DE2718669C2 - - Google Patents

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Description

1,2-Dihydronaphthalinderivate, die in 3-Stellung mit cyclischen Aminomethylresten substituiert sind, sind mit Ausnahme von 3-Piperidinmethyl-1,2-dihydronaphthalin, das in "Archiv der Pharmazie" 275 (1937) 54 ff. beschrieben wird, unbekannt. In der Literatur wird jedoch keine pharmakologische Wirkung dieser Verbindung angegeben.
Untersuchungen an diesen Verbindungen haben überraschenderweise ergeben, daß sie ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z. B. eine gefäßerweiternde Wirkung und eine die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung, aufweisen und beispielsweise als Medikamente zur Behandlung von mangelhafter Gehirndurchblutung und als periphere Vasodilatatoren wertvoll sind.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy- 1,2-dihydronaphthalin, 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)- 7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin und 7,8-Dimethoxy- 3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaphthalin und deren physiologisch unbedenkliche Salze, die ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen aufweisen und im folgenden als 1,2-Dihydronaphthalinderivate gemäß der Erfindung bezeichnet werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen und pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die 1,2-Dihydronaphthalinderivate der Erfindung können in guter Ausbeute hergestellt werden, indem beispielsweise die entsprechenden Tetralolverbindungen der Dehydratisierungsreaktion unterworfen werden. Diese Dehydratisierungsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Tetralolverbindungen dehydratisierenden Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel ausgesetzt werden. Die Dehydratisierungsbedingungen können nach an sich bekannten Methoden eingestellt werden, jedoch werden die folgenden Methoden bevorzugt: Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid, einer Phosphorsäureverbindung, z. B. Phosphorsäure und Polyphosphorsäure, einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, oder eines sauren Salzes, z. B. Natriumhydrogensulfat und Kaliumhydrogensulfat, durchgeführt werden. Nach einem anderen Verfahren wird die Ausgangsverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel, z. B. einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid oder Phosphorsäureanhydrid oder mit einem Säurehalogenid, z. B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, umgesetzt. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Chloroform, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Pyridin und Triäthylamin sowie Gemische dieser Lösungsmittel. In Abhängigkeit von der Art des Dehydratisierungsmittels, des Lösungsmittels und der verwendeten Tetralolverbindung kann die Reaktion normalerweise erfolgreich bei Temperaturen im Bereich von etwa 0° bis etwa 200°C durchgeführt werden. Bei der Durchführung der Dehydratisierungsreaktion kann die Tetralolverbindung in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz ähnlich dem, das nachstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen gemäß der Erfindung genannt wird, verwendet werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten 1,2-Dihydronaphthalinderivate gemäß der Erfindung können in Form der freien Base oder als Salz nach üblichen Trenn- und Reinigungsverfahren, z. B. Extraktion, Konzentrieren, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Destillation und Säulenchromatographie, isoliert werden. Die freie Base kann nach an sich bekannten Verfahren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, z. B. in Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate) oder mit organischen Säuren (z. B. in Maleate, Fumarate, Malate, Tartrate, Toluolsulfonate, Naphthalinsulfonate und Methansulfonate) umgewandelt werden.
Die 1,2-Dihydronaphthalinderivate gemäß der Erfindung und ihre Salze haben ausgezeichnete vasodilatatorische und die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkungen sowie andere erwünschte pharmakologische Wirkungen, z. B. Antihistaminwirkung. Auf Grund dieser Eigenschaften zusammen mit ihrer geringen Toxizität sind diese Verbindungen wertvoll als Heilmittel beispielsweise für die Behandlung von Kreislauferkrankungen, mangelnder Durchblutung des Gehirns und als periphere Vasodilatatoren für Warmblüter (Menschen, Haustiere wie Hunde und Katzen und Laboratoriumstiere wie Ratten und Mäuse). Bei Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung für diese Zwecke können sie oral oder parenteral als solche oder als Formulierung mit geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln in verschiedenen Arzneiformen wie Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln und Injektionslösungen verabreicht werden. Die Dosis wird in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit und der Darreichungsart gewählt. Wenn beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen Erwachsenen als Mittel zur Behandlung von Störungen der Durchblutung des Gehirns, z. B. zur Behandlung von zerebraler Apoplexie (zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose und zerebrale Embolie), zerebraler Arteriosklerose, hypertensiver zerebraler Kreislaufinsuffizienz, Folgeerscheinungen von Kopfverletzungen usw. verabreicht werden, sind Dosen von etwa 10 bis 500 mg, insbesondere etwa 20 bis 200 mg täglich bei oraler Verabreichung oder etwa 1 bis 50 mg, insbesondere etwa 2 bis 20 mg täglich bei intravenöser Verabreichung vorteilhaft.
Die folgenden Beispiele und Versuche erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
In 50 ml Äthanol wird ein Gemisch von 3,5 g 5,6-Dimethoxy- 3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, 7 g 1-Benzhydryl- piperazinhydrochlorid und 3,5 g 37%igem wäßrigem Formalin gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser versetzt und mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl- 1-piperazinylmethyl)-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro- 1(2H)-naphthalinon in Form vom farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 134°-136°C erhalten.
Elementaranalyse für C₃₀H₃₄O₃N₂:
Berechnet:C 76,56, H 7,28, N 5,95; Gefunden:C 76,85, H 7,07, N 5,80.
In einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 100 ml Methanol werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)- 5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon gelöst. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Aceton-Benzol = 1 : 9). Dem hierbei gebildeten Öl wird eine Lösung von Fumarsäure in Methanol und anschließend Diäthyläther zugesetzt. Hierbei werden 1,4 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)- 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinol- hydrogenfumarat in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 195°-200°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für C₃₀H₃₆O₃N₂ · C₄H₄O₄:
Berechnet:C 69,37, H 6,85, N 4,76; Gefunden:C 69,49, H 6,86, N 4,82.
In einem Gemisch von 10 ml äthanolischer Salzsäure und 50 ml Methanol werden 0,8 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)- 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalinonhydrogenfumarat gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°-90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben, worauf gekühlt wird. Hierbei werden 0,65 g 3-(4-Benzhydryl- 1-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid- in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225°-240°C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse für C₃₀H₃₄O₂N₂ · 2 HCl:
Berechnet:C 68,30, H 6,88, N 5,31; Gefunden:C 68,16 H 6,94, N 5,35.
Beispiel 2
7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid hydrochlorid wird hergestellt, indem man 5,6-Dimethoxy- 2-morpholinmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenol einer Dehydratisierungsreaktion in ähnlicher Weise aussetzt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist. Schmelzpunkt: 220-225°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C₁₇H₂₃O₃N · HCl:
Berechnet:C 62,66, H 7,42, N 4,30; Gefunden:C 62,78, H 7,42, N 4,12.
Beispiel 3
In 30 ml Äthanol wird ein Gemisch von 2 g 6-Methoxy- 3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, 4 g 1-Benzhydrylpiperazinhydrochlorid und 4 g 37%igem wäßrigem Formalin gelöst. Die Lösung wird 7 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt und die wäßrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Hierbei werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl- 1-piperazinylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalinon in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 158°-160°C erhalten.
Elementaranalyse für C₂₉H₃₂O₂N₂:
Berechnet:C 79,06, H 7,32, N 6,36; Gefunden:C 78,71, H 7,31, N 6,21.
In einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 100 ml Methanol werden 3,5 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)- 6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon gelöst. Nach Zugabe von 3 g Natriumborhydrid wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3 g 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-6-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthalinol als öliger Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird in einem Gemisch von 20 ml 20%iger äthanolischer Salzsäure und 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°-90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, wobei 2,7 g 3-(4-Benzhydryl- 1-piperazinylmethyl)-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 220°-235°C (allmähliche Zersetzung) erhalten werden.
Elementaranalyse für C₂₉H₃₂ON₂ · 2 HCl:
Berechnet:C 70,01, H 6,89, N 5,63; Gefunden:C 69,99, H 6,92, N 5,63.
In 50 ml Methanol wird 1 g 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)- 7-methoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid unter leichtem Erhitzen gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst. Der erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 0,4 g konzentrierter Schwefelsäure in 20 ml Äthanol zugesetzt, worauf allmählich 400 ml Diäthyläther zugesetzt werden. Hierbei wird 1 g 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-7-methoxy-1,2- dihydronaphthalindihydrogensulfat in Form eines farblosen kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 150°-165°C erhalten (allmähliche Zersetzung).
Elementaranalyse für C₂₉H₃₂ON₂ · 2 H₂SO₄ · H₂O ½(C₂H₅)₂O:
Berechnet:C 55,10, H 6,41, N 4,15; Gefunden:C 55,17, H 6,44, N 3,98.
Beispiel 4
Bei Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Mittel zur Behandlung mangelhafter Durchblutung des Gehirns können sie beispielsweise zu Arzneimitteln der folgenden Zusammensetzung formuliert werden:
1. Tabletten
(1) 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)- 7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid 10 mg
(2) Lactose 90 mg
(3) Stärke 29 mg
(4) Magnesiumstearat  1 mg
pro Tablette130 mg
Die Bestandteile (1) und (2) werden mit 17 mg Stärke gemischt. Das Gemisch wird mit einer aus 7 mg Stärke hergestellten Paste granuliert. Zum Granulat werden 5 mg Stärke gegeben, und das Gemisch wird zu Tabletten von 7 mm Durchmesser gepreßt.
2. Kapseln
(1) 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)- 7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalinhydrochlorid 10 mg
(2) Lactose135 mg
(3) Cellulosepulver 70 mg
(4) Magnesiumstearat  5 mg
pro Kapsel200 mg
Alle Bestandteile werden gemischt und in Gelatinekapseln Nr. 3 (The Pharmacopoeia of Japan, 8. Aufl.) gefüllt.
3. Injektionslösungen
(1) 7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-1,2- dihydronaphthalinhydrochlorid1 mg
(2) Natriumchlorid9 mg
(3) Chlorbutanol5 mg
(4) Natriumhydrogencarbonat1 mg
Alle Bestandteile werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst und in braune Ampullen gefüllt, worauf mit Stickstoffgas gespült wird. Sämtliche Maßnahmen werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Versuch
Die den Blutdurchfluß durch die Arteria vertebralis steigernde Wirkung von Verbindungen gemäß der Erfindung wurde wie folgt ermittelt:
Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert (30 mg/kg, intravenöse Injektion). Die Steigerung des Blutdurchflusses durch die Arteria vertebralis nach Verabreichung der Testverbindungen (1,0 mg/kg, intravenöse Injektion) wurde mit einem elektromagnetischen Instrument gemessen, das um die rechte Arteria vertebralis gelegt war. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
Tabelle 1
Vergleichsversuch mit Cinnarizin (Handelsprodukt nach der DE-OS 25 11 022)
Die steigernde Wirkung auf die zerebrale Durchblutung wurde wie folgt bestimmt:
Hunde mit einem Gewicht von 5,5 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhesiert. Am unteren Teil des Nackens wurde ein Einschnitt vorgenommen und die rechte Arteria vertebralis vom sie umgebenden Gewebe auf ca. 2 cm Länge befreit. Eine elektromagnetische Fließsonde wurde an die Arteria vertebralis gelegt, um den vertebralen Blutfluß zu messen, stellvertretend für den zerebralen Blutfluß. Die Testverbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht und die Veränderung des vertebralen Blutflusses wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt:
Tabelle 2
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits nach 1 min eine um 60 bis 103% höhere Durchblutung bewirken, als das bekannte und eingeführte Mittel Cinnarizin. Darüber hinaus hält diese durchblutungsfördernde Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen über 10 min bzw. über 20 min deutlich an, wohingegen beim Handelsprodukt Cinnarizin nach 20 min keine durchblutungsfördernde Wirkung mehr nachgewiesen werden kann.
Da eine durchblutungsfördernde Wirkung bei der Arteria vertebralis regelmäßig auch ein Indiz für eine ebensolche durchblutungsfördernde Wirkung auf die zerebrale Arterie ist, stellen die vorliegenden Verbindungen ausgezeichnete Medikamente zur Behandlung von mangelhafter Gehirndurchblutung dar.

Claims (4)

1. 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphth-alin und dessen physiologisch unbedenkliche Salze.
2. 3-(4-Benzhydryl-1-piperazinylmethyl)-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin- und dessen physiologisch unbedenkliche Salze.
3. 7,8-Dimethoxy-3-morpholinmethyl-1,2-dihydronaphthalin und dessen physiologisch unbedenkliche Salze.
4. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 und pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel.
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