegenwart eines Alkohols, insbesondere eines Niederalkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, entfernt werden.

. Ferner kann in einer erhaltenen Yerbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -Ct=O)-Q-R₂ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierungj, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethyichlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe R^ oder R., worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle

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Gruppen «gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem IraiLclhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenide mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Ijninoäthers, abgespalten werden, wobei eine, z.B. durch eimsn organischen Silylrest geschützte Carboxylgruppe schon im Werlaufe der Reaktion, z.B. bei der Behandlung mit einem Alkohol, freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurohalogcnicle, wie Säurebromide und insbesondere Säurcchloride. Es sind dies in erster Linie Säurchalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phospriortri- und insbesondere PhosphorpentahaLogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechy1-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Di-

amins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, ferner eines Ν,Ν,Ν',N'-Tetraniedcr-

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alkyl-niederalkylendiamins, z.B. N,N,N¹,N'-Tetramethyl-l,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-. substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins

* wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in

" etwa 0,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3-5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +10 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75 C, arbeiten kann, falls die Stabiltät der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

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Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichloräthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa 10° C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z.B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder

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SS

2132383

einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bortrifluorv/asserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, ein-. setzt.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imlclhalocenid- und Iminoether-Zwischenprodukte, -üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenieren Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatnosphäre, wie einer Stickstoff atmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkaliinetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Ν,Ν-Diacylaminoverbindung der Formel I, worin R₁ und R.^ ■ Acylgruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel I, worin beide Resta Ftf und R^ Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die weniger sterisch gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt v/erden.

In einer Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₁ zusanken mit dem Stickstoffatom eine Phthaliraidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyso," d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin,, in die froie Aminogruppe UborgefUhrt wordor-.n 9883/1831

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^C

Gewisse Acylreste einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere der J-Amino-J-carboxyvalerylrest, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einein, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-HaIogen-amid oder -imid, z.B. N-Brorasuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan, Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Vasser oder einem Hiederalkanol, z.B. Methanol, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.

Eine Formylgruppe R^ kann auch durch Behandeln mit einem sauren. Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, letztere in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls eines organischen Lösungsmittels, z.B. Dioxan, einem schwach basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-Ctriphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann in eine andere Verbindung dieser Formel übergeführt werden.

So kann z.B. in einer Verbindung der Formel I, worin RiJ und R^ für Wasserstoff stehen, die unsubstituierte Aminogruppe räch an sich bekannten Acylierungsmethoden, z.B.

•I·'

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.- 60 -

durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Fluoriden oder Chloriden, oder Anhydriden {Worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich 2.B. mit Chloraraeisensäure-niederalkyl-, wie -Hthy!estern, oder Trichloreseigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktiverten Estern, sowie mit substituierten Pormiminoderivaten, wie substituierten N,N-Dimethy!chlorformiininoderivaten, oder ei.: H-substituierten Ν,Ν-Diacylamin, wie einem Ν,Ν-diacylierten Anilin, acyliort werden, v/obei man, wenn notwendig, in Gegenwart v< geeigneten Kondensationsmitteln# bei Verwendung von Säuren z.B. Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid,'bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten 2.B. basische Mittel, wie Triethylamin oder Pyridin, arbeitet,wobei man gegebenenfalls auch von Salzen, z.B. Ammonium-, wie Triniederalky!ammoniumsalzen von"Verbindungen der Formel !,worin R, Wasserstoff darstellt,

♦ ausgehen kann. ,

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem

. man eine Verbindung der Formel I, worin Rf und R für Wasserßtoff stehen, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromntir.chen oder araliphatischen Aldehyd, umsotJitr, die ontnLunäene Schiffsche Base z.B. nach den oben angegebenen Methocion

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acyliert und das Acyliexungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium» hydrolysiert.

Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werdenι z.B. kann man in eine Verbindung der Formel I wit einer freien Ami nog nippt· cine«'!lalfiyc-n-mcloralJianoy]-·/ z,V-. Bromaeetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. .Chlorcarbony!gruppe, einführen und eine »o erhältliche K-(Ilalogen-nieder alkanoyl)- bzw. N-(HalogQncarbonyl}-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie bnsischen Verbindungen! z.B. Tetrazole Thioverbindungen* z.B. 2-Mercapto-lmethyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriurnazid, bzv/. Alkoholen, wie Miederalkanolen« z.$. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederajkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonyl-aminoverbindungen gelangen. Jn beiden Reaktionsteilnehmern können wahrend der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden.

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon, existierenden Acylgruppe durch eine andere, Vorzugsvc.isc stcriKoh gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebonon Verführen« erfolgen, indem man die ImidhalocjcnidverLindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der

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im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppoh, übHcherv.xise die weniger sterisoh gehinderte Acy !gruppe, hydrolytisch nh-

j 'spaltet* '-■■.;"■" . ■■■'"■

; In einer Verbindung der Pormol 2, worin R? und R? für

Wasserstoff stehen« kann die freie jtoinogrwppG auch durch Einführen einer Triarylniethyigruppe« sau», durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eine» Triarylraethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines Isasischen Mittels ₄ «de Pyridin, geschützt werden*

Eine Arainogruppe kann auch durch Einführen einer Si-IyJt- und Stanny!gruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln ; mit einem geeigneten SiIyHerungamittel, wie einem* Trinieder-, alityl-eilyl-halcgenid» as.B. tfrisiethyl-silyiclilorid, oder einem gegebenenfalls k«roono«niederalkyiierten_# H,N-di-niederalkyHerten, N-triniedeKalkylsilyliesten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl>-amin, (siehe s.B. britisches Patent Nr. 1.073.53Qi, oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-Ctri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. TriSthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoscyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid₅ z.B. Tri-n-butyl-sinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/1110?).

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»i«■■

• In Aminoschutzgruppen R^A und/oder R^ können Substituenten in an sich bekannter Weise eingeführt, abgespalten und/oder ineinander Übergeführt v/erden. So kann man z.B. in einer erfindurigsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel

b a

I, worin Rlj für Wasserstoff steht und R^ eine gegebenenfalls «.-substituierte, N-unsubstituierte Glycyl-, wie 4-Hienylglycylgruppe darstellt, die freie Aminogruppe in an sich bekannter Weise in eine substituierte Aminogruppe, z.B. durch Behandeln mit Schwefeltrioxydf *.B. als Schwefeltrioxyd-Triäthylaminkoaplex, in eine Sulfoamino oder mit 4-Guanylsemicarbazid oder einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart eines Nitrosierungsmitteis, wie salpetriger Säure oder Natriumnitrit, in eine Guanylureidogruppe überführen. In erhaltenen Verbin- } düngen des obigen Typs kann man die freie Aminogruppe durch Acylieren, z.B. durch Einführen des Acylrestes eines geeigneten Kohlensäurehalbderivates, wie -esters, schützen oder eine geeignet geschützte, wie acylierte Aminogruppe, z.B. die tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe, freisetzenj die Acylierung und die Freisetzung können nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen durchgeführt werden. Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R^ eine gegebenenfalls in <t-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie «.-Phenylglycyl und RT Wasserstoff darstellen, mit einem

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Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen

Ab der Formel I gelangen, worin R, und R. zusammen ein, in 3— Stellung gegebenenfalls substituiertes l,l-Diniederalkyl-4-oxo-2-aza-l,4~butylen darstellt.

Man kann auch z.B. in einer Verbindung der Formel I, worin R^ Wasserstoff darstellt und R₁ eine gegebenenfalls substituierte a-Carboxyacetylgruppe darstellt, die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine funktionell umgewandelte, wie eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführen.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung

der Formel I mit einer Gruppe der Formel -C(-0)~0-R_?/ worin R2 für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxy!gruppe in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyläiazo-niederalkan, z.B. Pheny!diazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeig- ' neten Veresterungsverfahren, wie Reciktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkoholπ und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen SuI-

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fonsäure, verestert werden. Ferner können SHurehalogeni.de, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen) oder gemischte z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid gebildete) Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, v/ie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine Gruppierung der Formel -C(O)-O-R₃ in eine andere dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl der Formel -Ci=O)-O-R^ durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

Durch organische Silyl- oder Stannylgruppen geschützte

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Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R₃ für Wasserstoff steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit- einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittsl, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannyiierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bssw. holländische Auelegeschrift Nr. 67/17107. " In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der

Formel Γ mit einer verestcrton Carboxylgruppe, v.'ocei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-O-R^ darstellt, kann diese j η an sich bekannter Weise, z.B. je nach AiL do.'; vereiternden Restes Rg, in die freie Carboxylgruppe über-;« führt werden, eine Gruppierung der B'ormel -C(-O)-OR^a oder -CC-O)-OR", gegebenenfalls nach Umwandlung einer Gruppe R , z.B. einer 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthy!gruppe, in eine andere Gruppe R^a, insbesondere die 2-Jodäthylgruppe, nach an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisen-

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säure, oder eines Alkohols, wobei man vor?.ucf;v;ei:je V/acsor zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(--O)-GR^ :■:.':!. durch }'or.';-j-:*:.-lon, vorzugsweise mit ultraviolet torn Licht, Ύ;οΙ·ο1 r.zn nit l:"r:--rr ultraviolettem Licht, a.E. unter ?/}0 t?_/t{, nrb-jit·.':-,

wenn R^c z.B. einen gegebenenfalls in >·, ^J!- und/odor IW.toil'.:;.^. z.B. durch Ni.ecleralkoxy- und/oder Nitrogruppen !rabntituicrtc.:: Arylmethylrest darstellt, oder mit läneerv/clliccni ultraviolettem Licht, z.B. über 29O m/<-, wenn 11° z.B. einen in 2-Ste3.3unr durch eine Nitroßruppe substituierten Arylmethylrest bedeutet, eine Gruppierung -C(--O)-OH z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure odor Trifluoron;-;insäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophiler: Verbindung, v/ie Phenol oder Anisol, eine Gruppierung -C(=O)-Oli® ciurc;: Kydro.lyse, z.B.durch Behan<5cin mit einem schwach-sauren c:o^ insbesondere schwach-basischen wässrigen Mittel, wie wässrigem Natriurohydrogencarbonat oder einera wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine Gruppierung -C(=O)-OR₂ durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators.

Eine durch die -C(=O)-O-Gruppierung und einen AcyΙα rest R_ gebildete Anhydridgruppe kann hydrolytisch, z.B. unter

schwach-sauren Bedingungen, gespalten werden. *·

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Be handeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

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;* to· <t- ϊτ «Ο

ο3^α:::^;ι αοι

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann die Gruppe R in eine andere Gruppe R übergeführt v/erden. So kann man im Rest R vorhandene freie, Vorzugspreise phenolische Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.3. Diazomethan, oder mit einer geeigneten organischen Silylverbindung, wie einem der obgenannten Silylierungsmittel, z.B. Trimethylsilylchlorid, veräthern, oder durch Behandeln mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie einem der obgenannten Derivate, z.B. einem Säurechlorid, verestern. Ferner lassen sich Enol- oder Enamingruppierungen, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie einer wässrigen Mineralsäure, in die entsprechende gesättigte Carbonylgruppierung umwandeln. Man kann zudem in einer Gruppe R mit einer freien Carboxylgruppe diese schützen, wie verestern, z.B. nach dem obgenannten Verfahren, oder amidieren, letzteres z.B. durch Umwandeln der freien Carbonsäure in ein Säurehalogenid, z.B. Chlorid (z.B. durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid), und Behandeln desselben mit Ammoniak oder einem Amin, und/oder eine veresterte in eine andere veresterte Carbox3>\Lgruppe (z.B. durch Umesterung) oder in eine freie Carboxylgruppe (z.B. durch Hydrolyse) überführen; diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

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Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrisehe Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit.flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren könncr: nach ωι r.ich IXJkCi-IiHtCIi Kathoden, z.B. durch ΐνΛΆ .lorJoW -nr V/ricA-u ¹J ·."■·:· -.V-.:*.,-Adsorptionschrorr.utographie (Kolonne.*!-- odor Düur::-.oh.ich'.-ciii-o.-r.t«.·- graphie) oder andere gecjrnete Trennverfahren, In die; cinzcl-

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nen Isoiaoren getrennt werden. Erhaltene Racci.-inl-c künnc:i in üblicher Weise, gecebeiKnfnl.'ls nach K5.r.fiü:i-cn von geoiC-c^n sau/,bildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden einer, Go::rJ.i.cho£ von diastoreolGOiiicrcn Salzen mit optisch aktiven aalKLUlcUnrioi Mitteln, Trennen des Gemisches in die diasterooiso'ncron Calse und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahr-on..:- schritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder wahrend der Reaktion gebildet v/erden.

Vorzugsweise v/erden solche Ausgangsstoffe vcrv/cnclet und die Heaktionsbedingungcn so gewählt, dass men y.u den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindung·-.:: gnlcr.';

Die vorfethrensgr/tnäsö vcrv/endoion Aur;£:m:~:;sv-ot'fe der Porrrifi] II cjnd bekannt und l'önrion nach an sicjj br;l:ar!:itc;n Verfahren hergestellt werden, 'do eriullt \?.:.u sie ;:.B., li.c;:.::· r.'ian 7-N-R* -iJ-R -Amino-cexihalosporanuäurcvcrbinduixfon , \:or;in mindestens einer der Reste It und R vorzugsv/cisc für c.inr· /v.miüoschutzgrupi^e mit der oben gegebenen Bedeutung und in or;;tcr Li-

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nie für einen Acylrest Ac steht, mit einem geeigneten schwachbasischen Mittel, wie Pyridin, behandelt. Dabei vcrwc.-ndot rnr.n vorzugsweise die freien 7-N-R,-N-R₁-Aiuino-ceiDhälospocans-rure ii, die z.B. in Gegenwart von Pyr.idin und Essigsäureanhydrid isoroc— risiert werden und Pyridiniumsalze der V-N-R^-N-R.-Zjaino-coph-2-em-4j·-carbonsäuren bilden, die beim Ansäuern, z.B. mit Phosphorsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden können. Die so erhältlichen 7-N-R₁-N-R.-Amino-isoccphalosporansaureverbindungen können, wenn erwünscht, in andere Verbindungen der Formel II umgewandelt werden. So kann z.B. die freie Carboxylgruppe in eine geschützte Carboxylgruppe und eine geschützte Aminogruppe in eine freie und diese wiederum.in eine geschützte, vorzugsweise acylierte Aminogruppe umgewandelt werden; diese Reaktionen können nach den oben beschriebenen Methoden durchgeführt werden. Die in 3-Stellung der 7-N-R^-K-R_;j^>-7unino-ir,ocephalosporansäureverbindungen vorhandene Acetyloxymcthy!gruppe kann, z.B. durch Behandeln mit einer Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium trifolii, Rhizobium luui nii, Rhizobiun jiipjonioum oder R?;ctoriurr. sübt?'.}iß, oder durch Stehenlassen eirr-r schwach-basischen, v/ässrigen Lösung bei pH 9-10, üblicherweise in einer entsprechenden wässrigen Natriumhydroxydlösung, in die· Hydroxymethylgruppc übergeführt v/erden. Kan kann die Vorbinc.ungen der Formel II auch totalsynthetisch, z.B. nach dum irn briti

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sehen Patent Nr. 1.155.024 beschriebenen Verfahren, erhalten.

a b

3-lIydroxymothyl-- oder 3--AcetyJ oxyi.irithyl--?--].'·-·]'¹. -λ-R, --mij. :■;;;- er -;...■ 2-em-4^-Ccirbonnäureverbinclungcn lassen sich durch Verestern oder Umofitern, z.B. durch Behandeln mit einer starken organischen Ca:·

a b bonsäure, wie Trifluore-ssigsäure, in andere 7--H-k^-^--K, -Ακ.ι.nocei3h-2-em-4^-carbons"iUreverbindungen der Formel II mit veresterte: Hydroxymethylgruppen in 3-Stellung umwandeln. Verbindungen der Formel II, in welchen die Gruppe X ein Ilalogonntom darstellt, kann man z.B. durch Ilalogonieren der Mc.· thy !gruppe in 3-Methyl-7-N-R₁ -N-R. -amino-ceph-^-em-^ -carbonsäureverbindungen, i η welchen die Amino- und/oder. Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sine z.B. durch Behandeln mit einer N-Halogenamid- oder N-Halogenimidverbindung, wie N-Bromsüccinimid, erhalten,-wobei das eingeführte Ilalogenatom durch zweckmässige UmhaJ ogenierung in ein anderes Kalogenatom übergeführt werden kann.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe in der Herstellung der Ausgangsstoffe können an Zwischenprodukten Zusatzmassnahmen durchgeführt werden, mittels welchen sie in andere Zwischenprodukte des gleichen Typs umgewandelt werden können; Zusatzmassnahmen dieser Art sind z.B. die oben beschriebenen, bei EndstoffUmwandlungen verwendeten Verfahren.

In der Herstellung der Ausgangsstoffe können, wenn nolwoiulic, an dor Reaktion nicht teilnehmend ο fro ie funktiionollo Gruppen In den Rooktionsteilnohtnorn, z.B. freie Hydroxy-,

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Mercapto- und Aminogruppen z.B. durch Tritylieren, Acylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

Die Coph-2-em-verbindungen der Forrnol I können, wie oben schon ausgeführt worden ist, als Zwischenprodukte verwendet werden. So kann man sie in die entsprechenden "-M-R^-N-R Amino-^-R-methyl-ceph-^-em-^-carbonsäureverbindungcn der Formel

CII CH CH₀

Il I ²

O=C N /C—CH₂-R (IV)

0-C-O-R₀

insbesondere in die Ceph-3-em-verbindungen der Formel IV üborfüh- -W₁ die den als besonders wortvoll beschriebeiion Coph~2-endverbindungen der Formel I entsprechen.

Zu den Verbindungen der Formel IV gelangt man, indem man eine Ceph-2-em-verbindung der Formel I zu der entsprechenden Ce^h-3-em-verbindung isomerisiert, und, wenn erwünscht eine vet Luhtengemäss erhältliche Verbindung der Formel EV in ..'imandere Verbindung der Formel tV umwändeLt, und/oder, '.n.'iui ei-

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wünscht, eine verfahrengemäss erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemass erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Isomerisierung der Ceph-2-em-verbindungen der Formel I zu den entsprechenden Ceph-3-ern-verbindungen dar Formel IV kann in an sich bekannter Weise durchgeführt v/erden, wobei man Verbindungen der Formel I einsetzen kann, in welchen die Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R₂ eine geschützte, in erster Linie veresterte oder als gemischte /inhydridgruppierui.-f vorliegende Carboxylgruppe darstellt, oder worin eine eolch*" geachütata Carboxyl gruppe während, der Reaktion gebildet werden kann.

So kann man Verbindungen dor Formel I IsomerlsJcron, indem man sie mit einem .'jchviach-bacxsehen Mittel behandelt und dio Ceph~>-cr;i·-verbindung dor Formel IV Isoliert. Gooi^i'c Isoiiiorisicrunssmittel sind z.B. ο rc im Ί echo ctickcioiTrr-.lti;;-· Basenj, insbesondere tertiäre heterocyclische Bacon aromatischen Charakters,, in erster Linie Basen der. Fyrldiri-Typ:;^ \.le Pyridln selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner ünanr;-liri, tertiäre aromatische Basen, a ,Ji, aolcL-.- d-.>. AmiIiη-Ij t-·-.. wie M,H~Diriiederalkylanilirio, 2.D, M, i\ -I)InK;!:hylar>.ilin oder Hj.H-Difcbhylaniliiij ούον terbiärc al. i;-!•.vl-isc-i.--·, ..'-acycloaliphatLsohe oder araliphatisoho Basen, wie HjHiii-Triniederalkyi-

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amine, z.B. Ν,Ν,Ιί-Trimethylamin, NjIi-Dimethyl-IJ-äthylamin, Ν,Ν,ΙΤ-Triäthylamin oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z.B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-Π,Ii-diniederalkyj -amine, z.B. IJ-Benzyl-N,II-dimethylr.min, εον.-Ie Gemische davon, vrie das Geraisch einer Base vom Pyridintyp und eines Η,Ν,ΙΙ-Tri-niederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylarain. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalinetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancfirbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triäthylammoriiux:- acetat oder H-I-Iethyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verv/endst werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbon satire, das sich zur. Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydride oder -chloride, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Sssigi-äurer.iibydrid, diirchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Hedium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cyclcaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemischer, wobei als Reaktion:-! littel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige l;u:-·<>η gle'cir--(:itlg auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorin paiitia Temperaturbereich von etv/a -30°C bis etwa

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+100 C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/ oder in einem geschlossenen Gefäss,

Die verfahre na ge mass erhältlichen Ccph-jJ-om-verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, vom gegebenenfalls vorhandenen Ceph-2-em-Ausgangsmaterial abtrennen.

Die Isomerisierung von Ceph-2-em-verbindungen der Formel I kann ebenfalls durchgeführt werden, wenn man Verbindüngen der Formel I in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden Ceph-3-em-verbindungen der Formel IV reduziert.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von Verbindungen der Formel I kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren und Gemisch aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B.

Perameisensäure_c Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permalein-'V\\. -._tW 109883/1831

säure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von

Wasserstoffperoxyd mit katalytischcn Mengen einer Säure mit

_ κ einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 ^ durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1~2# und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.

Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer

-5 Dissoziationskonstante von wenigstens 10 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Ueblieherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Ueberschüsse, d.h. bis zur 10-fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +1CX)⁰C, vorzugsweise von etwa -1O°C bis etwa +4O⁰C,

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-. 78 - ' ■

durchgeführt.

In den so erhältlichen Ceph-3-em-T-oxydverbindungen der Formel

N S

CH CH CH₀

■ I I I ²

O=C IT /C-CH₂-R (V)

> Y

insbesondere in denjenigen Verbindungen der Formel V, in welche.:: R, R^, R und R die oben für die Verbindungen der Formel X angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können 3ul>~titu:.:riteri, wie z.B. die Gruppen R., R, oder R , innerhalb des gesteckt on Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. .Ein Gemisch von Isomeren α- und /J-1-Oxyden kann, z.B. chroma tographi sch, getrennt werden.

Die Reduktion der Ceph-^-em-l-oxyclvcrbindir/^cn öev Formel V kann in &n sich bekannter Weise durch Lohamiolii alt einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit oi.ncs aktivierenden Mittels, durchgeführt v/erden. ils Rodr.::U:'.c,:.r;-mittel ko.üUien in Betracht: )u;talyLisch aktivierLcr Wnssoj:- stoff, wobei Edclmctallkatalysatoron vorv/endot v.ordeii, weiche Palladium, Plati-u oder Rhodiur.i enthalten und die· man cu^"ch~r.c:ifalls zusctmnicn mit cinor.i gcoignoton TräcjerniuU;- a al, wjο Kohle; oder Bariumsulfat, einsetzt ι rcduxiercinclo Zinn-,

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Eisen-, Kupfer- odor Mangankationen, welche j η Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplczim anor^r-.nlüeher odor organischer Art, z.B. als Zinn-ll-chlorid, -fluorjd, -acct.it oder -fonniat, Eicen-ll-chlorid, -sulfat, -oxalat odor -auccinat, Kupfer-I-Chlorid, -benzoat oder -oxyu, oder Mancan-11-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, κ. B. mit Ae thy Ic*: diamintetraessigsäure oder Nitrolotrieosigsrlure, vcrv/ondet v/erden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eiscn-II-cyanidanionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyan.id, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Joävmiäser- £:toffsiiure, verwendet werden; redvizitircndc. trivcilcntc anorganische oder orcjcinische Phosphorvcrbinduncjon, wie l'hosphi no, ierr:-r Ector, Z.raide und Halogenide der phor.phinigcn, xjhosphonjcjen und phosphorigen Säure, sowie diesen PhosphorsauerstoffvorVundungen ent sprechende Phoaphor-Schv/ef elverbi ndungen, v/orin orynr.ii-che Re.ste in erster Linie aliphatisch^, aromatische oder araliphatische Koste, z.B. gegebenenfalls substituierte Kiedciraluyl-, Phenyl- odor Phenylnieclernl';y.lgruppen darstellen, wie 2.IJ. Tr:- phenylplioüi-bi n, Tri-n-buty!phosphin, Di phenylphorphi i.'igr.ciurcr.f;-tliy 11■·;.;I er, D' ph^nylchloriiliofipliin, Phtjn.yldichloj'i hof-.ph.in , l.( r.:'.:>1 -

Phosphor igsäuretri phenyl es tor, Phosphor igsciurot rime thy lest er,

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Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogens 11 an verb j ndungen, die mindestens ein an das Siliciu:r.atoin gebundenes Uasserötoffatoin aufweisen und die aucser Halo con, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organ ir. ehe Reste, wie aiiphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederallcyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, v/ie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribrornsilan, Diphenylchlorsilan, Dimcthylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiurasalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Irniniumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente -organische Roste, wie gegebenenfalls substituierte Nlederalkylen- odor Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlorinethylen-N, M-diütjjy] iminiunichlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniminiumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verw&ndet werden, welche selber nicht Lewlssciuren-Eigenschaftcn ?.ufv/einen, d.h. d:i.c in erster Linie zusammen mit den Dithionlt-, Jod- oder Eiiicn-II-cyanid- und den nicht-hn]ozonhaltigen triv:i"i'jr.ten Pl-orphor-Reduktionsriitteln oder bei der katalytischem Reduktion eitnrjosetzt v/erden, sind insbesondere organische Carbon- und Mu.Tfonohalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciurr.-

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halogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid, Pivalinsäurechlorid, ^+-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäure-Chlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsüuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sulfone, wie AeOhansulfon, 1,3-Propansulfon, 1,4-Butansulfon oder 1,3-Hexansulfon.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die V.'ahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essig-Bäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäu.eäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Aether, ζ.Ti. Di-

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äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatisch^ Sulfone,. z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulf on, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnllcherv.^reise bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa 100⁰C, v/ob ei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

Erhaltene Ceph-3-em-verbindungen der Formel IV können innerhalb des definierten Rahmens in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben für die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen beschrieben, ineinander übergeführt werden.

Insbesondere kann man eine mit einer Aminoscliutzgruppe, gegebenenfalls zusammen mit einer Acylgruppe, versehene Aminogruppe in eine freie Amino gruppe, wobei man z.B. in Verbindungen der Formel IV, worin R^ für eine geeignete Acylgruppe Ac und R? für Wasserstoff stehen, z.B. durch Überführen der Acylaminoverbindung in ein entsprechendes Imidhalogenid und dieses in einen entsprechenden Iminoäther und Verseifen des letzteren, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, die Aminogruppe freisetzt«, eine freie Amino gruppe durch Tritylieren, Acylieren oder Silicieren-, z.B.. nach dan oben beschriebenen Methoden, in eine geschützte Aminogruppen eine gssGliU't-Εΐ-θ C&rfeox^lgpupps a wi© sine veres"tsr-"ia.- iiilclo sine

ILS b Sei i¹ t (E-; ΐ.; -■

silylierte oder stannylierte, oder in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, z.B. nach den oben beschriebenen Methoden,dη eine freie Carboxylgruppe, und eine freie Car:.:;:·:;/Igrr.ppe dm cn geeignetes Umwandeln, wie durch Veresterung, inT;.l . Silylierung und Stannylierung, z.B. nach den oben beschriebenen Methode-:!:, in eine geschützte, vorzugsweise veresterte Carboxylgruppe, und/oder eine Gruppe R, z.B. wie oben beschrieben, in eine andere Gruppe R überführen.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die Ceph-

3-em-l-sulfoxyd-Verbindungen der Formel V₁ worin R, R,, R, und R„ die oben gegebenen, insbesondere die für die entsprechenden Gruppen in Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, und in erster Linie Verbindungen der Formel

^R'-UN
¹

CH CH CH₀

I I I ²
O=C N _C—CH₂-R' (Va)

O=C—0—R£

worin R', R" und R' die oben gegebenen Bedeutungen haben.

Diese Verbindungen,die in Form von Gemischen von !-Oxyd-Isomeren oder von α- oder /9-Oxyd-Isortieren vorliegen kolben, stellen, wie oben gezeigt wird, wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich in einfacher Weise in die Verbindun

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gen der Formel IV überführen lassen.

Die Erfindung umfasst ferner Ceph-3-em-verbindungen der Formel IV, worin R, R*, R* und R₃ die oben gegebenen, insbesondere die für die entsprechenden Gruppen in Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, mit Ausmihv.o von Verbindungen der Formel IV, worin R für einen gegebenenfalls substituierten Pyrryl- oder Indolylrest oder einen Dicarbony}-

methylrest steht, worin jede der Carbonylgruppen Teil eines Acylrestes oder einer veresterten Carboxylgruppe ist, oder beide zusammen Teil eines bivalenten Diacylrestes sind, R^ Wasserstoff oder einen Acylrest Ac bedeutet, R₁ für Wasserstoff steht und R_ die oben gegebene Bedeutung hat, von Verbindungen der Formel IV, worin R für den 2,A-Dihydroxyphenyl-, eine Pheny!gruppe mit zwei o-standigen Hydroxygruppen und einer zu diesen Hydroxygruppen in m- bzw. p-Stellung stehenden Aethylgruppe, der: 2,4,6--Trihydroxy-phenyl-, den 2-Hydroxy-l-naphthyl-, den Dicarboxymethyl-, den Carboxycarbony line thy 1-, eine Dimethylamino-pho- nyl-, den l-Oxido-2-picolyl- oder den 2-Hydroxy-l,4~dioxo~ l^-dihydro-S-naphthylrest, R^ für den Phenylacetylrest und R₁ und R„ für Wasserstoff stehen, von Verbindungen der Formel IV, worin R für 2,4-Dimethoxyphenyl, R. für Phenylacetyl, R, für Wasserstoff und R₃ für Methyl stehen, von Verbindungen der Formel IV, worin R für 2-Oxocyclohexyl, R^ für Wasserstoff .-2-Thieny!acetyl, α-Amirio-phenylacetyl oder a-(tert.-Butyloxy-

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carbonyl)-amino-phenylacety1, R₁ für Wasserstoff und R₃ für Diphenylraethyl steht, oder von Verbindungen der Formel IV, worin R für 2-Oxo-cyclohexyl, R* für 2-Thienylacetyl oder a-Amino-phenylacetyl, R^ für Wasserstoff, und R₃ für Wasserstoff stehen, sowie Salze von solchen, salzbildende Gruppen aufweisenden Verbindungen.

Die obigen neuen Verbindungen der Formel IV, worin R* für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, R₁ für Viasserstoff und R für Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest stehen, oder Salze von solchen, salzbildende Gruppen aufweisenden Verbindungen zeigen wer ι volle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere gegen Mikroorganismen, wie gram-positive und gram-negative Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Penicillin-resistente Staphy.1 ococcus aureus und Escherichia coli, und zwar in Verdünnungen bis zu 0,0Ol 7/ml. Die neuen Verbindungen werden deshalb zur Behandlung von, durch solche Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen verwendet. Man kcinn die Verbindungen der Formel IV auch als Zwischenprodukte zur Heroic·] lung anderer, insbesondere phc.r— makoloßicch wertvoller Verbindungen verwenden. So kann mun z.B. in Verbindungen der Formel IV, worin R^ für eine /vcylgruppe, z.B. eine leicht abspaltbare Acylgruppo, Viie den

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Acylrest eines geeingeten Kohlensäurehalbderivats, z.B. -esters, oder z.B. eine In natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Aralno-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-ea-4-carbonsätireverbindungen enthaltene Acylgruppe, oder einen Trityl- oder organischen Sil3^1- oder Stannylrest und R? für Wasserstoff stehen, eine Gruppe R^a durch Wasserstoff ersetzen (z.B. nach einem der oben beschriebenen Verfahren), und in "einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe, z.B. unter Einführung einer, in hochwirksamen N-Acylderivaten von o-Amino-penaci-^-carbonsäure- oder 7-Amino - c eph-3- eia-4- carbonsäur everbindungen enthaltene Acyl grup pe durch Acylierung (z,B. nach dem oben beschriebenen Verfahren) substituieren. Ferner kann man in Verbindungen der Formel IV, worin Rp für einen mit der Carboxylgrupplerung eine leicht spaltbare geschützte, insbesondere veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest darstellt, die geschützte Carboxylgruppe, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren, in die freie Carboxylgruppe unwan-) dein und/oder gegebenenfalls die freie Carboxylgruppe in eine unter den physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe überführen.

Als besonders wertvoll, z.B. als pharmakologisch v/i rl·: same Verbindungen oder als Zwischenprodukte, sind diejenigen der Formel IV zu nennen, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und Parast ellung en oder in zu diesen äquivalenten Stel-

BAD ORSGiNAL

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lungen eine oder mehrere Hydroxy-, Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Niederalkylthio-, z.B. Methylthio-, ferner Amino- und/oder Diniederalkylamino-, z.B. Dimethylamino-, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxygruppen aufweisenden, gegebenenfalls, vorzugsweise in anderen Stellungen, weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff-, d.h. Phenyl- oder Naphthylrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, Niederalkylthia-, z.B. Methylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Diniederalkylamino-, z.B. Dimethylamine-, Nieder alkanoylamino-, z.B. Acetylamino-, Niederalkanoy1-, z.B. Acetyl-, Carboxy-, Nxederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Bromäthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogen-, z.B. Fluor—, Chlor- oder Bromatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen oder monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, wie einen gegebenenfalls substituierten Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Benzofuryl-, Thienyl-, z.B. 2-Thienyl-, oder Benzothienyl-, z.B. 3-Benzothienylrest, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Nieder-

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alkyl-, z.B. Methyl-, Carboxymethyl-, Niederalkoxycarbonylmethyl-, z.B. Methoxycarbonylmethyl- oder Aethoxycarbonylme-. thyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonylmethyl-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylraethyl- oder 2-Bromäthoxycarbonylmethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, Niederalkylthio-, z.B. Methylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, z.B. Dimethylamino-, Niederalkanoylaraino-, z.B. Acetylamino-, Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Bromäthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, )CH- steht, worin jede der Gruppen R und R, eine Formyl-, Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, oder Cyangruppe darstellt, wobei mindestens einer der Reste R und R. eine Formyl- oder Cyangruppe darstellt, R, Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisoh herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N--Acy I-derivat einer e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderi-

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vats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, bedeutet, R für Wasserstoff steht und R„ Wasserstoff oder einen organischen Rest R₉ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen oder hydrolytisch, ferner hydrogenolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in eine solche überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und z.B. Tri-niederalkyl-silyl, wie Trimethylsilyl, tert.-Niederalkyl oder tert.-Niederalkenyl, z.B. tert.-Butyl, 2-Halogenniederalkyl, wie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl oder 2-Jodäthyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, wie Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Phenacyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl oder Niederalkanoylmethyl, wie Acetyloxymethyl darstellt, mit Ausnahme von denjenigen Verbindungen der Formel IV, in welchen R für den 2,4-Dihydroxyphenyl-, eine Phenylgruppe mit zwei o-ständigen Hydroxygruppen und einer zu diesen Hydroxygruppen in m- bzw. p-Stellung stehenden Aethylgruppe, den 2,4,6-Trihydroxy-phenyl-, den 2-Hydroxy-l-naphthyl- oder einen Dimethylaminophenylrest, R₁ für den Phenylacetylrest und R₁ und R für Wasserstoff stehen, sowie Salze von solchen, salzbildende Gruppen aufweisenden Verbindungen.

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Besonders wertvoll sind diejenigen Verbindungen der Formel IV, worin R für einen, in einer der Ortho- oder Parastellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, oder Niederalkylthio-, z.B. Methylthiogruppen, substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest, vorzugsweise in anderen Stellungen, durch Hydroxy- oder Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen gegebenenfalls ' weitersubstituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Nxederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe substituierten Furyl-, z.B. 2-Furyl- oder Thienyl-, z.B. 2-Thienylrest steht, R^ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisek herstellbaren N-Acylderivcit.en von 6-/i,iiiino-pe«a:r.~3-car>joni:.c:ure- oder 7-Amino-ceph--3-em-4-carbonsäurovcrbindungon enthaJ teuer Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten PhenylsecIy' oder Phenyloxyacctylrest, ferner einen gegebenenfalls substituiarten Nieder aJkanoyl-- oder ITicdcrai^enoylror-L, z.B. don A-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-lIexcnoyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl-, n-Butyl-mercaptoaceLy]- oder TA IyI-mercaptoacetyl-, und insbesondere den Phenyly.cetyl- oder Phenyloxyiiceiiylrcst, einen in hochwirksaTiicn N-Zvcylderivatcn von e-Amino-penara-S-carbonsäure- oder 7-Amino~ccph-3"ein-4-ccirborisäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie den Formyl,

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2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl oder 2-Thienylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor,substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende, Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die durch eine, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe,z.B. Ureidocarbonyl oder N -Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbony!gruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbony], 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, substituiert ist, ferner

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Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Ainino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a~ Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkylesterform, vorliegender Carboxylgruppe) oder a-Sulfo-phenylacetyl oder ct-Sulfo-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsaure, oder reduktiv, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacylcarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, sowie in letzteres überführbares 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Chloräthoxycarbonyl, und R. für Wasserstoff, und R stellt Wasserstoff oder einen Rest R„ dar, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder, vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen, hydrolytisch, ferner hydrogenolytisch leicht spaltbare, ver-

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esterte Carboxylgruppe bildet und in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste polysubstituiertes Methyl, insbesondere tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, sowie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, ferner Niederalkanoyloxymethyl, z,B, ACtetyloaqpnethyl ist·

Es sind dies insbesondere Verbindungen der Formel

R'—HN „
¹ \ /^S\

OXl Ou OX1_

I I I ²

O=C N _C—CH₂—R" (IYa)

O=C—0—R'

worin R" 2- oder 4-Hydroxy-phenyl, 2,5- oder 3,4-Dihydroxyphenyl, 2- oder 4-Niederalkoxy-, z.B. 2- oder 4-Methoxyphenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Diniederalkoxy-, z.B. 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkanoyloxy-, z.B. 2- oder 4-Acetyloxyphenyl, 4-Niederalkylthio-, z.B. 4-Methylthio-phenyl, 2-Thienyl, 2-Furyl, 5-Carboxy-2-furyl oder 5-Niederalkoxycarbonyl, z.B. 5-Methoxycarbonyl- oder 5-Aethoxycarbonyl-2-furyl darstellt und R' und R' die oben gegebenen Bedeutungen haben, sowie Salze von solchen Verbindungen mit aalzbildenden Gruppen.

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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen dci vorliegenden Erfindung };ör.i»on ζ.Ji. zur llorr-t^llwn-.j νο·. nh.ir:.:. zeutischen Präparaten vcrwcnclat worden, wdclio eine wirksame: Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit c· no rheinischen odor organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteral en Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwende-L man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukror.:, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Sclvuiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylonglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnr:- siumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriuiacarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausei.iischuncjen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstofic und Sür.-ϊ-mittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsv/ci^e isotoniscl:i^ wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppository cn in ert;tor Xiinie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharr.:azc:utisehcii Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Nets- und/oder Hmulyiei:ιν·ίttoJ , h:·-,-

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BAD ORlGfNAL

lichkei tsverroittler, Salze zur Regulierung des OHmoticchen Druckes und/odo:·: Puffer enthalten. Die vorli eye Melon pluinucioutir.ohon I'rajv.rr.uc, clic, ν.'-τ.ιι cr.:änrj'_-!:t, weit <.'/ι.- ]ΐ}·.ιπ. :-':t·! ·-·_·^: f.' wertvolle SLoifo enthalten können, werden in an .sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- odor Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa O,l?^bif:. etwa 7i>%, insbesondere von etwa 1% bis etwa bO% des Aktivstoffec.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration dor Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 1:

Ein Gemisch von 5 g 3-Acetyloxymethyl-7/^?-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure und 10 ml.absolutem Anisol wird in 40 ml Trifluoressigsäure gelöst und die klare Lösung unter Wasserstrahlvakuum und mehrmaliger Zugabe von Toluol zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, die Lösung wird mit etwa 30 g Silikagel versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgeschlämmt und die Aufschlämmung auf eine Säule (Durchmesser: 35 mm) aus 150 g Silikagel aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid und Gemischen von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester ·(Fraktionen von 400 ml). Mit 2 Fraktionen reinem Metlrylenchlorid eluiert man unreagiertes Anisol. Man erhält die 3-(4-Methoxybenzyl)-7/-phenylacetyl~amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure, welche mit der 3-(2-Methoxy-benzyl)-7/-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure vermischt ist, durch Eluieren mit 6:1- bis 1:1-Gemischen von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester. Mit Essigsäureäthylester und Essigsäureäthylester, enthaltend 5 % Methanol, erhält man zusätzliches, verunreinigtes Material. Das reine Produkt wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan kristallisiert und schmilzt bei 181,5-182° (unkorrigiert); [al ^⁰ = +379° + 1° (c = 0,989 in Dioxan); Dünnschichtchromato-

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./Essigsäi

gramm (Silikagel G): Rf = O,61 (System n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 75:7',5:21), Rf = 0,72 (System Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/\-rasser 62:21:6:11) und Rf = 0,63 (System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektr-um (in 95%igem Aethanol) :^ _max = 224 m^it = 19200), und Schultern bei etv/a 255 m^ (£=7200) und bei etwa 279 ΐγ, (£ = 3000)j Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,02//, 3» 19// (Schulter), 3,30//,

5,77//, 6,05//, 6,23/f, 6,54//, 6,61^, 6,69//, 7,0¹^, 7,49//, 8,24a, 8,52_t/, 9,71_/tf, 1 3,31a» 1^i^ und 15,05^. Durch weiteres. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton, Methylenchlorid und Cyclohexan v/ird die 3-(4-Methoxy-benzyl)-7ßphenylacetyl-amino-ceph-2-em-4/-carbonsäure angereichert, wobei der Schmelzpunkt auf 188° ansteigt.

Beispiel 2:

Man versetzt 0,800 g 3-Acetyloxymethyl~7ß-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4/-carbonsäure mit einer Lösung von 1,12 g Hydrochinondimethyläther (zweimal aus Methanol umkristallisiert, F. 54-55°, unkorrigiert) in 4,47 ml Trifluoressigsäure, lässt die klare gelbe Lösung während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und dampft im Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird viermal mit einigen Millilitern absolutem Toluol

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zur Trockne eingedampft, dann während jO Minuten am l'cchvakuwn über festem Kaliurnhydroxyd von der Triflüoressigsäurc -fccfreit und in 50 ml einer 0,5-niolaren wässrigen Dlkalii^rihyur-o^oriphosphatlo'ßung und ICO ml EssiEjsäureäthylcster aufsor.cr.inv-r.. Man schüttelt gut durch, trennt die organische Phase ab und extrahiert sie noch zweimal mit 20 ml der Pufferlösung. Die v.'ässric/.-.r. Lösungen v/erden zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylestcr ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; man erhält so überschüssigen Hydroehinondimcthylather. Die wässrigen Phasen (pH 7*5) werden mit 150 ml Essigsäureäthy!ester überschichtet und mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2 gestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrer.rJ. mit Natriumchlorid gesättigt und mit 2 Portionen zu je 100 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die organischen Lösungen werden sechsmal mit je 30 ml einer gesättigten '..'ä.'jsrigen Na.--triumchloridlöGung (End-pH-Wert: etwa ¹I) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vorn Lorning:;-mittel befreit. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit etwa 5 g Silikagel versetzt und zur Trockne genoiiiinen. Dor Rückrtand · v/ird auf eine Säule (Durchmesser: 20 mm) von JO g Silikagel gegeben. Man eluiert mit Kethylei:chlorid, enthaltenΊ von l-?ⁱy/j Kfisjgsüureüthylester, v/öbei man die gewünschte j>- (P, b ])i:n::l.ho::ybenzyl)-7ß-phenylacetyl-aHlino-c■eph-2-em-4|-carbonsäαro

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mit Methylenchlorid, enthaltend 12-15$ Essigsäureäthylester, extrahiert. Man kristallisiert aus einem Gemisch von Aceton, Essigsäureäthylester und Cyelohcxan, P. l8l, 'j~l?>2,5° (unkorr·..; mit Zersetzung). Das Analysenpräparat schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus dem gleichen LÖsungcrnittclgernisch und Trocknen über Phcsphorpentoxyd und Paraffinschnitzeln v.^:ährer.d 3 β Stunden unter Hochvakuum bei I82-I83 (unkorrigiert); [a] ^ .·= Ί·326^Ο ± 1° (c - 1,139 in Dioxan); Dünnschi chtchromatograrnm (Silikagcl G): Rf - 0,6γ (System n-Dutanol/E.-nigriuuroA'aaijor 75:7,5:21), Rf - 0,48. (System n-Butanol/ActhanoDA'asscr '!OrIOrDO Rf .--- 0,70 (System EssicpaureathyTcntcr/I^ra.din/K.ici^irair^VV''^^-'---· 62:?l:6:ll) und Rf --= 0,6^5 (System n-Butanel/Pyi'idin/Hcrr.icf.äure/ V/aüsc-r j>8:2^:8:20); Ultrp.violcttabworntionrsijiijcktrurri (in ⁽Jy~* Acthanol) : λ _mov 295 n/u. ( B = 4350), λ _In,_n 272 ipo. (£ - 2000), und Schultern bei 258 m/<,(£- ^;.^l900), 250 τ^(£= βΟΟΟ) und 223 in/.<. (^- 17600); Infrarot absorptionnspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,9««., ~$₃ !^,(Schulter), 3,2o/< (Sclrulter), 5,6§«, 5,7'^, 6,03//., 6,5^/Ό 6,65/^, 7,0% 8,1^ 8,5^/ 9,5^o , 14,2?pt und l4

Beispiel ^:

Man vorsetzt eine Lösung von 0,8 g frisch destillier tem 1-Methoxynaphthalin in 2,2 ml Trifluoressigoäure mit 0,4 g

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?-Acetyloxymethyl-7ß-phenylacetyl-dmino-ceph-2-era-4^-carbonsäurc und lässt die entstandene; Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt dann mit der Gleichen Menge Toluol und vcrdampf.t unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester und j50 ml einer lOJ&Lgen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen. Man schüttelt gut durch, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Phase mit zwei 50 ml-Portionen Esslgsäureäthylcster. Man überschichtet die wässrige Phase mit 50 ml Essigsäure arylester und stellt den pH-Wort durch Zugabo von 2C;'-iger wässriger Phosphorsäure auf 2. Nach kräftigem Durchschütteln wird die organische Lösung abgetrennt und die wässrige Fh as ο zweimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden drcim.al mit je 50 ml ein.j'r gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und u:.ter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft* Man erhält als öligen Rückstand die j$-(ⁱf-Methoxy-l-naphthylrr.ethyl)-7ß-phenylacetylamino-ceph-2-em-4§-carbonsäure, die beim Triturieren mit Essigsäureäthylester kristallisiert und nach Umkristallisieren aus Methanol bei 196° schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,71 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,76 (System n-Butanöl/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und

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Rf = 0,52 (System n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): ^ _max = ^{225 mu} (£ - 17'60O) und 298 ΐημ (£ = 8'30O) und Schulter bei 308 ΐημ {β = 6'40O) und 322 ΐημ (£. = 3'95O); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,02μ, 5,69μ, 5,77μ, 6,06μ und 6,59μ.

!Beispiel h:

Man löst 1,95 g >Accty]
amxno~ceph-2~ein-4^-carbonsäure in einer Lösung von 4,7 g Phenol in 15 nil TrifluorossigsUure, !risst die Lösung v;ühr;-r:d I5 κ:^!.ί:α·- ten bei Zinraertor.peratur stehen und verdünnt dann rr.it der c3.cichen Menge Toluol. Nach dom Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstimd in 100 i::l KscirsIlurcKthylestcr und 50 ril. eine·"; wässrigen !Oxigen Dikaliuinhydrogcnphosphatlüsung äuf£ur.o:.-.v.cn, de: Gemisch gut durchgeschüttelt und die organische I-haco r;b?jotrc-r.r.t. Die wässrige Schicht v/ird zvicimal mit je 100 ml Ess:ic-äuro:i";h?/I-ester iiur Entfernung des überschüssigen Phenols gewä«eben, οάο.π mit 3.00 ml Essigsäureäthylester üborschichtet und ihr pH-Wort mittels 20?£Lger v/ässriger Phosphorsäure auf 2 gestellt. Die organische Schicht wird nach gutem Durchschütteln abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester

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extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte dreimal rrJ.t -je 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlor.idlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dor Rückstand v/ird mit Easigsäureäthylcster trituriert und ergibt die 3-(4-Hydroxy-benEyl)-7j3-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4|-carbonsäure, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthyleater und Methanol bei 21O schmilzt» Dünnschichtchromatogramm (Silikagol): Rf -- 0,72 (System n-Butanol/Essigsäure/ V/asser 75:7*5:21), Kf = 0,77 (System n-Eutanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23) und Rf = 0,^9 (System n-Butar.ol/Aethanol/ V/asser ^0:10:50); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): ^ max ^{= 22if} ψΑ(£= 15300) und 276 nyu(£= 2h00), und Schulter bei 282 m/t(£= I900); Infrarotabsorptionscpektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei j5,01^., 5,7^, 5,Sp/^ , 6, OJ^ und 6,62/-c.

Beispiel 5'.

Man löst 0,1 g ^-Acetyloxymethyl-Vß-phenylacetylamino-ceph-2-em-4|-carbonsäure in einer Lösung von Ο.Ο56 g Anisol in 5 ml Chloroform, kühlt die Lösung auf 0° ab und sättigt sie während 15 Minuten mit Bortrifluoridgas. Die Temperatur do;j Reaktionagemisches v/ird darauf innerhalb von 2 Stunden auf 7Λ ν·~. mertemperatur gebracht; man gibt 50 ml E.sslgsäureiithylecter υλχ,

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kühlt wiederum auf 0° ab und giesst langsam in 50 ml einer 10£- igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aus. Der pH-Wert wird auf V, 5 eingestellt und das Gc:n3 sch gut ciurchgeschüttelt. Man wischt die wässrige Phase zv.'cinial mit je 50 ml EssjgsKurcäthy!ester, steilt den pH-V.'ort niit'clc ΤΐΟϊ'.'.,ζ,ον \:'ά^ζ·- τ1{τον Phosphorsäure auf 2 ein und extrahiert dreimal mit je 50 rnl Essigsäureäthylestcr. Die organischen ExtraJcte vrcrden mehrere Male mit einer gesättigten wässrigen llatriuir.chloridlösung gev.'aschen, über '.;aKserfrcietn llatriunrjulfat getrocknet, filtriert und unter vor-iüindertein Druck eingodarnpft. ί·ί?.η erhält so als Rückstand die J5- (^-Kethoxy-berizylJ-'/ß-iJhenylacctylamino-cej)h-2-cm-4c-carbonsäure, weiche eine kleine Menge der entsprechenden 2-Mothoxy-bcnzy!verbindung enthält und sich dünnschichtchroinatographisch vorn Produkt des Verfahrens des Beispiels 1 nicht unterscheidet.

Beispiel 6;

Eine Lösung von 0,03S g Anisol und 0,025 g Jod in 2 ml Aceton wird mit 0,0Ö9 g ^-Hydroxymothyl-Ttf-phenylacetylaniino~ceph-2-em-4^-carbonsäure versetzt una die Lösung während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vor-

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mindertcm Druck eingedampft. Der Rückstand-wird in 2 ml Ezzic,-säureäthylester und 2 ml 10#Lger wässriger Dikaliuinhydrogenphor;-phatlösung aufgenommen, der pH wird auf 7j5 Gestellt und die •beiden Schichten nach gutem Durchschütteln getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 7*5 ml Essigsäureäthy!ester gewaschen, ihr pH-Wert mit 2 Obiger wässriger Phosphorsäure auf 2 gestellt und dreimal mit je 7,5-ml Essigsäureäthylector extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte ".-.'erden rr.it einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand stellt die >-(²!— Methoxybenzyl)-7i3~phenylacetyl-amino-ceph-2-em-<4j-carbonsäure dar, welche eine kleine Menge der entsprechenden S-Msthoxy-benzylverbindung enthält und sich dünnschichtchromatographisch vo;:i Produkt des Verfahrens des Beispiels 1 nicht unterscheidet.

Beispiel 1'.

Man löst 0,1 g 3-Hydroxymethyl-7/3-phenylacetylamino-ceph-2-em-4^-carbonsäure in einer Lösung von 0,056 g Anisol in 0,8 ml Trifluoressigsäure. Man lässt die Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit einer gleichen"Menge Toluol. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand nach der irn Beispiel 6 beschriebenen Methode aufgearbeitet. Man erhält so die J5-(4-Hethoxy-

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benzyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure, welche eine kleine Menge der entsprechenden 2-Methoxy-benzylverbindung enthält und sich dünnschichtchromatographisch vom Produkt des Verfahrens des Beispiels 1 nicht unterscheidet.

Beispiel 8;

Eine Lösung von 0,044 g Anisol in 1 ml wasserfreiem Formamid wird mit 0,044 g 7ß-Phenylacetyl-amino-3-trifluoracetyloxymethyl-ceph-2-em-4f-carbonsäure versetzt und das Gemisch während einer Stunde bei 50° unter einer Stickstoffatraosphäre stehen gelassen. Man dampft dann unfTer vermindertem Druck zur Trockne ein und arbeitet den Rückstand nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren auf. Man erhält so die 3-(4-Methoxybenzyl-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4 f-carbonsäure, welche eine kleine Menge der entsprechenden 2-Methoxy-benzylverbindung enthält und sich dünnschichtchromatographisch vom Produkt des Verfahrens des Beispiels 1 nicht unterscheidet.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 0,8 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4i-carbonsäure in 4 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit einer gleichen Menge Toluol verdünnt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck und bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Chloro-

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form aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt .und gekühlt. Das entstandene feste Material wird abfiltriert und ergibt die 7ß-Phenylacetyl~amino--3-trif luoracetyloKymethyl-ceph-2-ciri-4£-carbonsäure, die bei Γ59~1^Ο° schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische !Banden bei '5,0!/.^, 5,60/*-, 5,65/c, 5,73/*, 5,7¹J*., 6,0?/^und 6,5^<-· ^{Man kann durch} v/eitere Konzentration und Kühlen des Piltrats eine v.'oitcro ilcr.—;· des gewünschten Produkts erhalten. . . .

Beispiel 9:

Eine Lösung von Ο,θ4·Ί g Anisol und 0,0172 g p-Toluolsulfonsäure in 2 ml v/asserfroieni Dioxan v.'ird mit 0,0^5 g j5-HydroxjTnethyl-Tß-phenylacetyl-amino-ceph-a-em-.ii-carbonsäuro versetzt und die entstandene Lösung während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zur Entfernung des Ueberschusses an p-Toluolsulfonsäure mit Diäthyläther trituriert und nach dem im Beispiel 6 beschriebenen verfahren aufgearbeitet. Man erhält so die 5- (^-Methoxy-benzyl)-7/S-pheny 1-acetyl-amino-ceph-2-em—4f-carbonsäure, welche eine kleine Menge der entsprechenden 2-Met'hoxy-benzylverbindung enthält und sich dünnschichtchromatographisch vom Produkt des Verfahrens' des Beispiels 1 nicht unterscheidet.

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Bo !spiel 10:

Eine Lösung von O_-, 055 £', Resorcin in O^ j5 ml Trifluoressigsäure wird mit 0,0*1 g 3-Aeetyloxyrr.et]iyl-7/3--phc;nyiacctylamino-ceph-2-eni-4j-carbonsäux-c vor.sctzL und die Lör.ung während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. i-b.n vc-rdünnt mit der gleichen Merino Toluol und dampft dann unter verminderten Druck zur Trockne ein. Man erhält die 3~ ( P, ^--D: hydroxy benzyl )-7ß-phenylace ty l-amino-ceph^-em-^-carbonsäure, die im Dünnschichtehromatogramm (Silikagel) folgende Rf-Werte zeigt: 0,66 (System n-Butanol/Essigsäure/Wacser 75:7.>5:2l), 0,70 (System n-Butanol/Essigsäure/V/asser 67:10:23) und 0,52 (System n-Butanol/Aethanol/Wasser ^10:10:50) , durch Aufarbeiten des Rückstandes nach dem Beispiel 6 gezeigten Verfahren.

Beispiel 11t

Man vorsetzt eine Lösung von 0,065 g Ihloroglucin in 0,5 ml Trifluoressigsäure mit 0,0'i g ^-Acctyloxyrr.ethyl-Tßphenylacetyl-amino-ceph-2-em-4J-carbonsäure, lässt die Lösung während 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und verdünnt mit einer gleichen Menge Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Jiüc>st«n:i nach dom im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. i;nn erhält

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so die 70-Phenylacetyl-amino-3-(2,4_i6-trihydroxy-ben2yl}-ceph-2-em-4f—carbonsäure, welche im Dünnschichtchromatogramm (SiIikagel) folgende Rf-Werte zeigt: 0,73 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und 0,55 (System n-Butanol/Äethanol/Wasser 40:10:50).

Beispiel.'.12»

Eine Lösung von 1,1 g Brenzcatechin ir· 6 ml 'iVii'luoressigsäure wird mit 0,8 g 5-Acetyloxyrncthyl-7/?-phGnylacetylamino-ceph-2-em-4|---carbonsäurG versetzt und die Lösung während Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Mari verdünnt r.iit eine; gleichen Menge Toluol, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und trituriert den Rückstand zweimal mit je 30 ml Diäthylather zur Entfernung des Erer:::catechir!-tJcborcchui:.;:G.';. Der Rücketand wird nach dem im Baispiel 6 beschriebenen YcrfrJhren aufgearbeitet und man erhält die 3-(S^-DihydroxybenzyD^itphenylacetyl-amino-ceph^-em^l-carbonsäure, die man nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton in Form von farblosen Kristallen erhält, F. 114 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,71 (System n-Butanol/Esnignäure/V/anser 75:7,5:21), Rf = o,Vjj (Syatoin n-Butaiiol/Esnicriäure/V/arjscr 67:10:23) und Rf =, 0,V} (Cyr.tcr. n-Butanol/Aethanol/WasGcr hO: 10:50); UltravioDcttahnorptjon;:.cpok-

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trum (Methanol): λ ^^ 222 χψ, (£ = I76OO), 250 ψ-c ( £ - 68θθ) und 2o^ m/<.(£ = 25700); Jnrrarotsbsorptionscpcktrum (Jn Mineralöl): cljaraktoriEtischc Banden bei 3,01/4., 5,J2/<, 5, 8'£u und 6,o6/<,

Beispiel

Eine Lösung von 0,055 g Hydrochinon in 0,j5 ml Trifluoressigsäure wird mit 0,04 ml ^-Acetyloxymothyl-Tß-phenylacctylaraIno-ceph-2-eni-4^-carbonsäure versetzt, während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit einem gleichen Volumen Toluol verdünnt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und arbeitet den Rückstand nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren auf. Die so erhaltene j5-(2,i3-])ihydroxybonzyl)-7ß-phenylacetyl-amino~ceph-2-em-4r-carbonsäure zeigt Im Dünnschichtchromatogramm (Sillkagel) folgende Rf-V.'orte: 0,65 (System n-Butanol/Ecsigsäure/Wasöer 7i?:7^S*:2l), O₃Go (Syßtern n-Butanol/EKsigsäure/V.'asser 67:10:2^) und 0,51 (System n-Butanol/Aethanol/Wasser -'!0:10:50).

Beispiel V\:_

Eine Lösung von Xh g Thiophen in 200 rnl Trifluoressigsäure wird mit H g ^-Acctyloxymethyl-ViB-phcnylacetylamino-ceph-2-em-4^-carbonsäure versetzt und die Lösung wäh—

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rend 15 Minuten bei' Zimmertemperatur stehen Gelassen,, dann mit der gleichen Menge Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthyloster trituriert und das feste Material zweimal aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäureäthylester kristallisiert. Ken erhUlt so die 7ß-Phenylacetyl-cunino-3~ (2-thenyl) -ceph-2-em-4|-carbonsäure in farblosen Kristallen, F. I89 S Dünnschichtchromatocrarnm (Silikagcl): Rf - 0,72 (System n-Butanol/Essigoiairo/V/arjscr 75*7* 5-'2I), Rf « 0,8l (System n-Butanol/Essir^äurG/V/nsser 67:10:23) und Rf = 0,30 (System n-Butanol/Aethar.ol/V.'acscr 40:10:50); Ultraviolettabsorptioncspektruir. (in Methanol): ^ - 2^3 nu<.(£= 15^00).; Infrarotab3orptionr;r.poktrun (jn Mineralöl): charakteristische Banden bei 25.,01/-C, 5,73^., 5,82,^. und 6,05/^-. Durch Einengen der Mutterlauge und Umkristallisieren des kristallinen Materials kann man eine weitere Menge des gewünschten Produkts erhalten.

Beispiel 15:

Eine Lösung von 0,504 g 2-Furanearboncäurei:iethy !ester

in 20 ml Trifluoressigsäure wird mit 0,4 g 3-Acctyloxymethyl-70-phenylacety1-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure vorsetzt und die entstandene Lösung während 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit dem gleichen Volumen ToJuol verdünnt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein;

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der ölige Rückstand wird mit Essigsäureäthylester trituriert und ergibt die 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-7/3~phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4|-carbonsäure, die nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 193 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,65 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,75 (System n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf = 0,43 (System n-Butanol/ Aethanol/Wasser 40:10:50).

Beispiel 3 6;

Man löst gleichzeitig 0,04 g >-Acotyloxyracthyl-7/3-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4^'-carbonsäure und 0,027 g Furan in 2 ml Trifluorcssigsäure; die Lösimg wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit dem gleichen Volumen Toluol verdünnt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und arbditet den Rückstand nach dom im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren auf. Man erhält so die >·-Furfuryl- 7/3-pheny lace tyl-amino~ceph-2-em-4i -carbonsäure, die im DünnschichtchromatoGramm (Silikagel) folgende Rf-Werte zeigt: 0,75 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:2J<) und 0,52 (System n-Butanol/Aethanol/V.'acser HO: 10:50).

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Be i β pie 1 17;-

Jn einer Lösung νση 0*117 g Indol in 0>2 ml Trif essigsaure wird 0,04 £ ^-Ac

^lno-ceptv-Z-cn^J-carfconsiiure gelöst; die Lösung wird: w 15 Minuten= fr©! Zimmertemperatur¹ stehen gelsss©«. uM darm mit öem ßlciaheR Yolwnen foiuoi v^rdiiimfe* Man dampft unter vemin· öertera Druck zur Trockne ein, arbeitet ämi Rücksfcanel nach dent im Beispiel 6 besehriebenen Verfahrern au? und erhälfe so öle 5- (^-Inoolyline thyl)» Tß^phenylaeetyl-amino-eeph-' 2-em-4|- dio im pimnr.ehichtchrornatocra^m (Silikagol) Hfr-V.'orto von 0,7p (aystem n-Butianol/BsBißcKwrc/V/aasor TSiT^ißl)^ 0,82 .{ßy«tom n-Butanol/i^;ji^äuru/i'/ai;aoi> 0{:10i?.j>) und 0,6n (ßyst.jM n-Butanol/Anthanol/V/acsor ^fO .-10:50) Kolst._f

Ijolapiol I8;

Man löst OjO^ g ^
amino-ceph-2-em-4|-car)-jonsäure in einer Lösung von 0,13 g 1-Mcthylindol in 0,3 ml -TrifluoresniCAiiurc, lässt dio Lösung während 15 Minuten bei ZiinrHortcrnpcpatur stehen und verdünnt mit einer gleichen Menge Toluol. Man dampft das C-emä;; ch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und arbeitet den .Rückstand nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren auf. Man erhält so die 5-{l-Methyl->inaoly]inethyl)-7ß-ph€nylacetyl-

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SAD ORIGINAL

. ₁₁₃ ·

amino-ceph-2-em~4j-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatogramm (Sillkagel) Rf-Werte bei 0,85 (System n-Butanol/Essig-'säure/Wasser 67:10:23) und bei 0,58 (System n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) zeigt.

Beispiel 19:

Eine Lösung von 0,044 g Anisol und 0,0125 g Jod in 2 ml Aceton wird mit 0,04 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-phenylacetylamino~ceph-2-em-4^-carbonsäure versetzt; die Lösung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Man erhält so die 3-(4-Methoxy-benzyl)-7ß-phenylacetylamino-ceph-2~em-4^-carbonsäure, welche eine kleine Menge der entsprechenden 2-Methoxy-benzylverbindung enthält und sich dünnschichtchromatographisch vom Produkt des Verfahrens des Beispiels 1 nicht unterscheidet.

■^f·;·- Beispiel 20:

Man löst 11,7 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure in einer Lösung von 18,6 g Guajakol in 300 ml Trifluoressigsäure und lässt das Gemisch während 15 Minuten bei Zimmertemperatur ste-

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hen, verdünnt mit einem gleichen Volumen Toluol und verdampft unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen Essigsäurc-äthyl ester und einer wässrigen Diknlii:::;-hydroccnijhor.phnt-rufferlö.·¹.!'!«.: (pH 7,5) vert·?].!.'. un.1 clij Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit Essig- * säureäthylester gut- gewascher.„ ihr pi! dann mit 2o;/iger wässriger Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt und wiederurr· mit Essigsäureäthylester extrahiert. Han wäscht die letzteren Extrakte mit Wasser und einer gesättigten v: äs er ig ^o Y,-.-..-triumehloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus Essigsäuraäthylester umkristalli.Tiert und nrm erhält so die 3~ (4-Hydroxy-3-me thoxy-benzyl)-TB-phenylacety 1-ami no-ceph-2-em-4|-carbonsäure, die bei 198-199° schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,76 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf = 0,43 (System n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:

10:50); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol):λ

liiax

235 η·μ (£ =- 6'δθθ) und 282 mjx (C = l'SSO); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden box 2,85jt, 2,99|L, 5,67μ, 5,7^!\μ und 6,56μ, Kino weitere Henr;.;. des £5(:wihi;;c!hto>j Produkt η kann nur, dm· Kut1.'.-r3:tUL"o via den D.ipJj'.·- uylinethylcctor erhalten v/erden.

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Beispiel 21;

Kino Lörju.nc νοΊ Q,^ljG β S-Fviraijcirbonc.äure in ^iO v.J. TrJf luoresci [',säure ward mit 1,00 c 3-Acc:ti-lo>;yi;!i>UiyJ ~7/J-pheuylacetyl-ainino-ceph-2-cm-4"I-carbonsäure versetzt und während 6θ Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit dem gleichen Volumen Toluol verdünnt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trookne genommen und der Rückstand mehrmals mit einem 3:7-GeniiiiCh von Diäthyljäthor und Toluol trituriert und filtriert. Der Piltvrrückstand stellt die 3-(5-Carboxy-furfuryl)-7£~phenylacety1-amino- ceph-2-era-4|-carbonsäure dar, die nach Umkristallisieren aus Esssigsäureäthy!ester bei 194-195° schmilzt.

Beispiel 22:

Eine I.ÖGune von 7,8 ζ ^-A riylacetylamino-ceph-P.-ero-^-carbonsiiure in 60 ml Trifluoressigsäure, die nian bei Zir.!.'.erlemporaUT innovhr-.lh vun 1 .j Minuten herstellt, v;ir-d mit de:n gleichen Volumen Toluol versetzt und zur Trockne genommen. Der Rückstand, enthaltend die 73-phenylacetyl-amino-3-triiluoracetyloxymethyJ-ccph-2-em-^i-carbonsäure, viird in 200 ml trockenem Formamid

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und mit 5,8o ml Furan versetzt. Nach einstü'ndigem Reagieren bei 50° und unter einer Stickstoffatmosphäre wird das Reak« tionsgemisch abgekühlt und mit EssigsäureüthyleGtcr und 10^- iger viässriger Bikaliurnhydrogenphosphatläßimg, (pH J, 5·) behandelt. Man trennt die wässrige Lösung; ab und vräseht mehrmals mit Essigsäureätbylester. Der pH der wässrigen: Phase wird mit 20^-iger wässriger Phosphorsäure auf 2,5 gestellt und mit Essigsäur-eäthylester extrahiert. Der so erhaltene organische Extrakt wird mit V/asser und einer gesättigten wässrigen Natriurnehloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingod&mpft. Der feste Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert und ergibt die fast reine 3-^1?u^-i^>uryl-7ß-phenylcTcutyl-aminoceph-2-em-^?-carbonsäure* die nach mehrmaligem Umkristallisicre.'i aus Essigsäuren thy lester bei 188-190 schmilzt; üürmschichtchromatograrnm (Silikagel) : Rf = 0,75 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf = 0,53 (System n-Butanol/Aethanol/ Wasser 40:10:50); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): starke Endabsorption; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,Ο1μ, 5,66μ, 5₍75μ, 6,Ο2μ und 6,54μ.

Beispiel

Eine Lösung von 3j9 ß 3-Acetyloxymethyl-7ß-phe-

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nylacetyl-amino-ceph-2-cm-4|-cnrbonsäure und 5,0 g 2-Methoxycarbonylpyrrol in 20 ml Trifluoressigsa\ire wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit dem gleichen Volumen Toluol verdünnt. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und einer 10^-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 7,8). Die Schichten werden getrennt; die wässrige Phase wird m hrnui] s mit Essigsäuroäthylestcr gewaschen, der pH-Wert durch Zugabe einer 2O>4igen wässrigen Phosphorsäurelösung auf 2,5 gestellt und mit Ussigsäureäthylester extrahiert. Die so erhaltenen Extrakte v/erden mit V/asser und einer gesättigten wässrigen Natriuinchloridlösunc gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v;ird in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 9D ml Essigsäureäthy!ester verdünnt. ' -

Zur'Lösung mit der so erhältlichen 3-(5-Methoxycarbonyl-2-pyrrylmethyl)-7ß-phenylacetyl~amino-ceph-2-em-4|-carbonsäure gibt man 3,8 g Diphenyldiazomethan in 50 ml Essigsäureäthylester, rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit einem l:l-Gemisch von Petroläther und Diather trituriert und der Rückstand an 200 c flilikac-.il

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chromatographiert; man elüiert mit Methylenchlorid, enthaltend 5$ Enslßsäuremethylcstor und entnimmt 200-ml Fraktionen. Die Fraktionen 8-10 werden zuBamrnoncenotiunun und no el unds an 50 g öilikagcl chromatographyert. Man cluiert mit 50 nl Fraktionen von Methylenchlorid, enthaltend 10$ jisaigaäurernothylester. Die Fraktionen 3-5 enthalten den fast reinen jJ-(5--^r<-«- thoxycarbonyl-S-pyrrylrcothylJ-Tß-phenylacetyl-eunino-ceph-2~em-4c-carbonsäure-diphenylester , DOnnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf = 0,68 (System Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,52 (System Toluol/Aceton 4:1).

BeisDiel 24:

Eine Lösung von 1,5 ml Thioanisol in 10 ml Trifluoressigsäure viird mit 1,17 S ^-Aeetyloxjmctliyl-Vß-phenylacetyl-amino-ceph-2-era~4^-carbonsäure versetzt und das Gemisch während j50 Minuten bei Z immer tempern tür stehen gelassen. Man verdünnt dann mit dem gleichen Volumen Toluol und dampft die flüchtigen /»ntoile unter vcrmi ncisrlo-a Druck i-Der Rückstand wird zwischen Essißsäureäthylc-ster und eJncr 10^-igen v/ässrigen DikaliurriiydroeenphoGphatlosurs (pi! ~ 7,5) verteilt. Die Schichten v/erden getrennt; die wässrJee Γΐιαεο

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BAD ORIGINAL

wird mohrmalo mit Essigjäuroälhyleotcr gewaschen, der pH-Wcrt mit i?O£-:icer wässriger Phosphorsäure auf £,5 cingectcli·. und ir,:it Eu:;iEoiiuroäthylester cxLrahicrL. Diei f.o erhältlichen organischen Extrakte v;crdcn mit V.'asscr und einer tjerMttigi.en wässrigen NatriumchloridlSoung gewaschen, über Magneciuni.suifat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, ion erhält so die 3-(^-^e^hylthio-bem'.;/l)-7ß-phenylacetyl-aminoeeph-2-em-4!-carbonsäure» die ohne Reinigung weiterverarbeitet

Das obiße liohprodukt wird in 20 m'L Esr.icsLIureKthyl-

ester gelöst und mit 0,6 t" D.iphcijyldia/iori.ctban in 30 n.l Ksr»iߣ->äurcäthyle.-;tcr versetzt* Die Lösung lä«:-;t i:.on v/UUren'i CSj Minuten bei Z intner tempera tür stehen, dampft dann unter vermindertem Druck :iur Trockne e.in und trituricru mit Pitroläther. Der feste Rückstand wird an 3° C Silikose! chrcnisitographiert. Man eluJcrt :.-:it 100 ml Praktionon vom Ά ? Ihy Ic η chlor j d und erhält aus den Fraktionen 5-7 den '^-(h-l'icthyl thio-benzyl )-73~phenylacG ty 1-amino-ceph-2-em-^"-carbonsäure-' diphenylmethylester, der nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 161-162 schmilzt; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = O,8O (System Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = O,71 (System Toluol/Aceton 4:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99μ, 5_#63μ, 5,77μ, 6,02μ und 6,53μ.

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Beir.piol 25:

Ein Gemisch von 0,40 g S-Acetyloxymcthyl-Tß-phenyl- _t . acetyl-amino-ceph-2-cm-4^-cürl)onsäure und 0,515 g Acetylaceton wird mit 3 ml Trifluoressigsäure übergössen, während 15 Minute» bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter verminder tem Drvick zur Trockne eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen einer lO%igen xvässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit der wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen und die organischen Lösungen verworfen* Man überschichtet die vereinigten wässrigen Phasen mit Essigsäureüthylester, säuert mit 20%iger wässriger Phosphorsäure an und extrahiert die wässrige Schicht mehrmals mit Essigsäureäthylester und vereinigt die organischen Lösungen; diese werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die amorphe 3- {2,2-Diacetyläthyl) -V/i-phenylacetyl-amino-ceph-^-em^l-carbonsäure ist weitgehend einheitlich; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,62 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10: 50), Rf = 0,66 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,62 (System: Essigsäureäthyleeter/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).

BAD ORfGINAL

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- X21 -

ispJf',"I. 26

Eine Lösung von O₁390 g S-Acxt

ace>tyl-amino~ccph~2-em-4P-Cc:rrljonsnure und 0,G70 g l-Benzothiophon in 2 ml Trifluoressigsiiure wird während li> Minuten bed Raumtemperatur gerührt, dann mit 2 ml Toluol verdünnt. Mr.n dampft unter vermindertem Druck ein, vorsetzt den Rückstand mit 30 ml einer lO%igen wässrigen Dikaliumbydrogenpho.sphat lösung und extrahiert dreimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter wä.«3sriger Natriurüchloridlöijung gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so einen öligen Rückstand, aus welchem man unter Hochvakuum bei 50° das überschüssige 1-Benzothiophen entfernt. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol und Essigsäureäthylester und erhält so in Form von weissen Kristallen die 3-(3-Benzothienylmethyl)-7j5-phenylacetyl-areino*"ceph-2-em-4|-carbonsüure, die bei 178-180° schmilzt* DünneGhichtchromatogramm (Silikagel)s Rf = 0,77 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,62 (System: n-Butanol/Essigsäurc/Wasscr 67:10:23) und Rf 0,60 (System: Essigsäureäthylestcr/Pyridin/Essigsaurc/Wasser 62:21:6:11); Infrarjotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 3,68μ, 5,67μ, 5,75μ (Schulter), 6,04μ und 6,55μ.

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Beispiel 27:

Eine Lösung von 3,52 g 7#-Phejiylaci:tyl-ainino-3- trifluoracetyloxyraothyl-ccph"2-'em-45-carbDnsäiirt· und 2,-1 y 1-Tyrrolidino-cycloheMan {Kp. 107°/10 mm Hg) in 4OO ml absolutem Benzol wird wübrend 5 Minuten unter Rückfluss crv;äi:mt. Die lösung, enthaltend die 70-Phenylacetyl--aiaino-3-l2- (1-pyrrolidino)-cyclohe >:-l-cnyl-nJGthyl)"ceph~2-ura-4i"CarbonGüure, v/iird äkgckühlt und nach Zug aba von 80 ml von 2-n. Salzsäure und 200 m.l Aceton während einer Stunde Tasi RaumtensTjeratur stehen gelassen. Mach Verdünnen mit 200 ml Wasser und Erhöhen dos pH-Wertes auf 7,5 durch Behandeln mit einer wässrigen Trikaliurnohosphat lösung wird das Aceton unter vermindertem Druck fast vollständig abgedampft* Die neutralen Anteile im Rückstand v/crdon durch Extrciktion mit EssigsSureäthylester entfernt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit frischer« Essigsäure;! thy !ester übsriichichtet und mit 2O5üger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die wässrige Schiebt wird abgetrennt, mit Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter v/ässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfon des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die 3-{2-Oxo-cyclo-hexyl)-methyl-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4f-carbonsäure

109883/1831 _{R£n Λ}

BAD ORIGINAL

in amorpher Form; Dünnschieb !-.chroma toy ranwi (Silikagol): Πί 0,55 (System: n-Butanol/EsoigoüurcA''-«««*" 67:10:23) und Uf 0,43 (System: n-Butanol/Aethnnol/Uasser 40:10: i>'.}) (Nachweis mit Ultraviolettlicht odor Jod).

Beispiel 28:

Ein Gemisch von 4,6 g dos nach dem untenstehenden Vorfahren hergestellten, etwa li3~Gcii!isches der S-Ticctyloxy*· mothyl~7ß-formylamino-ceph-3-em-4-car)x)nsciurG und 3-Acetyloxymcthyl-7/J~forinylainino-ceph-2-em-4i;--carbDns;lure, 7 ml Thiophca und 28 ml Trifluorossigsüure wird während 20 Kinutcri bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter mchrmaligex* Zugabe von Toluol zur Trockne eingedampft. Der hrJ.b^?cristallinc Rückstand wird in heissem Essigsiiuremethylestcr gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid und Cyclohexan verdünnt, worauf ein leicht gelblicher, grobkristalliner Kiederechleg entsteht, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält so die 7/i-Formylamino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure, F. 164-166° (Zersetzen ab 16Ο ); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf β O,6O (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75t7,5:21),

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• Rf = 0,47 (System: n-Butanol/Acthnnol/Wasscr 4.0:10:50), Rf = 0,66 (System: n-Butanol/Essigsäure/V.'asser 40:10:40) und Rf = 0,55 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wusser . 62:21:6:11); Ultraviolottabfjorptionrspoktrum (in 9!i%ic;oin /vethanol) : λ = 234 πΐμ (£-- 13900) und λ _m. = 21G πιμ (£ -■ lOSOO) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bai 3,08μ, 3,87p, 5,68μ, 5,80μ, 6,04μ, 6,52μ, 7,Ο7μ, 8,06μ, 8,23μ, 8,53μ, 8,69μ, 9,65μ, 9,74μ, 11,79μ und 14,24μ. Eine weitere Menge des gewünschten Produkts wird erhalten, wenn man die Mutterlauge an der 50-fachen Menge Silikagel chroma tographiertf man eluiert die 7j3-Formylamino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure mit einem 3:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester.

Das Ausgangsniatericil kann wie folgt hergestellt wordc.-n Eine Lösung von 5 g 3~7icetyloxyinathy.1-7/3-forrcylarriir.u-· ceph-3-em-4-carbonsäure in 20 ml Pyridin und 2 ml Dimothylsulfoxyd wird mit 2 ml Essigsäureanhydrid versetzt und v.vhrcnd 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das braungefärbte Reaktiortsgemisch wird mehrmals unter Zugabe von absolutem Toluol zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester überschichtet. Man säuert mit 20>£iger wässriger Phosphorsäure an, sättigt mit Natriumchlorid und trennt die Schichten. Die wässrige Phase wird nut. Essigsäureäthylestcr nachcxtrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wiederholt mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gov.'unchon,

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über Magnesiumsulfat getrocknet, mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so ein etwa 1:3-Geraisch der S-iiCotyloKyncthyJ-V-fornyläiair.aceph-3-em-4-carbonr;üuro. und dor 3~;\cct.yloxymHhy.l-7--:ro3"uy]umino-ceph-2-cm-4?-carbonsäure, das ohne weitere Reinigung verwendej wird.

Beispiel 29:

Man versetzt 16,0 g 3-Acetyloxy.mcthyl-7i3-[N-2_/2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(a}~phenylglycyl]-amino-ccph-2-c.ia-4*- carbonsäure mit 30 ml ΤΐιίοχΛοη und 120 ml Triiluorossicjrjüure und lässt das Reaktionsgemisch während 20 Minuten bei riaun\tcmperatur stehen. Man dampft mehrmals unter jeweiliger Zu9&.?oc: von Toluol zur Trockne ein. Der teilweise kristalline Ruckst:-.r:o wird auf 800 g Silikagel (Säule; mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) aufgetragen und man eluiert die 3-(2-Thenyl)-7Ö-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D- (α) -phenylglycylJ-amino-ceplv^-em^J- carbonsäure mit einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester. Die dünnschichtchromatographisch reinen Frak- ; tionen werden zusammengenommen und aus einem Gemisch von Aceton« Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert; das in feinen! farblosen Nadeln kristallisierende Produkt schmilzt (nach Aufheizen ab 195°) bei 202,5°-2O3,5°i IaJ?⁰ - + 245° + 1° (c =1,013 in

D "~

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Dioxan); Dünnscbichtchromatogramm (Silikagel): Rf = O,73 (System: n-Butanol/Essigsnure/Wnaser 75:7,5:21), Rf = 0,06 (Syr.to-·: n-Butanol/Aothanol/V7as£er 40:10:50), Hf « 0,80 (Systesa: n~But?.~ nol/Essig&UurcA^Tassor 40:10:40) und-Rf = 0,79 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) .

Das Ausgaiigsmaterial kann wie folgt hergestellt wer der.: Eine Aufschlämmung von 20,0 g ^-2,2,2-TrichloriIthoxycarlsonyl-D-(a)-pheny!glycin in 400 ml eines l:l-Gc^jniischcs von Tetrahydrofuran und Acetonitril wird mit 8,5 ml Triethylamin versetzt. Nach Abkühlen auf -IO tropft man unter FeuchtiijkoitsauEschluss

8.0 ml Chlorameisensäuro-icobutylester zu und rührt während 15 Minuten bei -10 . Nach Zugabo von weiteren 100 ml absolutem Acetonitril erhält man eine klare Lösung, die tropfenweise mit einem Gemisch von 16,Og 7#-Amino-ceph--3-em-4-carbons£ure und

8.1 ml Triethylamin in 200 ml 502&Lgem wässrigem Tetrahydrofuran versetzt wird, wobei man so zutropft, dass die Innentemperatur nicht über 0° ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0 und während 90 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Hierauf wird die Hauptmenge der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Dar Rückstand wird in 200 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliurahydrogenphosxihatlösung und 200 ml Essigsäureäthylester atifgenoininen und mit Hilfe' eins? CltififiltcrnutsehG mit einer Auflage aus D.Lutomeerjcrr'c.· £5.3-

109883/1831 BADOR₁G₁NAL

triert. Die Schichten des Filtrats werden getrennt; die organische Phase wird mit einer weiteren Menge der Dikaliumhydrogenphosphatlösung nachextrahiert und verworfen. Die wässrigen Phasen werden mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit frischem Essigsäurocithylester überschichtet und mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und mehrmals mit einer konzentrierten wässrigen Natriurachloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat i getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel be- ' freit. Der Rückstand wird an 600 g Silikagel chromatographiert. Unverändertes N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-(a)-phenylg3ycin wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester ί eluiert. Mit 7:3- bis l:l-Gemi«chcn von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man die 3-Acetyloxymethyl~7-[H-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenyIglycyl]-amino-ceph-S-em^-carbonsäure,

die aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthylather und Toluol kristallisiert. Die Reinsubstanz wird in Form eines gallertigen Niederschlags isoliert, der nach dem Trocknen ein farbloses Pulver ergibt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddarnpf) : Rf = 0,61 (System: n-Butanol/Essigsäure/tfasser !

7.5:7,5:21), Rf = 0,44 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasscr 40:10:50) Rf - 0,67 (System: n-Butancl/UssigrjivuVc/Viascer 40:10:40), Ri = 0,64 (System: Ess.igsäureäthylester/Pyridin/Ess.igsäure/V.'as.vor

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.62:21:6:11) und Rf = 0,70 (System: Essigsäureäthylester/n-But-uno Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).

Versetzt man eine kleine Menge der obigen 3--Acetyl~

·.oxymethy 1-7- [N-2,2,2-trich3 oräthoxycarbonyl-D- (a) -phanylglycyl ] amino-eoph-S-em—^-carbonfir'ure mit Dipheny!diazomethan in einem 4:1-Gemisch von Dioxan und Methanol, so erhellt man den 3-Acetylöxymethyl-7-[N-2, 2,2-trichloräthoxycarbony1~D- (α) -phenylglycyl ] amino-ceph-S-em-^carbonsänre-diphenyliP.athylcstor, doi* nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, DiHthy 1--äther und Cyclohexan bei 153-154,5 (unkorr.) schmilzt; [«3_n - -14° +1° (c = 1,155 in Chloroform).

Eine Lösung von 8,9 g 3-Acetyloxymethy3-7-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α) -phenylglycyl]-amino-ceph-3-era-4~ carbonsäure in 40 ml Pyridin wird mit 3,4 m3 Essigsäuronnhydrid behandelt und v/ährend 18 Stunden bei 4 stehen gelassen. Das br:;·, gefärbte Reaktionsgemisch v/ird unter Zusatz von absolutem Toluol zur Trockne genommen und unter Hechvakuum von den flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand v/ird an der 50-fachen Menge, mit konzentrierter Salzsäure gewaschenem Silikagel Chromatographien-. Die 3-Acetyloxymethy1-70-[N-2,2,2-trichloriUhoxycarbonyl-D- (α)-phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4c-carbonsäure wird mit Methylenchlorid, enthaltend 15% Essigsäuremethylester, eluiert und aus einem· Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert, F. 164,5-165,5° (unkorr.; mit Zersetzen); IaJ^ - ^!·'^:·

± 1 (e = 1,037 in Dioxan); Dünnschichtchroraatcgrarrur, (Silihacjc: ■

- ^r ': 109883/183 1

BAD ORIGINAL

Rf = 0,64 .(System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf 0,48 (System: n-Butanol/Acthanol/Wasscr 40:10:50), Rf = 0,63 (System: n-Butanol/EssigsMureA?asscr 40:10:40) und Kf 0,64 (System: Essigsäufeäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wafiser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igera Acthanol) : starke Endabsorption und Schultern boi 247 ταμ (L = 7200) und 230 mjj (£, = 10400); Infrarotabsorptionsspcktrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,90p, 5,6.7p, 5,73μ, 5,77μ, 5,86μ, 6,00μ, 6,54μ, 7,Ο8μ, 7,8Ομ, 8,Ο5μ, 8,2Ομ, 8,5Ομ, β,83μ, 9,52μ, 9,63μ und 11,98μ.

Der entsprechende 3-Acetylo:iymGthyl-7/J-(N-2,2,2-t;richlorMthoxycarbonyl-D-(α) -jjhenylglycylJ-amino-ceph-Z-ein-'i'; carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 127,5~12S (unlcorr.) iaJ_D° - +224° ± 1° (c = 1,048 in Chloroform); Dünnschich⁽.chromatogramm (Eiljkagel) : Rf »= 0,03 (System: Toluol/Es&itjsäuroäthylester 1:1), Rf = 0,60 (System: Toluol/Essigsiiureäthylcstcr 2:1); Rf = 0,56 (System: Toluol/Aceton 4:1) und Rf " 0,29 (System: Toluol/Aceton 9:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Aethanol) : ^ = 249 mμ (£= 8550) und λ . = 241 raμ

max ^ ' mm ¹^

( £. = 7900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,97μ, 5,58μ, 5,74μ, 5,84μ, 5,98μ, 6,52μ, 7,37μ, 7,43μ, 8,Ο7μ, 8,2Ομ, 8,32μ, 8,54μ, 9,Ο4μ, 13,24μ, 13_#91μ, 14,17μ und 14,38μ.

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Beispiel 30:

Eine Lösung von 6O,O g S-Acetyloxymethyl-T/J- (D-5-diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-valeroyl-amino)-ceph-2-em-4j-carbonsäure-diphenylmethylester in etwa 200 ml absolutem Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 3-y2 Tagen im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mehrmals unter jeweiliger Zugabe von Toluol zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in 15O ml frisch destilliertem Furan-2-carbonsäuremethylester gelöst und mit 300 ml absolutem Trifluoressigsäure versetzt. Man lässt während 60 Minuten bei Raumtemperatur stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mehrmals mit Toluol zur Trockne. Das Rohprodukt wird zwischen je 3 Portionen einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und Essigsäureäthylester verteilt. Die organischen Atiszüge mit den neutralen Anteilen werden verworfen; die wässerigen Extrakte werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und durch Zugabe von 2O?6^iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt, mit zwei weiteren Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul-

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fat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das bräunliche, amorphe Rohprodukt wird an 700 g Silikagel (mit konzentrierter Salzsäure gereinigt) chromatographiert und die 7/3- (D-5-Carboxy-5-phthalimido-valeroylamino) -3- (5-methoxycarbonyl-furfuryl) -ceph-Z-em-^-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 40-50 % Essigsäureäthylester eluiert.

Die Fraktionen, welche laut Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel (Platten) im System n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23 das gewünschte Produkt enthalten, werden in 200 ml eines 4:1-Gemisches von Dioxan und Methanol aufgelöst und während 3 Stunden bei Raumtemperatur mit einer überschüssigen Lösung von Dipheny!diazomethan in Diäthylather verestert. Das Rohprodukt wird durch ein Schnellchromatogramm an Silikagel (Elution mit Methylenchlorid enthaltend 15-30 % Essigsäureäthylester) gereinigt ; man erhält so den amorphen 70-(D-S-Diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-valeroyl-amino)-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryl) -ceph^-em^jij-carbonsäure-diphenylmethylester.

Beispiel 31:

Ein Gemisch von 9,73 g S-Acetyloxymethyl^/B-ph'enylacetylamino-re^h -2-em-4|-carbonsäure und 10 g 4-Fluorphenol

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wird in 50 nil Trifluoressigsäure gelöst und die klare Lösung am Wasserstrahlvakuum mehrmals unter jeweiliger Zugabe von Toluol zur Trockne genommen. Der Rückstand enthaltend die 3-Acetyloxymethyl^L7ß-CH-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(?)-phe-' nylglycylj-amino-ceph-2-em-4i-carbonsäure, wird an 300 g Silikagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird überschüssiges 4-Fluorphenol und mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester die 2-(5-Fluor-2-hydroxy-benzyl)-7ß-phenylacetylaraino-ceph-2-em-4 £ -carbonsäure eluiert; diese wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, F. 185-187°; Dünnschichtchromatogramm (Silikate!): RF = 0,55 (System: n-Butanol/Essigsäure/V/asser 75:7,5:21), Rf = 0,73 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) und Rf = 0,84 (System Chloroform/Methanol 1:1).*

Beispiel 32:

Eine Lösung von 12,0 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-CN-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(<i )-phenylglycyl] -amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in 54 ml Pyridin wird mit 4,58 ml Essigsäureanhydrid versetzt und während 16 Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Zusatz von absolutem Toluol mehrmals zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1-n. Salzsäure auf pH

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2 gestellt., Die organische Phase wäscht man mit gesättigter wässriger Hatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 24,5 ml Anisol und 89 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch 20 Minuten stehen gelassen. Man dampft mehrmals unter jeweiliger Zugabe von Toluol zur Trockne ein und ehromatographiert den teilweise kristallinen Rückstand an 600 g Silikagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen; Säule). Hit einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert man das etwa 1 :.1-Gemisch der 3-(2Methoxybenzyl)-7ß-fN-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(ς)-phenylglycyl] -amino-ceph-2-em-4£-carbonsäure und der entsprechenden 3- (4-Methoxybenzyl)-7ß- fti-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(?)-phenylglycyl7-amino-ceph-2-em-4f~carbonsäure. Die dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen werden zusammengenommen und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert, F. 215-222° C (Zers,)j Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):\ _m„_v = 229*5 mu (£ - 12'68O) und

max

λ Schulter ^{= 2}^^{2 m}t* ^ ^ ⁼ 5'80O); Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90//, 3,00//, 3,30/i, 3,3S₄, 3,53/f, ·3,91/ι, 5,66^, 5,75/j, 5,85//, 6,00^, 6,61^, 7,51/i, 8,00_/t„ 8,20/0 8,49_/A, 8,97/,, 9,60^, 9,69/,, 12,30^, 13,25//, 13,82ί{υηα 14,33z/; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,61 (System: n-Butanol/Aethano/Wasser 40:10:50), Rf =

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0,74 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,86 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11). ,

Beispiel 33:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 29 anstelle der 3-Acetyloxymethyl-7/3-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4|-carbonsäure die 3-Acetyloxymethyl-7/J-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α) -phenylglycyl ] amino~ceph-2-em-4|-carl)onsäure (die man durch Isomerisieren aus der 3-Acetyloxymethyl-73-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure erhält) und setzt sie mit 2-Furanessigsäure-2-bromäthylester und Trifluoressigsäure um, so erhält man die 3-[5-(2-Bromathoxycarbonyl)-methylfur fury 1 ] -7/3- [N-2-bromäthoxycarbonyl-D- (α) -phenylglycyl ] amino-ceph-2-em-4f-carbonsäure, die nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan bei 103-105 schmilztj Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = O,62 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,52 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50)j ültraviolettabsorptionsspektrüm (in Aethanol) : λ = 237 ΐημ (£ = 8950)

ΠΙ el X

und ^ _ . ₁ = 254,5 ταμ (£. = 527O); Infrarotabsorptions-

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spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93μ, 3,Ο2μ, 3,43μ, 5,6θμ, 5,65μ, 5,75μ, 5,9Ομ, 6,Ο1μ, 6,69μ, 7,24μ, 7,51μ, 8,22μ, 8,51μ, 9,82μ und 12,58μ.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetoxymethyl-70-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden:

22,7 g D-(α)-PhenyIglyein werden in 300 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 80 ml 2-n. wässrigem Natriumhydroxyd in Lösung gebracht. Die klare Lösung wird mit 150 ml Diäthylather versetzt und auf 0 bis -5 abgekühlt. Bei dieser Temperatur und unter gutem Rühren tropft man innerhalb einer Stunde gleichzeitig 21,8 ml (37,5 g) 2-Bromäthoxycarbonylchlorid in 2OO ml Dioxan und lOO ml 2-n. wässrige Natriumhydroxydlösung zu. Die Reaktionslösung wird während einer Stunde bei 0° weitergerührt und mit lOOO ml Diäthylather versetzt. Nach kurzem Rühren werden die Schichten abgetrennt; die organische Phase wird mit 5O ml Wasser gewaschen und verworfen. Die wässrigen Anteile werden mit 500 ml Essigsäureäthylester überschichtet, mit 2O9fr-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,5 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt; die wässrigen Schichten werden zweimal mit 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mit 4 Portionen gesättigter wässriger Natriumchlorxdlosung (je 50 m]) gewaschen. Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet

und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

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» 9 β C > 'J O ti · 9 -.ι V

""■-.. Der Rückstand wird in der Wärme in Methylenchlorid aufgelöst Lind mit Cyclohexan versetzt. Beim Stehenlassen bei etwa 4° bildet sich ein dicker Brei von nadeiförmigen Kristallen,' welche in der Kälte abgenutscht werden. * Der farblose Niederschlag wird mit einem 1:9-Gemiseh von Methylenchlorid und Cyclohexan und mit Pentan gewaschen und im Vakuumexsikkator zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält so 2-Bromäthoxycarbonyl-D-(q)-phenylglycin, F. 99-100° (unkorr.). Aus dem Filtrat kann eine v/eitere Menge gelblicher Kristalle, F. 83-88°, erhalten und nochmals kristallisiert werden F. 96-98 · Das Analysenpräparat schmilzt nach erneuter Kristallisation aus dem Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemisch unverändert bei 99-100° (unkorr.).

Eine Lösung von 30,2 g 2-Bromäthoxycarbonyl-D(<0-phenylglycin in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 13»2 ml absolutem"Triethylamin versetzt und auf -10° abgekühlt. Unter Ausschluss von Feuchtigkeit und gutem Rühren .tropft man 13,5 ml Chlorameisensäure-isobutylester zu; die weisse Suspension wird während 15 Minuten bei -10° weitergerührt. Inzwischen "werden 32,6 g 7-Amino-cephalosporansäure (etwa 9Q;o-ig) in 400 ml 5O?o-igem wässrigem Tetrahydrofuran suspendiert und durch Zugabe von 15,8 ml Triäthylamin in Lösung gebracht. Nach Abkühlen auf 0 lässt man diese Lösung zum gemischten Anhydrid zufliessen. Das Reaktionsge-

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misch wird während einer Stunde bei 0-10 und einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur (20-2 5°) gerührt. Das Tetrahydrofuran wird hierauf bei reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 100 ml einer 0,5%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung nachextrahiert; etwas ungelöstes Material wird durch Filtration entfernt. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand enthält laut Dünnschichtchromatogramm neben unpolaren Nebenprodukten nur wenig gewünschtes Material und wird verworfen. Die wässrigen Extrakte werden mit 400 ml eisgekühltem Essigsäureäthylester überschichtet und mit etwa 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2,5 angesäuert.· Der dabei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet, und stellt laut Chromatogramm auf Silikagel platten praktisch reine 7-Amino~cephalo- sporansäure.dar. Die wässrige Phase des Filtrats wird abgetrennt, zweimal mit je 300 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die organischen Auszüge werden mit je 300 ml Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man als dünnschichtchromatographisch einheitliches Material einen leicht gelb gefärbten Sehuirn, der

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in Essigsäureäthylester unter Zusatz von Aceton gelöst und an einer Kolonne aus 800 g Silikagel chromatographiert wird. Man eluiert mit einem 9:1-Gemisch Essigsäureäthylester und Methanol ι im Vorlauf wird unpolares Nebenprodukt und die gelbe Färbung entfernt. Die dünnschichtchromatographisch reine 3-Acetoxymethyl-7#-iN-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure kristallisiert aus Essigsäureäthylester und wird aus einem Gemisch von Aceton, Essigsäuremethylester und Cyclohexan umkristallisiert und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, F. 159,5-161 (Zersetzung; unkorr.)ϊ

[a]„ = +21° +1° (c= 0,989 in Methanol).

Der als Äusgangsmaterial verwendete 2-Furanessigsäure-2-bromäthylester kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 15,12 g Furanessigsäure in 120 ml Methylenchlorid wird auf 0 gekühlt, man setzt 15,6 g Chlormethylen-dimethylammoniumchlorid zu und rührt während 10 Mirv an unter Eiskühlung. Sodann wird eine Lösung von 30 g 2-Bromäthanol und 19,4 ml Pyridin in 60 ml Methylenchlorid bei 0 unter Rühren zugetropft und das Reaktionsgemisch während 2ü Minuten unter Eiskühlung und während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dreimal mit 5>o-iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter wässriger natriuronhloridlösung ausgeschüttelt, über Matriunuui!fat getrocknet und unter vermindertem Druck destiiliett, D^v 2-Fu-

0 3/1831 BAD ORiGfNAL

ranessiscäure-2-broniäthylester wird bei 76 C/0,25 nun Hg erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kethylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,44^₁, 5,72/{, 6,10^, 7>49f/, 8,20/,, 8,63/^j 9,31y4 und ρ,Βομ.

Beispiel 34:

Verwendet man im Beispiel 1 anstelle des Anisols den 2-FuranGssigs:lure-2¹-bromäthylester, so erhält man die 3- [5-(2-Bromäthoxycarbonyl)-iiiethyl-furfuryl] -?ß -phenylacetylamino-ceph-2-ein-4-carbonsäure, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Kethylenchlorid und Cyclohexan bei 131-132° schmilzt; Dünnschichtehromatograwra (Silikagel) : Rf = 0,75 (System: n-Butanol/Essigsäure/V^rasser 75:7,5:21) und Rf = 0,53 (System: n-Butanol/Aethanol/^T,'asser 40:10:50); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): X = 222 mu (C= 15050) und X ,^ = 250 m u (f = 6660); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kethylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90_A, 3,39/_!} 5,57/,, 5,70_/!/f 5,89//, 6,02/;, 6,60/,, 7,22^, 7,58x,, 8,22/,, 8,57/,, 8,80,,, 11,43/, und 12,54_Λ.

109883/1831 ^BAD

Beispiel 35:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 29 anstel- Ie der 2-^061710x71116^171-30- (N-2, 2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4£-carbonsäure die 3-Acetyloxymethyl-70-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-aminoceph-2-em-4§-carbonsäure und setzt sie mit Phenol und Trifluoressigsäure um, so erhält man ein 1:2-Gemisch der 73-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycylJ-amino-S-(2-hydroxybenzyl)-ceph-2-em-4f-carbonsäure und der 7/3-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-3-(4-hydroxybenzyl)-ceph-2-em-4^- carbonsäure, das durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Aceton und Cyclohexan getrennt werden kann. Die 76-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycylj-amino-3-(4-hydroxy-benzyl)-ceph-2-em-4j-carbonsäure schmilzt nach der Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Aceton und Cyclohexan bei 145-147 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,53 (System: Chloroform/Methanol 1:1) und Rf = 0,35 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,Ο8μ, 5,68μ, 5,76μ, 5,85μ, 5,97μ, 6,47μ, 6,88μ, 7,27μ, 8,2Ομ, 8,51μ, 9,59μ, 13,75μ und 14,38μ.

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Beispiel 36:

Der nach dem untenstehenden Verfahren erhältliche Rückstand, enthaltend ein etwa 3:1-Gemisch von 3-Acetyloxymethyl-7j3-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α) -phenylglycyl] -aminoceph-2-em-4fc-carbonsäure und 3-Acetyloxymethy 1-7/3-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure wird in 124 g frisch destilliertem Furan-2-carbonsäuremethylester und 250 ml Trifluoressigsäure aufgelöst. Nach einer Reaktionsdauer von 20 Minuten dampft man unter mehrmaliger Zugabe von absolutem Toluol im Hochvakuum zur Trockne ein. Der schaumige Rückstand wird in 300 ml Essigsäureäthylester und 500 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliurnhydrogenphosphatlösung aufgelöst. Der pH des Gemisches wird durch Zugabe von 50%-iger wässriger Trikaliumphosphatlösung auf 8,5 erhöht. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml der wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung nachextrahiert und verworfen. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, mit 300 ml frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, nach Sättigung mit Natriumchlorid mit zwei weiteren Portionen Essigsäureäthylester nachrxtrahie et und verworfen. Die organischen Extrakte v- \rdyn mehr-

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mais mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewachen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und in der Wärme mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abdampfen des Acetons wird das Rohprodukt in warmem Essigsäureäthylester aufgelöst. Bei der Zugabe von Cyclohexan. beginnen sich schwach gelbliche Kristalle auszuscheiden, welche abfiltriert und getrocknet werden; das Produkt stellt die 7/3-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryl)-ceph-2-em-4fc-carbonsäure dar. Die Mutterlaugen werden an 600 g, mit konzentrierter Salzsäure gereinigtem Silikagel chromatographiert. Dünnschichtchromatographisch einheitliches Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid, enthaltend 12-15 % Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch von Aceton, Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiere. Das Analysenpräparat wird nochmals aus dem gleichen Lösungsmitte !system kristallisiert und während 22 Stunden im Hochvakuum bei 35 getrocknet, F. 164-164,5 (Zersetzung; unkorr.);

[α]" + 198° + 1° {c = 1,007 in Dioxan); Dünnschichtchromato-D —

(Silikagel. Platten mit Fluoreszenzindikator% Igachweis mit ultraviolettem Licht λ -- 254 πιμ und ύ. !dampf) : Rf = 0,72 (■ί,-jcem: n—ButanoI/Essigsäure/Viasssr 7Ss 7 , Ί-% _..-;.; , \\ϊ. ■-- 0,43 ί 3-/S ι---^ϊΓΐί II—Β*ι t&no J...--';''.'i: hhanoi /^T-jS;jSer 4O JO:-; ., _ pf — /74 (Sy-

¹ *^{J K} '"' ■ ^y ' ^! BAD ORIGINAL

stem: n-Butanol/Eßsigsäure/Wasser 44:12:44) und Rf = 0,78 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6: 11); Ultraviolettspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol):

^{= 261 m}V (£ ⁼ 18'55O) und λ_min = 233 πιμ (£ = 11'65O);

Infrarotabsorptionsspektrum (in* Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 3,25μ, 5,68μ, 5,77μ, 5,8Ομ (Schulter), 5,89μ, 6,02μ, 6,5Ομ, 7,59μ, 7,96μ, 8,Ο4μ, 8,21μ, 8,51μ, 8,76μ, 9,82μ und 13,17μ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 44,0 g 3-Acetyloxymethy 1-7/3-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α) -phenylglycyl] -amino-ceph-S-em^-carbonsäure in 200 ml absolutem Pyridin wird nach Zugabe von 17 ml Essigsäureanhydrid während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die dunkel gefärbte Reaktionslösung wird im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, enthaltend die 3-Acetyloxymethyl-7ö-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl ]-amino-ceph-2-em-4| -carbonsäure, wird zwischen Essigsäureäthylester und einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung verteilt; die organische Phase wird mit der Pufferlösung nachextrahiert und verworfen. Die wässrige Phase wird mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt, tnit Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Dit organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesi urnsul f at getrocl ,:et und ■■-.· 1 D 9 883/1831

unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

Beispiel 37:

Eine Lösung von 1,50 g j5-(4-Methoxy-benzyl)-

phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4§-carbonsäure, enthaltend eine kleine Menge der 2-(2-Methoxy-benzyl)-Tß-phenyiacetyl-aminoceph-2-em-^carbonsäure ,in 50 ml eines 4:1-Gemisches von Dioxari und Methanol wird portionenweise mit einer Lösung von I}ipheny!diazomethan in Cyclohexan bis zur bleibenden Rotfärbung versetzt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an einer Säule mit 1J55 g Silikagel chromatographiert. Man wäscht mit Methylenchlorid unpolare Verunreinigungen aus und eluiert das gewünschte Produkt mit Methylenchlorid, enthaltend 2,ί Es.sigsäureäthylester. Der Rückstand der ve reinigten Extrakte wird aus einem Cernisch von Methylenchlorid, 1,1,1-Trichlorüthan und Cyclohexan urr.krictallisiert, wobei man ein bei 128-129 (unkorr.) schmelzendes Produkt erhält. Durch weiteren Umkri stall isicreri r.vs co:n nloichc-n Lösungsmittel gemisch v/ivd der J- (^-Mothoxy-bonzylJ-y^-phcnylacetyl-aniino-ceph-2-em-¹:;-carbonsäure-diphcnylmctlvlcr;^J_ir

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angereichert und der Schmelzpunkt steigt auf ΐ45-ΐΛ5*5 (korr.; Korr. -!- 1,5°C). Der nach viermaligem Umkristallisieren . erhaltene reine ^-(^-Methoxy-benzyl)-7ß-phen:/lacctyl-a.niinoceph-G-em-^carbonsäure-diphenylmethylester v/ird im Hochvakuum bei 25° getrocknet; Ca]^⁰ = +517° + 1° (c « 1,269 in Chloroform); Dünnschichtchrornatosrarnm (-Sillks.£el G; Entwicklung mit Joddampf): Rf = 0,58 (System Toluol/Aceton ^]hl), Rf -- 0,19 (System Toluol/Aceton 19:1), Rf = 0,56 (System Toluol/Diäthyläthor 1:1), Kf = 0,^1 (System Toluol/Easißsäureäthylcster 4:1), Rf « O,j58 (System Toluol/EcsleüäurcKtliylocfcer ji:l) und Rf 0,86 (System Toluol/fisEigßUureüthy!ester); Ultr.-iViolr ttixbr.orp-

tionsspcktrurn (in 95?5 Aethanol):^ = 285 m/*_(£=, 1900),

max '

max

_s , _1fc - 25!) m/^ (<£--- 86ΟΟ) und starke Kndabsorption; Infra-

rotabsorptionGcpcktrum: charakteristische Batidon in Methylcnchlorid bei 2,9^, 5,61a, 5jTJj/Cj 5,93/-t,'6,?-<}"> β,C^u, 6,6^ (Schulter), 6,88/t, 8,48Aund 9,69^, und in Mineralöl bei 2,99/*, 5,63/*, 5,^rf(>t, 6,05/t, 6,56^:, 6,6}^, 7,^, 8,00/t, 8,33^, 8,

Beispiel 38 _;

Eine Löyung von 5,1 g der rohen >(2,5-Diinethoxy-

benzyl)-7ß-phenylacetylar..ino-coph-2-ein-'!_:'-carbonsäure in 100 ml eines 4^-Gemisches von Diozan und Methanol v/ird mit

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einer Lösung von Diphenyldiazomethan in Cyclohexan bis zui* bleibenden Rotfärbung versetzt. Nach 16-stündiGcm Stehen box Zimmertemperatur wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 200 g Silikaocl, enthaltend 5# Wasser, ehromatographiert. Der 25-(2., 5-Dirr.otho;-:y-bonzyl)-?'ß-

phenylacetyl-amino-Geph-a-effl-.^J-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid, enthaltend J-h% Essigsäuremethylester, eluiert. Der Rückstand des Eluats wird aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan kristallisiert, P. 145-146,5° (ur.l:c.rr.'; [α]!:⁰ = +268° + 1° (c = 1,018 in Chloroform); Dünnschichtehromatocramm (Oilikacel; Entv/icklung mit Joddorripf): Hf ~ 0,19 (System Toluol/Aceton 19:1'), Hf = 0,57 (System Toluol/Acotori 4:1), Rf « 0,40 (System Toluol/EssignäureäthyloGter 4:1) und Rf - 0,56 (System Toluol/Diäthyläther 1:1); Ultraviolettabcorptionsspektrurn (in 95/oigem, nicht-denaturiertcrn Aothanol): ^ _max = 291 m/A.(£= 4550) und 250 m/u{£ = 6850), und^ _J;dn = 272 mu.{£~ 2350); Infrarotabsorptionsspoktru;ai charakteristische Banden in Methylenchlorid bei 2,9^-, Z>> ^ιΌ/-< t *ί>>&®Α<) 5,91/t, 6,65^, 7,56,^, 8,1^, 8, ^u. und 9,5¹J^.und

in Mineralöl bei 2, $&/*-, 5,5%u , 5,75,U* 5,9§/.<, 6,0^ (Schultor)

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Beispiel 39:

Eine Lösung von 10,9 g 3-(4-Methoxy-l-naphthyln:othyl)-7ß-phonylacetylamino-ceph"2-em-^-carbonsäure in $00 ml Kethylc: Chlorid wird mit l,80 ml Pyridin versetzt, dann mit 2,50 ral 2,2,2-TriChloräthanol in 20 ml Kethylenohlorid behandelt, gefolgt von n,95 g D icy clohexy lcarbodiiiriid in 40 ml Metnylenchloricl; die Zugabe der RcrccntJon geschieht boJ Ziü/nert^poritur und unter Rühren. Das Reaktionsgeniisch wird während ?Q Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, vom Dicyclohexy]harnstoff durch Filtrieren borreit und da« Filtrat unter voru.ir.dcrtesi Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Eo;;i{-c;auj'oi:ihy] e^ter aufgenommen und mit einer wäßrigen Dikal iuiuhydrogcnphocpli'it-PufferjÖGung (pH 7,5) vermischt. Der Wä^.^rige Te.il wird abgetrennt, mehrmals mit Essigsäureäthylester gevcischen und der pH mittels 20^-iger wässriger PhosphorsMui-e auf 2,5 eingestellt, dann -mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte aus der wässrigen Phase mit pH 2,5 werden vereinigt, mit V/asser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an ^50 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit Methylenchlorid enthaltend 5/^ Essigsäuremethylester eluiert und Fraktionen von 500 ml entnimmt, Der Rückstand der Fraktionen 12-

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13 wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert und ergibt den 3-(4-Methoxy-l-naphthylmethyl)-7/3-phcnyaacetyl-amino-ceph-2-em-4i -carbonsäure -2,2,2-tri chlorathylester, der bei l45-l47° schmilzt; [a]^° = + 271° + 1° (c - 0,918 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsapektr-urri (in Methanol): A = 210 ηιμ (c = 67¹OOO), 232 πιμ (c « 4l'200), 29S max

ηιμ Gf = 9'990) und 322 ηιμ (-5 = V96O); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,9Ομ, 5,62μ, 5*68μ, 6,02μ, 6,27μ und 6,6θμ; Dünnschichtchrorn^togramrn (Silikagel) :Rf = 0,27 (System: Toluol/EssigsUurcilthylester 4:1) und Rf = 0,38 (System: Toluol/Aceton 9:1).

Fraktion 14 des Chromatogramrr.s ergibt den gewünschten Ester zusammen mit einem Nebenprodukt und Fraktionen 15-17 ergeben ein unreines Nebenprodukt, das aus Essigsäureäthylester kristallisiert wird. Die Kristallisationsrr.utterlauge und Fraktion 14 werden zusamrnenser.orcrr.en, zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 60 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit Methylenchlorid, enthaltend J>% Essigsaurere thy 1-ester extrahiert und Fraktionen von 100 ml entnimmt. Fraktionen H und 5 enthalten eine weitere Menge des 3-(4-Mothoxy-1-naphthylmethyl) -7ß-phenylacetylamino-ceph^-em-'i? -carbonsäure^, 2,2-trichloräthylecters.

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Beispiel 40:

. Eine Lösung von 6,3 C J>-(¹\-Hydroxy-J-^.Qthoxytcrizyl) ■ 7ß-phenylacotylam:ino-ceph--2-^-4 j-carbonsäure in 20 ml Methanol wird mit 70 ml Essigsäureäthylester verdünnt, dann mit 3,9 g Djphonyldiazomethan behandelt. D-s ReDktioncgerrasch wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert; die Mutterlauge wird zur Trockne genommen und aus Cyclohexan kristallisiert. Die beiden Kristallisate v/erden zusammengenommen und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan umkristalli-' siert. Der erhaltene 3~(^J|--I^Iy^ciro:xy-!5-methoxy-benzyl)-7ß-phenylacetylamino-ceph-2-em-4|-carbonsäurediphenylmethylester

schmilzt bei l65-l66° j Ca]F⁰ = + 3^3° + 1° (c = Ο,94γ in

Aethanol); Dünnschichtchromatograrnrn (Silikagel)': Rf - 0,48 (System Toluo^/Esöigsäuroäthylectcr 1:1) und Rf = 0,36 (System Toluol/Aeoton 4:1); Ultraviolcttcbsorptionaspektrum (in 95^-igem Aethanol): λ = 255 r/ιμ (_c£ = 3930)

max

und 282 mjx (£ - i860); Infrarotabaorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,8θμ, 2,9^μ, 5,62μ, 5#7Υμ* 6,02μ und 6

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Beispiel 41:

Eine Lösung von 10,4 g 70-Phenylacetylamino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4fc-carbonsäure in 150 ml Methanol wird mit 200 ml Essigsäureäthylester verdünnt, dann mit 9,70 g Diphenyldiazomethan in 20 ml Essigsäureäthylester behandelt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während einer Stunde und dampft dann unter verhinderter;; T;ruck zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Essig.sÜureäthyle.^ter kristallisiert und an ^;KX) g Silikagel chromato&r&phicrt; rr^n eluiert mit Essigsäureäthylester und erhält so den 7ß~Phenylacetylamino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4i-carbonsäure-diphenylmethylester, der nach Umkristallisieren aus Essigsätireäthylester bei 166-167° schmilzt; IaJ^⁰ = + 359° +.2° (c = O,49O in 95%-ig em Aethanol); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) :Rf = 0/(J) (System Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,56 (System Toluol/Aceton 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrurn (in 95$-igem Alkanol): starke Endabsorption; Ir.frarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,97μ, 5,62μ, 5,75μ, 6,Ο3μ und C,5-¹Ht.

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Beispiel 42:

Eine Lösung von 0,337 g amorphe 3-(2,2-Diacetyläthyl)-7ß-pheny3.acetyl-amino-ceph-2-oia-4f-Ccirbonfjäure in 5 ml Methanol und 50 ml Eijsigsäurcäthylestor wird mit einem Uoberschuss von Diphenyldiazomethan versetzt und das Lösungsmittel nach 30-minütiger Reaktionsdauer unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Petroläther trituriert. Dar. unlösliche Material wird abfiltriert und an 20 g Silikagel (Säule) chromatographiert. Man eluiert den 3-(2,2-Diacetyläthyl)-7£-phenylacetyl-eunino-ceph-2-em-4f-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester in farbloser amorpher Form; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol) : /\ = 286 ηιμ (S - 6240) und 255 mp ( £ =.

JTl 3. X

7450) ; Ir.frarotabsorptior.scpc-ktruin (in Methylenchlorid.) : chara;;-.teristische Banden bei 2,69μ, 2,9Op, 5,60μ, 5,72μ, 5,92μ, 6,22μ, 6,65μ, β,ββμ, 7,ΐ9_μ/ 7,57μ_# 8,17μ, 8_#46μ, 8,65μ, 9,27μ, 9,72μ, " 1Ο,23μ und 1Ο,54μ.

Beispiel 43 :

Eine Suspenision von 0,¥j6 & 3-(5-Mclhoxyc:arbo::y3-furfuryl)-γΓ■-i^hcί■y]ncctyl--n;iπo-ccl;l·ι-Γ'-o;::-'^J-c^rbon.-r"u:-o jr;

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BAD ORIGINAL

5 ml Wasser wird in einem mit einem Rührer und einem automatischen Titrationsapparat (eingestellt auf pH 9,5; enthält 0,1-n, wässrige Natriumhydroxydlösung zur Regulierung des pH-V£ertes) versehenen Gefäss bei Zimmertemperatur mit 10 ml der Natriumhydroxydlösung (1 Aequivalent) versetzt, wobei man eine vollständige Lösung erhält* Die Temperatur wird auf 30-34 erhöht. Nach 3I/2 Stunden nimmt die Zugabe der NatriumhydraxytilÖsung ab; zusätzliche 8 ral werden während dieser Periode zugegeben. Die Lösung wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsättreäthy!ester gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird durch Zugabe von 20%iger wässriger Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt; man extrahiert mit Essigsäureäthylester und wäscht die so erhaltenen Extrakte mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein; man wiederholt die Reaktion und vereinigt die beiden letzten Rückstände. DaB so erhältliche Rohprodukt enthält ausser unreagiertem Ausgang sraaterial die 3-(5-Carboxy-furfuryl)-7£-phenylacetyl-aminoceph-2-e«i~4i -carbonsäure und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Man löst das obige Rohprodukt in 5 ml Methanol, verdünnt mit 30 ml IJssigsäureäthylester und behandelt mit einer Lösung von 1,2 g Diphenyldiazomethau in 50 iul EssigsäureMthylester. Man rührt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur und

109883/1831 BADOR₁GiNAL

entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand ergibt, aus Methanol kristallisiert, ein kristallines Produkt (A); ein weiteres Produkt (B) wird aus der Kristallisationsmutterlauge isoliert. Das Produkt (A) besteht aus einem neuen, mit Tetraphenylketazin verunreinigten Produkt, während das Produkt (B) Tetraphenylketazin, das neue Produkt und den 3- {5-Methoxycarbonyl-furfuryl) -V/J-phenylacetyl-amino-ceph-^- em-4v-carbonsäure-diphenylmethylester enthält; die beiden Produkte werden einzeln chromatographiert. Das Produkt A wird an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei mein mit Methylenchlorid, dann mit einem l:l-Gemisch von Essigsäuremethylester und Methylenchlorid eluiert und 100 ml-Fraktionen entnimmt. Mit 5 Fraktionen Methylenchlorid wird das Tetraphenylketazin entfernt, während die erste Fraktion mit dem Lösungsmittelgemisch den reinen 3- (5-Diphenylmethoxycarbonyl-furfuryl) -7/3-phenylacetylamino-ceph-2-em-4^-carbonsäure-diphenylmethylester ergibt, der nach mehrmaligem Umkristallisieren aus- Essigsäure-äthylester bei 155-156° schmilzt; I a] ^⁰ = +217° ± 1° (c = 0,844 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,73 (System Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,59 (System Toluol/Aceton 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol) : λ . = 262 ταμ ( I = 23200) und >_min = 236 π\μ (£ = 12200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,98μ, 5,77μ, 5,8Ομ, 6,04μ und 6,52μ.

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Das Produkt B aus der Mutterlauge wird an 30 g SiIikagel chromatographyext. Mit 400 ml Methylenchlorid wird das .Tetraphenylketazin ausgewaschen und mit weiteren 4OO ml Mothylenchlorid der 3-(5-Diphenylmethoxycarbonyl-furfuryl)-7£-phenylcicetyl-arai.no~ceph-2~eni--4 ^-carbonsäure— diphonylmcLhyloiter oluiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 10% Essigsäuremethylcnter, wird der 3- (5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-7£-phenylacetyi-aininoceph-2-em-4^-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert.

Beispiel 44:

Ein Gemisch von 0,550 g 3-(5-Diphenylmethoxycarbonylfurfuryl)-7ß-phcnylacetyl-amino-ceph-2-era-4j_l*-carbonsüure-diphenylmethylester und 0,380 g Anisol wird mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit einem gleichen Volumen Toluol und verdampft dann unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureäthylester und einer 10%igon wässriger. Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 7,8) verteilt. Man trennt die Schichten, wäscht die wässrige Phase mehrmals mit Essigsäurcä thy .tester und stellt den pH-Wort durch Zugabe von 20%igor wässriger Phosphorsäure auf 2,5. Man extrahiert iuit Essigsliureätliy] ■-ester, wäscht die so erhaltenen organischen Extrakte isit Wassor und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet

109883/1831 BAD ORIGiNAL

über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester urukristallisiert und ergibt die 3-(5-CarboKy-furfuryl)-7ß-phenylacotyl-amino-ceph-2-crn-4^-carbonsäure, die bei 3 9Ί-195 schmi 3 zt; («1/. ~ 1315 .+ 1 (c = Ι,ΟΙΟ in Dioxan) ; Dünnschi chtchroina log runtm (Silikagel): Rf = 0,65 (System n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf = 0,38 (System n-Eutanol/Aethanol/Wasser 40:10.-50); Infrarotab-sorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99μ, 5,67μ, 5,76μ, 5,90μ, 6,04μ, 6,20μ, δ,δΐμ und 6,53μ (Schulter) .

Beispiel 45,;

Eine Lösung von 6,50 g 3- (4-Ilydroxy-benzy3) -7ßphenylacetyl-aminö-ceph-2-em-46-carbonsäure in 15 ml Methanol wird mit 2OO ml Essigsäureäthylester verdünnt und bei Raumtemperatur portionenweise mit total 5,82 g rohem Diphenyldiazomethan versetzt. Die Reaktionslösung, welche zunächst intensiv Stickstoff entwickelt, wird während einer Stunde bei Rauintemperatur stehen gelassen, wobei die purpurrote Färbung erhalten bleibt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter reduziertem Drvck c-bcl.::;tiJ--liert. Der Rückstand wird mit einem 1:3-Gemisch von DiäLhyi.'ither und Petroläther digeriert; das ungelöste Material wird abfiltriert und auf der Nutsche mehrmals mit dem Diäthyläther-Petroläther-Gemisch gewaschen. Das schwachgc3be Rohprodukt wird in Mc—

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thylenchlorid gelöst und an 400 g Silikagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 5-7% Esaigcäuremethylester (4 Fraktionen zu je 500 ml), werden unpolare Verunreinigungen ausgewaschen. Der farblose, chroma-tographisch-.reine 3- (4-Hydroxy-- benzyl) ~7#-pheny lace tyl-amino~ceph-2-em-4£-car bonsäure-diphenyl-methylester wird mit 4 Fraktionen zu je 5OO ml eines 9ί!-Gemisches von Methylenschlorid und Essigsäuremethylester eluiert und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan kristallisiert; er schmilzt nach nochmaligem Kristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch und Trocknen während 15 Stunden unter Hochvakuum bei 35 in Form von feinen farblosen Nadeln bei 133-134°; ία]?³ = +334° + 1° (c = 1,070

in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf - 0,44 (System Toluol/Aceton 4il), Rf = 0,59 (System Toluol/Ace-. ton 2:1) und Rf ~ 0,72 (System Toluol/Essigsäureäthylestor 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Aethanol) : ^- _v -253 mu (£ - 7650) , ~λ . = 249 πιμ (£= 7600) und Schulter hei

mm

280 ταμ (£. = 2400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylcnchlcrid): charakteristische Banden bei 2,76μ, 2,89μ, Β,ίΌμ, 5,72p, 5,93μ, 6,19μ, 6,25μ, 6,61μ, 6,67μ (Schulter), 7,5Ομ, 7,55μ, 8,17μ, 8,45μ, 8,54μ, 8,63μ, 1Ο,2Ομ und Ι2,ΐ3μ.

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BAD ORIGINAL Beispiel 46:

Eine Lösung von 6,85 g kristallisierte 3-(5-Mcthoxycarbonylfurfuryl )-7#-pheny lace ty l-ciinino-ceph-2-em-4 j -carbonsäure in 50 ml Methanol wird mit 100 ml Essigsüureäthyle.stcr versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck praktisch vollständig entfernt. Hierauf gibt man portionenweise 6,0 g rohes Dipheny!diazomethan zu. Nach einer totalen Reaktionsdauer von 60 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch von Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird mit 500 ml Petroläther trituriert, das ungelöste Material abfiltriert und aus 100 ml heissem Essigsäureäthylester kristallisiert. Die erste Kristallfraktion wird noch zweimal aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan umkristallisiert, wobei man den 3-{5-Methoxycarbonyl-furfuryl )-7j3-phenylacetyl-amino-ceph-2-eni-4£-carbonsäure-diphenylmethylester in Form von farblosen, verfilzten Nadeln erhält, F. 164,5-166°; [Ct]J⁰ = + 267° + 1° (c = 1,134 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,71 (System Toluol/Essigsäureäthylester 1:1), Rf = 0,60 (System Toluol/Essigsäureäthylester 2:1), Rf = 0,70 (System Toluol/Aceton 2:1), Rf = 0,49 (System Toluol/ Aceton 4:1) und Rf = 0,30 (System Toluol/Äceton 9:1); UltraviolettabsorpLionsspektrum (in 95/Oigern Aothano]) : ^ = 260 ηιμ

max

( £ » 21000) und λ . β 234 πψ (£= llOOO) ; Infrarotabsorptioiis-·

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BAD ORIGINAL

Spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,98u, 5,6Ip₁ 5,74μ, 6,Ο3μ, 6,53μ, 7,59μ, 8,26μ, 8,54μ, 8,72μ, 9,81μ, 1Ο,14μ, 13,13μ und 14,42μ.

Die zweite Kristallfraktion, welche nach Zugabe von Cyclohexan resultiert, wird zusammen mit der Mutterlauge der ersten Fraktion an 120 g Silikagel chromatography ert. Die obige Esterverbindung wird mittels Methylenchlorid, enthaltend 3-5% Essigsäurc.Tiethylester, eluicrt und aus erncr.i Gemisch von liothylenchlorid und Cyclohexan kristallisiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 10-20% Essigsäuremethylester als Elutionsmittel, wird der reine 3-Hydro>:ymethyl-7/?~phenylacetyl-£jnino-ceph-2-Gr.i-4^-carbonsäure-diphenylinethy!ester ausgewaschen.

Beispiel 47:

Eine Lösung von 0,81 g 3-(2-Oxo-cyclohoxyl)-mathyl-7ß-phenylacetyl-amino~ceph-2~era-4j-carbonsäure in 5 ml Methanol und 50 ml Essigsäureäthyl er;tar wird mit 0,58 g Diphar.yid i c.xomethan in 20 ml Essigsäureäthylester versetzt. Mach 4 5~ir.inütigc: Rühren bsi Raumtemperatur wird zur Trockne eingedampft. Zur Entfernung des überschüssigen Diphenylölazomathnns wird der Rückstand mit Petroläther digeriert. Das unlösliche dickflüssi-

109883/1831 BAD ORIGINAL

ge OeI wird an 30 g Silikagcl chromatographiert. Der 3-(2-Oxocyclohexyl)-methyl-7#-phenylacetyl-amino-ceph-2-em~4f~carbonsäure-diphenylmethylester wird mit 19:1- und 9:1-Gemischen
von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert. Das
farblose amorphe Produkt ist dünnschichtchromatographisch
(Silikagel) fast einheitlich; Rf = 0,41 (System: Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,63 (System: Toluol/Essigsaureäthylester
1:1); Ultraviolettabsorption (in Methanol): \ = 251 ταμ

ITl el X

(£ = 600O), \_min « 242 m_M (6 - 5750) und > _Schulter -

286 πιμ (£ = 2800) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,91μ, 5,62μ, 5,73μ,
5,92μ, 5,95μ, 6,63μ, 6,67μ, 6,88μ, 7,26μ, 7,58μ, 8,16μ, 8,43μ, 8,60μ, 9,06μ, 9,73μ und 1Ο,23μ.

Beispiel 48:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 37 anstelle der 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-7/3-phenylacetylamino-ceph-2-em-4|-carbonsäure die 3- [ 5- (2-Bromäthoxycarbonyl-methyΪ)-furfuryl ]-7ß-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-aminoceph-2-em-4^-carbonsäure und verestert diese im Dioxan-Methanol-Gemisch mit Diphenyldiazomethan, so erhält man den 3-[5-('2-Bromäthoxycarbonyl-me thy ^-furfuryl ] -Ίβ- [ N-2-bromä thoxycar-

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bonyl-D-(α)-phenylglycylJ-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäurediphenylmethylester^ der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Isopropanol umkristallisiert wird, F„ 72—73 ; Dünnschichtchromatogramm (SiliTcagel): Rf =0,75 (System: Methylenchlorid/Aceton lOrl), Rf = 0,26 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2tl) und Rf = 0,96 (System: Chloroform/Aethanol lOrl)j Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : Λ = 216 ΐπμ (£ = 26'35O) und λ _u = 252 πιμ {£ = 7 ^f150) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,87μ, 3,40μ, 5,53μ, 5,66μ, 5,71μ, 6,61μ, 7,5Ομ, 8,16μ, 8,55μ, 9,72^..und 1Ο,17μ.

Beispiel 49:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 37 anstelle der 3- (2, 5-Dimethoxy-benzyl) -^/S-phenylacetylamino-ceph-^-em-4^-carbonsäure die 7/3- tN-2-Bromathoxycarbonyl-D- (α) -phenylglycyl ]-amino-3-(4-hydroxy-benzyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure ' und verestert diese in einem 9:1-Gemisch von Dioxan und Methanol mit Diphenyldiazomethan, so erhält man den 7jS-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D~(α)-phenylglycylj-amino-3-(4-hydroxybenzyl) ~ceph-2-em-'44-carbonsäure-diphenylmethylester, der

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nach Umkrsitallisieren aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Isopropanol bei 99-100 schmilzt; Dünnschichtchromatograitun (Silikagel): Rf = 0,55 (System: Chloroform/Methanol 97:3) und Rf = 0,25 (System: Chloroform/ Aceton 9:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):

^λ max ^{= 214} ^ ^{iS = 2O}'^{1OO) Und λ} Schulter ^{= 254 m}» (£ = 4740); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): 2,86μ, 2,91p, 3,27μ, 3,34μ, 5,60μ, 5,74μ, 5,88μ, 6,18μ, 6,6θμ, 6_/67μ, 6,87μ, 7,18μ, 7,51μ, 8,18μ, 8,45μ, 8,53μ, 9,25μ, 9,61μ, 1Ο,31μ, 1Ο,57μ und 12,17μ.

Beispiel 50:

Eine Lösung von 6,7 g roher kristalliner 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl) -7j3-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D- (α) phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4|-carbonsäure in lOO ml eines 4:1-Gemisches von Dioxan und Methanol wird während 3 Stunden mit überschüssigem festem Diphenyldiazomethan stehen gelassen. Nach der Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der schaumige, schwach gelb gefärbte Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 300 g Silikagel (Säule) einem SchnellchromatograiiJ ι untor-

1 0 9 H 8 3 / 1 H ) 1

worfen. Der dünnschichtchromatographisch reine 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-70-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-ceph^-em^l-carbonsäure-diphenylme thy lester wird mit einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan kristallisiert. Zur Analyse wird eine Probe nochmals aus dem gleichen Lösungsmittelsystem kristallisiert; die dabei erhaltenen Kristalle sintern im Bereich von 129-138 und schmelzen dann scharf bei 163° (unkorr.)? [α] + 192° ± 1° (c = 0,985 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Platten; Nachweis mit Ultraviolettlicht A= 254 ΐημ und Joddampf) : Rf = 0,44 (System: Toluo/Aceton 4:1), Rf = 0,19 (System: Toluol/Aceton 9:1), Rf = 0,24 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1) und Rf = 0,68-0,70 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% wässrigem

Aethanol): X = 260 πΐμ (£ = 2O'2OO) und λ . =236 mu max mm

t (£ = 11'200)ί Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,ΟΟμ, 3,24μ, 5,62μ, 5,75μ, 5,89μ, 6,01μ, 6,48μ, 7,37μ, 7,63μ, 7,84μ, 8,26μ, 8,55μ, 8,74μ, 9,83μ, 13,19μ und 14,41μ.

j υ Ί S 8 J / 1 8 3 i

Beispiel 51:

Eine Lösung von 0,975 g 7/3-Formylamino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4fc-carbonsäure in 10 ml Dioxan wird mit 1,2 ml eines l:l-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser versetzt und während 3 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die schwach gelbliche Reaktionslösung wird gefriergetrocknet, und man erhält so das 7ß-Amino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em~4^-carbonsäure-hydrochlorid, das laut Dünnschichtchromatogramm nur mit Spuren des Ausgangsmaterials verunreinigt ist, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Joddampf): Rf = O/4O (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23; Ausgangsmaterial Rf = 0,56), Rf = 0,51 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40:24:6:30; Ausgangsmaterial Rf = 0,60), und Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 42:21:21:6:10; Ausgangamaterial Rf = 0,64).

Beispiel 52:

Eine Aufschlämmung von 0,666 g des lyophilisierten 7ß-Amino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure-hydrochlorids in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,56 ml Triethylamin versetzt. Man kühlt auf -10 ab und tropft unter Rühren

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eiP.ijogCrC-" ^:·"·· 2T378"8l

mit einem Magnetrührer eine Lösung von 0,34 g Phenylessigsäurechlorid in f? ml absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt während einer Stunde bei -10° und während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Methylenchlorid "verdünnt und mit mehreren Portionen 0,5-eiolarer wässriger Bikaliumhydrogenphosphatlösung ausgeschüttelt. Die wässrigen Extrakte werden mit Essigsäureäthylester iiberr schichtet und mit 205&-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die Phasen werden getrennt; die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung·gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels Schnellchromatogramm an 20 g, mit konzentrierter Salzsäure gewaschenem Silikagel gereinigt. Man eluiert die 7ß~Phenylacetylamino-3-(2-thenyl)-ceph-2-eni-4£- carbonsäure mit einem 3ί1-Gemisch von Methylenehlorid-und Essigsäuremethylester und kristallisiert aus eines^ G:_:em,isch. von Aceton und 1,1,-1 -Tr i chlor äthan um; nach Trocknen, im-Hochvakuum bei 35° schmelzen die farblosen Kristalle bei 191,5-192,5° (Zersetzen).

Beispiel 53;

Eine Lösung von 0,333 g 3-(4-Methoxy-benzyl)-7£-phe- . ny lace ty l-amino-ceph-2rejn-4?-carbonsäure-diphenyline thy !ester in 4 ml einer lO%igen Lösung von Triäthylamin in absolutem Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 3-1/2 Tagen bei Zimmertemperatur und unter Ausschluss von Licht stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und zur Trockne eingedampft; man wiederholt diese Operation noch zweimal. Das Rohprodukt wird an der 100-fachen Menge Silikagel Chromatograph!ert. Man eluiert mit einem 7:3-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid den erwünschten 3-(4-Methoxy~benzyl)-7£-phenylacetyl-aminoceph-3-em-4-carboneäure-diphenylmethylester_| der nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, 1,1,1-Trichloräthan und Cyolohexan bei 193,5-199*5° (unkorr.) schmilzt; [a]^° = -86° + 1° (c = Ο,8γο in Chloroform); Bümischiehtchrornatögranitn (Silikagol G; Entwicklung mit Jocklampf)i Rf = 0,6l (System Töluol/Aeoton 4:1), Rf .-^ 0,22 (System Toluol/Aceton 19:1), Rf = 0,58 (System Toluol/Diäthyläther 1:1) und Rf = 0,o7 (Syatem ToJ-uol/Essißsäuroäthylcstor 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95^ Aothanol, nichtdenaturiert):?! « 2^9 m/c(£= 10700) unä/\._n = PJVf n\&

IllCLA. * 111 J. Ii /

β<n / ι ei ι

BAD ORIGfNAL

■ - 166 -

IOIOO); Infraroto-bsorptionsspektrum (in Methylcnchlorid): charakteristische Banden bei 2,90^, 3,51Μ, 5,5<^<, 5,T(,U.j 5,9?-/L, 6,19,U, ßjJTyU, 6,61,U, 6, 66/* (Schult er), 7,27/*, 8,48/<-, 8,6l/t, 9,02/(, 9j69/<und 9,87/<.. Beim weiteren Eluieren mit dem 7O-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid erhält man Mischfraktionen mit zunehmendem Gehalt an j5-(4-Methoxy-. benzyl)-7ß-phenylacetyl-aitiino-ceph-2-em-4|-carbonsäure-diphenylrnethylester. Durch Kristallisation aus einem Geniisch von Methylenchlorid, IjIj1-Trichloräthan und Cyclohexan kann aus diesen Fraktionen eine weitere Menge der gewünschten Ceph->em-verbindung gewonnen werden. Mit reinem Methylenchlorid werden zum Schluss geringe Mengen der Ceph-2-em-verbindung ausgewaschen, die zusammen mit der Mutterlauge aus der obigen Kristallisation erneut der Isomerisierung unterworfen werden kann.

Beispiel 54:

Eine Lösung von 0,667 g 3~(2,5-Dimethoxy-benzyl)-7ß-phenyl acetyl-amino-cep;)-2-em-4^-carbonsäure-diphenylrae thy 1-ester in 8 ml absolutem* Fyridin wird mit 0,8 ml absolutem Triethylamin versetzt. Die gelbliche Lösung wird während 3 Tagen

1 O 9 U ί) 3 / : ö 3 1

BAD ORIGINAL

unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur im Dunkel stehen gelassen und dann unter reduziertem Druck zur Trock ne eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit absolutem Toluol versetzt und jeweils zur Trockns genommen. Das Rohprodukt wird an einer Säule von 60 g Silikagel (mit 5$ Wasner) chroinatocraphiert. Mit einem 3:7-Gemisch von Toluol und Kothylcnchlorid eluiert man den 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-7j3-phenylcicetylamino-ceph-S-em-^carbonsäure-diphenylmethylester. der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan bei 158-153,5° (unkorr.) schmilzt und während 20 Stunden im Hochvakuum bei 55° getrocknet wird; [α]_β == -8 +1° (c = 0,972 in Chloroform); DünnschichtChromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf = 0,60 (System Toluol/ Diäthyläther 1:1), Rf = 0,86 (System Toluol/Essicsäurcäthylester 1:1) und Rf =0,52 (System Toluol/Aceton ^:l); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95^igem Aethanol; nicht-denaturiert):* _majc - 263 mA(£- IO85O) und>_min = ?J\2 γ*-(£~ 8150); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Bonden in Methylenchlorid bei 2,92^, ^52^, 5,6^, 5/f9,A, 5,9^. 6,6^40 7,29/<, 8,23^, 8,51/<, 8,62/0 9,56^· und 9,8&6c«nd in Mineralöl bei 2,93/s 5,6^, 5,77/c, 6,0^, 6,5^, 6,66,/^-, 7,90/t, 8,05/«, 8_#5y<, 8,96a, 9*M/<, lV^0/

1 V ° ;■. I 'J / ■' - .

BAD ORIGINAL

2T32883

Mt reinem Methylenchiorlö wird: ein Gemisch des >

carbonsäure-diphenylmethylesters und des Atisgangsmaterials" ausgewaschen, welches zusammen mit dter Kristallin at ioacriiutfcer- lauge einem ernetiten AeQuilibriertiEig;5¥ePSi.ieh tintervjrorfeni werfen kann.

Beispiel 55t

Eine Löeung von 10,2 g 70-Phenylacetyl~amiiio-3-(2-thenylJ-ceph-a-em^J-carlxjneäure-diphenylinethylester in 130 »1 «ines 9il-Ge»ischee von Pyridin und Triäthylaoein wird während 3V2 Tagen bei Zimmertemperatur unter Ausschluss von Licht und unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Toluol zur Trockne genommen und dann mit Essigsüureäthylester trituriert. Der feste Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt den etwas unreinen 7ß-Phenylacetyl-aaiino-3-(2-thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyleeter. Die Mutterlaugen der Triturierung und der Kristallisation werden zur Trockne genommen und ergeben beim Verdampfen ein Gemisch des 70-Phenylacetyl-amino-3-(2~thenyl)-ceph™2-em- ^-carbonsäure-diphenylmethylesters und des 7/3-Phenylacetyl-amino-

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BAD ORIGINAL

3- (2-thenyl) -ceph-S-^em-^-carbonsaur-e-rdiphenylniethylester s, , der an 160 g Silikagel chromatographiert wird; man eluiert mit Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester, und entnimmt Fraktionen von 200 ml, ab Fraktion 9 von 100 jul. Fr aktionen 5-8 ergeben etwas unreinen 7j3-Phenylacetyl-amino-3-(2-thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester und Fraktionen 9-11 etwas unreinen 7/3-Phenylacetyl-amino-3-( 2-thenyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure-diphenylmethylester. Das Produkt der Fraktionen 5-8 wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert und mit dem ersten kristallinen Produkt vereinigt und an 60 g Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Mcthylenchlorid, enthaltend 0,5% Essigsäuremethylester, und entnimmt 60 ml-Fraktioncn. Fraktionen 7-9 ergeben den reinen Iß-Phenylacetyl-amino-3-(2-thenyl)--ceph-3-em-4-carbonsäuredix>henylmethylester, der nach Kristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 184° schmilzt; ta]£° = -65° ± 1° (c = 0,968 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,46 (System Toluol/Essigsäureäthylester 4:1) und Rf -X),57 (System Toluo1/Aceton 9:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Aethanol):^ = 264 mp ( £ =* 9600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99μ, 5,59μ, 5,77μ, 5,98u, 6,1Ομ und 6,50μ.

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Beispiel 56:

Eine Lösung von 4,10 g 3-Furfuryl-7£-phenylacetyl-

amino~ceph~2-em-4r-carbonsäure-diphenylmethy!ester in 25 ml absolutem Pyridin und 5 ml absolutem ,Triethylamin wird während 33/2 Tagen unter einer Stickstof fatmosphäre bei Raunt cir.poi al iir stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann mehrmals unter Zugabe von Toluol unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel (Säule) chromatographiert, wobei, man Fraktionen zu je 250 ml entnimmt. Mit Methylenchlorid,, enthaltend 2% Essigsäuremethylester, wird mit eier Fraktion 8 ein Produkt eluiert, welches vorwiegend aus dem gewünschten 3-Furfuryl-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylesteE_ besteht und nach zweimaligem Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthylather und Cyclohexan das reine Produkt in Form von farblosen verfilzten Nadeln ergibt, F. 186,5-187° (unkorr.); [α]ί!⁰ - -23° ± 1° (c = O,974 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf = 0,83 (System Toluol/Essigsäureäthylester 1:1), Rf - 0,75 (System Toluol/Essigsäureäthylester 2:1), Rf = 0,68 (System Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,51 (System Toluol/Aceton 9:1) (die Rf-Werte für die entsprochende Ceph-2~em-verbindung botragen 0,80, 0,73, 0,66 bzw." 0,48); Ultrayiolettabsorption3epektrum (95%iger

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-— w :- ν

Aethanol):> _max = 264 m^ ( £ =8150) und X _min = 240 m,_M (£ =5950); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 3»01/„_{, 5,60^, 5,78m, 6,01(₍, 6,09/,, 6,51/,, 6,66/,, 8,14/,,- 8,56_/f, 9,08<, und 9,81t, (in Mineralöl) und bei 2,39«,! 5,58/,, 5,77/,, 5,92_/;, 6,65',, 8,17//, 8,62c,, 9,i4/_f und 9,87^ (in Methylenchlorid).

Die Fraktion 9 des obigen Chromatogramins enthält ein Gemisch, bestehend aus 3-Purfuryl~7ß-phenylacetyl-aiaino-ceph-3-em-^-carbonsäure-diphenylmethylester, einem nicht-indentifizierten Produkt und etwas Ausgangsmaterial, woraus durch mehrmaliges Kristallisieren eine weitere Menge des 3-Furfuryl-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-3-eni-4-carbonsäure-diphenylmethylesters erhalten werden kann.

Beispiel 57:

Eine Lösung von 6,1 g 3-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-7-phenylacetyl~amino-ceph-2-em--4^-carbonsäure-diphenylme'fehyleüter in 63,5 ml absolutem Pyridin und 6,5 ml Triäthylamin Avird unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 1/2 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mehrmals unter jeweiliger Zugabe von Toluol unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 330 g Silikagel aufgetrennt. Die Elution erfolgt mit Hethylenchlorid, enthaltend y/a Essigsäurenethylester, in Fraktionen von je 250 ml. In den Fraktionen 6-8 wird der ■^„ (&.—HvfiT*r>"v-- ~—τη* '-fhow—benzvl ^ — ¹⁷I?- T>h*?n^vls cfi^l—amino—^¹³Oh-^-^¹Ti-4-carbons;lurc-f'iphenylraethylester ·

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BAD ORIGINAL

isoliert, während die Fraktionen 9 und 10 ein Gemisch des Produkts und des Ausgangsmaterials und die nachfolgenden Fraktionen 11-16 zur Hauptsache unverändertes Ausgangsmaterial enthalten. Das Material aus den Fraktionen 9 und 10 und die Mutterlaugen„ der Kristallisate (aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan) der Fraktionen 6-8 werden nochmals an 130 g Silikagel chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Methylenchlorid, enthaltend 1% Essigsäureathylestor, wobei p.an Fraktionen zu je 100 ml entnimmt. In den Fraktionen 6-18 wird chromatographisch fast reiner 3-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-7ßphenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert. Diese Fraktionen werden aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan kristallisiert; der 3-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-7/3-phenylacetyl-amino-ceph-3-c.m-4-carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 166-167 (das Analysenpräparat wird während 15 Stunden im Hochvakuum bei 35 getrocknet und enthält laut Kernresonanzspektrum immer noch Cyclohexan; durch Nachtrocknen bei 45° während 20 Stunden kann das Lösungsmittel vollständig entfernt werden; F. 166-167., 5 [unkorr. {α]²⁰ = -92° + 1° (C= 0,968' in Chloroform)); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,70 (System Toluol/Essigsäureäthylester 1:1), Rf = 0,50 (System Toluol/Essigsäureäthylester 2:1), Rf = 0,44 (System Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,21 (System

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BAD ORIGINAL

» «ca*. tf • * · .' it o e ο * ρ -j j»

Toluol/Aceton 9:1) (die Rf-V/erte der entsprechenden Ceph-2-ernverbindung betragen 0,68, 0,46, 0,40 bzw. 0,15); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95?aigem Aethanol):> _ffiax = 272 m^u ( £. = 9150) und A . = 244 mu (£ = 7300): Infrarotabsorptionsspektrun: charakteristische Banden bei 2,78,n, 3,02^, 5»60_u, 5,83t<, 6,02_/{, 6,54^, 6,60_/U,.7,9O₁₁, 8,08 n, 8,56^, 8,90^, 9,12^ und 14,41/.- (in Mineralöl) und bei 2,SOu, 2,90/r, 5,60t,, 5,78t,, 5,92t,, 6,21_ν, 6,6i/j, 7,27/^, 8,12^, 8,28^, 8,5O₀, und 8,62jn (in Methylenchlorid).

Beispiel 58;

Eine Lösung von 2,0 g 3-(4-Hydroxy-benzyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4i-carbonsäure-diphenylmethylester in 21,6 ml absolutem Pyridin und 2,4 ml Triäthylamin wird während 3 1/2 Tagen im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die schwach gelbe Lösung wird mehrmals unter Zusatz von Toluol unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und an 100 g Silikagel chromatographiert; man wäscht mit Methylenchlorid und eluiert mit Methylenchlorid, enthaltend 5% Essigsäuremethylester, und entnimmt Fraktionen von 100 ml des Lösungsraittelgemisches. Die Fraktionen 5-8 enthalten weitgehend reiner 3-(4-Hydroxy-benzyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester,

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der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthylather und Cyclohexan in Form von feinen, etwas wachsartigen Kristallen bei 167-168° schmilzt (Analysenpräjjarat: F. 169-170 nach wiederholtem Umkristallisieren aus Methylenchlorid, Diäthylather und Cyclohexan und Trocknen unter Hochvakuum boi

ο 20 oo
35 ); IaJ_n = -84 ± 1 (c - 0,936 in Chloroform); Dünnschicht-

• chromatogramm (Silikagel): Rf = O_#5O (System Toluol/Er;sigsäureäthylester 2:1), Rf = 0,69 (System Toluol/Essigsäureäthylcster 1:1), Rf - 0,20 (System Toluol/Aceton 9:1) und Rf = 0,38 (SysVe:.i Toluol/Aceton 4:1) (die entsprecliende Ccph-2-cirr-verbindung zeigt in diesen Lösungsmittelsystemen folgende Rf-Werte: 0,43, 0,67, 0,15 bzw. 0,38); Ultraviolettabsorptionsspektrura (in 955-'IcZeJa Acthanol) : >■ ~ 267 mμ (B- 96OO) und λ . = 240 ηιμ (£- 6700}; Infrarotabsorptionsspektrura (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,79μ, 3,02μ, 5,60μ, 5,79μ, 6,01μ, 6,52μ, 6,60μ, 7,93μ, 8,Ο8μ, 8,57μ, 9,Ο3μ, 9,85μ, 1Ο,41μ, 11,98μ, 13,3Ομ, 14,23;.« und 14,46μ.

Die Fraktionen 9 und IO enthalten ein Gemisch der beiden isomeren Verbindungen und v/erden zusamrr.cn mit cien Mutterlaugen der Fraktionen 5-8 kristallisiert, wobei weitere reine Ceph-3-em-verbindung erhalten wird. In den folgenden rrakticr.c wird praktisch reines Ausgangsmaterial eiuiert, welches bei weiteren Isomarisierungsansätzen wieder eingesetzt werden kann.

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Γ- i -■ O

Beispiel 59 :

Das Gemisch des >-(2,5-Dimethoxy-bcnsyl)--70-phenylaeetyl-amino -ceph-2-em-45-carfconsSure-diphonyImethyleuters und ■ der entsprechenden Ceph-^-cm-verbindung, (Irin wan nach dem :iin Beispiel 54 beschriebenen Verfahren durch Auswaschen der SiIikagclsäule mit Methylenchlorid und aus der Kristall! catior»«-· mutterlauge erhält, v/ird in JO ml absolutem Hethylenchlorid Gelöst, dann unter Eiskühlung rr.it O,jjo^ g gereinigter >Chlcrporbcnzoesäure versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgor.isch v/ird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand v/ird in Kethylenchlorid aufgcnemrnon ur.d zweimal mit 0, i5-n. v/ässriger Dikaliurnhydrogo^r-v.nGphatlösunr; ccv.^raschen; die wässrigen V/aschlosungen v.*erden mit Kethylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eir.codampft. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und in der Wärme bis zur beginnenden Trübung mit Cyclohexan versetzt. Nach dem Abkühlen v/ird das feinkristalline Material abfiltriert und getrocknet. Nach nochmaligem Kristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch schmilzt das 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-7ß-phenylac;etyl-äminö-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmcthylester-

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1-oxyd bei 180-185° (unkorr.i Zers.) [α]£° = +65° ± 1° (c = 1,068 in Chloroform); Dünnschichtchromatographxe (Silikagel G; Entwicklung mit Joddanipf): Rf = 0,44 (System Toluol/Aceton 4:]), Rf == 0,48 (System Toluol/EssicaUuroäthylester 1:1), Rf =■- 0,09 (Sy-stem Toluol/Esoigsäurcäthylestor 4:1)"und Rf = 0,19 (System Toluol/Diäthylester 1:1); Ultraviolettabsorpticnsspoktrurn (in 95#igem Aethanol; nicht-denaturiert): λ - 267-263 m/t(£-- 12600) und,) _min = 2hk ηγ<(£= 7250); Infrarotaboorptionscpcktru::. charalctoriGtische Bandon in Methylenchlorid bei 2,99A, X¹IB^, 5,75/t, 5,90//, 6,6^, 8,1^, 8,48^c, 9,5J.<^und

und in Mineralöl bei 2,9^, 5,6l£c, 5,7^, 5,9^,

8,12^, 8,4^x, 8,52/^, 9*ty^,. 9Al_yu,

und 9,80/t . Aus den Mutterlaugen kann durch eine weitere Menge des gewünschten Produkts erhalten werden.

Beispiel 60:

Eine Lösung von 4,5 g eines Gemisches des 3-(4-Kethoxy~bonz;yl)-7p~phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4j-carbonsäuro-dipbehylrne thy !esters und der entsprechenden Coph-5-oraverbindung, die man im Verfahren des Beispiels 53 bei der Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie erhalten kann, in

109883/1831

BAD ORIGINAL

75 ml Methylenchlorid wird mit 1,3¹I g gereinigter 3-Chlcrperbenzoesäure versetzt und während einer Stunde b-i Jlaawtc-f.iporatur stehen gelassen." Man wäscht dreimal mit 0,5-molarer v.-ässriger DikaliumhydrogenphosphatDösung und extrahiert die wässrigen Lösungen mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen worden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlusung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an der 20-fachen Menge Silikarel chromatographiert. Das 3-(4-Methoxy-benzyl)-70-pheny1acοtyl- «nino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l--oxyä wird mit einem 9*1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch von Kothylcnehlorid und Cyclohexan kristallisiert und aus einem Methylenchlorid/ Diäthyläther- und einem Essigsäuremcthylester/Diäthyläther-Gemiseh umkristallisiert und v/ährend 20 Stunden unter Hochvakuum bei 35 getEcknet. Die farblosen, verfilzten Kristalle schr/iel:;-..·- bei 179-181 (unkorr.; mit Zersetzen); WZ = +71° + 1° (c = 0,962 in Chloroform); Dünnschichtchromatogrrj:·:«: Rf = 0,29 (System Toluol/Diäthyläther 1:1), Rf = 0,36 (System Toluol/Acoton 4:1), Rf = 0,42 (System Toluol/Essigssureäthylester 1:1) und Rf = 0,10 (System Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95Jo Aethanol, nicht-denaturiert): >.

¹ max

> II5OO) und^.^ = 241 TDjCc(S - 5200); Infrarotab-

108883/1831 bad ohiginal

sorptlonsspektrum: charakteristische Banden bei 2,93al, ~5,*Λ 5,57/c, 5,78/0 5,92/t, 6,63^ (Schulter), 6,6«^, 7^27.^, S, 8, 5h/i, 9, O^, 9> 6IA, 9, y^und 9, 9}^<- (in Ke fchyl eneh 1 or id) und bei 3,03^, 5,62^*, 5
n Mineralöl).

Beispiel 61:

Eine Lösung von 2,9 g 3-(4-Methoxy-l-napht.hylmethyl)-7,-iphenylacetyl-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure-2_# 2₁2-trIchloräthy1-ester in 20 ml Methylenchlorid wird bei O mit O_#91 g 3-Ch.lorperbenzoesäurc versetzt, Man lässt während einer Stunde- bei Zimmertemperatur stehen und wäscht dann mit einer 55iigcn wässrigen Natriumsulfitlösung, 5%iger wässriger Katriumhydrogencarbo:·.=..-»-.-lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Die Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an lOO cj SiIikugel chromatographiert, wobei man mit Methylcnciilorid, onth-ilttx.l 10% Essigsäuremethylester, eluiert und Fraktionen vom 5OO ml entnimmt. Die Fraktion 3 enthält das reine 3— (4-MetJhoxy-l-neiphthylmethyl)-73-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,?,2-trichloräthylester-1-oxyd, das bei 195-196° schmilzt; Infrarot-

V 109883/1831

BAD ORIGINAL

absorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99μ, 5,61μ, 5,74μ_# 5,99μ, 6,29μ und 6,52μ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf - 0,47 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 4:1)

Beispiel 62:

Eine Lösung von 3,35 g des Gemisches des 7/?-Phenylacetyl-amino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure-diphenylmethylesters und des 70-Phenylacetyl-amino-3-(2-thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylioethylesters (Beispiel 51) in 50 ml Methylenchlorid wird auf 0 abgekühlt und unter Rühren mit 1,1 3-Ch3orpcrben2OGnäure vorsetzt, wobei iaan letztere auf "cir/nal zugibt. Man rührt während einer Stunde bei Zinnici-temperatur weiter und wäscht dann mit einer 55Cigen wässrigen Katriurisulfitlösung und einer 5%igen wässrigen Natriumhyclrogcncarbonbtlösunc;,, trocknet über Magnesiumsulfat und dnmpft unter vermirKlortera Dru-λ ein. Man erhält so das 7j3-Phenylacetyl-amino-3~ (2- thenyl)-ceph-3-emr-4—carboneäure-diphenylmethylester-l-oxyd, das nach Umkristallisieren aus Essigsciureäthylester b^i 205-206 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf «= 0,45 (System: Toluol/Essig.säureät hylester 1:1) und Rf = 0,41 (System: Toluol/Aceton 4:1)1 Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralö]):

lu.883/1831 bad

charakteristische Banden bei 3,00μ, 5,60μ, 5,79μ, 6,00μ und 6,52μ.

Beispiel 63;

Eine Lösung von 1,4 g S-Furfuryl-V/S-phenylacctyl-nminoceph-2--em-4c-carbonsäure-dipheny.lmethy].ester in 40 ml absolutem Methylenchlorid wird im Eisbad abgekühlt, dann mit 0,52 g gereinigter 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und während einer Stuηco bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man wäscht die Reaktionslösung mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung, einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und destilliertem Wasser; die wässrigen Phasen v/erden mit wenig Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert und ergäbt das S-Furfuryl-T^-phenylacetyl-araino-ceph-S-em-^-carbcnsäurediphenylmethylester-1-oxyd , das bei 205-208° schmilzt (Analysenpräparat : P. 209-210,5° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan und Trocknen unter Hochvakuum bei 35° während 24 Stunden); [a]²⁰ - + 73 JK 1 (c= 0,937 in Oioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,53 (System: Toluol/Essigsäure-

109883/1831 BAdOB₁GINAL

äthylester 1:1), Rf = 0,37 (System: Toluol/Essigsäureäthyleater 2:1) , Rf = 0,41 (System: Toluol/Acetor. 4:1), Ri = 0,23 (System: To)uo3/Aceton 9:1) und Rf = 0,89 (SyKVtMi: h2L;-./it:ji--:hio::lc_v·'Aceton 6:1); UltraviolettabsorplionsspskUum (in 95';'.ige:a Aot hnno]) : >» . 256 ΐημ (£ = 9700) und Λ . = 240 ιημ (£~ 5150); Infrarot-

JTlc\*{ JT13 D

absorptionsSpektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,Ο2μ, 5,58μ, 5,77μ, 6,00μ, 6,5Ομ, 6,66μ, 7,36μ, 8,11μ, 8,53μ, 9,00μ, 9,38μ, 9,66μ, 9,8Ομ, 1Ο,38μ, 12,7Ομ, 13,32μ, 13,53).: 13,71μ, 14,34μ und 14,44μ.

Beispiel 64,:

Eine Lösung von 1,51 g 3- (4-IIydroxy-bcnzyl)-7/3-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure-diphenylmethylester in 40 ml Methylenchlorid wird im Eisbad gekühlt und mit 0,52 g gereinigter 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man lässt während einer Stunde bei Raumtemperatur reagieren und extrahiert die Reaktionslösung nacheinander mit 5%iger wässriger Natriujvihydroger. Sulfitlösung, 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und Wasser. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit wenig Methylenchlorid nachextrahiert; die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäurcmethylottter und Cyclohoxan kristallisiert und ergibt das 3-(4-IIydroxy-bGn2yl)-7^-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenyl]tiethylestcr-l-oxyd,

109883/1831 _MMJll

BAD ORIGINAL

I „ „ »■, ^ -~ '« 1

welches nach weiteren Kristallisieren aus einen Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan und Trocknen unter Hochvakuum bei 35° während 20 Stunden bei 192-193° schmilzt; ££ ^⁰ = +36° + 1° (c = 1,025 in Dioxan); Dünnschichtchroiaatοgramm (SiIikagel: Entv.äekeln mit Jod): Rf = 0,18 (System: Toluol/Essigsäure äthylester 2:1), Ri =0,36 (System: Toluol/Sssigsäureäthylester 1:1), Rf--= 0,24 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,07 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf = 0,52 (System: Kethylenchlorid/Aceton 6:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (95/-iiger Aethanol):A _χ = 268 mjn (£ = 11300) und ^_min = 241 m^ ( ί = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei

8,48/i, 8,70«, 9,02t,, 9,78_Mf 12,03^, 13,45υ und I4,26n.

/ / I I t I i

Beispiel 65:

Eine Lösung von 15,1 g 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-7ßphenylacetyl-amino-ceph-2-em-4j-carbonsäure-diphenylmethylester. (einmal aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Diäthyläther umkristallisiert) in 300 ml absolutem Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und mit 4,87 g gereinigter 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Reaktionslösung wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 500 al 5?£ige wässrige Natriumsulfitlösung ausgegossen. Nach gutem Schütteln wird die organi-

1098 83/1831

BAD ORIGINAL

sehe Phase abgetrennt und dreimal mit je 200 ml einer wässriger. Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 200 ml V7asser gewaschen; die wässrigen Phasen wer de; η mit 200 ml Methyler.chlorid nachextrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesium sulfat getrocknet und konzentriert.. Die eingeengte Lösung wird in der Wärme mit Cyclohexan versetzt, worauf sich ein Niederschlag in Form feiner farbloser Nadeln ausscheidet, der nach Lbfiltricren, Waschen mit Diäthyläther und Trocknen das 3- (5~Methoxycarcony 1-f iir f ury 1)-7 £-pheny lace ty 1-amino-ceph-3-em-4-carbon sau re-d iphenylmethy]ester-l-oxyd ergibt, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton, Diäthyläther und Cyclohexan und 20 stündigem Trocknen bei 35 und unter Hochvakuum bei 198,5-200° (unkorr.) schmilzt; lo]^° = + 69° ± 1° (c = 0,963 in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,30 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1), Rf = 0,19 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Rf - 0,23 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,10 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf = 0,72 (System: Mcthylenchlorid/Aceton 6:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Aethanol) : λ - 267 ιαμ

max

(£= 21800) und *_min = 233 ταμ (£=8600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99h, 5,60p, 5,77μ, 5,79μ (Schulter), 5,99μ, 6,52μ, 6,58μ, 6,68μ, 8,17μ, 8,29μ, 8,54μ, 8,69μ, 9,12μ, 9,59μ, 13,16μ, 13,88μ, 14,32μ und 14₄44μ.

1 C 9 C 8 3 / 1 8 3 1

Die Mutterlauge enthält lt. Dünnschichtchromatogramra (Silikagel; u.a. System: Toluol/Essigester 1:1) noch grössere Mengen des gewünschten Produkts, welches durch Chromatographie an Silikagel isoliert v/erden kann (Elution mit ?lci hy.l onch3or:i d, enthaltend 15-20% Essigsäuremethylester).

Beispiel 66:

Eine Lösung von 0,31 g 3-(S-Methoxycarbonyl-2-pyrryl-' me thy l)-7/3-pheny lace ty l-aniino-ceph~2-em-4f -carbonsäur e-dipheny!- methylester in 10 ml Methylenchlorid wird auf 0 abgekühlt, mit 0,100 g 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und während einer Stund: bei Zimmertemperatur gerührt. Man wäscht mit einer 5%igen wässrigen Natriumsulfat- und einer 5%igon wässrigen Katriunihydrogc-.--carbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an 4 g Silikagel chromatography r-rt, wobei man mit 2 5 ml-Fraktioncn von Methylenchlorid, enthaltend 10% Essigsäuremethylester, eluiert. Fraktionen 4-5 enthalten das gewünschte 3-(5-MGthoxycarbonyl-2-pyrrylmethyl) -7i3-pheny3.acetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure- diphenylester-1-oxyd , das nach Kristallisieren aus Essigsäure-Sthylester bei 195-197 schmilzt; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,28 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,34 (System: Toluol/Aceton 4:1); Ultraviolett-

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BAD ORiGfNAL

absorptionsspektrum (in Methanol) : X = 274 πιμ (£. = 16400)

rrictX

und λ . = 245 mu (£ = 7000); Infrarotabsorptionsspektrum mxn

(in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99μ, 5,57μ, 5,68μ, 5,82μ_# 6,04μ und 6,55μ.

Beispiel 67:

Eine Lösung von 17,4 g. durch SchneiIchromatogramm an Silikagel gereinigter, amorpher IB-(D-5-Diphenylmethoxycarbonyl-5-phthalimido-valeroyl-amino)-3-(5-methoxycarbonylfurfuryl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure-diphenylmethylester in 70 ml Methylenchlorid wird mit 3,3 g gereinigter 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und die hellgelbe Lösung wird während 90 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung geschüttelt; die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml einer 5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer kleinen Menge eines Aktivkohlepräparats behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wird in der Wärme auf ein

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Volumen von etwa 100 ml eingeengt und bis zur beginnenden Trübung mit Diäthyläther versetzt. Man lässt zunächst bei Raumtemperatur und dann bei etwa 4 stehen. Das farblose Kristallisat wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Diäthyläther und Methylenchlorid und mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das Analysenprodukt des so erhältlichen 7/3-(D-S-Diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-valeroyl-amino)-3-(5—methoxycarbonyl—furfuryl)—ceph—3—em—4—carbonsäure-diphenylmethylester-l/3-oxyds wird zweimal aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert und im Hochvakuum bei 35 während 24 Stunden getrocknet, F. 168-169 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aetha-

nol) : X = 260 πιμ (£ = 22 ¹OOO) und 239 πιμ (£ = 17'70O) max

und A . = 245 ταμ (£. = 14'50O); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,96μ, 5,58μ, 5,73μ (Schulter), 5,75μ, 5,82μ, 5,93μ, 6,57μ, 7,18μ, 7,63μ, 7,95μ, 3,28μ, 8,56μ, 9,58μ, 9,69μ und 13,17μ (in Mineralöl) und bei 2,92μ, 5,55μ, 5,78μ (Schulter), 5,8Ομ, 5,9Ομ, 6,6θμ, 6,67μ, 7,19μ, 7,64μ, 8,22μ, 8,3Ομ, 8,54μ, 8,74μ, 9,12μ, 9,6θμ, 9,82μ, lO,13μund 1Ο,48μ (in Methylenchlorid).

Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft, wobei ein gelblicher Schaum erhalten wird. Im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Toluol/Aceton 2:1) können neben einer weiteren Menge des obigen Produkts in geringerer Menge

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das isomere^polarere Sulfoxyd; relativer Rf-Wert = 0,64; und in Spuren eine weniger polare Verunreinigung; relativer Rf-Wert 1,30; nachgewiesen werden. Dieses Gemisch lässt sich durch Säulenchromatographie an Silikagel in die Komponenten auftrennen.

Beispiel 68:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 57 anstelle des 3- (4-Methoxy-l-naphthylmethyl) ^ß-phenylacetylamino^-em-4£-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylesters den 7ß-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-3-(4-hydroxybenzyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure-diphenylmethylester in Methylenchlorid und oxydiert mit 3-Chlorperbenzoesäure, so erhält man das Gemisch der α- und ß-1-Oxyde des 7/3-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D- (α) -phenylglycyl]-amino-3-(4-hydroxybenzyl)-ceph-S-em^-carbonsäurediphenylmethylesters, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 17Ο-172 schmilzt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): α-Isomeres Rf = 0,20 und ß-Isomeres Rf = 0,13 (System: Toluol/ Aceton 4:1), α-Isomeres Rf = 0,91 und /3-Isomeres Rf = 0,71 (System: Chloroform/Aethanol 2O:l) und α-Isomeres Rf = 0,57 und /3-Isomeres Rf = 0,34 (System: Chloroform/Aethanol 30:1); IJltraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : X = 207 mp

rricix

(«f = 13'410) und /^ . = 272 mu ( £ = 2'79O).

mm ^ ^v^

Beispiel 69:

Eine Lösung von 2,0 g 3-(5-Fluor-2-hydroxy-benzyl)-7ö-phenylacetylamino-ceplv-2-em-4€-carbonsäure in 10 ml Isopropanol wird bei 0-5 portionenweise mit 1,2 g 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf die Hälfte eingeengt und mit 10 ml Diäthyläther verdünnt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigsäuremethylester umkristallisiert; man erhält so das 3-(5-Fluor-2-hydroxy-benzyl)-7-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-l-oxyd, das bei 183-185 schmilzt; DünnschichtchroHiatogramm (Silikagel) : Rf = 0,48 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,64 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) und Rf = 0,77 (System: Chloroform/Methanol 1:1).

Beispiel 70:

Eine Lösung von 10,2 g des Gemisches der 3-(2-Methoxybenzyl)-7 β-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4^-carbonsäure und 3-(4-Methoxybenzyl)~7ß-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4t-carbonsäure in 2 50 ml eines

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l:l-Gemisches von Acetonitril und Aceton wird auf 0 abgekühlt und mit 3,0 g 3-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren unter Eiskühlung fallen weisse Kristalle aus, die durch Zusatz von 10 ml Dimethylsulfoxid wieder gelöst werden. Man rührt noch während je einer Stunde unter Eiskühlung und bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck die Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Essigsäuremethylester gelöst und mit Diäthylather versetzt; das weisse kristalline Gemisch des 3-(2-Methoxybenzyl)-70-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-l-oxyds und des 3-(4-Methoxybenzyl)-7j3-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α) -phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-l-oxyds fällt aus, F. 216-218 (Zersetzen) : Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,53 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50), Rf = 0,88 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,74 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:-21:6:ll) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Acetonitril): Λ ⁼

max

270,5 mu (£ = 9930), λ . = 221 mu (f = 12'79O) und λ .

min mm

= 243 πιμ (£ = 5480) j Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 3,00μ, 5,62μ, 5,78μ, 5,96μ, 6,48μ, 6,83μ, 7,25μ, 7,99μ, 8,47μ, 8,96μ, 9,63μ, ΙΟ,ΟΟμ, 12,21μ, 13,88μ und 14,8Ομ.

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- 19O -

Beispiel 71:

Eine Lösung von 5,40 g 3-(2-Thenyl)-70-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4fc-carbonsäure in 75 ml Isopropanol und 75 ml Acetonitril wird bei 0-5 mit 2,22 g 3-Chlorperbenzoesäure (techn. 8 5%) versetzt. Aus der anfänglich klaren Lösung scheidet sich ein weisser Kristallbrei ab, der nach zweistündigem Rühren bei 0-5 mit Hilfe einer Glasfilternutsche abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol, Essigsauremethylester und Cyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält so das 3-(2-Thenyl)-70-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbony1-D-(α)—phenylglycyl]-amino-ceph-S-em^-carbonsäure-1-oxyd, das bei 216-219 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,65 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,57 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40: 10:50) und Rf = O,66 (System: Chloroform/Methanol 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): ^ = 239 mp (£ = 12'30O) und λ = 253-261 ίαμ (£ = 10'90O) i Infra-

Iu el X

rotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5,65μ, 5,8θμ, 5,99μ und 9,98μ.

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Beispiel 72:

Eine Lösung von 2,5 g 3-(5-Diphenylnethoxycarbonylfurfuryl)-7ß-phenylacetylamino-ceph-2-em-4 f-carbonsäure-diphenylmethylester in 10 ml eines 1:1-Gemisches von Acetonitril und Isopropanol vrird bei 0-5° mit 0,7 g 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in der üblichen Weise (siehe Beispiel 71) aufgearbeitet und das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Silikagel; Eluieren mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester) gereinigt. I-Ian erhält so als farbloses, schaumiges Material das 3-(5-Diphen3rlmethoxycarbonylfurfuryl)-7ß-phenylacetylarcino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,43 ('System: Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,53 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95/j-igem wässrigem Aethanol):X = 269-273 niü (£ = 21¹OOO).

Beispiel 73:

Durch Behandeln von 0,70 g des 3-(5-Diphenylmethoxycarbonyl-furfur3'-l)-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbon-

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säure-diphenylraethylester-1-oxyds mit 5 ml Trxfluoressxgsaure und 2 ml Anisol erhält man das 3-(5-Carboxy-furfuryl)-70-phenylacetylamino-ceph-S-em-^carbonsäure-l-oxyd«, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel)ι Rf = 0,15 (System: n-Butanol/Aethanol/ Wasser 40:10:50).

Beispiel 74:

Eine Lösung von 0,65 g des 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-7/3-pheny !acetyl- amino-ccph-3-om-4-carbonsäurc-di phony .ir.ieLhy]-ester-1-oxyds in 45 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 3,6 g Natriumdithionit behandelt und das Gemisch mit 12 ml Essigsäure·- chlorid verset2t. Das sich während der Reaktion leicht erwärmende, dunkelbraune Gemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit einer konzentrierten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Nach dem Nachlassen der kräftigen Kohlendioxydentwicklung wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Methylcnchlorid nachextrahiert. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird an 25 g Silikagel (5% Wasser enthaltend) chromatographiort. Man eluiert den 3- (2, 5-Dimetho>cy-

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■5 * β ft»*» ίι>

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benzyl)-7ß-phenylacetyi-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem 7:3-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid und mit reinem Methylenchlorid; er schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan bei 157-153,5° (unkorr.). Das Produkt ist dünnschichtchroinatographisch einheitlich (Silikagel G; Systeme: Toluol/Diäthyläther 1:1, Toluol/Essigsäureäthylester 1:1 und Toluol/Aceton 4:1) und unterscheidet sich in keiner Weise von dem nach dem Verfahren des Beispiels 54 erhältlichen Produkt.

■ Beispiel 75:

Eine Lösung von 2,65 g 7ß-Phenylacetyl-amino~3-(2-thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1- oxyd in 60 ml eines 9:1-Gemisches von Tetramethylensulfon und Acetonitril wird auf 0° gekühlt und unter Rühren in einem Ultraschallbad mit 2,25 g Natriumdithionit behandelt. Man gibt portionenv/eise 1 ml (1,1 g) Essigsäurechlorid innerhalb von 60 Minuten zu und giesst dann in eine kalte 5/^ige v/ässrige Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Man extrahiert dreimal mit Diäthyläther. Der erste Extrakt ergibt ein kristallines Produkt; die erhaltene Mutterlauge und die beiden anderen Extrakte werden bis zur Entfernung des Tetramethylensulfons mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit dem ersten kristallinen Produkt

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vereinigt und an 30 g SiliJcagel (reinst) chromatographiert. Man eluiert den 70-Phenylacetyl-amino-3-(2--thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethy!ester mit Methylenchlorid.

Das Produkt «chmilst b«i 183-184°. Beispiel 76:

Eine Lösung von 0,317 g 3-(4-Methoxy-l-naphthylmethyl)-7ß-phenylacctyl-amino-ccph-3-em-4-carbojinäuro-2_/ 2,2-trichloräthylester-1-oxyd in 10 ml eines 9:1-Gemisches von Tetramethylensulfon und Acetonitril wird mit 0,250 g Natriumdithionit behandelt und das Gemisch auf 0° gekühlt und im Ultrn.sehullbad behandelt. Man versetzt dann auf einmal mit 0,275 g Essigsäurechlorid, lässt während 3O Minuten reagieren und gibt; nochmals eine gleiche Menge Essigsäurechlorid zu. Nach weiteren 30 Minuten v/ird das Reaktionsgemisch auf eine 5%ige wässrige Natriumhydrpgencarbonatlösung ausgegossen. Man extrahiert mit Di- äthylather, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatogrc-phiert, wobei man mit Methylenchlorid extrahiert und Fraktionen von 50 ml entnimmt. Fraktionen 3 und 4 ergeben den 3-(4-Methoxyl-naphthylmethyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-3-era-4-carbonsäurc—

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2,2,2-trichloräthylester, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthy!ester und Diäthylather bei 164-165 schmilzt» Dünnschichtchroraatograme (Silikagel): Rf = 0,73 (System: Toluol/Essigeäureäthyleeter 1:1) und Rf * O,59 (System: Toluol/Aceton 4:1)t Infrarotabeorptionsspektrura (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99μ, 5,63μ, 5,75μ, 5,99μ, 6,12μ, 6,29μ und 6,53μ.

Beispiel 77:

Eine unter Erwärmen hergestellte Lösung von 1,55 g

3- (5-Methoxycarbonyl-2-furfuryl) -7/3-phenylnccty?~amino-ceph-3 em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxyd in 35 ml eines 9:!-Gemisches von absolutem Tetrnraethylensulfon und Acetonitril wird mit 1,38 g Natriumdithionit-monohydrat versetzt. Man rührt während einigen Minuten mit einem kinetischen Ultraschallrührer, wobei sich eine feine Suspension bildet, die im Eisbad abgekühlt, mit 0,6 ml Essigsäurechlorid versetzt und während 50 Minuten bei 0-2 gerührt wird. Die Reaiitionslöfung wird mit 100 ml Dssigsäureäthylester verdünnt, mit 3 Portionen (100, 50 und 50 ml) 5<£iger wässriger Natriunihydrogencarbonatlcsung auscj schüttelt und mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden

zweimal mit je 70 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die organischen Auszüge werden vereinigt, über wasserfreiem Magne-·.. siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 50 ml Diäthyläther überschichtet, mit ca. 200 ml destilliertem Wasser versetzt und während 30 Minuten bei 4 aufbewahrt. Der Niederschlag v/ird abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an 65 g Silikagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 3% Essigsäuremethyloster, wird der 3- (5-Methoxycarbony 1-2-furfuryl) -7/3-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonSfture-diphenylmethylester eluiert, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan bei 189-190,5 schmilzt (Änalysenpräpatat: P. 190-191° in farblosen, verfilzten Nadeln nach nochmaligem Kristallisieren aus dem gleichen Gemisch); [ajy = -75° ±1° (c= 1,092 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,72 (System: Toluol/Aceton 2:1), Rf = O,60 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf - 0,36 (System: Toluol/ Aceton 9:1) und Rf = 0,76 (System: Toluol/Essigsäurer.thylester 1:1) und Rf = 0,65 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Aecna-nol) : λ __ = 268 ΐημ (£= 21300) und ^ . =273 ταμ [£= 9100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99μ, 5,59μ, 5,74μ, 6,Ο1μ_# 6,48μ, 6,52μ (Schulter), 7,43μ, 7,61μ, 7,94μ, 8,12μ, 8,27μ, 8,51μ, 8,69μ, 9,16μ, 9,81μ, 1Ο,36μ, 13,18μ

Beispiel 78:

Eine Lösung von 0,754 g 3- (4-Methoxybenzyl)-7/3-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-l-oxyd in 5,5 ml Dimethylformamid wird mit 0,676 g Zinn-II-chlorid-dihydrat versetzt und die Lösung auf 0° gekühlt. Man tropft 2,4 ml Essigsäurechlorid unter Rühren zu, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und giesst das Reaktionsgemisch auf Eis aus. Das weisse kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert. Die so erhältliche 3-(4-Methoxybenzyl)-70-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure schmilzt bei 145-148 ! Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,65 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50), Rf = 0,92 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf = 0,85 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 40:10:40); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5,58μ, 5,65μ, 5,86μ, 6,5Ομ, 6,60μ, 7,61μ, 8,11μ, 8,44μ, 12,23μ, 13,27μ, 13,82μ und 14,23μ.

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— 1 QQ _ ·

Beispiel 79:

Man löst 3,38 g 3- (2-Thenyl)-7fl~[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenyIglycyl]-amino-ceph-S-em-^-carbonsäure-1-oxyd und 3,1 g Zinn-II-chlorid in 100 ml Dimethylformamid und versetzt tropfenweise und unter Rühren bei -5 bis Θ mit 10 ml Essigsäurechlorid. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch auf eiskaltes Wasser ausgegossen; das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält so die rohe 3-(2-Thenyl)-7j3-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenyIglycyl]-amino-ceph-S-em-^carbonsäure, die bei 128—135 schmilzt und ohne Reinigung weiterverarbeitet wird ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,69 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,62 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 4O:lO:5O) und Rf = 0,68 (System: Chloroform/Methanol 1:1).

Beispiel 8O:

Zu einer Lösung von 1,3 g rohem 3-(5-Carboxy-furfuryl) -7/3-phenylacetylamino-ceph- 3-em-4-car bonsäur e-l-oxyd und 1,7 g Zinn-II-chlorid in 20 ml Dimethylformamid werden

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unter Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise 6,0 ml Essigsäurechlorid gegeben, wobei die Temperatur bei 0-5 gehalten wird; anschliessend wird 2 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der für freie Säuren üblichen Weise, aufgearbeitet; siehe Beispiel 78. Chromatographie des Rohproduktes (Silikagel, gewaschen mit Salzsäure; Eluieren mit einem 4:1-Geraisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester) und anschliessende Kristallisation aus Essigsäuremethylester ergeben die S-tS-Carboxy-furfurylJ-^ß-phenylacetylamino-ceph-S-em-4-carbonsäure, F. 183-186 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,24 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10: 50) und Rf = 0,55 (System: Chloroform/Methanol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,96μ, 3,18μ, 5,65μ, 5,73μ und 5,90μ.

Beispiel 81:

Eine Lönunc von 0,365 K >(^-Kethoxy-bsnr.yl)-7«-phc nylciC^r:tyl-ü!r:3ru;-coph-3-ctp.-4-car}jon5;-:I\irc-üiiJriCny]nicthylostcr in 2 ml Anisol und 3 ml Trifluorossicaäuro wird wahrend PO Minuten bei Zimmer temperatur .stehen Gelassen. J-Ian entfernt άΐο ΐΐ·ί-fluoressigsäure unter veimindcrtem Druck, vorsetzt den Rückstand mit Toluol und dampft erneut zur Trockne ein. Das Roh-

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produkt wird in 50 ml Diäthyläther und 50 ml 0,5-molarer wässriger Dikaliurchydrogenrhc.sphatlösung aufgenommen; man trennt die organische Phase ab und extrahiert sie zweimal mit je 10 iil der obigen Dikaliurnphoaphatlösung. Die wässiu^on Lösungen v/erden zweimal mit je 20 ml Diäthylather gewaschen, voreinigt, mit 50 ml EssigsüureKthy!ester übercchichtet und mit SObiger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Man trennt die Schichten; die wässrige Lösung wird zweimal mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert und die organischen Lösungen viermal mit je ^O ml einer gesättigten wässrigen IJatriumchlcridlüsung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird an einer Säule mit 25 g Silikagel (Zusatz von 5% V/asser) chromatographiert. Die "p-(h-Kelho:cybenzyl)-Vß-phenylacetyl-amino-ceph-S-em-^carbonsäure

wird mit Methylenchlorid, enthaltend 7-10& Aceton, eluicrt.

Man erhält eine weitere Menge durch Auswaschen rr.it Mcth;,'3enchlorid, enthaltend 12-20£ Aceton, während dir.· mit reinem Aceton ausgewaschene Fraktion mit einer polaren Substanz verunreinigt ist. Die Fraktionen mit der reinen J- (^I-Mctho.xybenzyl)-7Ö-phenylacetyl-amino-ceph-3-Gni-4-carbonsäure werden

vereinigt, aus Dioxan lyophilisiert und unter Hochvakuum boi ° während 15 Stunden getrocknet. Die anfänglich amorphe Sub-

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stanz kann kristallin erhalten v/ordcn und schrillst boirn Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsüurerr.c thy .!ester, Mcthylenchlorid und Cyclohcxan bei 170-171,5°; [«3^° - -56° + 1 (c = O,96l in Dioxan); Dünnachichtchromatcgramm (Silikagel G; Entwicklung mit Joddampf): Rf - 0,64 (System n-Eutanol/ Essigsäure A'asser 67:10:2p), Rf = 0,715 (System n-Butanol/ EssigsäureA^asser 4θ:1Ο:4θ), Rf = 0,7²I- (System Essigsäureäthylester/Pyridin/Sssigsäure/V/asser 62:21:6:11), Rf - 0,^5 (System n-Butanol/EssissäureA/asser 75:7,5:21), Rf = 0,^0 (System n-Butanol/Aethanol/Wasser 4θ:1Ο:4θ) und Rf = 0,4% (System n-Butaiiol/Pyridir./iSssigsäurc/V/aoser ^3:2-i-:8:30); Ultrr.-yiolettabsorptionGspektrurni in 95/^ Aethanol (nicht-denaturiert)

98ΟΟ) und ^_1n = 239 y^(£ --= 7^50) und in

0,1-n. wässriger ilatriumhydrogencarbonatlösungt^ , = 259

max

und ^_min = 237 m^(£= 8850).

.tysispiel

max

Ein Gemisch, bestehend von 0,7 g. 3-(2,5-Dirnethoxy-

phcnylmcthy]ester und ^i ml Anisol in l6 ml ^rrrifluorec.':.ipjci^:.urG, wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit Toluol und dfimpft unter vermindertem Druck

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ein; der Rückstand wird noch einige Maie in Toluol men und eingedampft, dann unter Hochvakuum Getrocknet und an 30 g mit Salzsäure cercJnigtcMn Silikagcl (Säule) chrc;::atographicrt. Die gewünschte 3-(2,5-Diir.ethoxy-bcnzyl)-7i3-phonyl- . acetyl-amino~ceph-3-em-4--carbonsäure wird mit einem 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremathylester eluiert und aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 207°; Dünnschichtchromatograrnni (Silikagel G): Rf = 0,^1 (System n-Butanol/Aethanol/W'asser 40:10:50), Rf = 0,74 (System n-Eufcanol/EssigsäuroAiasacr ^0:10:^10) un.d Hf - 0,7 (System ESsigsäureäthylester/Pyridin/Ensigsäuro/V/aGser 62:"21:6: ll)jl Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charal-rteristiöche Biindcn bei 'J>

und I¹1,03jU\ Ultraviolettabsorptioniispoktruin (in 9^iCeM Aethanol, nicht denaturiert): ^_max - 264 κμ*-(<£ = ccOO) und λ ^_n - ~^u" K/uUt^ 71QQ).

Beispiel 83;

Ein Gemisch von 1,2 g 7ß-Phenylacetyl-amino~3-(2-thenyl) -ceph-B-env^-carbonsaure-diphenylmethylester und

äüyfis_l5/1 83 ! _BAD ORIGINAL

1,08 g Anisol wird mit 20 ml Trifluoressigsäure behandelt und während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird nach Zugabe einer gleichen Menge Toluol unter vermindertem D3nck verdampft und der Rückstand zwischen flssiysäureüthylester und wässriger Dikn] iurnhydrogenphosphat-ruf lerlü-sung (pH - 7,0) verteilt; die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Essigcäureäthylcnter gewaschen, dann mit 20/~igcr wässriger Phosphorsäure ε-.uf pH 2,5 gestellt. Man extrahiert erneut mit Essigsäureäthylester, wäscht die so erhaltenen Extrakte mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Nntriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an 20 g Silikagel (reinst; mit 10% Wasser entaktiviert) chromatographiert. Die mit Methylenchlorid, enthaltend 30-50% Essigsäuremethylester, eluierte 7/3-Phenylacetylamino-3-(2-thenyl)-ceph~3--era-4-carbonsäure kann nicht in kristalliner Form erhalten werden und wird durch Zugabe von einem Aequivalent einer 2-n. Lösung des Natriumsalzes der 2-Aethylpentancarbonsäure in Methanol in das Natriumsalz umgewandelt, das durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt und aus einem Gemisch von Methanol und Aethanol umkristallisiert wird, F. 227-228° (mit Zersetzen); Dünnschi chtc-hronatogramm (Silikagel) : Rf ~ 0,73 (System: n-Butanol/Essigsüure/V7asser 67:10:23), Rf = 0,52 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser

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40:10:50) und Rf = 0,92 (System: Essigßäureäthy] ester/pyrid in/ Essigsäure/Wasser 62:21:6:11) ; Infrarotab£;-orpt ionr.spektrurn (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,01p, 5,60μ, 6,01p, 6,21μ und 6,50μ.

Beispiel 84;

Eine Lösung von 1,0 g 3-(5-Mcthoxycarbonyl-furfuryl)-Vß-phenylacetyl-amino-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenyimethylester in einem eemisch von 16 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann zweimal mit je 15 ml Eisessig versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der restliche Eisessig wird durch Abdampfen zur Trockne unter Zusatz von Toluol entfernt. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid aufgelöst und mit Methanol verdünnt. Der Methylench] orid wird in der Wärme abgedampft und die Lösung mit Diathylather verdünnt, worauf sich farblose Kristalle abzuscheiden beginnen, welche nach dem Abkühlen bei 4 abfiltriert, mit Diäthyläther und Pentan ge waschen und unter vermindertem Druck kurz getrocknet werden. Die so erhaltene 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-7/3-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Diäthyläther gereinigt. Das voluminöse Kristallisat

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scheidet sich beim Erkalten der Lösung bei 4 sehr langsam ab, wird abfiltriert, mit Diäthyläthcr und Pentan gewaschen und kurz getrocknet; nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 35 v:üh-

o 20 rend 16 Stunden schmilzt das Produkt bei 154·-] 55,5 ; I«},". ~ -61 ± 1 (c = 0,969 in Dioxan) ; Dünnschichtchromatogrumm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf = 0,60 (System: Essigsüureäthylester/Pyridin/Essigsäure/VJasser 62:21:6:11), Rf = 0,63 (System n-Butano.l/Essigsäuro/V7asser 40:10:40), Rf = 0,66 (System: Essigsäureäthyl ester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/V7assor 42:21:21:6:10), Rf = 0,48 (System: n-Butanol/Essigsäure/V7asser 75:7,5:21) und Rf = 0,31 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igera Aethanol)

>' ^ = 260 ταμ {h --- 22300) und/. . = 231 ίαμ (£- 7 300); lüirc— jnax nun

rotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Fanden bei 3,Ο2μ, 5,61μ, 5,77μ, 5,83μ, 5,94μ, 6,ΟΟμ, 6,13μ, 6,51μ, 6,59μ, 7,35μ, 7,60μ, 8,40μ, 8,71μ, 9,11μ, 9,71μ, 10,20μυηά 12,34μ.

Die Mutterlaugen enthalten laut Dünnschichtchromatogramm auf Silikagelplatten in den Systemen n-Butanol/Essigsäure/Kasser (67:10:23) und Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser (62:21:6:11) rieben überschüssigem Anisol eine v/eitere Menge der 3- (5-Methoxycarbonyl-furfuryl) -7/3-phenylacety 1-amino-ceph-3-em-4--carbonsäure, welche durch Chromatogrciuhie an Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) isoliert v/erden kann; die Elution des Produktes erfolgt mit einem 9:l~Gemiech von Mctliylenchlorid und Essigsäureinethylester.

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Beispiel 85:

Eine Lösung von 0,789 g 3- (4-Hydroxy-benzyl) -7/3-phenylacetyl-ami iio-coph-S-cm-'l-cürboni.-äurfv-di.jjJif.-Mylnol.liylci.si or in 2 ml Anisol und B rnl Trifluoressigsaure wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und nj.ch Zugabe von absolutem Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, wird zwischen 50 ml einer'0,5-m. DikaLiu.T.hyfiroger;--phosphatlösung in Wasser und 70 ml Diäthyläther verteilt; die organische Phase wird mit einer weiteren Menge Pufferlösung gewaschen und verworfen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt, mit 100 ml Essigsäureä thy .Lester übsrnchiehtcv und r.v'.t 20%iger Phosphorsäure angesäuert. Man wäscht die weis sr ige Lösung mehrmals mit Essigsäureäthylester, vereinigt die organischen Lösungen, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchlorid lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 35 g Silikcigel {mit. konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatcgraphiert; mit Methylenchlorid, enthaltend 15-20% Essigsäuremethylester, wird die 3- (4-Hydroxybenzyl) ^ß-phenylacetyl-amino-ceph-S-em-'il-car- bonsäurö als chroraatographisch einheitliches, amorphes Produkt eluiert.

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Eine Lösung von 0,444 g 3- (4-Hydroxy-benzyl) -7/3-phenylaeetyl--amirio-cGph-3-e!u--4-carbonsäure in einer kleinen Menge-Methanol wird mit 0,5 ml einer 3-rnolaren Lösung des Natriumsalzcs der 2-Aelhyl-capronsäure in Methanol vorsetzt. H?.n gibt tropfenweise Diüthyläther y.u; farblose feine Kristalle beginnen sich abzuscheiden, die infiltriert, mit einem Gemisch von Methanol und Diäthylather, dann mit Diäthylather gewaschen und während 16 Stunden bei 3b unter Hochvakuum getrocknet werden. Das so erhältliehe Natriumsalz der 3- (4-Hydrcxy-bcnzyl) -7/3-phenylacetyl-amino-ceph--3-em-4-carbonsäure zersetzt sich beim Erwärmen über 235 unter Braunfärbung. Aus der Mutterlauge kristallisiert eine weitere Menge des obigen Natriumsalzes aus, das sich nur durch eine schv/ache Gelbfärbung vom ersten Produkt unterscheidet; ία]^° = +130° ±1° (c = 0,992 in Wasser); Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf - 0,69 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf - 0,45 (System: n-mita:iol/Aot-.h-r.ol/Wasi -r 40:10:50), Rf - 0,Γ,7 (Syi'.tcTt' :v-Putanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40) und Rf = 0,60 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/EssigsäureAiasser 62:21:6:11); Ultraviolettabcorptionsspektrum (in 95%igen Acthanol) : "^A - 264 mu

max

{t = 11*600), Schulter bei 225 mp (£ = 13'2OC)) und > . ■- 239

mm

ταμ (S = 9000); Infrarotfibsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,92μ, 5,64μ, 5,99μ, 6,17μ, 6,27μ, 6',54μ, 6,60μ, 7,Ο7μ, 7,89μ, 7,98μ, 8,42μ, 8,50μ, 12,13μ, 12,24μ, 12,77μ und 13,95μ.

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Beispiel 86:

Eine Lösung von 0,885 g des 3-(4-Hydroxy-banzyl)-

7/J-phenyl;u!c:ty] -cuni no-ccpli-i-orn-^-carloii.säiuo- c'i.i pheny iMclhyl-- ♦ esters in 25 ml absolutem Acetonitril wird mit 1,3 0 ml Acetylchlorid versetzt. Man kühlt im Eisbad ab und tropft 1,2 ml absolutes Pyridin in 8 ml Acetonitril zu; der sofort ausfallende Niederschlag wird durch Verdünnen mit 80 ml Acetonitril v/ie-" der aufgelöst. Nach 2 Stunden wird die gelbe Reaktionslösung unter mehrmaligem Zugeben von Toluol und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung zweimal mit 1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen; die vässrigen Lösungen v/erden mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die organischen Auszüge v/erden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur TrocKns eingedampft. Der Rückstand wird an- einer Säule von 50 g reinem SiIi- kagel chromatographiert. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wobei Fraktionen von 100 ml entnommen werden, und eluierL mit den Fraktionen 6-9 den dünnschichtchrornatographisch reinen 3- (4-Acetyloxy-benzyl) -ViB-phenylacetyl-amino-ceph-S-em-'l-carbonsMure-diphenylmethylester, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan in Form von farblosen Kristallen

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bei 172,5-173,5° schmilzt; [α]£° = -90⁰J: 1° (c = 0,974 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagcl): Rf - 0,58 (System: Toluol/Essigsäureüthylestcr 2:1), Rf-- 0,37 (System: Toluol/Aceton 9:1).und Rf ~ 0,63 (System: ToluoJ/Aceton 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95/iigem Aethanol) : - _ -

JtI el ^k

264 ΐημ ( £. = 9350) und ~λ . = 240 ηημ (£ - 7050) ; Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 3,Ο1μ, 5,61μ, 5,69μ, 5,83μ, 6,Ο3μ, 6,52μ, 7,40μ, 8,Ο9μ, 8,15μ, 8,3Ομ, 8,54μ, 9,0ίμ, 9,85μ und 1Ο,93μ (in Mineralöl) und bei 2,90μ, 5,59μ, 5,65μ, 5,77; 5,91μ, 6,62.μ, 7,27μ, 8,2Ομ, 8,3Ομ, 8,57μ und 9,06μ (in Methylenchlorid) .

Beispiel 8?, :

Ein Gemisch von 0,75 g 3-(4-Acetylo;:y-bonzyl)-7/3-pheny lace ty l-amino-ceph-3-em-4--carbonsäure-diphenylme thy !ester in 16 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann die klare gelbliche Lösung unter Zugabe von absolutem Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther und 50 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliuiuhydro-genphosphatlösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zv/aimal mit je 20 ml Diäthyläther gewcischen; die organischen Lösungen werden mit einer kleinen Menge wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen und verworfen. Die

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vereinigten wässrigen Phasen werden mit lOO ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%iger wässriger Phosphorsäure angesäuert; die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthy!ester extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriur sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Dar Rückstand wird an 30 g Silikagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) Chromatograph!ert. Man eluiert nit einem 9: l-Ger.iisc:· von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester, wobei man Fraktionen von 50 ml entnimmt. Fraktionen 5-11 enthalten die dünnschichtchromatographisch einheitliche 3-(4-Acetyloxybenzyl)-7/3~phenylacetyl-amino-ceph-3~eru-4~carbonsäure|

die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton, Essigsäuremethylester und Cyclohexan in langen farb.lor.cn iviideln hr-i 207-207,5° schmilzt; [a] ^⁰ = -70° + 1° (c - 1,0OO in Dioxrr.) ; Dünncchichtchromatogran-'-n (Silikagel): Itf - 0,72 (System: n-Butanol/Eiis.ig£;äure/V,⁷asf:er 75:7,5:21), Rf - 0,39 ( Systen: n~13utanol/j\ethanol/v;ae£:pr 40:30:50), Rf - 0,70 (Syε'-:οιλ-. n-Butanol/Essigsäure/V/asser 40:10:40) und Rf = 0,60 (System: Essig· säureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wassor 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Äethanol) : /1 ~ 26Ο ΐτ.μ

max

(^= 9250) und λ . = 238 ιημ ( £ = 7600); Infrarotabsorpti onsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,99μ, 3,12μ, 5,57μ, 5,68μ, 5,84μ, 5,99μ, 6,14μ, 6,49μ, 6,63μ, 7,46μ, 8_#10μ, Β,ΡΛμ, 8,44μ, 8,49μ, 9,96μ, 1Ο,85μ, 11,72μ und 13,75μ.

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Beispiel 88:

Eine Lösung von 0,715 g 3- (4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-70-phenylacetylamino-ceph~3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 35 ml reiner Ameisensäure wird während 7 Stunden bei 0-4 aufbewahrt. Die Ameisensäure wird im Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Das ölige, teilweise schaumige Rohprodukt wird während 16 Stunden im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxydpillen getrocknet, dann in Methylenchlorid aufgelöst und auf eine Säule aus 39 g Silikagel (mit konzentrierter Salzsäure gereinigt) aufgetragen. Die 3- (4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl) -7/3-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure wird mit 9:1- und 4:1-Gemischen von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester eluiert. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthylather kristallisiert. Die farblosen Kristalle schmelzen nach 15-stündigem Trocknen im Hochvakuum bei 35 bei 174,5-176 (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Platten mit Fluoreszenzindikator; Nachweis mit Ultraviolettlicht Λ = 254 ΐημ und Joddampf) : Rf = 0,71 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,41 (System: n-Butanol/Aethanol/ Wasser 40:10:50), Rf = 0,63 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 44:12:44), Rf = 0,62 (System: Essigsäureäthylester/

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Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11), und Rf = 0,59 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42: 21:21:6:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem

wässrigem Aethanol): X = 269 mu (£, = 9'70O), A . =

max mm

245 ΐημ (£ = 7'80O) und > _Schulter = 228 πιμ (£ = 12'70O); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,80μ, 3,Ο3μ, 5,58μ, 5,85μ, 6,0ΐμ, 6,15μ, 6,54μ, 6,59μ und 7,38μ.

Beispiel 89:

Eine Lösung von 0,377 g 3-(4-Methoxy-benzyl)-Iß-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in 18 ml, am Hochvakuum entgastem Dimethylformamid wird mit 12 ml 90%-iger wässriger Essigsäure verdünnt und mit 0,600 g Zinkstaub versetzt. Man rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann den unreagierten Zinkstaub ab, wäscht mit Dimethylformamid nach und verrührt das Piltrat während etwa 10 Minuten mit 50 ml eines Anionenaustauschers (Sülfogruppen, H-Ionenform). Der Austauscher wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat dampft man im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von weniger als 30 im Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Der Rückstand

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wird in 9 ml eines 1:1:1-Gemisches von Acetonitril, Methanol und Wasser gelöst und mit einem l:l-Gemisch von konzentriertem wässrigem Ammoniak und Wasser auf pH 4,3 gestellt, wobei sich die Lösung schwach trübt. Man kühlt während 16 Stunden bei etwa 4 , filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Diäthyläther nach und trocknet im Hochvakuum bei Raumtemperatur. Man erhält so die weisse kristalline 3-(4-Methoxybenzyl)-7ß-[D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, die bei 163-164 schmilzt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf = 0,58 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,31 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) und Rf = 0,51 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,0l-n. Salzsäure) : X =267 ταμ

(£ = 7880), λ = 222 πιμ (£ = 11650) und A . =242 ταμ max mxn

(£ = 6220); Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,91μ, 3,40μ, 5,62μ, 5,88μ, 6,18μ 6,59μ, 7,17μ, 7,32μ, 7,38μ, 8,02μ, 8,46μ, 9,Ο1μ, 9,68μ, 12,2Ομ, 13,22μ und 14,31μ.

Beispiel 90:

Eine Lösung von 3,1 g rohe 3-(2-Thenyl)-70-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-

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carbonsäure in 120 ml 9036-iger wässriger Essigsäure wird mit 6,0 g Zinkstaub versetzt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur mit einem Magnetrührer kräftig gerührt. Der nicht umgesetzte Zinkstaub wird abfiltriert und in mehreren Portionen mit total 50 ml Methanol nachgewaschen- Das Filtrat wird während 15 Minuten mit 1OO ml eines Anionenaustauschers (Sulfogruppen, H-Ionenform) verrührt. Das Austauscherharz wird abfiltriert und mit mehreren Portionen Wasser nachgewaschen. Die wässrige Lösung wird am Hochvakuum bei Raumtemperatur auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Das dabei ausgefallene weisse Produkt geht beim nachfolgenden Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 unter Eiskühlung grösstenteils wieder in Lösung. Man filtriert; das saure Filtrat wird zur Entfernung eines unpolaren Nebenproduktes mit Essigsäureäthylester extrahiert, erneut filtriert und durch tropfenweise Zugabe eines 1:!-Gemisches von konzentriertem wässrigem Ammoniak und Wasser auf einen pH—Wert von 4,2 gebracht, wobei eine starke Trübung eintritt. Nach dreistündigem Stehen bei 4 wird das weisse, kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator, anschliessend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält so die 3-{2-Thenyl)-7j3-[D-(ot) -phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, welche bei 177-180 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,48 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) Rf = 0,39

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(System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) und Rf = 0,33 (System: Chloroform/Methanol 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in O,Ol-n. Salzsäure): \ = 233-241 πιμ (£ =

lucLX

11'75O) und Λ = 259-265 ταμ (£ = 9'90O); Infrarotabsorpmax

tionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2,96μ, 5,6Ομ, 5,87μ und 6,26μ.

Beispiel 91:

Eine Suspension von 0,456 g 3-(5-Methoxycarbonylfurfuryl) -T/J-phenylacetylamino-ceph-S-em^-carbonsäure in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,89 ml absolutem Pyridin und 1,5 ml Trimethylchlorsilan während 30 Minuten bei 30° gerührt. Die klare gelbliche Lösung wird mit 1,08 ml Pyridin versetzt und auf unter -20 abgekühlt. Hierauf tropft man 8,9 ml einer 8%-igen Phosphorpentachloridlösung in Methylenchlorid zu und rührt die Lösung während 40 Minuten bei einer Temperatur von -12°. Die braungefärbte Lösung wird erneut auf unter -20 abgekühlt und mit 12,1 ml absolutem Methanol versetzt. Man lässt während 30 Minuten bei -10 und 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren, wobei sich die Lösung stark entfärbt. Nach Zugabe von 2,5 ml 25%-iger wässriger Ameisensäure wird der pH der Lösung mittels 2,6 ml Tri-

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äthylarnin auf 2,0 gestellt. Die dabei entstehende Suspension wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt; der pH-Wert wird durch erneute Zugabe von 9,6 ml Triethylamin auf 3,5 erhöht. Man 3,ässt während einer Stunde bei 0° stehen, filtriert den feinen, etwas schlammigen Niederschlag ab, wäscht mit Methanol, Hethylenchlorid und Diäthyläther und trocknet im Hochvakuum. Man erhält so als gelbliches, mikrokristallines Pulver die 7ß-Amino-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryl)-ceph-3~-era--4-carbonsäure, wobei durch Digerieren der eingedampften Mutterlaugen und Spüllcsungen mit Methylenchlorid weiteres, etv&s weniger reines Material isoliert werden kann; UltraviolettabsorptionsSpektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonat~ lösung): ^ _max = 270 m^ ( ( = 21'40O) und^_min> = 234 mit (£= 8'20O); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,13a, 3,83^ 4,24_t(, 5,54c, 3,11·,^ 6,17/y, 6,54^,, 6,58_/t/ (Schulter), 7,08^, 7,39^, 7,63ο, 7,72_t„

8,38I₄, 0,84<„ 9,49o, 9,78_Ü, 10,12_ti, 12,62/, und 13,21^ r i ii

Beispiel 92:

Eine 10^-ige Suspension von 0,100 g 3~(5-Methoxycarbonyl-furfuryi)-7-amino-ceph-3-eni~4-carbonsäure u:id Q,06A;' Tri-n-Butylamin in absolutem Dimethylformamid wird mit eirür

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5%-igen Lösung von 0,0633 g 2-Chloräthylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten bei Raumtemperatur im Ultraschallbad vibriert. Die gelbbraun gefärbte
Reaktionslösung wird im Hochvakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mehrmals zwischen 25 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 10 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrigen Extrakte werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und durch tropfenweise Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Man extrahiert mit drei Portionen Essigsäureäthylester, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird auf präparat!ve Dünnschichtplatten (Silikagel, mit Fluoreszenzindikator) aufgetragen.
Die Platten werden während etwa 5 Stunden im System n-Butanol/ Eisessig/Wasser (44:12:44) entwickelt. Nach dem Trocknen
wird die ultraviolettlicht-absorbierende (Λ =2 54 ΐήμ) Hauptbande von den Platten abgekratzt und mehrmals mit Aceton extrahiert. Die Extrakte werden durch eine Nutsche mit einem
Diatomeenerdepräparat als Filterhilfsmittel filtriert und
zur Trockne eingedampft. Man erhält die 7ß-(2-Chloräthylamino-carbonyl)-amino-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryl)-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form eines glasartigen, farblosen Rückstandes; Ultraviolettabsorptionsspektrum (95%-iger wässriger
Aethanol) : ^ = 269 πιμ (£ = 22'10O) .

IU ei X

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Beispiel 93:

Eine Lösung von 0,0427 g Phenoxyessigsäurechlorid in 3 ml absolutem Methylenchlorid wird bei -15 zu einer fast klaren Lösung von 0,0677 g 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,070 ml absolutem Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Man lässt während 1 Stunde bei -15 und einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur reagieren und arbeitet das Reaktionsprodukt analog dem Verfahren des Beispiels 92 auf. Der erhaltene amorphe Rückstand wird aus wenig Essigsäure gefriergetrocknet- Die farblose 3-(5-Methoxycarbonyl-furfur.yl)-7ß-phenyloxyacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure zeigt im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 2,91μ, 3,85μ, 5,59μ, 5,77μ, 5,88μ, 6,1Ομ, 6,24μ, 6,6θμ und 7,61μ ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem Aethanol): A = 27Ο rap (£. =22 '40O) .

Beispiel 94:

Eine Lösung von 0,0402 g 2-Thienyl-acetyl-chlorid in 3 ml absolutem Methylenchlorid wird mit einer fast klaren Lösung von 0,068 g 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryL)-7-amino-

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ceph-S-em-^-carbonsäure und 0,070 ml absolutem TriäthyIamin behandelt und nach dem im Beispiel 92 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Die aus Essigsäure lyophilisierte 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-7β-(2-thienylacetyl)-amino-ceph-S-em-^-carbonsäure ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (SiIikagel Platten; Nachweis mit Ultraviolettlicht A = 254 πιμ oder Joddampf):

Rf = O,57 (System Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11),

Rf = O,45 (System; n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = O,6O (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 44:12:44) und Rf = O.3O (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50).

Beispiel 95:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 94 Bromessigsäurechlorid als Acylierungsreagens und Diisopropyläthylamin als Base, so erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 92 die 7/?~Bromacetylamino-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryi)-ceph-3-em-4-carbonsäure, welche im Dünnschichtchromatogramm einen Rf-Wert von 0,40 aufweist (Sililcagel, Platten, System: η-Buianol/Essigsäuje/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptions-

-speTctrum (in 95%-igem Aethanol) : X = 268 ίαμ (£, = 22'00O)

ΓΠ3.Χ

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Beispiel 96:

Eine Lösung von 0,5 mMol der nach dem Verfahren des, Beispiels 95 herstellbaren Tß-Bromacetylamino-S-(5-methoxycarbonyl-furfuryl)-ceph-S-era-^carbonsäure, 0,066 g 4-Mercaptopyridin und 0,057 g Diisopropyläthylamin in 10 ml absolutem Dimethylformamid wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Hochvakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in eine IrI-Gemisch von Diäthylather und Aceton digeriert. Nach 20-minütigem Rühren mit dem Magnetrührer wird der pulverige, schwach gelbliche Niederschlag abfiltriert und nachgewaschen. Die so erhaltene 3- (5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-7/3- (4-pyridylthioacetyl)-amino-ceph-S-em—4-carbonsäure ist dünnschichtchromatographisch homogen, Rf = 0,38 (Silikagel, Platten; System: n-Butanol/Wasser/Pyridin/Essigsäure 42:30:24:4; Nachweis mit Ultraviolettlicht λ = 254 πιμ oder Joddampf) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,59μ.

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Beispiel 97:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 77 das Gemisch der α- und £-l-Oxyde des 70-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-3-(4-hydroxybenzyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylesters als Ausgangsmaterial, so erhält man den 7/3-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D- (α) -phenylglycyl]-amino-3-(4-hydroxybenzyl)-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester, in welchem die Benzhydrylestergruppierung durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol und die 2-Bromäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure gespalten wird; man erhält so die 3- (4-Hydroxybenzyl) -7/3- [D- (α) -phenylglycyl ]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure.

Behandelt man den 73-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl ] -amino-3- (4-hydroxybenzyl) -ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester nach dem im Beispiel 86 beschriebenen Verfahren mit Essigsäurechlorid, so erhält man den 3-(4-Acetyloxybenzyl)-7ß-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester, in welchem die Benzhydrylestergruppierung durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol und die 2-Bromäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure gespalten wird; man erhält so die

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3-(4-Acetyloxy-benzyl)-7£-[D-(a)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure.

Oxydiert man den 3- (5-Methoxycarbonyl-furfuryl) —7j3— [N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4^- carbonsäure-diphenylmethylester mit 3-Chlor-perbenzoesäure nach dem im Beispiel 65 beschriebenen Verfahren und reduziert das so erhältliche 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-70-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd mit Natriumdithionit nach dem im Beispiel 77 beschriebenen Verfahren, so erhält man den 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-70-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester, in welchem die Benzhydrylestergruppierung durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol und die 2-Bromäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure gespalten wird; man erhält so die 3-(5-Methoxycarbony1-2-furfuryl)-7 β-[D-(α)-phenylglycyl]-4-carbonsäure.

Beispiel 98:

Trockenampullen öder Vials enthaltend O,5 g des Natriumsalzes der 3-(4-Hydroxybenzyl)-73-phenylacetylamino-ceph-

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3-em-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Natriumsalz der 3- (4-Hydroxybenzyl) -7/3-phenylacetylamino-ceph-S-em-^-carbonsäure 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des Natriumsalzes der 3-(4-Hydroxy-benzyl) -Tß-phenylacetylamino-ceph-S-em-'i-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml. Ampullen oder 5 mo.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel 99:

Trockenampullen oder Vials enthaltend 1,0 g des Natriumsalzes der 7ß-Phenylacetylamino-3-(2-thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Natriumsalz der 7£-Phenylacetylamino-3-(2-thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure 1,0 g

Mannit 0,1 g

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Eine sterile wässrige Lösung des Natriumsalzes der 7j3-Phenyl— acetylamino-3-(2-thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure und des Man— nits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen, bzw., Vials verschlossen und geprüft.

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Verfahren zur Herstellung von 7-N-R^-N-R₁-

   ■methyl-ceph-2-em-4^-carbojisäureverbindungen der Formel

   1 CH CH CH

   I I Il (D

   O=C Ii C—CH-E¹

   \/ ²

   worin R für einen Wasserstoff-aufweisenderi, über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilen Verbindung steht, R- Wasserstoff oder eine Aininoschutzgruppe R₁ und R,

   A b Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R„ für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=O)-O-jGruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R~ stellt, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, da-

   A b durch gekennzeichnet, dass man in einer 7- {N--R,-N-R,-Amino) -3-X~mer.hyl-ceijh"2~ern-4^ -carbon£-.äureverbindung der Formel

   N S

   CH- CjI CiI ,_TTv

   I I Ii ⁽¹¹⁾

   CFI

   10 9 8 fiyyf |_;,8r3 1

   A b
   worin R₁ , R, und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei

   A b
   R₁ und R₁ zusammen auch eine bivalente Schutzgruppe bedeuten können, und X eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, die Methylengruppe -CH₀- in 3-Stellung des Ceph-2-em-rings unter Abspaltung der Gruppe X mit einer organischen C-nucleophilen Verbindung der Formel H-R (III), worin R die oben gegebene Bedeutung hat, C-nucleophil substituiert, und, wenn erwünscht, in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung Aminoschutzgrup-

   A b

   pen R-. und/oder R₁ abspaltet oder in andere Aminoschutzgruppen überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, R^ Wasserstoff oder eine Amino-

   Ab
   schutzgruppe R darstellt, R für Wasserstoff steht und R für

   Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxy!gruppe bildenden Rert R^ steht, oder

   103883/1831

   Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II

   A b

   gemass Anspruch 1, worin R , R₁ und R die oben gegebenen Bedeutungen haben.·und X eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, die Methylengruppe in 3-Stellung des Ceph-2-em-rings unter Abspaltung der Gruppe X mit einer organischen C-nucleophilen Verbindung der Formel H-R (III), worin R die oben gegebene Bedeutung hat, C-nucleophil substituiert, und, wenn erwünscht, in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung die Aminoschutzgruppe R abspaltet oder in eine andere Aminoschutzgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss "erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   3. Verfiihjren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxygruppe X eine durch eine anorganische oder orgemische Säure veresterte Hydroxygruppe darstellt.

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   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxygruppe X eine durch eine anorgani—. sehe oder organische Säure veresterte Hydroxygruppe darstellt.

   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet:_r dass eine veresterte Hydroxygruppe X eine durch eine Halogenwasserstoff säure veresterte Hydroxygriippe darstellt,

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxygruppe X eine durch eine Ilalogenwasser stoff säure veresterte Hydroxygruppe darstellt.

   7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxygr\rppe X eine durch eine organische Carbon- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.

   8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxygruppe X eine durch eine organische Carbon- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.

   9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxygruppe X eine Niaderalkanoyloxy-, wie AcGtyloxy- , oder Halogen-nicdoralkanoyloxy-, v/i ο Trifluoracetyloxygruppe, darstellt.

   10 9 8 8 3/1831 ^BÄD ORIGINAL

   10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
   dass eine veresterte Hydroxygruppe X eine Hiederaikanoyloxy-,
   wie Aeetyloxy-, oder Halogen-niederalkanoyloxy-, wie Trifluoracetyloxygruppe, darstellt.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für eine reaktionsfähige, durc'h eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe, wie eine durch eine Halogenessigsäure j insbesondere Trifluoressigsäure, oder durch eine starke organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III in Abwesenheit von zusätzlichen Reaktionsteilnehmern umsetzt.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 8 und 10,
   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für eine reaktionsfähige, durch eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe, wie eine durch eine
   Halogenessigsäure, insbesondere Trifluoressigsäure, oder durch eine starke organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III in Abwesenheit von zusätzlichen Reaktionsteilnehmern umsetzt.

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   - 23O -

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für eine freie oder eine, durch eine organische Carbon- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer, gegebenenfalls protonischen Lewissäure umsetzt.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für eine freie oder eine, durch eine organische Carbon- oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer, gegebenenfalls protonischen Lewissäure umsetzt.

   15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man starke, nicht- oder nur schwach-nucleophile, anorganische Säuren als Lewissäuren verwendet.

   16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man starke, nicht- oder nur schwach-nucleophile, anorganische Säuren als Lewissäuren verwendet.

   10 9 8 8 3/1831

   17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man starke, nicht- oder nur schwach-nucleophile organische Carbon- oder Sulfonsäuren als Lewissäuren verwendet.

   18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man starke, nicht- oder nur schwach-nucleophile organische Carbon- oder Sulfonsäuren als Lewissäuren verwendet.

   19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Trifluoressigsäure als Lewissäure verwendet.

   20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Trifluoressigsäure als Lewissäure verwendet.

   21. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man nicht-protonische, höchstens geringe nucleophile Eigenschaften aufweisende Lewissäuren verwendet.

   22. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man nicht-protonische, höchstens geringe nucleophile Eigenschaften aufweisende Lewissäuren verwendet.

   23. Verfahren nach Anspruch. 13, dadurch gekennzeichnet, dass rinn anstelle von nicht-protoni.^chon Lewissäuren Jod verwendet .

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   24. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle von nicht-protonischen Lewissäuren Jod verwendet.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 7, 9, 13, · 15, 17 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für eine Hydroxy- oder Acetyloxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer gegebenenfalls protonischen Lewissäure, insbesondere einer starken, nicht- oder nur schwach-nucleophilen organischen Carbonsäure, in erster Linie Trifluoressigsäure umsetzt.

   26* Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für eine Acyloxygruppe steht, in welcher Acyl den Acylrest einer starken, nicht- oder nur schwach-nucleophilen organischen Carbonsäure, in erster Linie den Acylrest der Trifluoressigsäure bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11; 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe diese schützt.

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   28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

   13, 15, 17, 19, 21 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe diese schützt.

   29. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12,

   14, 16, 18, 20, 22 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe diese acyliert.

   30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 und 25-27, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer geschützten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R_ diese in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R^ überführt.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer geschützten Carboxy1-gruppe der Formel -C(=O)-O-R diese in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-' 0-R^ überführt.

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   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

   12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-R diese in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere Estergruppierung der Formel —C(=0)-0-R überführt.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

   13, 15, 17, 19, 21, 23 und 25-27, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -^C (=0)-0-R^A überführt.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche I₁ 3, 5, 7, 9, 11, 12, 15, 17, 19, 21, 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-O-R^A überführt.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20,22, 24 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgrup- · pe diese in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R^A überführt.

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   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30 und 33, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung einen Rest R in ί

   einen anderen Rest R überführt. I

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

   13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung einen Rest R in einen anderen Rest R überführt.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,,4, 6, 8, 10, 12,

   14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung einen Rest R in einen anderen Rest R überführt.

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30, 33 und 36, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen

   ί als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschrit- j

   ί te mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner j

   Stufe abbricht.

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 34 und 37, dadurch gekennzeich-

   109883/1831

   . net, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen ■ als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   41. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, IO,

   12, 14, 16, 18., 20, 22, 24, 29, 32, 35 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht*

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3, 5, 7, 9, 11,

   13, 15, 17, 19, 21, 23/ 25-27, 30, 33, 36 und 39, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

   13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 34, 37 und 40, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32, 35, 38 und 41, dadurch ge-

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   kennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   45. ■ Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30, 33, 36, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder Para-.Stellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy- , Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino- und/oder Niederalkanoyloxygruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Tr i fluorine thy I-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Carboxymethyl-, Niederalkoxycarbonylmethyl-, 2-

   109883/183t

   Halogenniederalkoxy-carbonylmethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylaraino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfaraoy!gruppen und/oder HaIogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, ) CH- «steht, worin jede der Gruppen R und R, eine Formyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, R₁ Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino—ceph-3-em-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet, R für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organisehen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-säuren Bedingungen, hydrolytisch, oder hydrogenolytisch oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 34, 37, 4O und 43, dadurch gekennzeich-

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   net, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder SaI ze davon mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Niederalkoxy- Niederalkylthio-, Amino- und/oder Diniederalkylaminogruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederaikyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoy1-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfο- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalk oxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoy1—, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfο- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R₁)CH- steht, worin

   a w

   jede der Gruppen R und R, eine Formyl-, Niederalkanoy1-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, R, Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder

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   totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Aminopenicillansäure- oder V-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines, Kohlensäurehalbderivates bedeutet, R, für Wasserstoff steht und R₀ Wasserstoff oder einen organischen Rest R₉ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)~0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder hydrolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32, 35, 38, 41 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen, eine oder mehrere Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino- und/oder Diniederalkylaminogruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenvasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzliche vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, iNiiederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfo- oder SuIfainoy!gruppen und/oder Ilalogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gcbun-

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   denen, höchstens bicyclischen monooxacycIisehen, monothiacycIischen oder monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino-, Diniederalkylarnino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, Sulfo- oder Sulfarnoylgrupjjen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (IL ) CH- steht, worin jede der

   Gruppen R und TL eine Forrayl-, Niederalkanoyl", Niederalkoxya b

   carbonyl- oder Cyangruppa darstellt, R. Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansaureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R₁ für Wasserstoff steht und R,

   Wasserstoff oder einen organischen Rest· R„ darstellt, der zusammen niit der -C (-0) ~O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unler neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht S£>altbare veresterte Carboxylgruppe bildet.

   109883/1831

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30, 33, 36, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und Parastellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoyloxygruppe substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen gegebenenfalls weitersubstituiert sein, kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbonylgruppe substituierten Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-.oder Indolylrest steht, R, für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltender Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbxndungen vorkommenden Acylrest, oder für einen leicht abspaltbaren Acylrest exnes Kohlensäurehalbestars und R₁ für Wasserstoff stehen, und R„ Wasserstoff oder einen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, hydrolytisch, hydrogenolytiach oder physiologischen Bedingungen leicht spalt-

   109883/1831

   bare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 34, 37, 40 und 43,dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder, in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niecleralkoxy- oder Kiedcralkylthicgruppe substituierten Phenyl- oder NaphthylresL·., wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Niederall'-o:-:ygruppcn gegebenenfalls weitersubstituiert sein "kann/ oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbonylgruppe substituierten Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder Indolylrest, R für Wasserstoff oder einen.in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von G-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonEüureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamsn W-/\cylderiveiten von e-Junino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Ami no- ceph- 3- er:,-4- carbon sä ure verbindung en vorkommenden 7icylrest, oder für einen leicht abspaltbaren /vcylrest eines Kohlensäurchalbe.^c;ters und R für Viasserstoff stehen, \ind R„ VJc.sserstoff oder einen Rest R darstellt, der zusammen mit der -Cf-O)-

   O-Grupp5crüng eine, boim Behandeln mit einem chemischen Reduktionr.ir.il toi uitor noutralcn cdcr sch'':>ch--nr3in:en Hedinyungcn, mit oj nrr.i ::-;i^%.ircn ".ilL, ! cdcr hydrolytisch leicht r.paltb^r", ν ·■-,■ orte Carb.::vlc;rin

   - M ΤΛ f~\ f] jr\ Ä1 / ^ j!S Vk ^

   BAD ORIGINAL

   '50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32, 35, 38, 41 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen,durch 1 bis 3 Hydroxy- oder Niederalkoxygnappen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, oder einen Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder Indolylrest, R₁ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von G-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em~ 4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hoch-'wirksamen N-Acylderivaten von G-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters steht, R, Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff oder einen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder mit einem sauren Mittel leicht spaltbare, veresterte ,Carboxylgruppe bildet.

   51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 23, 25-27, 30, 33, 36, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   109883/1831

   Ri—-HN

   ¹ \ /^s\

   CH CH CH

   I I H

   O=C N ^C-CH₂-R' (Ib)

   O=C-O—R'

   oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R' für 2- oder 4-Hydroxy-phenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dihydroxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkoxy-phenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Diniederalkoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-niederalkoxyphenyl., 2- oder 4-Niederalkanoyloxy-phenyl, 4-Niederalkylthiophenyl, 2-Furyl, 5-Carboxy-2-furyl, 5-Niederalkoxycarbonyl-2-furyl, 2-Thienyl, 2-Pyrryl, 5-Carboxy-2-pyrryl, oder 5-Niederalkoxycarbonyl-2-pyrryl darstellt, und worin R¹ Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel

   0
   Il
   Ar—CH-C— (Ic)

   darstellt, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxy-phenyl,- 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder Thienyl darstellt, und R Wasserstoff, Amino, acyliertes Amino, GuanyJureido, Sulfoamino, Carboxyl oder Sulfo darstellt, und R^ Wasserstoff oder eine mit der CarboxyIgruppierung -C(=0)-0- eine un-

   109883/1831

   ter milden oder physxologxschen Bedingungen spaltbare oder in eine solche überführbare veresterte Carboxylgruppe bildende tert.-Niederalkyl-, 2-Halogen-niederalkyl-, Phenacyl-, Benzhydryl-, 4,4'-Dirnethoxy-diphenylmethyl- oder Niederalkanoyloxymethylgruppe darstellt.

   52» Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32, 38, 41 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3- (4-Methoxybenzyl) -7/3-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4i-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   53. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32, 38, 41 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(4-Hydroxy-benzyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4£-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   54. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, IO, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32, 41 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Phenylacetyl-amino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   109883/1831

   55. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32, 38, 41 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(5-Methoxycarbonyl-2-furfuryl) 7-phenylacetyl~amino-ceph-2-em-4|-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 40 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man 70-Formyl-amino-3- (2-*thenyl) -ceph-2-em-4^- carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 40 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (2-Thenyl) -7/3-[N-2 , 2, 2-trichloräthoxycarbony1-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceplv^-em^^-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß~(D-S-Carboxy-S-phthalimido-valeroylamino)-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryl)-ceph-2-em-4£-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   109883/1831

   59. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30, 36, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-[N-2~Bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-3-(4-hydroxybenzyl)-ceph-2-em-4^-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, ) 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30, 36, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man 7j3-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D- (α) -phenylglycyl]-amino-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryl)-cepbr^-em^J-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   61. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

   12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 29, 32, 35, 38, 41 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-(4-Methoxy-benzyl)-7-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4f-carbonsäure-diphenylmethylester her-

   ) stellt.

   62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11,

   13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 34, 40 und 43, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenylacetyl-amino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4j-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   109883/1831

   63. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, I₁ 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 34, 37, 40.und 43, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3- (4-Hydroxybenzyl) -7/S-phenylacetylamino-ceph-2-em-4|-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 34, 37, 40 und 43, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3- (5-Methoxycarbonyl-furfuryl) -7/3-phenylacetyl-amino-ceph^-em^l-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   65. ' Verfahren nach einem der Ansprüche I₁ 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25-27, 30, 33, 36, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]~amino-3-(4-hydroxy-benzyl)-ceph-2-em~4£-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30, 33, 36, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-Iß-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(a)~phenylglycyl]-amino-ceph-2-em-4-|- carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   67. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, S*, 11,

   109883/1831

   13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 26, 30, 39 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-3-(2-thenyl)-ceph-2-em-4^-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   68. Das in den Beispielen 1-19, 37 und 38 beschriebene Verfahren.

   69. Das in den Beispielen 20-29 und 39-47 beschriebene Verfahren.

   70. Das in den Beispielen 30-36- und 48-52 beschriebene Verfahren.

   09883/18 3 I

   71. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 52-55, 61 und 68 herstellbaren Verbindungen.

   72. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 56, 57, 62-64 und 69 herstellbaren Verbindungen.

   73. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25-27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 58-6O, 65-66 und 70 herstellbaren Verbindungen.

   74. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-19, 37 und 38 herstellbaren Verbindungen.

   7 5. Die nach dem Verfahren der Beispiele 20-29 und 39-47 herstellbaren Verbindungen.

   76. Die nach dem Verfahren der Beispiele 30-36 und 48-52 herstellbaren Verbindungen.

   109883/1831

   77. 7-N-R^-N-R₁-Amino-3-R-methyl-ceph-2-em-4 -carbonsäure verbindungen der Formel

   ^Ri\

   CH CH CH

   I I Ii (D

   O=C N ρ

   CH

   worin R für einen Wasserstoff-aufweisenden, über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilen Verbindung steht, R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe

   A b

   R. darstellt, R₁ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht,

   A b

   oder R₁ und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten und R„ für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0~Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R„ steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   78. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 77, worin R die in Anspruch 77 gegebene Bedeutung hat, R₁ Wasserstoff

   " A b

   oder eine Aminoschutzgruppe R₁ darstellt, R₁ für Wasserstoff steht und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit dar -C (=0)-0-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildender, Rest R₉ steht, odor Salze von solchen Verbindungen mit .sal:;bi denden Gruppen.

   109883/1831 bad original

   79. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 77, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino- und/ oder Niederalkanoyloxygruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfο- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring/· wobei gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Carboxylmethyl-, Niederalkoxycarbonylmethyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonylmethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Amino-, DiniederalkyLamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanyol-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, Sulfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, odor für einen Rest der Formel R (R, )CH- steht, worin jede der Gruppen

   109883/1831

   R und R, eine Formyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyla ίο

   oder Cyangruppe darstellt, R₁ Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7—Amino—ceph—3-em-carbonsäureverbindung enthaltenen Acyl— rest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R₁ für .Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organischen Rest R„ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, wie einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   80. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 77, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Kiederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino- und/oder Diniederalkyiaminogruppen aufweisenden, gegebenenfalls weiterüubstituiorten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenv/asserstof frost, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Subst.i tuen ton i-Tiederalkyl-. Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trif!nor-

   BAD ORIGINAL 109883/1831

   methyl-, /imino-, Diniederalkylami.no-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, £ulfo- oder SuIfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Jvnzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoy3 amino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, Sulfo- oder SuIfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, ) CII-steht, worin jede der Gruppen R und R^ eine Formyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, R. Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer G-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R, für Wasserstoff steh L und R Wasserstoff oder einen organischen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C (=0)-O-Gruppilerung eine, beim P(/hande]n nit W:i.^c-.'.er, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduk ti onsmittel unter neutralen odei~ schwacli-sauron bedi nou-¹¹¹Jf¹I" ode* liydrolytisch, odor dann eine unter phyr.j oloiji·-

   109883/1831 BAD ORIGINAL

   sehen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe •bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   81. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 77, worin. R für einen, eine oder mehrere Hydroxy-, Niederalkoxy—, Amino— und/oder Diniederalky!aminogruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff rest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Sub-

   stituenten Niederalkyl-, TrIfluormethyl-, Hiederalkanoylamino-, Wiederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, Sulfo- oder SuIfarnoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacycIisehen, monothiacyclischen öder monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-,. Niederalkoxy-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamlnc-, Nie der alkanoyl- _ß Carboxy-, Nie der alkoxy carbonyl-, Cya.n-, SuIf ο- ■ oder SuIfamoy!gruppen und/odei¹ Halogenatome bedeuten, oder für · einen Rest der Formel R (R^)CH- steht, worin jede der Gruppen

   R und R, eine Porniyl-, Niederalkanoyl-, Uiederalkoxycarbonyla D

   oder Cyangruppe darstellt, R₁" Viasserstoff oder einen, in einem

   109883/1331 _■» OHHBNAL

   natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder tot al synthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Aminopenicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest odereinen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R- Wasserstoff darstellt .und R₃ Wasserstoff oder einen organischen Rest R„ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen.

   82. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 77, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoyloxygruppe substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen gegebenenfalls weitersubstituiert sein kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbonylgruppe substituierten Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder Indolylrest steht, R^ für Was- · serstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-car-

   109883/1331

   bonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder für einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters und R, für Wasserstoff stehen und R„ Wasserstoff oder einen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, hydrolytisch, hydrogenoIytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   83. . Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 77, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu.diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkylthiogruppe substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen gegebenenfalls weitersubstituiert sein kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbony!gruppe substituierten Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder Indolylrest, R₁ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-coph-3-em-4-carboniiäurevi^r~' bindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acyldori- j

   10 9 8 8 3/1831 BAD OR(GiNAL

   vaten .von 6-Amino-penam-3—carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder für einen leicht

   abspaltbaren Acylrest eines Kohlensaurehalbesters und R₁ für Wässerig stoff stehen und R Wasserstoff oder einen Rest R" darstellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel oder hydrolytisch leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   84. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 77, worin R für einen durch 1 bis 3 Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder Indolylrest, R^ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von ß-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv abspaltbaren Zicylrast eines Kohlensaurehalbesters steht, R. Wasserstoff bedeutet und R Viasserstoff oder einen Re£;t R„ darstellt, der zu-

   sammen mit der -C(~0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mil einem chemischen Rnduktionsmittel unter neutralen oder schwacliraurcMi ]iedinqu:r.,i.-i. oder mit einem souren MittcJ leicht E]JaIt-

   109883/1831 BAD ORIGINAL

   bare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen.

   85. Verbindungen der Formel

   -HN" ■_

   CH CH CH

   I 1 If

   O=C N 0—CH —-R' (Ib)

   O=C—0—R'

   worin R¹ für 2- oder 4-Hydroxy-phenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dihydroxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkoxy-phenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Diniederalkoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-niederalkoxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkanoyloxy-phenyl, 4-Niederalkylthio-phenyl, 2-Furyl, 5-Carboxy-2~furyl, 5-Niederalkoxycarbonyi-2-furyl, 2-Thienyl, 2-Pyrryl, 5-Carboxy-2-pyrryl, oder 5-Niederalkoxycarbonyl-2-pyrryl darstellt, und worin R' Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel

   Il
   Ar CH Cf (Ic)

   R„

   109883/1831

   darstellt, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxy-phenyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl, 3,S-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder Thienyl darstellt, und R Wasserstoff, Amino, acyliertes Amino, Guanylureido, Sulfoamino, Carboxyl oder SuIfο darstellt, und R' Wasserstoff oder einen mit der Carboxy!gruppierung -C(=0)-O- eine unter milden oder physiologischen Bedingungen spaltbare oder in eine solche überführbare veresterte Carboxylgruppe bildenden tert,-Niederalley 1-, 2-Halogen-niederalkyl, Phenacyl-, Benzhyd-

   ryl—, 4,4'—Dimethoxy-diphenylmethyl- oder Niederalkanoyloxymethylgruppe darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   86. 3- (4-Methoxybenzyl) ^ß-phenylacetyl-amino-ceph^-em-4J-carbonsäure oder Salze davon.

   87. 3-(4-Hydroxy-benzyl)~7£-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4|-carbonsäure oder Salze davon;

   88. Tß-Phenylacetyl-amino-S-(2-thenyl)-bonsäure oder Salze davon.

   89. 3-(5-Methoxycarbonyl-2-furfuryl)-73-phenylacetyl-ami- ' * no-ceph-2-em-4|-carbonsäure oder Salze davon. [

   90. 70-Formyl-amino-3-(2-thenyl)~ceph-2-em-4|-carbonsäure.

   109883/1831

   91. 3- (2-Thenyl) -70- [N-2,2, 2-trichloräthoxycarbonyl-D- (α) phenylglycyl] -amino-ceph^-em^J-carbonsäure.

   92. 70-(D-5-Carboxy-5-phthalimido-valeröyl~amino)-3- (5-methoxycarbonyl-furfuryl) -ceph-2-em-4J-carbonsäure.

   93. 3-(4-Methoxybenzyl·) -70-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α) -phenylglycyl] -amino-ceph^-em^J -carbonsäure.

   94. 70-[N-2-Bromäthoxycarbony1-D-(α)-phenylglycyl]-amino-3-(4-hydroxybenzyl)-ceph-2-em-4|-carbonsäure.

   ⁹^. 70-[N-2-Bromäthoxycarbony1-D-(α)-phenylglycyl]-amino-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryl) -ceplv-^-em^J-carbonsäure.

   ⁹⁶· 3-(4-Methoxy-benzyl)-70-phenylacetyl-amino-ceph-2-em-4|-carbonsäure-diphenylmethylester«

   97. 3-(4-Hydroxy-benzyl)-70-phenylacetyl -amino-ceph-2-em-4J-carbonsäure-diphenylmethylester.

   98. 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-70-phenylacetyl-aminoceph-2-em~4J-carbonsäure-diphenylmethy!ester.

   109883/1831

   99. 70-[N-2-Broinäthoxycarbonyl~D-(a)-phenylglycyl]-amino~ 3- (4-hydroxybenzyl) —ceph—2—em-4£ —carbonsäure-diphenylmethylester,

   100. 3-(5-Methoxy-carbonyl-furfuryl)-7ß-[N-2-bromäthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-2-era-4j-carbonsäurediphenylmethy lester .

   101. 7/3-Amino-3- (2-thenyl)-ceph-2-em-4 -carbonsäure.

   102. Die in den Beispielen 1-119, 37 und 38 beschriebenen neuen Verbindungen.

   103. Die in den Beispielen 20-29 und 39-47 beschriebenen neuen Verbindungen.

   104. Die in den Beispielen 30-36 und 48-52 beschriebenen neuen Verbindungen.

   10988 3/1831

   105. Verfahren zur Herstellung von 7-N-R^-N-IC-Amino-3-R-methyl-ceph-3-em~4-carbonsäureverbindungen der Formel

   Έ S

   CH CH CH₂ (_IV)

   _Λ I I /C—CH —R

   O=C N // ^

   . O=CJ-O-R₂

   worin R für einen Wasserstoff-aufweisenden, über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilen Verbindung

   a Ab

   steht, R- Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R und R^

   A b Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R₁ und R..

   zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten und R„ für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R_ steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, da-

   ab durch gekennzeichnet, dass man 7-N-R.-K-R -Amino-3-R~methyl~ ceph~2-em-4ij;-carbonsäureverbindungen der Formel

   a.

   Έ S

   . CH CH CH

   I I Il (D

   O=C N C—CH.-R

   . \κ

   CH

   ο=ο-σ-ΐ?₂ 109883/1831

   isomerisiert, und, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel IV in eine andere Verbin-• dung der Formel IV überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   106. Verfahren nach Anspruch 105 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 105, .worin R die im Anspruch 105 gegebene Bedeutung hat, R Wasserstoff oder eine

   A b

   Aminoschutzgruppe R darstellt, R, für Wasserstoff steht und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der* Formel I gemäss Anspruch 105 isomerisiert, und, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel IV in eine andere Verbindung der Formel IV überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, · wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

   109883/1831

   107. Verfahren nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel I verwendet, in welchen die Gruppierung der Formel ~C(=O)-O-R eine geschützte Carboxylgruppe darstellt.

   108. Verfahren nach Anspruch 106, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel I verwendet, in welchen die Gruppierung der Formel -Ci=O)-O-R₉ eine veresterte Carboxylgruppe darstellt.

   109. Verfahren nach Anspruch 105 oder 1O7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Behandeln des Äusgangsmaterials mit einem schwach-basischen Mittel und Isolieren der entsprechenden Ceph-3—em-verbindung der Formel IV durchführt.

   110. Verfahren nach Anspruch 106 oder 1O8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem schwach-basischen Mittel und Isolieren der entsprechenden Ceph-3-em-verbindung der Formel IV durchführt.

   111. Verfahren nach Anspruch 1O9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine organische stickstoffhaltige Base als schwachbasisches Mittel verwendet.

   109883/1831

   -- 267 -

   112. Verfahren nach Anspruch HO, dadurch gekennzeichnet, dass man eine organische stickstoffhaltige Base als schwachbasisches Mittel verwendet.

   113. Verfahren nach Anspruch 105 oder 107, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Oxydieren der 1-Stellung von Ausgangsstoffen der Formel I, wenn erwünscht, Isolieren eines erhältlichen Isomerengemisches der 1—Oxyde, und Reduktion der so erhältlichen Ceph-3-em-l-oxydverbindungen durchführt.

   114. Verfahren nach Anspruch 1O5 oder 107, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Oxydieren der 1-Stellung von Ausgangsstoffen der Formel I und Reduktion der so erhältlichen Ceph-3-em-l-oxydverbindungen durchführt.

   115. Verfahren nach Anspruch 106 oder 1O8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Oxydieren der 1-Stellung von Ausgangsstoffen der Formel I und Reduktion der so erhältlichen Ceph-3-em-l-oxydverbindungen durchführt.

   116. Verfahren nach Anspruch 114, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung

   von Verbindungen der Formel I anorganische Persäuren, die ein

   109883/1831

   Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren und Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren mit einer Dissozia-

   — 5
   tionskonstante von wenigstens 10 verwendet.

   117. Verfahren nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von Verbindungen der Formel I anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren und Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren mit einer Dissozia-

   —5
   tionskonstante von wenigstens 10 verwendet.

   118. Verfahren nach Anspruch 114, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels durchführt.

   119. Verfahren nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels durchführt.

   120. Verfahren nach Anspruch 114 oder 118, dadurch gekennzeichnet, dass man katalytisch aktiverten Wasserstoff als Reduktionsmittel verwendet.

   109883/1831

   121. Verfahren nach Anspruch 115 oder 119, dadurch gekennzeichnet, dass man katalytisch aktivierten Wasserstoff als Reduktionsmittel verwendet.

   122. Verfahren nach Anspruch 114 oder 118, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder
   Mangankationen als Reduktionsmittel verwendet.

   123. Verfahren nach Anspruch 115 oder 119, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder
   Mangankationen als Reduktionsmittel verwendet.

   124. Verfahren nach Anspruch 114 oder 118, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen als Reduktionsmittel verwendet.

   125. Verfahren nach Anspruch 115 oder 119, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen als Reduktionsmittel verwendet.

   126. Verfahren nach Anspruch 114 oder 118, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende trivalente anorganische oder
   organische Phosphorverbindungen als Reduktionsmittel verwendet.

   127. Verfahren nach Anspruch 115 oder 119, dadurch gekenn-

   109883/1831

   zeichnet, dass man reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen als Reduktionsmittel verwendet,

   128. Verfahren nach Anspruch 114, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Halogensilanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, als Reduktionsmittel verwendet.

   129. Verfahren nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Halogensilanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, als Reduktionsmittel verwendet.

   130. Verfahren nach Anspruch 114, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze als Reduktionsmittel verwendet.

   131. Verfahren nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze als Reduktionsmittel verwendet.

   132. Verfahren nach einem der Ansprüche 118, 120, 122, 124, 126, 128 und 130, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktivierende Mittel organische Carbon- und Sulfonsäurehalo-

   109883/1831

   genide oder Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid verwendet.

   133. Verfahren nach einem der Ansprüche 119, 121, 123, 125, 127, 129 und 131, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktivierende Mittel organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide oder Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid verwendet.

   134. Verfahren nach Anspruch 113, dadurch gekennzeichnet, dass man komplexe Metallhydride in Gegenwart von Aktivierungsmitteln als Reduktionsmittel verwendet.

   135. Verfahren nach einem der Ansprüche 1O5, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 12O, 122, 124, 126, 128, 130, 132 und 134, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit Aminoschutzgruppen R- und/oder R₁, diese abspaltet oder in andere Aminoschutzgruppen überführt.

   136. Verfahren nach einem der Ansprüche 1O5, 1O7, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130 und 132, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung ·

   109883/1831

   mit Aminoschutzgruppen R.. und/oder R.. , diese abspaltet oder in andere Aminoschutzgruppen überführt.

   137. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 108, 110, 112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131 und 133, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbin-

   ■» " A

   dung mit einer Aminoschutzgruppe R- diese abspaltet oder in eine andere Aminoschutzgruppe überführt.

   138. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 1O9, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130 132, 134 und 135, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer freien Aminogruppe diese schützt.

   ' 139. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109,

   111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 13O, 132 und

   136, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer freien Aminogruppe diese schützt.

   140. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 108, 110,

   112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133 und

   137, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung mit einer freien Aminogruppe diese schützt.

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   141. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135 und 138, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R überführt.

   142. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109,

   111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 136 und 139, dadurch gekennzeichnet, dass man,in einer erhältlichen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C (=0) -Q-R,, in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R,, überführt.

   143. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 108, 110,

   112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 13Γ, 133, 137 und 140, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere

   A veresterte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-O-R überführt.

   144. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124,.126, 128, 130, 132,

   109883/1831

   134, 135, 138 und 141, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine

   A geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R überführt.

   145. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 1O7, 109,

   111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 136,

   139 und 142, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine geschützte

   A ' Carboxylgruppe der Formel -Cf=O)-O-R₀ überführt.

   146. Verfahren nach einem der Ansprüche 1O6, 108, 110,

   112, 115., 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 137,

   140 und 143, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine ver-

   A esterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R überführt.

   147. Verfahren nach einem der Ansprüche 1O5, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 138, 141 und 145, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine Gruppe R in eine andere Gruppe R überführt.

   148. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 117, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 136, 139, 142 und 145, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer

   109883/1831

   erhältlichen Verbindung eine Gruppe R in eine andere Gruppe R überführt.

   149. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 108, 110,

   112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 137, 140, 143,und 146, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine Gruppe R in eine andere Gruppe R überführt.

   150. Verfahren nach einem der Ansprüche 1O5, 107, 109, 111,

   113, 114, 116, 118, 12O, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 138, 141, 144 und 147, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als i»us; angsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   151. Verfahren nach einem der Ansprüche 1O5, 1O7, 109, 111,

   114, 116, 119, 12O, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 136, 139, 141, 145 und 148, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   152. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 108, 110,

   109883/1831

   112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 137, 140, 143, 146 und 149, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht,

   153. Verfahren nach einem der Ansprüche 113, 114, 116,

   k 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130/ 132, 134, 135, 138, 141,

   143, 147 und 150, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte Ceph-3-em-l-oxydverbindungen der Formel

   _Da (0 .

   CH- CH CH_{2 (v)}

   O=C N /C—CH₂—R

   worin R für einen Wasserstoff-aufweisenden, über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilen Verbindung steht, R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R^A und · R Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R^ und

   R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten und R„ für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R^ steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen

   erhält. *

   109883/1831

   154. , Verfahren nach einem der Ansprüche 114, 116, 118, 12Ο, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 136, 139, 142, 145, 148 und 151, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 153 beschriebenen Verbindungen als Zwischenprodukte erhält.

   155. Verfahren nach einem der Ansprüche 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 137, 140, 143, 147, 149 und 152, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte Verbindungen der Formel V gemäss Anspruch 159 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen erhält, worin R und R die im Anspruch 153 gegebene Bedeutung haben, R für Wasserstoff steht und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R₉ steht.

   156. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 138, 141, 144, 147, 150 und 153, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während"der Reaktion bildet.

   157. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 136, 139, 142, 145, 148, 151 und 154, dadurch gekennzeichnet,

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   dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   158. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 108, 110, 112, 115, 117, 119, 120, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 137, 140, 143, 146, 149, 151 und 154, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   159. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 11, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, .135, 138, 141, 144, 147, 15O, 152 und 156, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 105 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino- und/oder Niederalkanoyloxygruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenswasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederalkyl-. Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio—, Trifluormethyl-. Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxy-

   109883/183 1

   carbonyl-, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Carboxymethyl-, Niederalkoxycarbonylmethyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonylmethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Nieder alkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenamine bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, )CH- steht, worin jede der Gruppen R und K eine Forray1-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, R₁ Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7—Amino-ceph—3—em-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet, R, für Wasserstoff steht und R„ Wasserstoff oder einen organischen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem

   109883/1831

   chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenoIytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare •veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

   160. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 139, 142, 145, 148, 152, 154 und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 105 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino- und/oder Diniederalkylaminogruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-,. Trifluormcthyl-, Amino-, Dinicderalkylarnino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxyc.arbonyl-, Cyan-, Sulfo- oder SuII-amoy.~l gruppe η und/oder Halogen atome bedeuten, für eiaion gcgolxM! onfalls substituierton, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischcn , mo.nothiacyc] ischen oder

   R>'-9 ORIGiNAL

   109883/ 1831

   monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, Wiederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-,.SuIfo- oder SuIfamoy!gruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, ) CII- steht, worin

   a D

   jede der Gruppen R und R, eine Formyl-, Niederalkanoyl-, Nie-

   ei O

   deralkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, R, Wasserstoff odor einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-/iminopenicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen 7vcylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensüurehalbderivates bedeutet, R. für Wasserstoff st^ht und R₂ Wasserstoff oder einen organischen Rest R^ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reductionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder hydrolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

   i BAD ORIGINAL '

   109883/183 1

   161. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 108, 110, 112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 137, 140, 142, 146, 149, 152, 155, 158 und 159, dadurch gekennzeichnet, dass.man Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 105 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellL worin R für einen, eine oder mehrere Hydroxy-, Hiedaralkoxy-. Amino- und/oder Diniederalkylaminogruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aroraatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluorrnethyl-, Niederalkanoylarnino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfο- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacycIisehen, iaonothiacyclisehen oder monoazaeyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluorrnethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfο- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R ) CII- stellt,

   ei O

   worin jede der Gruppen R^ und R_fa eine Fonayl-, Iliederalk.inoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyanyruppe darstellt, R^ Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynt hat Lseh horste 1.1 baren M-Acy!derivat einor

   10 9 8 8 3/1831 ^BAD ORfGiNAL

   6-Amino-penici.l !ansäure- oder 7-Araino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen· Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrcst eines Kohlensäurehalbderivats und R, Viasserstoff bedeuten und R Viasserstoff oder einen organischen Rest R₀ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingxingen, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbe>re veresterte Carboxylgruppe bildet.

   162. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 12Ο, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 135, 138, 141, 144, 147, 150, 153 und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 105 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoyloxygruppe substituierten Phenyl oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Ni ederalkoxygruppen gegebenenfalls weitersubstituiert sein kann, oder einen, «jr-gobonenf a] Is durch eine Carboxy- oder Niederal-"koxycarbonyl<yruppe substituiertr.n Puryl-, Thienyl-, Pyrryl-

   > a

   oder Indolylrosl steht, R für Wasserstoff oder einen in natür-

   BAD ORIGINAL

   109883/ 183 1

   lieh vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von ß-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-7-sJnino-ceph--3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener /»cylrest, einen in hochwirksamen K-Acylderivaten von ' G-Amino-penam-S-carbonsäure- odei· 7-AmInO-COPh-S-Gm-4- carbon sä ure verbindungen vorkommenden Tvcylrest, oder für einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbasters und R für Wasserstoff stehen, und R„ Wc.sserstoff oder einen Rest R„ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)— O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit oinem sauren Mittel, hydrolytisch, hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

   163. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 139, 142, 145, 148, 151, 154 und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 105 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkylthiogruppe substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen gegebenenfalls weitersubstituiert sein

   BAD ORIGINAL 109883/1831

   Kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbonylgruppe substituierten Furyl-, Thionyl-, Pyrryl- oder Indolylrest, R. für V7asserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph--3--ein-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksarnen H-Acylderivaten von G-Amino-^penam-S-carbonsäure·- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, oder für einen leicht abspaltbaren AcyIrest eines Kohlensäurehalbesters und R für Wasserstoff stehen, und R Wasserstoff oder einen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(-0)~ O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel oder hydrolytisch leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

   164. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 1D8, 110, 112, 115, !Π, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 137, 140, 143, 146, 149, 152, 155 und 158, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 105 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einon durch 1 bis 3 Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen Furyl-, ThienyL-, Pyrryl- oder Indolylrest, R^ für Wasserstoff oder einen in na tür-

   BADORLQtNAt 1 0 98 8 3/18 31

   lieh vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren K-Acylderivaten von ö-Arnino-penam-B-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-e-:n~ 4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen .N-Äcy Ideriva ten von G-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7—Amino—ceph-3—em-4-carbonsäureverbxndungen vorkommenden /icylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters und R für

   Wasserstoff stehen und R Wasserstoff oder einen Rest R_ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder mit einem sauren Mittel leicht spaltbare, veresterte Carboxy!gruppe bildet.

   165. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 135, 138, 141, 144, 147, 150, 153 und 156, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   RJ HN _s

   CH CH CH₀

   I II²

   O=C N C-CH₀—R" (IVa)

   O=C—0—R'

   BAD ORIGINAL

   1 09883/ 183 1

   oder Salze von solchen Verbindungen mit einer salzbildenden Gruppe herstellt, worin R¹ für 2- oder 4-Hydroxy-phenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dihydroxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkoxyphenyl, 2,4—, 2,5- oder 3,4-Diniederalkoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-niederalkoxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkanoyloxy-phenyl, 4-Niederalkylthio-phenyl, 2-Furyl, 5-Carboxy-2~furyl, 5-Niederalkoxycarbonyl-2-furyl, 2-Thienyl, 2-Pyrryl, 5-Carboxy-2-pyrryl, oder 5-Niederalkoxy-carbonyl-2-pyrryl darstellt, und worin R^ Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel

   0
   Il
   Ar CH-C (Ic)

   darstellt, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxy-phenyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder Thienyl darstellt, und R Wasserstoff, Amino, acyliertes Amino, Guanylureido, Sulfoamino, Carboxyl oder SuIfο darstellt, und R' Viasserstoff oder einen mit der Carboxy !gruppierung -C(=0)—0- eine unter milden oder physiologischen Bedingungen spaltbare oder in eine solche überführbare veresterte Carboxylgruppe bildenden tert.-Niederalkyl-, 2-lIalogen-niederalkyl, Phenacyl-, Benzhydryl—, 4,4'-Dimethoxy-dipheny!methyl- oder Ljiederallianoyloxymsthy!gruppe darstellt.

   109883/1831

   166. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 109, 110, 112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 140, 143, 146, 149, 152, 155 und 158, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-(4-Methoxy-benzyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   167. Verfahren nach einem der Ansprüche 106, 109, 110, 112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 140, 143, 149, 152, 155 und 158, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(4-Methoxy-benzyl)-70-phenylacetyl-aminc—ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   168. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 139, 142, 145, 151, 154 und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenylacetyl-amino-3-(2-thenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   169. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 106, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 139, 142, 151, 154 und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7/3-Phenylacetyl-amino-3- (2-thenyl) -ceph-3-em-4—carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   109883/183 1

   170. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 139, 142, 145, 148, 151 und 154, dadurch gekennzeichnet, dass man . den 3- (5-Methoxycart)Onyl-2-furfuryl) -7^-phenylacetyl-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   171. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 139, 142, 148, 151, 154 und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-^ß-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4~carbonsäure herstellt.

   172. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 139, 142, 148, 151, 154 und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(4-Hydroxy-benzyl)-7ß~phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   173. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 139, 142, 145, 148, 151, 154 und.157, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3- (4-Acetyloxy-benzyl) -7)3-phenylacetyl-amino-ceph~3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   109883/1831

   174. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 139, 142, 148, 151, 154.und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(4-Äcetyloxy-benzyl)-7^-phenylacetyl-amino-ceph-3-em~4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   175. Verfahren nach einem der Ansprüche 1O5, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 13O, 132, 134, 138, 141, 147, 151, 153 und 157, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (4-Methoxybenzyl) -7ß-[N-2 , 2 , 2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α) -phenylglycyl] -amino-ceph-S-em-^-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   176. Verfahren„nach einem der Ansprüche 105, 1O7, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 13Ο, 132, 134, 135, 138, 141 150, 153 und 154, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (2-Thenyl) -7/3-[N-2 , 2, 2-trichloräthoxycarbonyl-D- (α) phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   177. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 11.1, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 123, 13Ο, 1ΓΓ., 134, 135, 138, .141, 147, 150, 153 und 156, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (4-Methoxy-benzyl) -7/3- [D- (α) -phenylglycyl]-amino-ceph~3--em~4-carbonsäure oder ein Salz davon herfitcl.lt.

   10 9 8 8 3/1831 BAD ORIGINAL

   178. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 138, 141, 150, 153 und 154, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(2-Thenyl)-7β-[Ό-(α)-phenylglycylj-aminoceph-S-em-^-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   179. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 141, 147, 150, 153 und 156, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-3- (5-methoxycarbony.l-f.urfuryl)-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   180. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 1Ο7, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 138, 141, 147, 150, 153 und 156, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (4-Hydroxybenzyl) -7/3-[D- (α) -phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   181. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, Ϊ20, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 138, 141, 147, 150, 153 und 156, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Acetyloxy-benzyl)-Iß-[D-(α)-phenylglycyl3-amino-coph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   109883/1831

   182. Verfahren nach einem der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 138, 141, 147, 150, 153 und 156, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (5-Methoxyca3:bonyl~2-furfuryl)-7ß-[Οία) -phenylglycyl]'-aniino-ceph-3-ein-4-carl3onsäure oder ein Salz davon herstellt.

   183. Das in den Beispielen 53, 54, 59, 60, 81 und 82 beschriebene Verfahren.

   184. Das in den Beispielen 55-58, 61-66, 74-77 und 83-87 beschriebene Verfahren.

   185. Das in den Beispielen 67-73, 78-80 und 88-97 beschriebene Verfahren.

   186. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 113, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 135, 138, 141, 144, 147, 150, 153, 156, 159, 162, 165, 175-182 und 18 5 herstellbaren Verbindungen.

   187. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 105, 107, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 13G, 139, 142, 145, 148, 151, 154, 157, 160, 163, 168-174 herstellbaren Verbindungen.

   109883/183 1

   188. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 106, 108, 110, 112, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 129, 131, 133, 137, 140, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 164, 166, 167 und 181 herstellbaren Verbindungen.

   189. Die nach dem Verfahren der Beispiele 63, 54, 59, 60, 81 und 82 herstellbaren Verbindungen.

   190. Die nach dem Verfahren der Beispiele 55-58, 61-66, 74-77 und 83-87 herstellbaren Verbindungen.

   191. Die nach dem Verfahren der Beispiele 67-73, 78-80 und 88-97 herstellbaren Verbindungen.

   192. 7-N-R^-N-R,-Amino-S-R-methyl-ceph-S-em^-carbonsäureverbindungen der Formel

   ^N S

   ^Rl CH CH CH₀

   Il I ²

   -O=C N /C-CH₂-R

   worin R für einen Wasserstoff-aufweisenden, über ein Kohlenatoffatorn gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilcn Verbindung

   109883/1831

   steht, R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R₁ und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(^O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R steht, oder Salze von solchen Verbindungen, mit Ausnahme von Verbindungen der Formel IV, v;orin R für einen gegebenenfalls substituierten Pyrryl- oder Indolylrest oder einen Dicarbonylmethylrest steht, worin jede der Carbonylgruppen Teil eines Acylrestes oder einer veresterten Carboxylgruppe ist, oder beide zucauur.6ii Teil eines Diacylrestes sind, R.. Wasserstoff oder einen Acylrest Ac bedeutet, R, für Wasserstoff steht und R die oben gegebene Bedeutung hat, von Verbindungen der Formel IV, worin R für den 2,4-Dihydroxyphenyl-, eine Phenylgruppe mit zwei o-ständigen Hydroxygruppen und einer zu diesen Hydroxygruppen in m- bzw. p-Steilung stehenden Aethylgruppe, den 2,4,6-Trihydroxy-phenyl-, den 2-Hydroxy-l-naphthyl-, den Dicarb'oxymethyl-, den Carboxycarbonylmethyl-, eine Dimethylamino-phenyl-, den l-Oxido-2-pico-IyI- oder den 2-Hydroxy-l,4-dioxo-l,4-dihydro-3-naphthylrest_/ R^ für den Phenylacetylrest und R, und R für Wasserstoff stehen, von Verbindungen der Formel IV, worin R für 2,4-Dimethoxyphenyl, R₁ für Phenylacetyl, R für Wasserstoff und R„ für Methyl stehen, von Verbindungen der Formel IV, worin R

   109883/1831

   für 2-Oxocyclohexyl, R für Wasserstoff, 2-Thienylacetyl, a-Amino-phenylacetyl oder α-(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino-phenylacetyl, R, für Wasserstoff und R für Diphenylmethyl steht, oder von Verbindungen der Formel IV, worin R für 2-0xo-cyclohexyl, R für 2-Thienylacetyl oder a-Amino-phenylacetyl, R für Wasserstoff, und R für Wasserstoff stehen.

   193. Verbindungen der Formel IV geinäss Anspruch 192, worin R für einen Wasserstoff-aufweisenden,' über ein Kohlenstoffatora gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilen Verbindung steht. R V7asserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R₁ und R₁ Wasserstoff darstellen, und R„ für Viasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine veresterte CarboxyIgruppe bildenden Rost R steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, suit Ausnahme von Verbindungen dor Formel IV gemäss Anspruch 192, worin R für einen gegebenenfalls substituierten Pyrryl- oder Indolylrest oder einen Dicarbonylmethylrest steht worin jede eier Car bony lgruppen Teil einen Acylrestes oder einer verr-3v.erv.en Carboxy Irrrurine ist, oder beide zusammen Teil eines Diacylrestes sind, R^ Wasserstoff oder einen Acylrest Ac bedeutet, R für Wasserstoff steht und R die oben gegebene Bcdeutung hat, von Verbindungen der Tormel IV, worin R für den 2,/4-Dihydroxyphenyl-, eine Pheny Ig ruppe mit zwei o-ständigen Hydroxygruppen und einer zu diesen Hydroxygruppen in m- bzw. p-Stc.l 1 ung Kt-.ohi.Tidrn hethy.1 gruppe, den 2,4,6-Triliydroxy-pheny 1 ~ ,

   10 9 8 8 3/1831 BAD ORIGINAL

   den 2-Hydroxy-l-naphthyl-, den Dicarboxymethyl-, den Carboxycarbonylmethyl-_/ eine Dimethylamino-phenyl-, den l-Oxido-2-picolyl- oder den 2-Hydroxy-l_/4-dioxo-l_/4-dihydro~3-naphthylrest_/, R₁ für den Phenylacetylrest und R und R für Wasserstoff stehen , von Verbindungen der Formel IV, worin R für 2,4-Dimeth— oxyphenyl, R, für Phenylacetyl, R für Wasserstoff und R„ für Methyl stehen, von Verbindungen der Formel IV, worin R für 2-Oxocyclohexyl, R für Wasserstoff, 2-Thienylacetyl, a-Aminophenylacetyl oder α-(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino-phenylacetyl, R₁ für Wasserstoff und· R„ für Diphenylmethyl steht, oder von Verbindungen der Formel IV, worin R für 2-Oxo-cyclohexyl, R₁ für 2-Thienylacetyl oder a-Amino-phehylacetyl, R für Wasserstoff, und R für Wasserstoff stehen.

   194. Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino- und/oder Niederalkanoyloxygruppe aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Diniederalkylamino-, Nicderalkanoylainino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxy-

   109883/1831

   _ OQ7 —

   carbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfο-. oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen oder monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Carboxymethyl-, Niederalkoxycarbonylmethyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, 2-Ha-logenniederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, )CH- steht, worin jede der Gruppen R und

   ab a

   R, eine Formyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, wobei mindestens einer der Reste R und

   el

   R, eine Formyl- oder Cyangruppe darstellt, R₁ Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bip-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Aminopenicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet, R, für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organischen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit

   109883/1831

   Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch, hydrogenoIytisch, oder dann eine unter physio-'logischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, mit Ausnahme von Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, in welchen R für den 2,4-Dihydroxyphenyl·· eine Phenylgruppe mit zwei o-ständigen Hydroxygruppen und einer zu diesen Hydroxygruppen in m- bzw. p-Stellung stehenden Aethylgruppe, den 2,4,6-Tr!hydroxyphenyl-, den 2-Hydroxy-l-naphthyl- oder einen Dimethylaminophenylrest, R, für den Phenylacetylrest und R₁ und R₀ für Wasserstoff· stehen.

   195. Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho— oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino- und/oder Diniederalkylaminogruppe aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten., höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Hiederalkyi-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluorinethyl-. Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-,, SuIfo- oder SuIfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenen- ' falls substituierten, über ein Kohlenstoff atom gebundenen, hoch- ,^:

   i 109883/1831

   stens bicyclischen monooxacyclischen oder iiaonothiacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder ira Heteroring, v»'orin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Nieder alkyl-, Trif luorxnethyl-_# Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylainino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R )CH- steht, worin jede der

   a b

   Gruppen R und R eine Forinyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxya J3

   carbonyl- oder Cyangruppe darstellt, wobei mindestens einer der

   Reste R und R eine Formyl- oder Cyangruppe darstellt, R₁ Wasa ό j.

   serstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren H--Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephaIcsporansäureverbindung enthaltenen Acyirest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines KohlensMurehalbderivates bedeutet, R. für Wasserstoff steht und R„ ^Wasserstoff oder einen organischen Rest R„ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)~0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder hydrolytisch, oder dexnn eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxy!gruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Sal".e von solchen Verbindungc·η iai \ nalzbildondcn Gruppen, mit Ausnahme von Vor'bin--

   BAD ORIGINAL 109883/1831

   düngen der Formel IV gemäss Anspruch 1/92, in welchen R für den 2,4-Dihydroxyphenyl-, eine Phenylgruppe mit zwei o-ständigen Hydroxygruppen und einer zu diesen Bydroxygruppen in m- bzw. p-Stellung stehenden Aethylgruppe, den 2,4,6-Trihydroxyphenyl-, den 2-IIydroxy-l-naphthyl- oder einen Dxmethylaminophenylrest, R^ für den Phenylacetylrest und R₁ und R_ für Wasserstoff stehen.

   195. Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, worin R für einen, eine oder mehrere Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino- und/oder Diniederalky!aminogruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Tri fluorine thy 1-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen oder monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Nie— .deralkyl-. Tr i fluorine thy I-, Hydroxy-, Niederalkoxy-., Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, Sulfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R_a(Rj₃) CH- steht, worin jede der Gruppen R und R, eine Formyl-,

   *. · 109883/1831

   Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, wobei mindestens einer der Reste R und R, für Formyl oder Cyan steht, R, Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer G-Amino-panicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats und R„ Wasserstoff oder einen organischen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, mit Ausnahme von denjenigen Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, in welchen R für den 2,4-Dihydroxyphenyl-, eine Phenylgruppe mit zwei, o-ständigen Hydroxygruppen und einer zu diesen Hydroxygruppen in m- bzw. p-Stellung stehenden Aethylgruppe, den 2,4,6-Trihydroxyphenyl-, den 2-Hydroxy-1-naphthyl- oder einen Dimethylaminophenylrest, R, für den Phenylacotylrest und R₁ und R„ für "Wasserstoff stehen.

   197. Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-,

   109883/1831

   Niederalkoxy-, Niederalkylthio- oder Nxederalkanoyloxygruppe substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy— oder Niederalkoxygruppen gegebenenfalls weitersubstituiert sein kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbonylgruppe substituierten Furyl- oder Thienylrest steht, R für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Aminoceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen* enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder y-Amino-ceph-S-em^—carbonsaureverbxndungen vorkommenden Acylrest, oder für einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters und R₁ für Wasserstoff stehen,

   A und R₂ Wasserstoff oder einen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, hydrolytisch, hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildender Gruppen, mit Ausnahme von Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192; worin R für den 2,4-Dihydroxyphenyl-, den 2,4,6-Tr!hydroxyphenyl- oder den 2-Hydroxynaphthylrest, R^ für den Phenylacetylrest und R₁ und R„ für Wasserstoff stehen.

   109883/1831

   198. Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkylthiogruppe substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen gegebenenfalls weitersubstituiert sein kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbonylgruppe substituierten Puryl- oder Thienylrest, R. für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder T-Arnino-ceph-S-em-^carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acyldcrfvaten von 6- \ Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, oder für einen leicht abspalt-' baren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters und R, für Wasser-

   A stoff stehen, und R_ Wasserstoff oder einen Rest R₂ darstellt,

   der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel oder hydrolytisch leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder

   i Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, mit !

   ι Ausnahme von Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, !

   worin R für den 2,4-Dihydroxyphenyl-, den 2,4,6-Trihydroxyphenyl- oder den 2-Hydroxynaphthylrest, R, für den Phenylacetylrest und R₁ und R für Wasserstoff stehen.

   109883/1831

   199« Verbindungen der Formel IV geinäss Anspruch. 192, worin R für einen durch 1 bis 3 Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, oder einen Furyl- oder ■ Thienylrest steht, R für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acy!derivaten von 6-Amino—penam-3-carbonsäure~ oder 7-Amino-ceph-3-em~4-carbonsäureverbindungen enthaltener AcyIrest, einen in hochwirksairten N-Acy!derivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Aminoceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters steht und R„ Wasserstoff oder einen Rest R* darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder mit einem sauren Mittel leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, mit Ausnahme von Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 192, worin R für den 2,4-Dihydroxyphenyl-, den 2,4,6-Trihydroxyphenyl- oder den 2-Hydroxy-naphthylrest, R₁ für den Phe-nylacetylrest und R^ und R_ für Wasserstoff stehen.

   200. Verbindungen der Formel

   139883/1831

   R₁ ¹—HN „

   ¹ \ /³\

   CH CH CH₀

   Il I ²

   O=C N C—CH₀—R" (IVa)

   worin R" 2- oder 4-Hydroxy-phenyl, 2,5- oder 3,4-Dihydroxyphenyl, 2- oder 4-Niederalkoxy-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyi;, 2- oder 4-Niederalkanoyloxyphenyl, 4-Niederalkylthiophenyl, 2-Thienyl, 2-Furyl, 5-Carboxy-2-furyl oder 5-Niederalkoxycarbonyl-2-furyl darstellt, und worin R' Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel

   Il
   Ar CH C (Ic)

   darstellt, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxy-phenyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder Thienyl darstellt, und R Wasserstoff, Amino, acyliertes Amino, Guanylureido, Sulfoamino, Carboxyl oder SuIfο darstellt, und R' Wasserstoff oder einen, mit der Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine unter milden oder physiologischen Bedingungen spaltbare oder in eine solche überführbare veresterte Carboxylgruppe bildenden tert.-Niederalkyl-, 2-Halogen-niederalkyl-, Phenacyl-, Benz-

   109883/1831

   hydryl-, 4,4¹-Dimethoxy-diphenylitiethyl- oder Niederalkanoyloxymethylgruppe oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   201. 3- (4-Methoxy-benzyl) -T-phenylacetyl-amino-ceph-S-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   202. 3- (2,5-Dimethoxy-benzyl) -T-phenyiacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   203 ο 3- (4-Methoxy-benzyl) -yß-phenylacetyl-amino-ceph-'S-em-4-earbonsäure-diphenylmethy!ester.

   204 ο 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl}-Tß-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4-earbonsäure-diphanylmethylester.

   205, T^-Phenylacetyl-amino-S- (2-thenyl) bonsäure-diphenylmethy!ester.

   206. 3-Purf uryl-ViS-phenylacetyl-amino-ceph-S-em^-carbon

   säure-diphenylmethylester.

   207 . 3- (4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl) -TjS-phenylmethyl-ami-

   no-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester.

   109883/1831

   208. 3-(4-Hydroxy-benzyl)-Tß-phenylacetyl-amino-ceph-S-em-4-carbonsäure—dxphenylmethylester.

   209. 3-(4-Methoxy-l-naphthylmethyl)~7/3-phenylacetyl-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

   210. 3- (5-Methoxycarbonyl-2-f urf uryl) -7/3-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4—carbonsäure-diphenylmethylester.

   211. 7/3-Phenylacetyl-amino-3- (2-thenyl) bonsäure oder Salze davon.

   212. 3- (5-Methoxycarbonyi-furf uryl) -7/3-phenylacetyl-amino-ceph-3-em-4—carbonsäure oder Salze davon.

   213. 3-(4-Hydroxybenzyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-3-em 4-carbonsäure oder Salze davon.

   214. 3-(4-Acetyloxy-benzyl)-Tß-phenylacetyl-amino-ceph-S-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester.

   215. 3-(4-Acetyloxybenzyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-3- ;

   efn-4-carbonsäure oder Salze davon. , |

   109883/1831

   216. 3- (4-Methoxybenzyl) -7β- [N-2, 2,2-trichlorä.thoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   217. 3-(2-Thenyl)-7ß-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-amino-ceph-S-em^-carbonsäure oder Salze davon.

   218. 3-(5-Carboxy-furfuryl)-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   219. 3- (4- Hydroxy- 3-methoxy-behzyl) ^ß-phenylacetylaminoceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   220. 3-(4-Methoxybenzyl)—7ß-[D-(α)-phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   221. 3-(2-Thenyl)-7j3-[D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   222. 7j3-Amino-3- (5-methoxycarbonyl-f urf uryl) -ceph- 3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   223« 7/3- (2-Chloräthylamino-carbonyl)-amino-3- (5-methoxycarbonyl-f urf uryl)-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   109883/1831

   224. , S-CS-Methoxycarbonyl-furfuryD-Vß-phenyloxyacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   225. 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-7ß-(2-thienylacetyl) amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   226. Tß-Bromacetylamino-S-(5-methoxycarbonyl-furfuryl)-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   227 . 3- (5-Methoxycarbonyl-furfuryl) -7)3- (4-pyridylthioacetyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   228. 3-(4-Hydroxy-benzyl)-Iß-[D-(α)-phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   229. 3-(4-Acetyloxy-benzyl)-7/3-[D- (cc)-phenylglycyl ]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder Salze davon.

   230. 3-(5-Methoxycarbonyl-2-furfuryl)-Iß-[D-(α)-phenylglycyl ] -amino-cephrS-em^-carbonsäure.

   231. Die in den Beispielen 53, 54, 81 und 82 beschriebenen Verbindungen.

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   232. Die in den Beispielen 55-58, 61-66, 74-77 und 83-87 beschriebenen Verbindungen.

   233. Die in den Beispielen 78-80 und 88-97 beschriebenen Verbindungen.

   234. Ceph-3-em-l-oxydverbindungen der Formel

   _pa O

   N S ^Rl CH CH CH„

   II!²· (ν)

   O=C N

   vcsrin R für einen Wasserstoff-aufweisenden, über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilen Verbindung 'steht, R₁ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, und R^

   A b Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R₁ und R^ susainmen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten und R„ für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=O)- 0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R„ steht, öder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

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   235. Verbindungen der Formel V gemäss Anspruch 234, worin R für einen Wasserstoff-aufweisenden, über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest einer organischen C-nucleophilen Verbindung steht, R₁ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R^A und

   b
   R₁ Viasserstoff darstellen, und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R₃ steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   236. Verbindungen der Formel V gemäss Anspruch 234, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Nieder alkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalky!amino- und/ oder Nxederalkanoyloxygruppe aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituienten Niederalky1-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Tr i fluorine thy I-, Amino-, Dinieder alky lamino-, Niederalkanoylamino-, NiederaIkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfο- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen

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   Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Carboxymethyl-, Niederalkoxycarbonylmethyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonylmethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-*, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbony1-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyan-, SuIfο- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, )-CH-'steht, worin jede der Gruppen R und R^ eine Formyl-, Niederalkanoyl-, Nieder alkoxycarbony 1- oder Cyangruppe darstellt/ R-, Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet, R₁ für Wasserstoff steht und R_? Wasserstoff oder einen organisehen Rest R„ darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder ein'e in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

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   237. 'Verbindungen der Formel V geraäss Anspruch 234, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- oder ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino- und/oder Diniederalkylaminogruppe aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, Sulfo- oder SuIfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclisehen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Rest aromatischen Charakters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, worin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfo- oder SuIfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, )CH-

   a Jd

   steht, worin jede der Gruppen R und R, eine. Formyl-, Nieder-

   a Jd ·

   alkcinoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, R₁ Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino-iJonici Harnsäure- oder 7-/iir.ino-cephalosporansäur<r:-

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   verbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet, R₁ für Wasserstoff steht und R„ Wasserstoff oder einen organischen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder hydrolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet.

   238. Verbindungen der Formel V gemäss Anspruch 234, worin R für einen, eine oder mehrere Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino- und/oder Diniederalky!aminogruppen aufweisenden, gegebenenfalls weitersubstituierten, höchstens bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Tr i fluorine thy 1-, Nieder alkanoy !amino- , Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, für einen gegebenenfalls substituierten, über ein Kohlenstoffatom gebundenen, höchstens bicyclischen monooxacyclischen, monothiacyclischen oder' monoazacyclischen Rest aromatischen Cha3.*akters mit ungerader Anzahl Ringglieder im Heteroring, v/orin gegebenenfalls vorhandene Substituenten Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylami-

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   no-, Niederalkanoyl-, Carboxy-, Niederalkoxycarbony1-, Cyan-, SuIfo- oder Sulfamoylgruppen und/oder Halogenatome bedeuten, oder für einen Rest der Formel R (R, )CH- steht, worin jede der Gruppen R und R- eine Formyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe darstellt, R^ Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder T-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R. für Wasserstoff steht und R_? Wasserstoff oder einen organischen Rest R₀ darstellt, der .zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel oder mit einem energischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   239. Verbindungen der Formel V gemäss Anspruch 234, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoyloxygrüppe substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen gegebenenfalls

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   weitersubstituiert sein kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxycarbonylgruppe substituierten Furyl-, Thienyl·-, Pyrryl- oder Indolylrest steht, R für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener. Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6*-Amino-penam--3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, oder für einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters und R, für

   A-

   Wasserstoff stehen, und R_ Wasserstoff oder einen Rest R_ darstellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel hydrolytisch, hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   240. Verbindungen der Formel V gemäss Anspruch 234, worin R für einen, in mindestens einer der Ortho- und ParaStellungen oder in zu diesen äquivalenten Stellungen durch eine Hydroxy-,, Niederalkoxy- oder Niederalkylthiogruppe substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein solcher Rest durch Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen gegebenenfalls weiter substituiert sein kann, oder einen, gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Niederalkoxy-

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   carbonylgruppe substituierten Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder Indolylrest, R₁ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von e-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, oder für einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlerisäurehalbesters und R.. für Wasserstoff stehen, und R^ Wasserstoff oder einen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduk- ' tionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel oder hydrolytisch leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   241. Verbindungen der Formel V gemäss Anspruch 234, worin R für einen durch 1 bis 3 Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- oder Indolylrest, R^ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph~3-(!in-4-carbonsäureverbindungGn enthaltener Acy] rest, einen in hochwirksinnen N-Acylderivaten .von G-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amirio-ceph-3-cm-4--carbonsäureverbindungen vor-

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   kommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters steht, R, Wasserstoff bedeutet und R„ Wasserstoff oder einen

   A
   Rest R„ darstellt, der zusammen mit der -Cf=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandein mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen oder mit einem sauren Mittel leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

   242. Verbindungen der Formel

   CH CH CH₀

   Ii I ²

   O=C N C—CH₂—R¹

   O—R*₂

   worin R' für 2- oder 4-Hydroxy-phenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dihydroxy-phenyl, 2- oder 4-Niederalkoxy-phenyl, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Diniederalkoxy-phenyl, 4-Hydroxy-3-niederalkoxyphenyl, 2- oder 4-Niederalkanoyloxy-phenyl, 4-Niederalkylthiophenyl, 2-Furyl, 5-Carboxy-2-furyl, 5-Niederalkoxycarbonyl-2-furyl, 2-Thienyl, 2-Pyrryl, 5-Carboxy-2-pyrryl, oder 5-Nieder- · alkoxycarbonyl-2-pyrryl darstellt, und worin R¹ Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel

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   -CJH C (Ic)

   «5

   darstellt, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxy-phenyl, 3-Chlor-
   4-hydroxy-phenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-pheny1 oder Thienyl
   darstellt, und R_ Wasserstoff, Amino, acyliertes Amino, Guanylureido, Sulfoamino, Carboxyl oder SuIfο darstellt, und R'
   Wasserstoff oder einen mit der Carboxy!gruppierung -Ci=O)-O-eine unter milden oder physiologischen Bedingungen spaltbare j oder in eine solche überführbare veresterte Carboxylgruppe ι bildenden tert,-Niederalkyl—, 2-Halogen-niederalky1, Phen- ': acyl-, Benzhydryl-, 4_jr4ⁱ-Dimethoxy-diphenylmethyl- oder Nie- j deraIkanoyloxymethy!gruppe darstellt, oder Salze von solchen t Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. ^;

   243. 3-(4-Methoxy-benzyl}-7-phenylacetyl-amino-ceph-3- ^l em-4-carbonsäure—diphenylmethylester-1-oxyd.

   244. 7ß-Pheny!acetyl—amino-3-(2-thenyl)—ceph-3-em-4-car- ! bonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd. \

   245. 3-(4-Hydroxy-benzyl)-7ß-phenylacetyl-amino-ceph-3- i em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd.

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   246. 3-(5-Methoxycarbonyl-furfuryl)-Vß-phenylacetylamino-ceph-S-em-^-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxyd.

   247. 7/3- (D~5-Diphenylmethoxycarbonyl-5-phthalimido-valeroyl-amino)-3-(5-methoxycarbonyl-furfuryl)~ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylraethyles ter-lj3-oxyd.

   248. 7/3-[N-2-Bromäthoxycarbonyl-D-(a)-phenylglycyl]-

   f amino-3-(4-hydroxybenzyl)-eeph-S-em-^-earbonsäure-diphenylmethylester-oxyd.

   249. 3-(4-Methoxybenzyl)-7/3-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-era-4-carbonsäure-1-oxyd-Oder Salze davon.

   2 50. 3-(2-Thenyl)-7ß-[N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-D-(a) -phenylglycyl ] -amino-ceph-S-em-^-carbonsäure-l-oxyd oder * Salze davon.

   2 51. Die in den Beispielen 59 und 60 beschriebenen neuen Verbindungen.

   2 52. Die in den Beispielen 6]-66 beschriebenen neuen Verbindungen.

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   253. Die in den Beispielen 67-73 beschriebenen neuen Verbindungen.

   254. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet.durch einen Gehalt einer der pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Ansprüche 193, 196, 199, 201 und 202.

   255. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichet durch einen Gehalt einer der pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Ansprüche 192, 195, 198, 211-213 und 215.

   256. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Ansprüche 194, 197, 200, 218-221 und 223-230.

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