NL8003141A - Biologisch aktieve tricyclische aminen. - Google Patents

Biologisch aktieve tricyclische aminen. Download PDF

Info

Publication number
NL8003141A
NL8003141A NL8003141A NL8003141A NL8003141A NL 8003141 A NL8003141 A NL 8003141A NL 8003141 A NL8003141 A NL 8003141A NL 8003141 A NL8003141 A NL 8003141A NL 8003141 A NL8003141 A NL 8003141A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hexahydro
hcl
phenalen
compounds
cis
Prior art date
Application number
NL8003141A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Priority to NL8003141A priority Critical patent/NL8003141A/nl
Priority to JP56501692A priority patent/JPS57500734A/ja
Priority to DE8181200545T priority patent/DE3162608D1/de
Priority to EP81200545A priority patent/EP0041293B1/en
Priority to AU71730/81A priority patent/AU546950B2/en
Priority to AT81200545T priority patent/ATE6635T1/de
Priority to PCT/EP1981/000055 priority patent/WO1981003490A1/de
Priority to IE1144/81A priority patent/IE51611B1/en
Priority to PT73081A priority patent/PT73081B/pt
Priority to ZA00813498A priority patent/ZA813498B/xx
Priority to GR65098A priority patent/GR74556B/el
Priority to CA000378600A priority patent/CA1157472A/en
Priority to ES502629A priority patent/ES8207500A1/es
Priority to HU811801A priority patent/HU183490B/hu
Priority to DK452681A priority patent/DK152284C/da
Priority to FI813437A priority patent/FI67535C/fi
Publication of NL8003141A publication Critical patent/NL8003141A/nl
Priority to US06/460,259 priority patent/US4564698A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

. ’ **% * ·» ΟΛ/8043-075 Hermans Akzo N.V. te Arnhem - 1 -
Titel: BIOLOGISCH AKTIEVE TRICYCLISCHE AMINEN.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe biologisch aktieve tricyclische verbindingen, op werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen en op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen 5 bevatten.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op tricyclische verbindingen met de algemene formule:
‘W
’ f^, 11 of een zuur additiezout hiervan, waarbij de substituent ~^H2^m“NRlR2 aanwez^ is °P één der plaatsen a, b of c, X en Y waterstof, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C), 'Ό halogeen, hydroxy, acyloxy of methyleendioxy — \ 800 3 1 41 V % * - 2 - en Rg waterstof of alkyl (1-6 C) voorstellen of R^ + R£ tesamen met de stikstof een heterocyclische 5- of 6-ring voorstellen, die eventueel nog een tweede stikstofatoom of een zuurstofatoom 5 mag bevatten, en m het getal 0 of 1 voorstelt.
Onder een alkylgroep wordt hier verstaan een verzadigde alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 10 tert. butyl, pentyl en hexyl.
De alkoxygroep is een alkyloxygroep waarin de alkylgroep op dezelfde wijze als hiervoor gedefinieerd is.
Met "acyloxy" in de definitie van X en Y wordt 15 bedoeld een R -C-O-groep waarin
* II
o R een alkyl-, phenyl-, of een phenylalkylgroep Λ voorstelt, waarbij de phenylgroep gesubstitueerd kan zijn met een of meerdere hydroxy-, alkoxy- of 20 halogeengroepen.
Onder de heterocyclische 5- of 6-ring in de definitie van R1 + R£ worden onder meer verstaan: pyrrool, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, imidazol, imidazoline, imidazolidine, pyrazolidine, morpholine, 25 piperazine, N-methylpiperazine en N-phenylpiperazine.
De verbindingen volgens de algemene formule I worden bereid op de voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze.
30
Een algemene bereidingsmethode gaat uit van een carbonzuur met de algemene formule: \ 800 3 1 41 — 3 — * *
cooH
5 of een lagere alifatische ester, anhydride of halide hiervan, waarbij de carbonzure groep aanwezig is op een der plaatsen a, b of c en X en Y de hiervoor 10 aangegeven betekenis hebben.
Verbindingen I, waarin m = 1, worden hieruit bereid door omzetting van het zuur, ester, anhydride of halide met 15 Rx
HN ^ III
Xr2 waarin R-^ en R2 de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
Het hieruit verkregen amide wordt op de gebruikelijke 20 wijze gereduceerd, b.v. met een metaalhydride, zoals lithiumaluminiumhydride tot een verbinding I waarin m het getal 1 voorstelt.
Verbindingen I met m = 0 worden uit het uitgangs— 25 produkt II bereid door middel van een der wel bekende omleggingen volgens Hofmann, Curtius of Lossen.
In al deze gevallen wordt de verbinding II via primaire amiden, azide of hydroxamzuur omgezet in het overeenkomstige isocyanaat met formule IV: 30
.{ ^ IV
% 35 % 800 3 1 41 * '* - 4 - dat vervolgens door hydrolyse omgezet wordt in het primaire amine I (met m = 0).
Andere bereidingsmethoden gaan uit van een 5 verbinding met de algemene formule V: 10 v waarbij de oxogroep aanwezig is op één der plaatsen a, b of c, en X en Y de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
15
Uitgaande van een verbinding V kan de verbinding I met m = 0 direct bereid worden door een reductieve aminering, waarbij het keton V reageert met formamide, alkylformamide, dialkylformamide of een amine volgens 20 formule III in aanwezigheid van een reducerend agens, zoals mierezuur, metaalhydriden zoals LiAlH^, NaBH^ of NaCCNjBH^, of waterstof in aanwezigheid van een katalysator, zoals platina of palladium op kool.
25 Verbindingen I met m = 0, kunnen voorts bereid worden door reduktie van het oxim met de formule: 30 Υ^Χ
\-oh VI
waarbij de oximgroep aanwezig is op de plaatsen a, b of c.
35 (f^ 800 3 1 41 *' -x _ ε; _
Reduktie van het oxim VI op de voor een oxim gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhy.dride, met natrium of natriumamalgaam in alcohol, of door middel van katalytische hydrogenering, levert het 5 overeenkomstige primaire amine volgens formule I.
Door reduktie van het keton V met bijvoorbeeld metaalhydriden zoals lithiumaluminiumhydride of natriumboorhydride wordt de overeenkomstige alcohol 10 verkregen in goede opbrengst. De hydroxygroep van deze alcohol kan op eenvoudige wijze worden omgezet in een zogenaamde "leaving group" bijvoorbeeld door middel van tosylering, mesylering of halogenering resulterende in een verbinding met de algemene formule: 15 20
H II
waarbij R een leaving group voorstelt en aanwezig is op een der plaatsen a, b of c en X en Y de hiervoor aangegeven betekenis hebben. Bij voorkeur is R in de 25 formule VII een halogeen of sulfönyloxygroep, zoals tosyloxy of mesyloxy.
Dit uitgangsprodukt volgens formule VII kan gebruikt worden voor de bereiding van verbindingen I op een aantal manieren.
30
Verbindingen I met m = 0 kunnen verkregen worden door condensatie van de verbinding VII met een amine volgens formule lil of een zuur additiezout hiervan.
. \ 36- 3?· %
A
8003 1 41 - 6 -
V
V
♦ ^
Verbindingen I met m = O^waarbij en R2 waterstof voorstellen, kunnen voorts verkregen worden door reaktie van de verbinding VII met een alkalimetaal-azide, gevolgd door reduktie van het verkregen azide tot 5 het overeenkomstige primaire amine op een voor de reduktie van een azide gebruikelijke wijze bijvoorbeeld met diboraan, via een hydrogenering met Raney nikkel of palladium als katalysator of met metaal-hydriden 2oals LiAlH^ of NaBH4.
10
Verbindingen I met m = 1 waarbij R^ en R£ waterstof , voorstellen, kunnen verkregen worden door reaktie van de verbinding VII met een alkalimetaalcyanide, gevolgd door reduktie van het verkregen nitril op 15 de voor reduktie van een nitril gebruikelijke wijze.
De nitrilgroep wordt bij voorkeur met lithiumaluminium-hydride gereduceerd.
Een verdere methode ter bereiding van de verbindingen 20 I , waarbij de amino(methyl) substituent op plaats b aanwezig is, gaat uit van het keton V waarbij de keto-groep op plaats a aanwezig is.
Door het keton V ( met keto op plaats a) - hetzij te halogeneren, bij voorkeur bromeren, en het 25 verkregen halogenide te laten reageren met een amine met formule III, - hetzij fe reageren met achtereenvolgens hydroxyl-amine, tosylchloride en een sterke base (Neber-reaktie - hetzij te reageren met achtereenvolgens een sterke base 30 en een nitriet, gevolgd door reduktie van de oxim groep, - hetzij te reaqeren met ammonia of een primair of sec, amine en (para)formaldehyde ( Mannich reaktie ), wordt een verbinding verkregen met de algemene formule: é) 800 3 1 41 * * - 7 -
Xy.
°\l> » VIII
5 waarbij X, Y, en mde hiervoor aangegeven betekenis hebben en en R£ dezelfde betekenis.hebben als R^ en R2 doch tevens een N-beschermende groep kunnen voorstellen· 10 De verbindingen VIII worden omgezet in de over eenkomstige verbinding volgens formule I, door reduktie van de ketogroep tot een Cl^-groep. Deze reduktie wordt op de gebruikelijke wijze uitgevoerd, bv. door middel van een katalytische hydrering of d.m.v. een 15 WolffrKishner of Clemmensen reduktie of door hydro- genolyse van de overeenkomstige dialkylthia—acetalen, desgewenst gevolgd door afsplitsing van de beschermende groep.
Volledigheidshalve worden de bereidingen van de 20 hiervoor als uitgangsprodukten genoemde carbonzuren volgens algemene formule II en ketonen volgens algemene formule V schematisch weergegeven in de reactieschema's (zie bijlage).
25 Aminen volgens de algemene formule III, die in de hiervoorgenoemde bereidingsmethoden kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld: ammonia, methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, isopropylamine, propylamine, dipropyl-30 amine, butylamine, dibutylamine, tert. butylamine, pyrrool, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, imidazol, imidazoline, imidazolidine, pyrazolidine, piperazine, morpholine , . N-alkylpiperazinen en N-phenylpiperazine.
55 / / «j 800 3 1 41 * > - 8 -
De verbindingen met formule I bevatten 2 chirale centra (plaats d. en de plaats waar de arnino-(methyl)-groep gesubstitueerd is), waardoor 2 racematen (een cis-racemaat en een trans-racemaat) en 4 optische 5 aktieve verbindingen T mogelijk zijn. Deze verschillende stereo-isomeren c.q. enantiomeren behoren alle tot de verbindingen volgens de uitvinding. De cis- en de trans-verbindingen I kunnen op de gebruikelijke wijze gescheiden worden door gefractioneerde kristallisatie, 10 kolomchromatografie, preparatieve dunnelaag chromato-grafie of verdelings chromatografie.
Een racemaat I kan op de gebruikelijke wijze gesplitst worden in de optische antipoden bijvoorbeeld met behulp van een optisch aktief zuur.
15
De zuur additiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding worden op de gebruikelijke wijze bereid door de vrije base I te reageren met een zuur, zoals zoutzuur, broom of jood waterstof, fosforzuur, azijn-20 zuur, maleine zuur, malonzuur, fumaarzuur, barnsteen-zuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur of salicylzuur.
Het is uiteraard'mogelijk om de ene verbinding 25 volgens de uitvinding om te zetten in een andere verbinding volgens de onderhavige uitvinding.
Zo kan men het (aan het stikstofatoom) ongesubstitueerde of mono-gesubstitueerde amine volgens 30 formule I (R^ en/of R£ = H) op de gebruikelijke wijze alkyleren, bijvoorbeeld door reaktie met een alkyl-halogenide. Meer gebruikelijk voor dit doel is echter om het betreffende stikstofatoom te acyleren en vervolgens de ontstane N-acyl verbinding te reduceren.
35 Voor het invoeren van methylgroepen aan het stikstof- - ) Ï 800 3 1 41 Γ » - 9 - atoom wordt de voorkeur gegeven aan de procedure volgens Eschweiler-Clarke (reaktie met formaldehyde en mierezuur) of aan de reaktie met formaldehyde en natriumcyanoboor-hydride in een geschikt oplosmiddel bijvoorbeeld 5 acetonitril.
Men kan voorts op algemeen bekende wijze een alkoxy substituent en bij voorkeur een methoxy substituent aan de phenylgroep hydrolyseren tot de 10 overeenkomstige hydroxygroep bijvoorbeeld met behulp van een zuur, zoals BBr^ of HBr.
Deze hydroxygroep kan vervolgens op zijn beurt op de gebruikelijke wijze omgezet worden in een 15 acyloxygroep, door reaktie met het gewenste carbonzuur of zuurhalogenide, anhydride of reaktieve ester hiervan.
De verbindingen volgens de uitvinding vertonen CNS- en cardiovasculaire werkingen.
20 Op basis van hun aktiviteit in de muricide ratten-test kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden toegepast bij de behandeling van depressies.
De verbindingen zijn voorts aktief in de aconitine-test, hetgeen wijst op potentiële anti-25 arrhythmie-aktiviteit.
De verbindingen volgens de uitvinding en met name de verbindingen met een dihydroxy of dialkoxy substitutie patroon op de plaatsen 4,5 of 5,6 (zie voor de toegepaste nummering de hiernavolgende blad-30 zijde) van het basisskelet, vertonen voorts een stimulerende werking op de dopamine receptoren, waardoor zij o.a. geschikt zijn voor de profilactische behandeling van een hartinfarct, voor het verlagen van een verhoogde bloeddruk en vooral ook voor het behandelen 35 van patiënten die lijden aan de Parkinson ziekte; zij induceren voorts een suppressie van de prolactine secretie.
O
V 800 3 1 41 Λ ·.
- 10 -
De verbindingen I kunnen zowel enteraal als parenteraal worden toegediend.
Gemengd met geschikte hulp- of vulstoffen kunnen zij in een vorm gebracht worden die geschikt is 5 voor orale toediening zoals pillen, tabletten en dragees. Voor injectie-doeleinden worden de verbindingen opgelost, geëmulgeerd of gesuspendeerd in een voor injectie geschikte vloeistof. De onderhavige verbindingen kunnen voorts in de vorm 10 van een zetpil of spray worden toegediend.
De onderhavige verbindingen worden bij voorkeur toegepast in een dosering van 0,01 mg tot 10 mg per kilogram lichaamsgewicht per dag. Voor humaan gebruik wordt een dosering tussen 1 en 500 mg per 15 dag aanbevolen.
In de hierna volgende voorbeelden is voor de basisstructuur de volgende nomenclatuur en nummering toegepast: 20 4 ft 'sysf 2,3,7,8,9,9a hexahydro-lH-phenaleen 25 4 30 35 \ 800 3 1 41 ; * - 11 -
Voorbeeld 1 cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N-methy1-1H-phenalen-l-amine. HC1 a) 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-l-H-phenalen-l-on 5 Een tetrahydrofuraan (THF)-oplossing van 1,34 g lithiumdiisopropylamide werd druppelsgewijs onder roeren toegevoegd aan een THF-oplossing van 1,23 g 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-lH-phenaleen- 1-carbonzuur. Na 3 uur roeren werd de oplossing 10 gekoeld tot -78 °C en toegedruppeld aan een ether-oplossing waaraan zuurstof werd toegevoegd. De opname van zuurstof was kwantitatief. Het reaktiemengsel werd gedecanteerd, in vacuo ingedampt tot ca. 5 ml, verdund met ether en uitgegoten in 4 n HC1.
15 Extractie met ether gevolgd door drogen over magnesium-sulfaat en afdampen van het oplosmiddel gaf een residu (α-hydroperoxy zuur), dat opgelost werd in methyleenchloride. Aan deze oplossing werd bij -78 °C onder N2 een oplossing van 4 equivalenten N,N-dimethyl-20 formamide dimethylacetaal in methyleenchloride druppelsgewijs toegevoegd. De ontstane oplossing werd geroerd bij kamertemperatuur totdat de jood-stijfsel test voor peroxides negatief was. Methyleenchloride werd vervolgens afgedampt en het residu gezuiverd door middel 25 van kolomchromatografie. Opbrengst: 0,64 gram (60%) olie).
b) cis-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N-methyl-lH-phenalen-l-amine.HC1
Aan 4,97 g van de in a) verkregen 1-keto ver-30 binding, opgelost in 45 ml methanol, werd toegevoegd 1,55 g methylamine.HCl en 2,3 g mol. zeef 4¾. Het mengsel werd vervolgens 24 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna 1,45 g natriumcyanoboorhydride werd toegevoegd. Vervolgens werd nogmaals 24 uur 35 geroerd bij kamertemperatuur, en hierna achtereen- " I 800 3 1 41 - 12 - volgens het reaktiemengsel ingedampt, het residu opgeroerd met 25 ml 4n NaOH en geëxtraheerd met 3 x 25 ml methyleenchloride, de gezamenlijke organische extracten gedroogd op magnesiumsulfaat en 5 ingedampt, en daarna het residu opgelost in 5 ml ethanol. Vervolgens werd aan deze oplossing 5,5 ml 4,38 n HC1 in ethanol en 50 ml droge ether toegevoegd. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit ethanol-ether.
10 Opbrengst: 4,6 g (75%). Smeltpunt: 221-225 °C.
Rf in methanol:azijnzuur (98:2) = 0,4 op Si02«
De verkregen verbinding bleek de cis-configuratie te bezitten.
Chromatografische scheiding van de moederlogen (zie 15 voorbeeld 5) leverde nog een kleine hoeveelheid trans-verbinding.
Voorbeeld 2
Op overeenkomstige wijze als beschreven in 20 voorbeeld lb) werden de volgende verbindingen bereid: cis 2,3,7,8,9,9a—hexahydro—N—methyl—lH—phenalen— 1—amine.HC1 bereid; smeltpunt 195-200 °C; cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5-methoxy-N-methyl-lH-25 phenalen-l-amine.HCl; smeltpunt 214-219 °C; cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-N-methy1-lH-phenalen-l-amine.HCl; smeltpunt 232-239 °C; en de overeenkomstige trans-verbinding, smeltpunt 182-189 °C; 30
Door het methylamine.HCl van voorbeeld lb) te vervangen door andere amines werden de volgende verbindingen bereid: 35 cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N-isopropyl-lH-phenalen- 1-amine. tartraat; smeltpunt 154-156 °C; >800 3 1 41 - 13 - cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N,N-diethyl-l-H-phenalen- 1-amine.HC1; smèltpunt 188-191 °C, cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N,N-dipropyl-l-H-phenalen- l-amine.HCl; smeltpunt 162-163 °C, 5 cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N-isopropyl-lH-phenalen-l-amine.HCl; smeltpunt 228-232 °C·
Voorbeeld 3
Bereiding: cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen-l-10 methanamine.HC1 a) cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen-l-carboxamide 20 g cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen-l-carbonzuur en 8,26 ml thionylchloride werden gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens 15 werd thionylchloride afgedampt en het residu opgelqst in 80 ml droge THF. De resulterende oplossing werd toegedruppeld aan 106 ml 25%-ig ammonia, waarna de THF werd afgedampt. Nadat water aan het residu was toegevoegd, werd het gevormde neerslag afgefiltreerd, 20 nagewassen met water en gedroogd.
Opbrengst: 18,1 g (91%) > smeltpunt 173-177 c.
b) Onder stikstof-atmosfeer werd 6,42 g lithium-aluminiumhydride gesuspendeerd in 450 ml droge THF, 25 waarna 18,1 g van de in a) verkregen verbinding werd toegevoegd. Het reaktiemengsel werd vervolgens 4 uur gekookt onder terugvloeiing en daarna afgekoeld tot +5 °C. Nadat 30 ml water aan het mengsel was toegevoegd, werd het neerslag afgefiltreerd en het fil-30 traat ingedampt. Aan het residu werd een equivalente hoeveelheid HCl/ethanol toegevoegd, en het verkregen neerslag afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit ethanol-ether. Opbrengst: 8,7 g (43%); smeltpunt 230-239 °C; 35 Rf in methanol-azijnzuur (98:2) = 0,5 op S1O2.
\ 800 3 1 41
%V
s&V
- 14 -
Voorbeeld 4
Op analoge wijze werden bereid: cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N-methyl-lH-phenaleen-l-5 methanamine.HCl; smeltpunt 176-181 °C; cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N-isopropyl-lH-phenaleen- 1-methanamine.HCl; smeltpunt 182-185 °C; 10 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N,N-dimethyl-lH-phenaleen- , 1-methanamine; - ~ 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N-methyl-lH- phenaleen-l-methanamine; 15 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N,N-dimethyl-IH-phenaleen-l-methanamine; 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen-3-methanamine.
20
Voorbeeld 5
Bereiding: cis en trans 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-lH-phenalen-l-amine.HCl Aan een oplossing van 60 g 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-25 5,6-dimethoxy-lH-phenaleen-l-carbonzuur in 675 ml aceton (droog) werd bij -5 tot -10 °C toegedruppeld een oplossing van 35,8 ml triethylamine in 210 ml droge aceton en vervolgens een oplossing van 28,1 ml chloormierezure ethylester in 210 ml droge aceton.
30 Na 1½ uur roeren bij -5 tot -10 °C werd een oplossing van 21,75 g natriumazide in 66 ml H20 toegevoegd. Vervolgens werd nog 1 uur geroerd bij -5 tot -10 °C en daarna werd het reaktiemengsel uitgegoten in ijswater en geëxtraheerd met tolueen. Het tolueenextract 35 werd vervolgens op een stoombad verwarmd totdat geen éft-- \ 800 3 1 41 -15- stikstof meer ontweek. Hierna werd tolueen afgedampt en het residu gesuspendeerd in 362 ml H20. Aan dit mengsel werd 412 ml gee. HC1 toegevoegd. Vervolgens werd dit mengsel geroerd en het ontstane neerslag 5 afgefiltreerd, opgelost in 2,5 n NaOH en de oplossing geëxtraheerd met CH2C12. De gezamenlijke methyleenchloride extracten werden gedroogd op MgS04 en ingedampt. Aan dit residu werd een equivalente hoeveelheid HCl/ethanol toegevoegd, en het 10 gevormde neerslag afgefiltreerd en verscheidene malen omgekristalliseerd uit ethanol. Opbrengst: 25 g (40%); Rf in methanol-azijnzuur (98:2) = 0,5 op Si02·
De verkregen verbinding bleek de cis-verbinding te zijn. Smeltpunt: 267-268 °C.
15
De verzamelde, bij de omkristallisatie verkregen moederlogen werden ingedampt tot klein volume, waarna aan de oplossing trifluoro-azijnzuuranhydride werd toegevoegd. De verkregen trifluoroacetyl-verbinding 20 (mengsel van cis en trans) werd chromatografisch in de afzonderlijke cis- en trans isomeer gescheiden (silicagel kolom, loopmiddel: hexaan / ethylacetaat ( 9:1 ).
De cis en trans verbindingen werden vervolgens ont-schermd d.m.v. hydrolyse. Smeltpunt trans verbinding 25 als HCl-zout : 280-286 °C.
Voorbeeld 6
Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 5 werden bereid: 30 cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenal en- 1-amine.HCl smeltpunt 240-244 °C; trans 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-amine.HCl 35 smeltpunt 245-247 °C; - 800 3 1 41 - 16 - cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-lH-phenalen- 1-amine.HCl, smeltpunt: 264-266 °C.
cis l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-5 6-ol .HC1 ; smeltpunt: 257-260 °C.
cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5-methoxy-lH-phenalen- 1-amine.HCl; smeltpunt 230-237 °C; 10 cis l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen- 5,6-diol.HCl;smeltpunt 261-262 °C; -cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methyl-lH-phenalen-l-amine; 15 cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-chloro-lH-phenalen- 1-amine;
Voorbeeld 7 20 Bereiding: 4-(2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5-methoxy-lH-phenalen-l-ylmethyl)morfollne a) 4-(2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5-methoxy-lH-phenalen-l-y1-carbonyDmorfoline
Een mengsel van 24,6 g cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-25 5-methoxy-lH-phenaleen-l-carbonzuur en 8,26 ml thionyl-chloride werd gedurende 20 uur geroerd bij kamertemperatuur. Hierna werd de thionylchloride afgedampt en het residu opgelost in 80 ml droge THF. De resulterende oplossing werd toegedruppeld aan een oplossing 30 van 8,7 ml morpholine in 50 ml THF, waarna 1 uur geroerd werd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd ingedampt en het residu opgeroerd met water. Het neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd. Opbrengst: 26,8 g.
800 3 1 41 - 17 - b) Onder N2 werd 6,4 g lithiumaluminiumhydride gesuspendeerd in 450 ml droge THF, waarna onder roeren 26,4 g van de in a) verkregen stof werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur geroerd, waarna 5 30 ml water werd toegevoegd. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en filtraat ingedampt.
Voorbeeld 8
Op overeenkomstige wijze als in voorbeeld 7 10 beschreven werden bereid: 1-(2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-lH-phenalen-l-ylmethyl)-4~methyl-piperazine 1-(2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-ylmethyl)-15 lH-imidazol 1-(2,3,7,8,9,9a-hexahydro-l-H-phenalen-2-ylmethyl)-lH-imidazol.
20 Voorbeeld 9
Bereiding: 1-(2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-yl)-lH-imidazol 1,14 g lithiumaluminiumhydride werd gesuspendeerd in 30 ml droge ether, waarna een oplossing van 5,58 g 25 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-on in 10 ml ether werd toegevoegd. Het ontstane anorganische neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat ingedampt. Het'· residu werd vervolgens opgelost in 10 ml benzeen. Aan deze oplossing werd 2,5 ml thionylchloride toegevoegd 30 en het reaktiemengsel 1 uur geroerd bij kamertempera-. tuur, waarna werd ingedampt.
Het residu werd opgelost in 5 ml droge THF en daarna druppelsgewijze toegevoegd aan een suspensie, die als volgt bereid was: aan een suspensie van 1,22 g \**/35 natriumhydride (60% dispersie in olie) in 5 ml droge THF ·" s‘; %
Si 800 3 1 41 - 18 - werd een oplossing van 2,0 g imidazol in 10 ml THF toegevoegd, waarna het mengsel 4 uur gekookt werd onder terugvloeiing. Het totale reaktiemengsel werd hierna nog 6 uur gekookt aan een terugvloeikoeler en 5 daarna ingedampt.
Het olieachtige residu werd in ether opgenomen, daarna met water gewassen, gedroogd op magnesium-sulfaat en wederom ingedampt.
Opbrengst: 1,7 g (25%) olie.
10
Op analoge wijze werd bereid: 1-(2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-y1)-1H-imidazol.
15
Voorbeeld 10 - - Bereiding: 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-aTnine.HC1 a) 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-on oxim 9,86 g 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-on 20 werd opgelost in 15 ml pyridine. Aan deze oplossing werd een oplossing van 3,8 g hydroxylamine .HC1 in 12 ml ethanol/^O (1:1) toegevoegd en het mengsel 1 uur geroerd. Het ontstane neerslag werd afgefil-treerd, nagewassen met H2O en gedroogd.
25 Opbrengst: 9,0 gram.
b) 9,0 g van het in a) verkregen oxim werd opgelost in 400 ml ethanol. Na toevoeging van een equivalente hoeveelheid HCl/ethanol en 1,5 g 5% palladium op kool 30 werd gehydreerd in een Parr apparaat gedurende 1,5 uur, waarna de katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethanol. Opbrengst 7,2 g (72%); smeltpunt: 308-311 °C.
- t 35 800 3 1 41 - 19 -
Voorbeeld 11
Cis N,N-dipropy1-2,3,7,8 , 9,9a-hexahydro-lH-phenalen- l-amine,HCl 3,78 g natriumboorhydride werd toegevoegd aan een 5 geroerde oplossing van 24,2 ml propionzuur in 420 ml droge benzeen. Nadat geen waterstof meer ontweek (na ca. 2 uur) werd de oplossing toegevoegd aan een oplossing van 3,9 g cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-amine in 5 ml benzeen. Het mengsel werd 10 3 uur gekookt onder terugvloeiing, en daarna afgekoeld tot kamertemperatuur. Vervolgens werd aan dit mengsel 180 ml 2 n NaOH toegevoegd, waarna de ontstane lagen werden gescheiden, De organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat, daarna gefiltreerd en aan het 15 filtraat een equivalente hoeveelheid HCl/ethanol toegevoegd. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit ethanol/ether (lil). Opbrengst: 4,8 g„ Smeltpunt 162-163 °C.
20 Op analoge wijze werden bereid: N,N-di-isopropyl-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-l-amine; i 25 N,N-dipropyl-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy- IH-phenalen-l-amine; N,N-dipropy1-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-4,5-dimethoxy-lH-phenalen-l-amine; 30 N,N-dipropyl-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-lH-phenalen-2-amine; N,N-dipropy1-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-35 IH-phenalen-l-amine.
\ ) 'l 8003 1 41 - 20 -
Voorbeeld 12
Cis l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen- 5.6- diol.HCl 8,81 g cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-5 lH-phenalen-l-amine.HCl werd gesuspendeerd in 133 ml 48%-ig HBr, waarna het mengsel 3 uur onder N2 en uitsluiting van licht werd gekookt aan een terug-vloeikoeler. Na afkoelen werd het neerslag afgefiltreerd en gedroogd, resulterende in 8,1 g van het 10 gewenste produkt als HBr zout·
Een kolom gevuld met Dowex 50W-X8 (50-100 mesh), werd gewassen met ca. 500 ml CH30H/H20(1:l).
6,0 gram van het hiervoor verkregen HBr-zout 15 werd opgelost in 25 ml CH^OH/^O (1:1); deze oplossing werd op de kolom gebracht en geëlueerd met CH30H/H20 (1:1) tot eluaat weer Br-vrij is.
Vervolgens werd geëlueerd met geconcentreerd HC1/H20/ methanol (2:1:3), het eluaat ingedampt en het residu 20 gekristalliseerd uit methanol-ether.
. Opbrengst: 4,4 g (86%); smeltpunt: 261-262 °C.
Rf in n-Butanol-azijnzuur-water (4:1:1) = 0,62 op Si02·
Voorbeeld 13 25 Op overeenkomstige wijze als in voorbeeld 12 be schreven worden bereid: cis l-dimethylamino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro—1H— phenaleen-5,6-diol·HCl^ 30 smeltpunt; 292-295 °C; cis-l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-6-ol.
HC1, smeltpunt: 257-260 °C; "·' ^ 35 l-dipropylamino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen-" — 5.6- dioi; \ 800 3 1 41 - 21 - 2-dipropylamino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro~lH-phenaleen- 5,6-diol; l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen-4,5-diol; 5 1-dimethylamino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen- 4,5-diol.
Voorbeeld 14 10 Cis l-amino-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenaleen-5,6-diol dibenzoaat.HCl.
4,8 g van de in voorbeeld 12 verkregen diol werd opgelost in 50 ml watervrij trifluoro-azijnzuur. Nadat 14 ml benzoyl bromide is toegevoegd werd het 15 mengsel 48 uur geroerd. Vervolgens werd 250 ml ether toegevoegd, het neerslag afgefiltreerd en omgezet in het acetaatzout m.b.v. kolomchromatografie met als eluens chloroform-methanol-azijnzuur-water (80:20:1:1). Het acetaat werd vervolgens omgezet in het hydro-20 chloride m.b.v. een equivalente hoeveelheid HC1 in ethanol. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit ethanol-ether.
Opbrengst: 1,2 gram; smeltpunt 219-220 °C.
Rf in chloroform-methanol-azijnzuur-water (80:20:1:1) = 25 0,58 op Si02·
Voorbeeld 15 trans 2.3,7,8,9,9a-hexahydro-lH-phenalen-2-amine.HCl 30 A* ' % 35 <X^j(b)
NOK
800 3 1 41 - 22 - 11,7 g kalium tert. butylaat werd opgelost in 210 ml tert. butanol, waarna onder N2 en roeren werd toegedruppeld een oplossing van 15,4 g (a) in 100 ml droge ether. Vervolgens werd een oplossing van 11,0 ml 5 isoamylnitriet in 50 ml tert. BuOH toegevoegd, waarna het reaktiemengsel 3 uur werd gekookt aan een terug-vloeikoeler.
Na afkoelen van het mengsel werd ingedampt en het residu opgenomen in 400 ml H20 en 250 ml ether.
10 De lagen werden gescheiden, waarna de waterlaag nog lx gewassen werd met ether en daarna aangezuurd met 4 n HC1. Vervolgens werd de zure waterlaag geëxtraheerd met 3x 200 ml ether, waarna de gezamenlijke etherlagen werden gedroogd op MgSO^ en inge-15 dampt.
Opbrengst (b): 12,0 g (67%); smeltpunt: 137-139 °C.
Rf in tolueen-ethanol (8:2) = 0,5 op Si02· »· CO_,00 (b) ° iU Het <c)
Aan 12,0 g (b), opgelost in 250 ml ijsazijn, 25 werd toegevoegd 1,0 g 10% palladium op kool. Nadat de theoretische hoeveelheid waterstof was opgenomen, werd de katalysator afgefiltreerd, het filtraat ingedampt en het residu omgezet in het hydrochloride m.b.v. een equivalent HCl/ethanol. Na toevoeging van 30 500 ml droge ether werd het verkregen neerslag afge filtreerd en gedroogd.
Opbrengst Cc): 7,1 g (53%); smeltpunt: 197-200 °C.
Rf in methyleenchloride-methanol (9:1) = 0,36 op Si02· 35 ƒ - · C’ii - ' i 800 3 1 41 - 23 - " 2?—^ c Mj Uct (o) (d) 5 MX.HCC HN-C-C*.
II °
O
7 g (c) werd toegevoegd aan een mengsel van 42 ml pyridine en 21 ml azijnzuuranhydride. Na 1,5 uur roeren werd het reaktiemengsel uitgegoten in 1 liter 10 water, en het verkregen neerslag afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd. Opbrengst;(d): 5,7 g (67,5%); smeltpunt: 159-162 °C;
Rf in methyleenchloride-methanol (97,5:2,5) = 0,25 op Si02.
20 yn-c-CH HN-C-Cri O o
Aan 5,5 g (d), opgelost in 360 ml ijsazijn, werd toegevoegd 2,7 g 10% Pd/C, waarna het mengsel werd gehydreerd. Nadat de theoretische hoeveelheid H2 was 25 opgenomen (20 uur) werd de katalysator afgefiltreerd en het filtraat ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit tolueen-petroleumether.
Opbrengst (e): 4,7 g (91%); smeltpunt: 168-170 °C.
30 E. ^ .
_ op NH .
35 o (e) A (f) - 800 3 1 41 - 24 - 4,4 g (e), gesuspendeerd in 100 ml 2 n HC1, werd 48 uur gekookt onder terugvloeiing, waarna het reaktiemengsel werd ingedampt en het residu gekristalliseerd uit ethanol-ether.
5 Opbrengst (f): 3,3 g (77%); smeltpunt: 308-311 °C.
Voorbeeld 16 __________ 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-N,N-dimethyl-lH-phenalen- 2-methanamine.HCl 10 - Een mengsel van 3,7 g 2,3,7,8,9,9a-hexahydro- lH-phenalen-3-on, 2,02 g dimethylamine.HCl, 1,8 g paraformaldehyde en 5 druppels geconcentreerd zoutzuur in 25 ml 96% ethanol werd gekookt onder terugvloeiing gedurende 1,5 uur. Na afkoeling werd het 15 reaktiemengsel ingedampt en het residu gesuspendeerd in 15 ml 4 n natriumhydroxide. Vervolgens werd geëxtraheerd met 3 x 10 ml methyleenchloride en de organische extracten verzameld, gedroogd en droog-gedampt.
20 Het residu (1,7 g) werd opgelost in 45 ml ethanol, waaraan 1 equivalent HC1 was toegevoegd. Na toevoeging van lg 10% palladium op kool werd gehydrogeneerd tot de theoretische hoeveelheid waterstof was opgenomen.
De katalysator werd vervolgens afgefiltreerd en het 25 filtraat drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethanol-ether (1:1).
Opbrengst: 1,3 g; smeltpunt > 280 °C.
Voorbeeld 17 30 Cis 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-5,6-dimethoxy-N,N-dimethyl-lH-phenalen-l-amine,HC1
Aan een oplossing van 6,8 g cis 2,3,7,8,9,9a-hexa-hydro-5,6-dimethoxy-lH-phenalen-l-amine (zie voorbeeld 5) en 11,0 ml 37%-ig formaldehyde-oplossing in 85 ml 35 acetonitril werd 2,75 g natriumcyanoboorhydride toege- \800 3 1 41 - 25 - voegd. Het reaktiemengsel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur, daarna met ijsazijn geneutraliseerd en vervolgens nog 45 minuten geroerd.
Het reaktiemengsel werd ingedampt, waarna 110 ml 5 2 n KOH werd toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met 2 x 100 ml ether, waarna de gezamenlijke etherextracten werden gedroogd op MgS04·
Na toevoeging van een equivalente hoeveelheid HC1 in ethanol, werd het ontstane neerslag afgefiltreerd en 10 gekristalliseerd uit ethanol. Opbrengst: 5,25 g (60%); smeltpunt: 255-257 °C.
Rf in methanol-azijnzuur (98:2) = 0,1 op Si02«
Op analoge wijze werd bereid: 15 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-chloor-N,N-dimethyl-lH- phenalen-l-amine en 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-6-methoxy-N,N-dimethyl-lH-20 phenalen-l-amine.
U ' " 4 Λ 800 3 1 41 ‘

Claims (3)

1. Verbinding met de algemene formule: <*» of een zuur additiezout hiervan waarbij de substituent ”^CH2^m_NRlR2 aanwezi9 is °P één der plaatsen a, b of c, X en Y waterstof, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C), halogeen, methyleendioxy, hydroxy of acyloxy voorstellen, en R2 waterstof of alkyl (1-6 C) voorstellen of R1 + R2 tesamen met de stikstof een heterocyclische 5- of 6-ring voorstellen, die eventueel nog een tweede stikstofatoom of een zuurstofatoom mag bevatten, en m het getal 0 of 1 voorstelt. ί.φ-, \ 8003 1 41 * ' 'ψ- τ - 27-
2. Farmaceutisch preparaat, dat als aktief bestanddeel een verbinding bevat volgens conclusie 1. ;
3, Werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men deze verbindingen bereidt op een voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze· f \ £/ 800 3 1 41 at Reactieschema1s A. zie voorbeeld 1 j YY ' yy COO H O Ann. 576, 182 (1952) B. Ij I Br 2 || I NaCN UU * "^dhso > J&r Bull.Soc.Chim.Fr. 1976, no. 9-10, p.1599-1606 | NaOH/HpO |J -·* Y-YV/----* γλ; —► CN COOH H«/Pd/C I 2_- L N J analoog aan L || CH^COOH voorbeeld 1 ζΥ u . ; «f COOH O 8003 1 41 C. reductie _ II | SOClo > V/'ύ^ —2—* ^00—ΟΓ)—*co Ci^ cK/ #oo/v 800 3 1 41
NL8003141A 1980-05-30 1980-05-30 Biologisch aktieve tricyclische aminen. NL8003141A (nl)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8003141A NL8003141A (nl) 1980-05-30 1980-05-30 Biologisch aktieve tricyclische aminen.
JP56501692A JPS57500734A (nl) 1980-05-30 1981-05-21
DE8181200545T DE3162608D1 (en) 1980-05-30 1981-05-21 Biologically-active tricyclic amines, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP81200545A EP0041293B1 (en) 1980-05-30 1981-05-21 Biologically-active tricyclic amines, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
AU71730/81A AU546950B2 (en) 1980-05-30 1981-05-21 Biologically-active tricyclic amines,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
AT81200545T ATE6635T1 (de) 1980-05-30 1981-05-21 Biologisch aktive trizyklische amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
PCT/EP1981/000055 WO1981003490A1 (en) 1980-05-30 1981-05-21 Biologically-active tricyclic amines,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
IE1144/81A IE51611B1 (en) 1980-05-30 1981-05-22 Biologically-active tricyclic amines,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
PT73081A PT73081B (en) 1980-05-30 1981-05-25 Biologically-active tricyclic amines methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
ZA00813498A ZA813498B (en) 1980-05-30 1981-05-25 Biologically-active tricyclic amines,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
GR65098A GR74556B (nl) 1980-05-30 1981-05-28
CA000378600A CA1157472A (en) 1980-05-30 1981-05-29 Biologically-active tricyclic amines, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
ES502629A ES8207500A1 (es) 1980-05-30 1981-05-29 Un procedimiento para la preparacion de nuevos compuestos triciclicos.
HU811801A HU183490B (en) 1980-05-30 1981-09-21 Process for producing biologically active tricyclic amines
DK452681A DK152284C (da) 1980-05-30 1981-10-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykliske aminer
FI813437A FI67535C (fi) 1980-05-30 1981-11-02 Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva tricykliska aminer
US06/460,259 US4564698A (en) 1980-05-30 1983-01-24 Biologically-active tricyclic amines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8003141A NL8003141A (nl) 1980-05-30 1980-05-30 Biologisch aktieve tricyclische aminen.
NL8003141 1980-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8003141A true NL8003141A (nl) 1982-01-04

Family

ID=19835385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8003141A NL8003141A (nl) 1980-05-30 1980-05-30 Biologisch aktieve tricyclische aminen.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4564698A (nl)
EP (1) EP0041293B1 (nl)
JP (1) JPS57500734A (nl)
AT (1) ATE6635T1 (nl)
AU (1) AU546950B2 (nl)
CA (1) CA1157472A (nl)
DE (1) DE3162608D1 (nl)
DK (1) DK152284C (nl)
ES (1) ES8207500A1 (nl)
FI (1) FI67535C (nl)
GR (1) GR74556B (nl)
HU (1) HU183490B (nl)
IE (1) IE51611B1 (nl)
NL (1) NL8003141A (nl)
PT (1) PT73081B (nl)
WO (1) WO1981003490A1 (nl)
ZA (1) ZA813498B (nl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0288477A1 (en) * 1985-12-31 1988-11-02 The Upjohn Company 2,3-dihydro-1h-phenalene-2-amino compounds as anti-psychotic drugs
AU3563389A (en) * 1988-05-09 1989-11-29 Upjohn Company, The Anxiolytic/anti-depressant 2,3-dihydro-1h-phenalen-2-amines
US5055414A (en) * 1988-07-05 1991-10-08 Eastman Kodak Company Phenalenimine fluorescent dyes and their use in analytical methods
IE892812L (en) * 1988-09-12 1990-03-12 Brendan Coleman Tricyclic aromatase inhibitors
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2589934A (en) * 1950-08-24 1952-03-18 Abbott Lab 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation
US3198835A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenyl methyl tertiary amino amines
US3553093A (en) * 1965-03-19 1971-01-05 Xerox Corp Color photoelectrophoretic imaging process
US3637740A (en) * 1969-04-21 1972-01-25 Pfizer Aminobenzocycloalkane compounds
US3912781A (en) * 1969-06-24 1975-10-14 Ruetgerswerke Ag 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrofluoranthene
US3732299A (en) * 1969-11-03 1973-05-08 Squibb & Sons Inc Acenaphthene carboxamides
US3763233A (en) * 1971-08-17 1973-10-02 Sandoz Ag 7-substituted-hexahydro pleiadenes
DE2252945A1 (de) * 1971-11-19 1974-05-09 Basf Ag L-aminomethyl-acenaphthene und verfahren zu ihrer herstellung
NL7306069A (nl) * 1973-05-02 1974-11-05
JPS52133993A (en) * 1976-04-29 1977-11-09 Takeda Chem Ind Ltd 1.2-dihydronaphthalene derivatives and method of preparing the same
GB1590648A (en) * 1976-12-01 1981-06-03 Ciba Geigy Ag N-((naphthothienyl or n-phenanthryl)alkyl) imidazoles their preparation and compositions containing them
DE2862103D1 (en) * 1977-08-19 1982-11-18 Sandoz Ag Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK452681A (da) 1981-12-10
WO1981003490A1 (en) 1981-12-10
FI67535C (fi) 1985-04-10
IE811144L (en) 1981-11-30
AU7173081A (en) 1981-12-21
DK152284B (da) 1988-02-15
JPS57500734A (nl) 1982-04-30
ES502629A0 (es) 1982-10-01
FI813437L (fi) 1981-11-02
ATE6635T1 (de) 1984-03-15
PT73081A (en) 1981-06-01
DK152284C (da) 1988-08-08
AU546950B2 (en) 1985-09-26
EP0041293A1 (en) 1981-12-09
FI67535B (fi) 1984-12-31
DE3162608D1 (en) 1984-04-19
HU183490B (en) 1984-05-28
ZA813498B (en) 1982-06-30
EP0041293B1 (en) 1984-03-14
PT73081B (en) 1984-10-22
CA1157472A (en) 1983-11-22
IE51611B1 (en) 1987-01-21
US4564698A (en) 1986-01-14
ES8207500A1 (es) 1982-10-01
GR74556B (nl) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60225162T2 (de) Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer
US4476129A (en) 4-[2-[Bis(halophenyl)methoxy]-ethyl]-α-(substituted phenyl)-1-piperazinealkanol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IE904587A1 (en) New (1-naphtyl)piperazine derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
EP0287339A2 (en) Piperidine opioid antagonists
JP2525251B2 (ja) α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体
US5422356A (en) Piperidine opioid antagonists
DE3500251C2 (de) Neue 8alpha-Acylaminoergoline
NL8003141A (nl) Biologisch aktieve tricyclische aminen.
US4992450A (en) Piperidine opioid antagonists
Calderon et al. Novel 1-Phenylcycloalkanecarboxylic Acid Derivatives Are Potent and Selective. sigma. 1 Ligands
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
CA1337770C (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones
DE60106572T2 (de) IMIDAZOLVERBINDUNGEN ALS Alpha2-ADRENOREZEPTOREN ANTAGONISTEN
US4381305A (en) Ethylenediamine derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US4272533A (en) N-Phenylindoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US5064834A (en) Piperidine opioid antagonists
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3164601A (en) Analeptically active n-substituted aminonorcamphane derivatives and their acid addition salts and quaternary ammonium compounds
DE60112917T2 (de) Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität
FI83417B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162324A (en) Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
FR2663026A1 (fr) Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique.
DD251289A5 (de) Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed