DE2718669C2 - - Google Patents
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Description
1,2-Dihydronaphthalinderivate, die in 3-Stellung mit
cyclischen Aminomethylresten substituiert sind, sind
mit Ausnahme von 3-Piperidinmethyl-1,2-dihydronaphthalin,
das in "Archiv der Pharmazie" 275 (1937) 54 ff.
beschrieben wird, unbekannt. In der Literatur wird
jedoch keine pharmakologische Wirkung dieser Verbindung
angegeben.
Untersuchungen an diesen Verbindungen haben überraschenderweise ergeben,
daß sie ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen,
z. B. eine gefäßerweiternde Wirkung und eine die Durchblutung
des Gehirns steigernde Wirkung, aufweisen und
beispielsweise als Medikamente zur Behandlung von mangelhafter
Gehirndurchblutung und als periphere Vasodilatatoren
wertvoll sind.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß
3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-
1,2-dihydronaphthalin, 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-
7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin und 7,8-Dimethoxy-
3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaphthalin und
deren physiologisch unbedenkliche Salze, die ausgezeichnete
pharmakologische Wirkungen aufweisen und im
folgenden als 1,2-Dihydronaphthalinderivate gemäß der
Erfindung bezeichnet werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittelzubereitungen,
die eine oder mehrere dieser Verbindungen
und pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Hilfsstoffe oder
Verdünnungsmittel enthalten.
Die 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Erfindung
können in guter Ausbeute hergestellt werden, indem
beispielsweise die entsprechenden Tetralolverbindungen
der Dehydratisierungsreaktion unterworfen werden. Diese
Dehydratisierungsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt,
indem die Tetralolverbindungen dehydratisierenden
Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel
ausgesetzt werden. Die Dehydratisierungsbedingungen
können nach an
sich bekannten Methoden eingestellt werden, jedoch
werden die folgenden Methoden bevorzugt: Beispielsweise
kann die Reaktion in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B.
Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, einer
Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und
Bortrifluorid, einer Phosphorsäureverbindung, z. B.
Phosphorsäure und Polyphosphorsäure, einer organischen
Säure, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, oder eines
sauren Salzes, z. B. Natriumhydrogensulfat und Kaliumhydrogensulfat,
durchgeführt werden. Nach einem anderen
Verfahren wird die Ausgangsverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel,
z. B. einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid
oder Phosphorsäureanhydrid oder mit einem Säurehalogenid,
z. B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, umgesetzt.
Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören,
können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise
Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon,
Äthylacetat, Chloroform, Diäthyläther,
Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd,
Dimethylformamid, Pyridin und Triäthylamin sowie
Gemische dieser Lösungsmittel. In Abhängigkeit von der
Art des Dehydratisierungsmittels, des Lösungsmittels
und der verwendeten Tetralolverbindung kann die Reaktion
normalerweise erfolgreich bei Temperaturen im Bereich
von etwa 0° bis etwa 200°C durchgeführt werden. Bei der
Durchführung der Dehydratisierungsreaktion kann die
Tetralolverbindung in Form der freien Base oder
als Säureadditionssalz ähnlich dem, das nachstehend
im Zusammenhang mit den Verbindungen gemäß der Erfindung
genannt wird, verwendet werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten 1,2-Dihydronaphthalinderivate
gemäß der Erfindung können in Form der freien
Base oder als Salz nach üblichen Trenn- und Reinigungsverfahren,
z. B. Extraktion, Konzentrieren, Neutralisation,
Filtration, Umkristallisation, Destillation und
Säulenchromatographie, isoliert werden. Die freie Base
kann nach an sich bekannten Verfahren in physiologisch
unbedenkliche Säureadditionssalze, z. B. in Salze mit
anorganischen Säuren (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide,
Sulfate und Nitrate) oder mit organischen Säuren (z. B.
in Maleate, Fumarate, Malate, Tartrate, Toluolsulfonate,
Naphthalinsulfonate und Methansulfonate) umgewandelt
werden.
Die 1,2-Dihydronaphthalinderivate gemäß der Erfindung
und ihre Salze haben ausgezeichnete
vasodilatatorische und die Durchblutung des Gehirns
steigernde Wirkungen sowie andere erwünschte pharmakologische
Wirkungen, z. B. Antihistaminwirkung. Auf
Grund dieser Eigenschaften zusammen mit ihrer geringen
Toxizität sind diese Verbindungen wertvoll als Heilmittel
beispielsweise für die Behandlung von Kreislauferkrankungen,
mangelnder Durchblutung des Gehirns und
als periphere Vasodilatatoren für Warmblüter (Menschen,
Haustiere wie Hunde und Katzen und Laboratoriumstiere
wie Ratten und Mäuse). Bei Verwendung der Verbindungen
gemäß der Erfindung für diese Zwecke können sie oral
oder parenteral als solche oder als Formulierung mit
geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägern,
Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln in verschiedenen
Arzneiformen wie Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln
und Injektionslösungen verabreicht werden. Die Dosis
wird in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit
und der Darreichungsart gewählt. Wenn beispielsweise
die erfindungsgemäßen Verbindungen Erwachsenen als
Mittel zur Behandlung von Störungen der Durchblutung
des Gehirns, z. B. zur Behandlung von zerebraler Apoplexie
(zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose und
zerebrale Embolie), zerebraler Arteriosklerose, hypertensiver
zerebraler Kreislaufinsuffizienz, Folgeerscheinungen
von Kopfverletzungen usw. verabreicht
werden, sind Dosen von etwa 10 bis 500 mg, insbesondere
etwa 20 bis 200 mg täglich bei oraler Verabreichung
oder etwa 1 bis 50 mg, insbesondere etwa 2 bis 20 mg
täglich bei intravenöser Verabreichung vorteilhaft.
Die folgenden Beispiele und
Versuche erläutern die Erfindung.
In 50 ml Äthanol wird ein Gemisch von 3,5 g 5,6-Dimethoxy-
3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, 7 g 1-Benzhydryl-
piperazinhydrochlorid und 3,5 g 37%igem wäßrigem Formalin
gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml
Wasser versetzt und mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt.
Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol
kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-
1-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-
1(2H)-naphthalinon in Form vom farblosen Kristallen
vom Schmelzpunkt 134°-136°C erhalten.
Elementaranalyse für C₃₀H₃₄O₃N₂:
Berechnet:C 76,56, H 7,28, N 5,95; Gefunden:C 76,85, H 7,07, N 5,80.
Berechnet:C 76,56, H 7,28, N 5,95; Gefunden:C 76,85, H 7,07, N 5,80.
In einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 100 ml Methanol
werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-
5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon gelöst.
Nach Zugabe von 2,5 g Natriumborhydrid wird die Lösung
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an
Kieselgel gereinigt (Aceton-Benzol = 1 : 9). Dem hierbei
gebildeten Öl wird eine Lösung von Fumarsäure in
Methanol und anschließend Diäthyläther zugesetzt.
Hierbei werden 1,4 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-
5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinol-
hydrogenfumarat in Form von farblosen Prismen vom
Schmelzpunkt 195°-200°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für C₃₀H₃₆O₃N₂ · C₄H₄O₄:
Berechnet:C 69,37, H 6,85, N 4,76; Gefunden:C 69,49, H 6,86, N 4,82.
Berechnet:C 69,37, H 6,85, N 4,76; Gefunden:C 69,49, H 6,86, N 4,82.
In einem Gemisch von 10 ml äthanolischer Salzsäure und
50 ml Methanol werden 0,8 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-
5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-
naphthalinonhydrogenfumarat gelöst. Die Lösung wird
30 Minuten auf 80°-90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird eingeengt. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben,
worauf gekühlt wird. Hierbei werden 0,65 g 3-(4-Benzhydryl-
1-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid-
in Form von farblosen Nadeln
vom Schmelzpunkt 225°-240°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für C₃₀H₃₄O₂N₂ · 2 HCl:
Berechnet:C 68,30, H 6,88, N 5,31; Gefunden:C 68,16 H 6,94, N 5,35.
Berechnet:C 68,30, H 6,88, N 5,31; Gefunden:C 68,16 H 6,94, N 5,35.
7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid
hydrochlorid wird hergestellt, indem man 5,6-Dimethoxy-
2-morpholinmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenol
einer Dehydratisierungsreaktion in ähnlicher Weise aussetzt,
wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist.
Schmelzpunkt: 220-225°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C₁₇H₂₃O₃N · HCl:
Berechnet:C 62,66, H 7,42, N 4,30; Gefunden:C 62,78, H 7,42, N 4,12.
Berechnet:C 62,66, H 7,42, N 4,30; Gefunden:C 62,78, H 7,42, N 4,12.
In 30 ml Äthanol wird ein Gemisch von 2 g 6-Methoxy-
3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, 4 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid
und 4 g 37%igem wäßrigem Formalin
gelöst. Die Lösung wird 7 Tage bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das
Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt
und die wäßrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von
Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-
1-piperazinylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-
naphthalinon in Form von farblosen Kristallen vom
Schmelzpunkt 158°-160°C erhalten.
Elementaranalyse für C₂₉H₃₂O₂N₂:
Berechnet:C 79,06, H 7,32, N 6,36; Gefunden:C 78,71, H 7,31, N 6,21.
Berechnet:C 79,06, H 7,32, N 6,36; Gefunden:C 78,71, H 7,31, N 6,21.
In einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol
werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-
6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon gelöst. Nach
Zugabe von 3 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3 g
2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinol als öliger Rückstand erhalten
werden. Dieser Rückstand wird in einem Gemisch von
20 ml 20%iger äthanolischer Salzsäure und 30 ml Äthanol gelöst.
Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°-90°C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird gekühlt, wobei 2,7 g 3-(4-Benzhydryl-
1-piperazinylmethyl)-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid
in Form von farblosen Nadeln
vom Schmelzpunkt 220°-235°C (allmähliche Zersetzung)
erhalten werden.
Elementaranalyse für C₂₉H₃₂ON₂ · 2 HCl:
Berechnet:C 70,01, H 6,89, N 5,63; Gefunden:C 69,99, H 6,92, N 5,63.
Berechnet:C 70,01, H 6,89, N 5,63; Gefunden:C 69,99, H 6,92, N 5,63.
In 50 ml Methanol wird 1 g 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-
7-methoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid
unter leichtem Erhitzen gelöst. Die Lösung wird durch
Zugabe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
unter Rühren neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in
10 ml Äthanol gelöst. Der erhaltenen Lösung wird
tropfenweise eine Lösung von 0,4 g konzentrierter Schwefelsäure
in 20 ml Äthanol zugesetzt, worauf allmählich
400 ml Diäthyläther zugesetzt werden. Hierbei wird
1 g 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-7-methoxy-1,2-
dihydronaphthalindihydrogensulfat in Form eines farblosen
kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 150°-165°C
erhalten (allmähliche Zersetzung).
Elementaranalyse für C₂₉H₃₂ON₂ · 2 H₂SO₄ · H₂O ½(C₂H₅)₂O:
Berechnet:C 55,10, H 6,41, N 4,15; Gefunden:C 55,17, H 6,44, N 3,98.
Berechnet:C 55,10, H 6,41, N 4,15; Gefunden:C 55,17, H 6,44, N 3,98.
Bei Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung
als Mittel zur Behandlung mangelhafter Durchblutung
des Gehirns können sie beispielsweise zu Arzneimitteln
der folgenden Zusammensetzung formuliert werden:
(1) 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-
7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid 10 mg
(2) Lactose 90 mg
(3) Stärke 29 mg
(4) Magnesiumstearat 1 mg
pro Tablette130 mg
Die Bestandteile (1) und (2) werden mit 17 mg Stärke
gemischt. Das Gemisch wird mit einer aus 7 mg Stärke
hergestellten Paste granuliert. Zum Granulat werden
5 mg Stärke gegeben, und das Gemisch wird zu Tabletten
von 7 mm Durchmesser gepreßt.
(1) 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-
7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid 10 mg
(2) Lactose135 mg
(3) Cellulosepulver 70 mg
(4) Magnesiumstearat 5 mg
pro Kapsel200 mg
Alle Bestandteile werden gemischt und in Gelatinekapseln
Nr. 3 (The Pharmacopoeia of Japan, 8. Aufl.)
gefüllt.
(1) 7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-1,2-
dihydronaphthalinhydrochlorid1 mg
(2) Natriumchlorid9 mg
(3) Chlorbutanol5 mg
(4) Natriumhydrogencarbonat1 mg
Alle Bestandteile werden in 1 ml destilliertem Wasser
gelöst und in braune Ampullen gefüllt, worauf mit
Stickstoffgas gespült wird. Sämtliche Maßnahmen
werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Die den Blutdurchfluß durch die Arteria vertebralis
steigernde Wirkung von Verbindungen gemäß der Erfindung
wurde wie folgt ermittelt:
Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert (30 mg/kg, intravenöse Injektion). Die Steigerung des Blutdurchflusses durch die Arteria vertebralis nach Verabreichung der Testverbindungen (1,0 mg/kg, intravenöse Injektion) wurde mit einem elektromagnetischen Instrument gemessen, das um die rechte Arteria vertebralis gelegt war. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert (30 mg/kg, intravenöse Injektion). Die Steigerung des Blutdurchflusses durch die Arteria vertebralis nach Verabreichung der Testverbindungen (1,0 mg/kg, intravenöse Injektion) wurde mit einem elektromagnetischen Instrument gemessen, das um die rechte Arteria vertebralis gelegt war. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
Die steigernde Wirkung auf die zerebrale Durchblutung wurde wie
folgt bestimmt:
Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhesiert. Am unteren Teil des Nackens wurde ein Einschnitt vorgenommen und die rechte Arteria vertebralis vom sie umgebenden Gewebe auf ca. 2 cm Länge befreit. Eine elektromagnetische Fließsonde wurde an die Arteria vertebralis gelegt, um den vertebralen Blutfluß zu messen, stellvertretend für den zerebralen Blutfluß. Die Testverbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht und die Veränderung des vertebralen Blutflusses wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt:
Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhesiert. Am unteren Teil des Nackens wurde ein Einschnitt vorgenommen und die rechte Arteria vertebralis vom sie umgebenden Gewebe auf ca. 2 cm Länge befreit. Eine elektromagnetische Fließsonde wurde an die Arteria vertebralis gelegt, um den vertebralen Blutfluß zu messen, stellvertretend für den zerebralen Blutfluß. Die Testverbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht und die Veränderung des vertebralen Blutflusses wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt:
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
bereits nach 1 min eine um 60 bis 103% höhere Durchblutung
bewirken, als das bekannte und eingeführte Mittel Cinnarizin.
Darüber hinaus hält diese durchblutungsfördernde Wirkung bei den
erfindungsgemäßen Verbindungen über 10 min bzw. über 20 min
deutlich an, wohingegen beim Handelsprodukt Cinnarizin nach
20 min keine durchblutungsfördernde Wirkung mehr nachgewiesen
werden kann.
Da eine durchblutungsfördernde Wirkung bei der Arteria vertebralis
regelmäßig auch ein Indiz für eine ebensolche durchblutungsfördernde
Wirkung auf die zerebrale Arterie ist, stellen
die vorliegenden Verbindungen ausgezeichnete Medikamente
zur Behandlung von mangelhafter Gehirndurchblutung dar.
Claims (4)
1. 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphth-alin
und dessen physiologisch unbedenkliche Salze.
2. 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin-
und dessen physiologisch unbedenkliche Salze.
3. 7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaphthalin und
dessen physiologisch unbedenkliche Salze.
4. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach
irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 und pharmazeutisch unbedenkliche
Träger, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel.
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