DE2707404B2

DE2707404B2 - Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen

Info

Publication number: DE2707404B2
Application number: DE2707404A
Authority: DE
Inventors: Luciona Passo Corese Rieti Bassignani; Alberto Brandt; Luciano Re
Original assignee: SnamProgetti SpA
Current assignee: Anic SpA
Priority date: 1976-02-23
Filing date: 1977-02-21
Publication date: 1978-07-13
Also published as: SE7701907L; JPS52102267A; BE851751A; SE438506B; FR2341582A1; LU76816A1; HU183632B; CH631180A5; NL7701962A; DD128359A5; AU2242877A; CS199662B2; DE2707404C3; DK77177A; FR2341582B1; HU179786B; CA1090290A; NO770568L; SU712024A3; SU721004A3

Description

-C-COR

haben und R' ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, in einem wasserfreien und sauerstofffreien inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von —10 bis +40⁰C in Anwesenheit von Inertgas mit einer Quecksilber-Mitteldruck-Lampe bestrahlt und entweder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

worin X eine Benzylamino-.Triphenylmethylamino-, Phenylacetamido-, Phenoxyacetamido-, Acetamido- oder Phthalimidogruppe ist und R eine auf dem \-, Penicillingebiet übliche Carboxylschutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Acylmetnylthio-2-azetidinon der allgemeinen Formel

=J—N

oder

O=!—N

-S-CH₁-CO-R'

C = C

I \

COR CH.,

-S-CH₂-CO-R'
CH₂

^SCH—C

COR CH.,

worin X und R die obengenannten Bedeutungen

CH.,

COR CH.,

in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen 50 und 150°C erhitzt oder bei -10 bis +40° C mit Triäthylamin oder Kieselsäuregel behandelt oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal

^XIT^S

O=!—

CH₂
CH-C

I \

COR CH.,

in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel bei - 10 bis + 40° C mit Triäthylamin behandelt.

Die Erfindung betrifft das im Anspruch gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen.

Dehydropenicilline sind neuartige Penicillinderivate mit einer ungesättigten Bindung in der j9-Lactamring-Struktur, die zur Klasse der 2-Azetin-4-one gehören, von der bisher nur einige wenige, jedoch keine Acyclischen Glieder bekannt waren.

Die Struktur der erfindungsgemäß herstellbaren Dehydropenicilline entspricht der allgemeinen Formel

(D

in der X eine Benzylamino-, Triphenylmethylamino-, Phenylacetamido-, Phenoxyacetamido-, Acetamido- oder Phthalimidogruppe ist und R eine auf dem Penicillingebiet übliche Carboxylschutzgruppe entsprechend einem Amid, einem Ester oder einem Thioester darstellt.

Insbesondere kann die Gruppe -COR ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylester einer Carbonsäure- oder Thiocarbonsäuregruppe sein. Beispiele für Alkylester sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester.

Beispiele für Aralkyl- und Arylester sind die gegebenenfalls substituierten Benzylester und die gegebenenfalls substituierten Phenylester. Gebräuchlich ist weiterhin der 2,2,2-Trichloräthylester oder -thioester.
Vorzugsweise wählt man einen leicht spaltbaren

■ίο Ester, z. B. den Benzylester oder 2,2,2-Trichloräthylester, wenn aus den Estern der allgemeinen Formel I die entsprechende freie Carbonsäure hergestellt werden soll, aus der dann wieder auf an sich bekannte Weise andere Carboxylderivate, z. B. Salze, hergestellt werden können. Die Gruppe -COR kann insbesondere auch eine Mono- oder Dialkyl-, Mono- oder Diaralkyl- oder eine Mono- oder Diarylcarboxamidogruppe sein, z. B. die Mono- oder Diäthylamidogruppe, die Mono- oder Dibenzylamidogruppe oder die Mono- oder Diphenyl-

bo amidogruppe.

Sowohl die basischen Salze der Carboxylgruppe wie die sauren Salze der Aminogruppe des Dehydropenicillins der allgemeinen Formel \ können auf an sich bekannte Weise aus den entsprechenden Vorläufern hergestellt werden.

"Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäß wie in dem folgenden Schema 1 gezeigt:

Schema

O=I

S-CH₂-CO-R' X-

-H, — > O=J

f=S

I CH₃ R

(ID

₃+ CH₃COR'

T CH₃
R

(III)

X-

O=¹

S-CH₂-COR' X

hi·

N /^

Ί CH.,
R

dia)

P=S

—> O=¹ N ,^=

I
R

(IUa)

j +CH₃COR'

(HI)

Triäthylamin, Kieselsäuregel oder Erhitzen auf 50 bis 150 C

Triäthylamin (I)

(HIa)

In diesem Umsetzungsschema haben X und R die eingangs gegebene Bedeutung und R' ist ein Alkyl-, j-, Aryl- oder Aralkylrest.

Die Bestrahlung erfolgt mit einer Quecksilber-Mitteldruck-UV-Lampe, die mit einem Filter, insbesondere einem Pyrex- oder Corex-Filter ausgerüstet ist, sowie in Anwesenheit von Inertgas wie Stickstoff in einem wasser- und sauerstofffreien inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Lösungsmittel oder in Acetonitril. Die Temperatur liegt dabei zwischen —10 und +40⁰C. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur und erhält in meistens sehr guter Ausbeute die Zwischenverbindungen III bzw. IHa.

Die Zwischenverbindung III bzw. IHa wird dann in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenaliphatischen oder aromatischen Lösungsmittel mit Triäthylamin bei -10 bis +40° C behandelt: Katalytisch^ Mengen der Base reichen aus. Man arbeitet wieder vorzugsweise bei Raumtemperatur und erhält in meistens hoher Ausbeute das gewünschte Dehydropenicillin I.

Die Cyclisierung der Zwischenverbindung III zu dem Dehydropenicillin I kann auch mit Kieselsäuregel bei — 10 bis +40⁰C in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt werden. Eine dritte Möglichkeit besteht darin, daß man in neutraler Umgebung arbeitet und die Verbindung IH lediglich auf eine <,ο Temperatur zwischen 50 und 150° C erhitzt.

Die Ausgangsverbindungen II und Ha können sowohl in der eis- wie in der trans-Form, bezogen auf den Substituenten an den Kohlenstoffatomen C3 und Gt des Lactamringes eingesetzt werden.

Die gemäß Schema 1 erhaltenen Dehydropenicilline der allgemeinen Formel I sind optisch inaktive Chiralprodukte, die auf bekannte Weise in ihre Enantiomeren aufgespalten werden können.

Ein interessanter Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Tatsache, daß die Vorläufer der Dehydropenicilline, die Verbindungen III und IHa in Schema 1 neuartige Produkte sind; tatsächlich ist der Literatur kein einziges Beispiel für ein 4-Thioxo-2-azetidinon zu entnehmen.

Hingegen sind die Ausgangsprodukte II und Ha für diese Synthese bekannte Substanzen, die entweder aus Derivaten von natürlichen Penicillinen oder durch Totalsynthese hergestellt werden können, nämlich wie folgt:

α a) Die Verbindungen II, bei denen X, R und R' die obige Bedeutung haben, können gemäß DE-OS 22 04 105 und 22 54 632 aus Penicillinderivaten hergestellt werden; ihre Totalsynthese ist in der Arbeit von L a 11 r e I, R., Liebigs Ann. Chem. 1974,1361 einschließlich der dort zitierten Literatur beschrieben;

b) die Verbindungen II oder Ha, bei denen X die Phenyl- oder Phenoxyacetamidogruppe, Acetamidogruppe oder Phthalimidogruppe ist und R einem Ester entspricht und R' die obige Bedeutung hat, können gemäß Y a s h i m ο t ο, M., et al., Tetrahderon Letters, 1972, 4387 aus Penicillinen oder gemäß DE-OS 21 38 320 bzw. L a 11 r e 1, R., Liebigs Ann. Chem., 1974, 1937 aus Penicillinsulfoxiden hergestellt werden;

c) die Verbindungen Ha, soweit sie andere X- und R-Gruppen tragen und bei denen R' die obige Bedeutung hat, lassen sich aus den unter b) genannten Derivaten herstellen; man verwendet hierzu die gebräuchlichen chemischen oder enzymatischen Verfahren.

d) Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R' eine Arylgruppe und X die Benzylamino- oder Triphenylaminogruppe ist

(X = R"NH- mit R" = Benzyl- oder Triphenylgruppe) und R einer COOR'"-Gruppe entspricht, in der R'" eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist, auch mit Hilfe eines Originalverfahrens hergestellt werden. Dieses Verfahren, das unmittelbarer verläuft als die o!>en angegebenen, ist im folgenden Reaklionsschema 2 (Y = Halogen

Schema 2

und Ar = Aryl) wiedergegeben: eiri 6-Benzylamino- oder Triphenylaminopenicillat der allgemeinen Formel IV wird in Anwesenheit einer starken Base mit einem Halogenmethyl-arylketon zu der Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt.

YCH₂C-OAr Base

=-¹- N

R'-NH-t [-S-CH₂--CO-Ar

CH₂
CH.,

COOR"

(V)

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Gemische aus dem letzteren und tertiärem Butylalkohol, vorzugsweise jedoch mit Tetrahydrofuran allein in Gegenwart einer Base, die den Thiazolidinring von IV spaltet, jedoch den Lactamring von IV oder V nicht angreift. In Frage kommt z. B. ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder das Alkalimetallsalz eines tertiären Alkohols, vorzugsweise Kalium-tert.butylat; man arbeitet bei einer Temperatur zwischen -80 und +30°C, vorzugsweise bei -40⁰C.

Auch aus den Verbindungen V lassen sich auf an sich bekannte Weise die anderen, bereits oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit R' = Aryl herstellen.

Besonders gut eignen sich für die Umsetzung die Ausgangsverbindungen IV, in denen R" die Triphenyl-2D methylgruppe ist; dies gilt sowohl hinsichtlich der Ausbeute aus der Umsetzung selbst und hinsichtlich der Leichtigkeit, mit der eine solche Gruppe aus der Verbindung V abgespalten wird, so daß man das freie Amin erhält, aus dem man dann auf an sich bekannte

2; Weise andere Aminderivate herstellen kann.

Die Bedeutung der 5,6-Dehydropenicilline der allgemeinen Formel I und der 4-Thioxo-2-azetidinone der allgemeinen Formeln 111 und IUa liegt darin, daß sie wertvolle Zwischenprodukte sind, aus denen sich andere

in Derivate der Penicilline und Cephalosporine herstellen lassen, die aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirkung von Interesse sind.

Einige 5,6-Dehydropenicilline weisen außerdem eine milde antibakterielle Wirkung auf.

j-, Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von Methyl-6-phenoxyacetamido-dehydropenicillanat

A. l-(l-lvlethoxycarbonyl-2-methyl-l-propcnyl)-3-phcnoxyaceiamido-4-lhioxo-2-azetidinon (VlI)

CH₅OCH₂CONH

O=!

-S-CH₂-CO-CH₅

-N

T CH,
COOCH,

(VI)

In einer gebräuchlichen Vorrichtung für photometrische Reaktionen mit Tauchlampe, Kühlmantel, Magnetrührer, Kapillarrohr bis zum Boden zum Einleiten von Stickstoff und seitlich angeordnetem Auslaß, der mit einer Quecksilberschicht verbunden war, wurden unter Stickstoff 0,965 g (2 mMol) Verbindung Vl gelöst in 150 ml wasserfreiem und entgastem Acetonitril vorgelegt. Anschließend wurde 5 min mit Stickstoff gespült COOCH,

(VII)

und dann bei Raumtemperatur unter Rühren 45 min lang bestrahlt, und zwar mit einer Hanovia-500-W-Mitteldrucklampe mit Pyrexglasfilter.

Die Lösung wurde dann in einen Kolben verbracht und bei Raumtemperatur zunächst das Lösungsmittel im Vakuum, 13 mm Hg, abgezogen; sodann wurde die überwiegende Fraktion Acetophenon unter einem Vakuum von 0,1 mm Hg im Verlauf von wenigen

Stunden abdestilliert. Der glasartige Rückstand machte 0,645 g aus (Ausbeute 89%), bestand praktisch ausschließlich aus Verbindung VII und enthielt nur Spuren von Acetophenon und sehr wenig (etwa 10%) Ausgangsverbindung VI. Die erhaltene Verbindung ließ sich nicht kristallisieren und war chromatographisch unbeständig, jedoch rein genug, um in die nächste Stufe eingesetzt und spektrophotometrisch analysiert werden zu können.

IR (CHCIj): v max 3340 (NH),

3060 und 3040 (Schulter, Phenyl),

1820(Co jS-Lactam), 1720(CO Ester),
1682(CO Phenoxyacetamid),
1635 (Schulter, C = C),
1595 und 1580 (Schulter, Phenyl),
1528(NH), 1490 cm '(Phenyl).

NMR(CDCIj):(5 2,06(3 H, s) und
2,28(3 H, s) [(CHj)₂C = C],
3,80(3 H₁S₁COOCHi), 4,36(2 H₁S₁OCH₂CO),
4,91(1 H,s,J = 8Hz,3-H),
6,60-7,60(5 H, m, Aromaten),
7,94(1 H,d, J = 8 Hz, NH).

B. Titclveibinduim

CH₅OCH₂CONH-

O=J---N

CH,
COOCH,

(VII)

	H₅	OCH₂	CONH	S	\	CH,
C₁₁			_o		Y^CH,
				-L-COOCH,
	J

"Γ
I --N-

(VIII)

a) Zu 0,645 g (1,78 mMol) Verbindung VII in 30 ml Methylenchlorid wurden 0,08 ml Triethylamin gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, bis das IR-Spektrum der Lösung ergab, daß die für die Ausgangsverbindung VII typische Bande bei 1820 cm-' vollständig verschwunden war (Reaktionszeit etwa 4 h). Das Gemisch wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und die rohe Verbindung zur Reinigung auf einer Silicagelsäule Chromatographien (2 χ 20 cm), wobei mit Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert wurde. Nachdem die wenigen Begleitstoffe mittels Elution abgetrennt waren, wurden aus den aufeinanderfolgenden Eluaten 0,460 g Verbindung VIII (Ausbeute 71% aus VII und 63,5% aus Vl) sowie anschließend ca. 0,05 g Ausgangsverbindung Vl aus der vorherigen Stufe isoliert.

Das angestrebte Dehydropenicillin VIII wurde als amorpher weißer Feststoff erhalten, der sich bei präparativer Dünnschichtchromatographie als rein erwies und aus Äthyläther/Petroläther umkristallisiert wurde, Fp. 138 bis 139° C.

UV (EtOH): λ max (log E) 220 (3,88,245 (3,87)
und 328 m μηη (nm) (4,41).

IR(CHCIj):i>max3300(NH),

3060 und 3020(Phenyl), 1742 (CO Ester),
1720 (CO 0-Lactam),
1630(CO Phenoxyacetamid),
1595 und 1585 (Schulter, Phenyl),
1565(NH) 1493 cm-'(Phenyl).

NMR(CDCIi):ö 1,47(3 H,s)und

1,73(3 H,s)t(CHi)₂C],3,80(3 H.s.COOCHi)₁
4,52(1 H₁ s.3-4),4,80(2 H₁ s,OCH₂CO),
6,80-7,50(5 H, Aromaten),

7,85(1 H, s, breite Bande, NH).

j-, Massenspektrum: m/e 362,269,209,199,167,
139,94,66

Elementaranalyse für C^r-

Berechnet: C 56,34, H 5,01, N 7,73%;
gefunden: C 55,92, H 4,88, N 7,52%.

b) Zu 0,100 g (0,28 mMol) Verbindung VII gelöst in 10 ml Chloroform wurden 5 g Silicagel gegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur über

■π Nacht gerührt, anschließend filtriert und das Silicagel wiederholt mit Chloroform ausgewaschen.

Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft; das IR-Spektrum des Rückstandes zeigte, daß die Bande bei 1820cm-' verschwunden war. Die rohe

V) Verbindung wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Benzol/Äthylacetat (7 :3) eluiert und die reine Verbindung mit Chloroform aus dem Silicagel extrahiert wurde. Erhalten wurden 0,038 g Verbindung VIII, die

v, sich identisch erwies mit der unter a) hergestellten Verbindung.

Ausbeute 38% bezogen auf Verbindung VII und 34% bezogen auf Verbindung VI.

c) Eine Lösung aus 0,100 g (0,28 mMol) Verbindung mi VII in 10 ml Tetrachloräthylen wurde 10 h bei 90 bis 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen ergab das IR-Spektrum der Lösung, daß die Bande bei 1820 cm-' verschwunden war; die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wie unter b)

hi gereinigt. Erhalten wurden 0,036 g Verbindung VIII, die identisch war mit der unter a) hergestellten Verbindung.

Ausbeute 36% aus Verbindung VII und 32% aus

Verbindung Vl.

9 10

Beispiel 2

Herstellung von Benzyl-ö-phenoxy-acetamidodehydropenicillanat (Xl)

Λ. l-(l-Bcnzyloxycarbonyl-2-methyl-I-pri)pcnyl)-.Vphcnoxyacctamid-4-thioxo-2-a/.clidinon (X) C)-CH₅ CH₅UCH₂CONH-] F= S

CH₂CNH-I T-S-CH₂-CO-CH₅ · O=J—N /-\CH.,

O OJ N //s-C\U I ^CHl

I CH, COOCH₂CH₅

COOCH₂ (X)

(IX)

Es wurde wie in Beispiel IA) gearbeitet, jedoch hier NMR(CDCl₃):δ2,06(3 H,s)und

ausgehend von dem Benzylester IX. 2,28(3 H, s)(CH₃J₂C = C,

Die so erhaltene glasartige Verbindung X (Ausbeute > <> 4,36(2 H₁S₁OCH₂CO),

86%) war ausreichend rein für die nächste Reaktionsstu- 4,91 (1 H,d,J=8 Hz,3-H),

fe und für spektrophotometrische Analyse. 5,17 (2 H₁ s, COOCH₂),

6,60—7,60(10 H, m Aromaten),

IR:wiebeiVII 7,94(1 H₁ d, J =8 Hz, NH).

B. Tilelvcrbindung

CH₅OCH₂CONH-I |=S S

O=J-N _CH, CH₅OCH₂CONH-P^₁

(X)

CH., O==—N ^COOCH₂CH₅

COOCH₂CH₅ <^X|)

Es wurde wie in Beispiel IBa)bei der Herstellung von 1565(NH)₁1495 cm-' (Phenyl).

VIII aus VII mitTriäthylamin gearbeitet, ausgehend von NMR (CDCI₃):ö 1,35(3 H,s)und

dem Benzylester X. Erhalten wurde die Verbindung ■», 1,63(3 H,s)[(CH₃)₂C],4,50(H,s₁3-4),

XXI in einer Ausbeute von 72,5% als weißer amorpher 4,80(2 H,S₁OCH₂CO),5,18(2 H₁S₁COOCH₂),

Feststoff, der sich in der Dünnschichtchromatographie 6,70—7,50(10 H, m, Aromaten),

als rein erwies und aus Äthyläther/Petroläther umkri- 7,85(1 H,s,breite Bande, NH).

stallisiert werden konnte, Fp. 129 bis 13ΓC. Massenspektrum: m/e 439,438,345,303,

■r> 209,94,91,66 IR CHCl₃): ν max 3300 (NH),

3040 und 3020 (Phenyl), 1745 (CO Ester), Elementaranalyse für C₂₃H₂₂N₂O₅S:

1720(CO0-Lactam), 1630(CO Phenoxyacetamid), Berechnet: C 63,00, H 5,05, N 6,39%;

1600und 1590(Schulter, Phenyl), gefunden: C 62,58, H 5,06, N 6,17%.

Beispiel 3 Herstellung von Methyl-6-triphenylmethylaminodehydropeniciHanat (XV)

A. l-(l-Methoxycarbonyl-2-methyl-1-propcnyl)-3-triphcnylmethylamino-4-thioxo-2-azetidinon (XIV) (C„H₅).,C—NH-i T-S-CH₂CO-CH₅ (C,H₅).,C— NH-i -f=S

—1=:

T CH, ) CH.,

COOCH., COOCH.,

(XIII) (XIV)

Es wurde wie im Beispiel IA) gearbeitet, jedoch von der Verbindung XIIl ausgegangen.

Die auf diese Weise in Form eines homogenen Schaums erhaltene Verbindung XIV (Ausbeute 81%)

12

war ausreichend rein für die nächste Reaktionsstufe, konnte jedoch mit geringerer Ausbeute durch präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt werden; eluiert wurde dabei mit Benzol, das 5% Äthylacetat enthielt und die reine Verbindung in Form eines weißen Schaums mit Chloroform aus dem Silicagel extrahiert.

IR (CHCI)): ν max 3330 (NH),

3050 und 3020(Phenylgruppen), 1810(CO]3-Lactam), 1720(CO Ester), 1620 (Schulter, C = C), 1595,1590 und 1490 cm -' (Phenylgruppen).

NMR (CDCI)): ö 1,81 (3 H, s) und 2,26 (3 H, s), (CHi)₂C = C,

2,80(1 H, d, J = 8 Hz₁NH), 3,67(3H₁S₁COOCHj), 4,75(1 H,d, J =8 Hz,3-H), 7,10—7,70(15 h, m, Aromaten).

y - 1,4(C= 1,00,CHCIj).

B. Titclvcrbindung

(CHs)₃C- NU-, -j=S

O=J—N

COUCH.,

(XIV)

(C₁H₅J₃C-NH O

COOCH.,

(XV)

Es wurde wie in Beispiel IBa) gearbeitet, ausgehend von der in Stufe A erhaltenen Verbindung XIV.

In diesem Falle wurde jedoch beobachtet, daß mehr Zeit benötigt wurde, bis im IR-Spektrum die Bande bei 1810 cm-' verschwand, und zwar etwa 24 h; die so erhaltene rohe Verbindung wurde auf neutraler Tonerde bzw. AI2O3 gereinigt und mit Benzol eluiert.

Die reine Verbindung wurde in Form eines Schaums erhalten (Ausbeute 23%); sie erwies sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein, war jedoch nicht sehr beständig.

IR (CHCI3): ν max 3320(NH),

3060 und 3020(Phenyl), 1750 (CO Ester),

4(1 1730(CO jJ-Lactam), 1595,1580 (Schulter) und 1490 cm-¹ (Phenyl).

N M R (CDCI3): <51,35 (3 H, s) und 1,72(3 H, s)[(CHj)₂C], 3,20(1 H, s, breite Bande, NH), 3,80(3 H,S₁COOCH₃),4,58(1 H,s,3-4), 7,10-7,68(15 H,m,Aromaten).

Elementaranalyse für C28H26N2O3S: Berechnet: C 71,47, H 5,57, N 5,95%; gefunden: C 71,01, H 5,55, N 5,75%.

C) Die Ausgangsverbindung für die Stufe A war folgendermaßen erhalten worden:

(C Hs)₃C-NH

COUCH.,

(XII)

Zu einer Lösung aus 3,78 g (8 mMol) Methyl-6/?-triphenylmethylaminopenicillanat XII und 1,75 g (8 mMol) Phenacylbromid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 30 min unter Rühren und unter Stickstoff bei einer Temperatur von -40° C 0,898 g (8 mMol) Kalium-tertbutylat gelöst in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben.

Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 5 weitere Stunden bei gleicher Temperatur gerührt, dann immer noch unter Stickstoff mit einigen Tropfen Eisessig verdünnt in wasserfreiem Tetrahydrofuran neutralisiert; anschließend wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelkolonne (3 κ 60 cm) Chromatographien mit Benzol, das 5%

bO (CHs)₃CNH-O=

S-CH₂-CO-CH₅

-N

CH,

COOCH,

(XIlI)

Äthylacetat enthielt, als Eluens. Aus den ersten Eluaten wurden 1,71 g Ausgangsverbindung VI isoliert, die nicht reagierte, entsprechend einer Rückgewinnung von 45,2%; aus den folgenden Eluaten wurden 1,52 g reine Verbindung (Ausbeute 58,7%, bezogen auf umgewandelte Ausgangsverbindung XU in Form eines weißen Schaums) isoliert.

IR(CHCI₃): ν max 3340 (NH)₁ 3040 und 3020 (Phenylgruppen), 1760 (CO des ß- Lactams), 1720 (CO des Esters),

1673 (CO von Phenacyl), 1625 (C - C), 1595,1580 und 1495 cm -' (Phenylgruppen).

13

NMR(CDCbM 1,83(3 H,s)und 2,03(3 H, s)[(CH))₂C = C], 3,00(1 H,d, J =8 Hz, NH), 3,42(2 H, q, J = HHz₁SCH₂), 3,80(3 H, s, COOCHi), 4,60(1 H,q,J=4und8Hz,3-H), 4,92(1 H,d,J = 4Hz,4-H),

6,90—7,90(20 H, m, Aromaten).
Massenspektrum: m/e 590,485,347,243,228,
155,105,77,68.

Elementaranalyse für CjDHi₄NiO₄S:
Berechnet: C73,i9, H 5,80, N 4,74%;
gefunden: C 72,80, H 6,02, N 4,91%.

Beispiel 4
Herstellung von Methyl-6-acetamidodehydropenicillanat (XXI)

Λ. l-(l-Mclhoxycarbonyl-2-mcthyl-l-propcnyl)-.Vacclamido-4-lliioxo-2-;tzctidinon (XVIIl)

CH_-1CONH-ι ,-S-CH₂-CO-CII₅

COOCH.,

(XVI)

CHjCONH-	Γ	S	C	Hj
O-	ι — N	//		H.,

COOCHj

(Xl

a) Es wurde wie in Beispiel IA) verfahren, jedoch von der Verbindung XVI ausgegangen. Die auf diese Weise erhaltene glasartige Verbindung XVIII (Ausbeute 84,5%) war ausreichend rein für die nächste Reaktionsstufe sowie für Spektrophotometrische Analyse.

IR (CHCl₃): ν max 3320(NH), 1820 (CO β- Lactam), 1722 (CO Ester), 1675 (CO Acetamid), 1635(C = C), 1530 cm-'(N H).

NMR (CDCb): ό 2,00 (3 H, s) und 2,32(3 H, s)[(CH₃)₂C = C], 2,08(3 H,s, CH₃CO),3,73(3 H, s, COOCH₃), 4,93(1 H,d,J=8Hz,3-H), 7,53(1 H,d,J=8 Hz₁NH).

b) Es wurde wiederum wie in Beispiel IA) gearbeitet ausgehend von der Verbindung XVII unter Verwendung eines Corex-Glasfilters und mit 4stündigcr Bestrahlung. Nach beendeter Reaktion brauchte nicht

4» bei 0,1 mm Hg abgedampft zu werden, weil in diesem Fall als Keton Aceton und nicht Acetophenon gebildet worden war.

Die gummiartige rohe Verbindung ließ sich nicht kristallisieren und erwies sich als chromatographisch

■η unbeständig, konnte jedoch als solche für die nächste Stufe eingesetzt werden. Die IR- und NMR-Spektra ergaben, daß die rohe Verbindung gegen 40% Verbindung XVl enthielt und die Ausbeute bezogen auf die reine Verbindung etwa 37% betrug.

Eine Probe der Verbindung wurde durch wiederholtes Lösen in Älhyläther und Ausfällen mit Petroläther gereinigt; man erhielt in niedriger Ausbeute ein gummiartiges Produkt, dessen IR- und NMR-Spektra beim Vergleich mit den Spektra der Verbindung aus

π XVI die Struktur von XVIII bestätigten.

B. l-(l-lVlclhoxycaibonyl-2-nicthyl-2-propeiiyl)-3-acctaniiclii-4-lhi(ixii-2-azctidintiii (XX) CHjCONH-T 1-S-CH₂- CO VJU CMI_-1CONM , r S

N /χCH₂ ' N _Afll_;

I CH_-, ' YlI.,

COOCHj COOCHj

(XIX) (XXl

lis wurde wie in Beispiel IA) gearbeitet, jedoch von der Verbindung XIX ausgegangen. Erhalten wurde die

glasartige Verbindung XX in einer Ausbeute von 78,5%; sie war ausreichend rein für die nächste Reaktion und für spektrophotometrischc Analyse.

IR (Film):ν max 3300(NH),

1818 (CO β-Lactam), 1740 (CO Ester),

1670 (CO Acetamid), 1530 cm -' (N H).

NMR(CDCIj):6 1,88(3 H₁S₁CH₃-C = C),

2,07 (3 H, s, CH 3CO -), 3,80 (3 H, s, COOCH,),
4,90-5,25 (4 H, m, CH₂ = C, 3-H und CHCOO),
7,50(1 H,d,J = 8Hz,NH).

C. TitclverbindufH!

CH₃CONH π F=S

O J --ν

(XVIII)

^CH3

CH,CON H ί

CH₃CONH-] F= S

COOCH₃

(XX)

a) Es wurde wie in Beispiel IBa) bei der Herstellung von VIII aus VII mit Triäthylamin gearbeitet, jedoch von der Verbindung XVIII ausgegangen. Die erhaltene Verbindung wurde im ersteren Falle chromatographisch wie in Beispiel IBa) beschrieben gereinigt, jedoch unter Verwendung von ÄthylätherVAthylacetat (2:1) als Eluens (Ausbeute 50,5% aus XVIII und 43% aus XVI); im zweiten Falle wurde mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, mit Äthyläther/Äthylacetat (3:1) eluiert und die reine Verbindung aus dem Silicagel mit Chloroform extrahiert (Ausbeute 24% aus XVII). Die reine Verbindung wurde in beiden Fällen als glasartige feste Substanz erhalten, die sich aus Äthyläther/Petroläther Umkristallisieren ließ, Fp. 98 bis 100⁰C.

IR (CHCb): ν max 3300 (NH), 1740 (CO Ester), 1715 (CO ß- Lactam), 1630 (CO Acetamid), 1570 cm-¹ (NH).

NM R(CDCI₃): ö 1,47(3 H,s)und

1,75(3 H, s)(CH₃J₂C, 2,20(3 H₁S₁CH₃CO),
3,80(3 H₁ s, COOCH₃),4,48(1 H,s,3-4),
7,60(1 H₁ s, COOCH₃), 4,48(1 H,s,3-4),
7,60(1 H, s, breite Bande NH).

Massenspektrum: m/e 270,238,211,199,167,
139,98,39

Elementaranalyse für Ci ι

Berechnet: C 48,88, H 5,22, N 10,36%;
gefunden: C 48,55, H 5,48, N 9,88%.

b) Es wurde wie in Beispiel 1 Ba) gearbeitet, jedoch von der Verbindung XX ausgegangen. Die gewünschte Verbindung (Ausbeute 32% aus XX und 25% aus XlX wurde nach Dünnschichtchromatographie wie unter a] beschrieben als amorphe Substanz erhalten und erwies sich als identisch mit der gemäß a) hergestellter Verbindung.

D. Die in Stufe A eingesetzte Ausgangsverbindung XVl war aus Verbindung XIII entsprechend folgenden Reaktionsschemata erhalten worden:

C(C₁₁Hj)₃-NH-] T-S-CH₂-CO-CH₅

COOCH₃

(XIII)

Zu 0,673 g (1,HmMoI) Verbindung XIII in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei — 20⁰C unter Rühren und in wasserfreier Atmosphäre (Stickstoff) 7,0 ml einer 0,326 n-Lösung (2 Äquivalente) HCI-Gas in

S-CH₂-COCH₅

COOCH₃

(XXIl)

wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei gleicher Temperatur untei Stickstoff gerührt und dann im Vakuum zur Trocknt eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde mi

S09 528/50:

18

einigen ml Gemisch aus Athyläther und wasserfreiem Petroläther aufgenommen.

Der Niederschlag wurde unter Stickstoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man erhielt 0,390 g Hydrochlorid XXIII (Ausbeute 89%) in Form eines stark hygroskopischen weißen Festkörpers, der für die nächste Reaktionsstufe und für spektrophotometnsche Analyse ausreichend rein war.

IR(CHCIj)=V max 3060 und 3020(Phenyl), 1775 (CO von /S-Lactam),
1720 (CO des Esters), 1675 (CO Phenacy 1), 1620(C = C), 1595,1580 und 1490 cm-¹ (Phenyl).

NMR(CDCl₃):(5 2,05(3 H,s)und 2,22(3 H, s) [(CHj)₂C = C], 3,80(3H,s,COOCHj), 4,23(2H₁S₁SCH,),
5,87(1 H, d breite Bande, 4-H), 6,40(1 H, m breite Bande,3 H), 7,00—7,90(5 H, m, Aromaten), 8,35 (3 H, breite Bande, NH₃+).

S-CH₂-CO-C₁₁H₅

COOCHj
(XXi/)

NH,-

-S-CH₂-CO-C₁₁H₅

T CH₂ COOCH₃

(XXi/I)

CHjCONH

O=*

S-CH₂-CO-C₁₁H₅

COOCH₃

(XVI)

Zu 0,385 g (1 mMol) Hydrochlorid XXII, gelöst in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid, wurden bei 0°C unter Rühren und in wasserfreier Atmosphäre (Stick- J5 stoff) 140 μΐ (ImMoI) Triäthylamin gegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch, das das freie Amin XXIII enthielt, weiter auf —20⁰C gekühlt und immer noch unter Rühren und unter Stickstoff mit weiteren 140 μΙ Triäthylamin und anschließend mit 71 μΐ (1 mMol) Acetylchlorid gelöst in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt; anschließend wurde noch einige Stunden bei 0⁰C gerührt.

Nach Verdünnen mit 10 ml Methylenchlorid wurde das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen und die ·>> organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Die rohe Verbindung wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Äthyläther/Äthylacetat (2:1) eluiert und die Verbindung aus dem Silicagel mit Chloroform extrahiert wurde.

Es wurden 0,085 g reine Verbindung XVI (Ausbeute 22%) in Form eines weißen Schaums erhalten.

IR(FiIm): ν max 3320(NH), 3050 und 3020 (Phenyl), 1760 (CO jS-Lactam), 1720(CO Ester), 1682(Schulter,CO Acetamid), 1673 (CO Phenacy 1), 1625 (C = C), 1595 und 1585 (Phenyl), 1523(NH), 1500 cm-'(Phenyl).

NMR(CDClj):ol,86(3H,s)und2,13(3H,s) [(CH₃J₂C-C],

1,93 (3 H, s, CH₃CO)₁3,75 (3 H, s, COOCH₃), 3,80(2H₁S₁SCH₂),
5,25(1 H, q, J = 8 und 4 Hz, 3-H)₁ 5,40(1 H,d, J =4 Hz,4-H), 7,10-8,00(6 H, Aromaten und NH).

Massenipektrum: m/e 390,291,271,239,105, 84,77,68.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen der allgemeinen Formel

S CH,

O=J

-N-

C-CH,