DE2813287A1

DE2813287A1 - Verfahren zur herstellung von 2-benzoyl- 3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl) -4-thia-2,6-diazabicyclo-eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu heptan-6-essigsaeurebenzylester

Info

Publication number: DE2813287A1
Application number: DE19782813287
Authority: DE
Inventors: Lawrence Joseph Mcshane
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1977-03-31
Filing date: 1978-03-28
Publication date: 1978-10-19
Also published as: ES468333A1; NL7803363A; IE780627L; IL54372A; FR2385723B1; JPS53130690A; CA1097652A; FR2385723A1; GB1598039A; US4075219A; IE46595B1; BE865405A

Description

P 28 13 287.8 X-4883

ELI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, INDIANA, V. ST. A.

Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-4-thia-2,6-diazabicycl·o-/3~. ^.oTheptan-e-essigsäurebenzylester

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Her stellung der Verbindung der Formel

_o ^HsCv/*

worin das bezeichnete Kohlenstoffatom die D-Konfiguration aufweist, -wobei die Verbindung in der L-Konfiguration oder als Mischung von D- mit L-Konfiguration in wäßrigem Pyridin gelöst wird, aus dem die Verbindung mit der D-Konfiguration selektiv auskristallisiert.

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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Asymmetrxezentrum, das an den Stickstoff des Azetidinonrings der Verbindung ge- ' bunden ist, unter selektiver Ausbildung der D-Konfiguratiön epimerisiert. Die bicyelische Verbindung der oben angegebenen Formel wird der Einfachheit halber im folgenden als Thiazolidinazetidinon bezeichnet. Ihre in formaler Hinsicht vollständige Bezeichnung ist 2-Benzoyl-3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl)~4-thia-2,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-6-essigsäurebenzylester. In der D-Konfiguration eignet sich die Verbindung als Zwischenprodukt für die Herstellung des Antibiotikum Nocardicin. Hierbei erfolgt Epimerisierung des Ausgangsmaterials, die zu einer Mischung von D- und L-Thiazolidinazetidinon führt. Die beiden Isomeren können zwar durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden, aber das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die überführung des L-Isomeren in das D-Isomere, wodurch Verluste in der Ausbeute an Endprodukt beträchtlich vermindert werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

0"³V/"

COOCHs

in der D-Konfiguration, wobei diese Verbindung in der L-Konfiguration oder als Mischung aus L- und D-Konfiguration bei einer

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Temperatur von 20 bis 30 ⁰C in einer Konzentration von 50 bis 100 mg/ml in Pyridin gelöst, die Lösung mit Wasser in einer Menge von 10 bis 50 Volumenprozent verdünnt und die Verbindung in der D-Konfiguration abgetrennt wird.

Unter den erfindungsgemäßen Bedingungen der Temperatur, Konzentration und des Volumenverhältnisses von Wasser:Pyridin ist das D-Thiazolidinazetidinon das am wenigsten lösliche der beiden Isomeren und fällt selektiv aus der Epimerisierungsmischung aus. Bei zu hoher Konzentration in ,dem wäßrigen Pyridin fällt zusammen mit der D-Form etwas L-Thiazolidinazetidinon aus. Liegt der Wassergehalt oberhalb von 50 Volumenprozent, können gleichfalls die D- und L-Formen zusammen ausfallen. Unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens erfährt jedoch etwa in der Epimerisierungsmischung vorhandenes L-Thiazolidinacetidinon eine Umwandlung in die D-Konfiguration in Gegenwart des basischen Pyridins und infolge der geringeren Löslichkeit des D-Isomeren in dem wäßrigen Pyridin fällt es selektiv aus, wohingegen die stärker lösliche LHKonfiguration in Lösung verbleibt und weitere Epimerisierung erfährt.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in Pyridin mit einem Wassergehalt von 15 Volumenprozent und einer Thiazolidinazetidinonkonzentration von 50 bis 75 mg/ml durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Epimerisierungsverfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht, worin nur der wesentliche Teil der Strukturformeln der Thiazolidinazetidinone angegeben ist.

L .coocM

β y>QC»z0 \

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Wird das Thiazolidinazetidinon durch basische Cyclisierung eines Salpha-Chlorthiazolidinamids in der D-Konfiguration hergestellt, dann erfolgt Epimerisierung. Das Verhältnis von D- zu L-Thiazolidinazetidinon das hierbei erhalten wird, liegt aufgrund der Bestimmung durch Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie bei etwa 70:30.

Da bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Epimerisierungsverfahrens das weniger lösliche D-Isomere aus der Mischung ausfällt, stellt sich das Verhältnis von D- zu L-Isomerem ständig erneut auf etwa 70 : 30 ein, wodurch weiteres D-Isomeres entsteht, das wiederum ausfällt.

Die Herstellung des Thiazolidinazetidinons wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht. L-Cystein wird mit Aceton erwärmt und die gebildete 2, 2-Dimethylthiazolidin-4-carbonsäiire (1) wird mit Benzoylchlorid in Gegenwart eines Halogenwasserstoff- akzeptors zu der 2,2-Dimethyl-3-benzoyl~thiazolidin~4-carbonsäure (2) acyliert. Letztere Verbindung wird dann in das mit dem Benzylester von 4-Benzyloxyphenylglycin gebildete Amid (3) übergeführt. Die Ausbildung des Amids erfolgt zweckmäßigerweise derart, daß zuerst die Thxazolidxncarbonsäure durch Kondensation mit dem Hydroxybenztriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einen aktiven Ester übergeführt wird, der dann zur Acylierung der alpha-Aminogruppe des Phenylglycins unter Bildung des Amids (3) eingesetzt wird.

8 0 9 8 A 2 / 0 6 6 8 · " '~^U

-JiT-

NHa I

L CH-CHz-SH I COOH

+ Aceton

(D

—c-ci

COOH

,CHs

(2) als- aktiver Ester +. H₂N-CH-

(D

H₃Q CH₃ \/ ·

Π-

. ι

C=O

NH

Λ β.

COOCH ζ-Κ

■ (3)

4 2/0688

Das Thiazolidinamid (3) wird wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt, in das cyclische Thiazolidinazetidinon der Formel I übergeführt.

⁺ Benzoylperoxid

HCJ\

CHs. pt
O \/

COOCHsji

0 I! •O-C0

CH-<

T·=·'

COOCH₂JZf

V-O-CHe-J*

(5)

Na(H) \ JZi-C-!

CH₃. /CHi O \/

(f

■—io^H

A—C—K /«-C-CHs-

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Wie dargestellt, wird das Thiazolidinaxnid (3) zunächst durch Umsetzung mit Benzoylperoxid in das 5alpha-Benzoatderivat (4) übergeführt. Die Umsetzung wird durch Erwärmen des Amids in einem inerten Lösungsmittel mit Benzoylperoxid durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol und Toluol und die chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid und Chloroform. Das Benzoylperoxid wird im Überschuß, vorzugsweise in etwa 2 bis 4 molarem Überschuß angewandt.

Das Sälpha-Benzöat (4), das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial abgetrennt werden kann, wird dann mit Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20 bis 5 ⁰C zu dem entsprechenden Salpha-Chlorthiazolidinamid der Formel (3) umgesetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid oder. Chloroform durchgeführt, und der Reaktionsverlauf kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.

Bei der Behandlung mit einer starken Base,· wie Natriumhydrid oder 1_/S-'Dia?abicyclo/5.4.0/undec-5-en (DBU) unter wasserfreien Bedingungen erfährt die 5alpha-Chlorverbindung (5) Ringschluß zu dem bicyclischen Thiazolidinazetidinon.

Der RingSchluß wird bei einer Temperatur von 0 bis 30 ⁰C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die oben in Verbindung mit den vorangegangenen Reaktionen erwähnten, beipielsweise die halogenierten Kohlenwässerstofflösungsmittel wie Chloroform, DMF und Methylenchlorid, sowie Trichlorethane Das Cyclisierungsprodukt wird am besten durch Chromatographie an Kieselgel· gereinigt. Für die stufenweise Elütion eignet sich das System aus Benzol und Benzol mit steigenden Anteilen an Ethylacetat bis zu einem Volumenverhältnis von 7s3.

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Die basenkatalysierte Cyclisierung des 5alpha-Chlorthiazolidincarboxamids führt zur Epimerisierung des Asymmetriezentrums im Phenylglycinteil des Amids. Bei der Verwendung von D-Phenylglycin als Ausgangsmaterial für die Herstellung des bicyclischen Thiazolidinazetidinons führt, somit die basenkatalysierte Cyclisierung unter Epimerisierung zu einer Mischung aus D- und L-Thiazolidinazetidinon. Die beiden Isomeren können zwar durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden, doch ist dies mit großen Ausbeuteverlusten verbunden, die durch das erfindungsgemäße Verfahren vermieden werden, weil es damit möglich ist, das L-Isomere in das gewünschte D-Isomere überzuführen .

Wie bereits erwähnt, ist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene D-Thiazolidinazetidinon ein wertvolles Produkt für die Synthese des Antibiotikums Nocardicin.- Hierfür wird das D-Thiazolidinazetidinon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure zu dem entsprechenden SuIfoxid der Formel

CH₃. .Ci
O \_ /

umgesetzt. Das SuIfoxid wird dann in einer Mischung aus Dimethylacetamid und Benzol mit Methansulfonsäure zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wodurch das thioketonsubstituierte Azetidinon der Formel

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OH I»

Il 1 ^-CHa-C-CHa

/Zf-C-N—t—t

Cf

'cOOCHsjZf

erhalten wird.

Das substituierte Atezidinon wird bei einer Temperatur von etwa 0 ⁰C mit Sulfurylchlorid umgesetzt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird isoliert und in Toluol mit einem 3-molaren Überschuß von Tri-(η-butyl)-zinnhydrid in Gegenwart eines 3-molaren Überschusses an Azobisisobutyronitril zu dem 3-Benzoylaminoazetidinon der Formel

0 H Il I

V-<

umgesetzt.

Der 3-Benzoylaminoazetidinonester der vorstehend angegebenen Formel wird zu dem entsprechenden 3-Aminoazetidinonester folgendermaßen entacyliert. Die 3-Benzoylaminoverbindung wird in trockenem Methylenchlorid gelöst und mit überschüssigem Phosphorpentachlorid versetzt. Nach Zugabe von

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Pyridin in einer dem PCl₅ äquimolaren Menge wird das Gemisch etwa 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird in einem Eisbad auf etwa 5 ⁰C abgekühlt und überschüssiger trockener Methylalkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten in der Kälte gerührt, worauf es mit Wasser verdünnt und auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen wird. Der 3-Aminoazetidinonester wird aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und zweckmäßigerweise in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. als p-Toluolsulfonat oder Hydrochlorid, isoliert. Der freie 3ß-Aminoazetidinonester der folgenden Formel wird durch Behandlung des Salzes mit einer schwachen Base erhalten.

HaN-·?-—t _e__.
1—N-CH-ef' \*

<f , W

COO-CH2-0

Das 3-Aminoazetidin-2-on der im vorstehenden angegebenen Formel ist ein verestertes und hydroxygeschützten Nocardicingerüst. Das Gerüst wird mit einem aminogeschützten Ester eines 4-(D-S-Amino-S-carboxypropoxy)-phenylglyoxylsäure-O-acyloxims zu dem Nocardicinvorläuer acyliert, worin Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- und Oximinogruppe geschützt sind. Die Acylierung wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht.

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ο . . ο ■ ■

R'-O-C-CH-CHa-CHs-O-·' ^e-C-C-OH + Nocardicingerüst

I \ / Il

N-H N-QAcyl

1
R"

O OH

f N-C-C—N *—f _n___%

R'-O-O-CH-CHa-CHe-O-tf N-C-C—N

1(₁CH-C VoCH 0

N-H N-QAcyl tf , \—_% ^/ *

¹ . COO-CHs^ R" .

In den vorstehend angegebenen Formeln bedeutet R¹ eine Carbonsäureschutzgruppe, die sich unter sauren Bedingungen leicht entfernen läßt, z.B. eine Diphenylmethyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl- oder Phthaliraidomethylgruppe und R2 eine Aminöschutzgruppe, z.B. die t-Butyloxycarbonylgruppe und Acyl steht für eine Acetyl-, Chloracetyl- oder Dichloracetylgruppe.

Die Acylierung kann durch Verknüpfung des Glyoxylsäure-O-acyloxims mit der freien 3ß-Aminogruppe der Gerüstverbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Carbodiimid oder durch Ausbildung eines gemischten Anhydrids des Glyoxylsäure-O-acyloxims und Umsetzung dieses Anhydrids mit dem 3ß-Aminogerüst in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt werden.

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Das bevorzugte Acylierungsverfahren ist das erstgenannte, wobei die Acylierung des Amingerüsts mit Hilfe eines Kondensationsmittels durchgeführt wird. Beispielsweise wird der 3ß-Aminogerüstester in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran mit dem Phenylglyoxylsäure-O-acyloxim mit geschlitzter Amino- und geschlitzter Carboxylgruppe in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines kleinen Überschusses eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt. Zur Erzielung bester Ergebnisse wird das Reaktionsgemisch praktisch wasserfrei gehalten. Die Umsetzung wird unter Rühren bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt. Nach der Umsetzung wird der unlösliche Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Acylierungsprodukt aus dem Filtrat gewonnen.

Die veresterte Phenylglyoxylsäure mit geschützter Aminogruppe wird nach der im folgenden beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Ein Salz von D-Methionin mit geschützter Aminogruppe der Formel

0 H
M-O-C-C-CH₂-CH₂-S-CH₃ ,

NH

I I

worin M beispielsweise eine Dicyclohexylammoniumgruppe bedeutet und R'' die oben angegebene Bedeutung hat, wird in den Trimethylsilylester übergeführt und mit einem Alkyliodid, z.B. Methyliodid, oder mit Benzyliodid am Schwefel alkyliert. Das Alkylsulfoniumiodid der Formel

OH ₊ j (CH-.) ,.Si-O-C-C-CH₀-CH₀-S-CH-

NH CH-.

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wird in einem inerten Lösungsmittel mit Kalium-t-butoxid zu dem cyclischen D-Homoserinlacton mit geschützter Aminogruppe der Formel

■ -■■' - H

D R"-N-e ,

Il
. 0

umgesetzt. Das Lacton wird mit einem Alkalihydroxid zu dem Alkalisalz von D-Homoserin mit geschützter Aminogruppe der Formel

H H

R¹'-N-C-CH„-CH„-OH COOM¹

worin M¹ Natrium- oder Kalium bedeutet, hydrolysiert, und das letztgenannte Salz wird verestert, beispielweise mit DiphenylmethyIbromid. Das veresterte D-Homoserin wird dann mit einem 4-Hydroxyphenylglyoxylsäureester, beispielsweise dem p-Nitrobenzylester, in Gegenwart von Trialkyl- oder Triarylphosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin, und Diethylazodicarboxylat verknüpf t, wodurch der Diester mit geschützter Aminogruppe der Formel

OH 0

Il I ·—·_Ν Il y*~~'\

R'-O-C-C-CHs-CHs-O-·^ S-C-COO-CHz-eC S-NOs ! ·=·^/ \=S

NH
I
R"

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erhalten wird. Die p-Nitrobenzylestergruppe wird durch Reduktion selektiv entfernt, wobei die andere Estergruppe R¹, die eine säurelabile Estergruppe ist, im wesentlichen erhalten bleibt. So wird die p-Nitrobenzylestergruppe beispielsweise durch Reduktion mit Natriumsulfid entfernt, wobei die Estergruppe R¹, die eine säureempfindliche Gruppe, z. B. die Diphenylmethylgruppe ist, nicht angegriffen wird. Das Produkt

der selektiven Esterspaltung, die Pheny!glyoxylsäure, entspricht der Formel

OH 0

Il I .·—*x Il

R'-O-C-C-CHs-CHs-O-·^ )#-C-COOH . I e=o

NH

R"

Die Phenylglyoxylsäure der vorstehend angegebenen Formel wird dann mit Hydroxylxminhydrochlorxd in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer schwachen Base, wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in das Oxim übergeführt. Das Oxim wird nach üblichen Arbeitsweisen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Umsetzung mit einem Acylchlorid, beispielsweise Acetylchlorid, in das O-Acyloxim, z. B. das Acetyl-, Chloracetyl- oder Dichloracetalderivat übergeführt. Nach der wie oben durchgeführten Acylierung des Nocardicingerüstesters wird der Nocardicinvorläufer"(Nocardicin mit geschützer Carboxyl-, Hydroxy-, Amino- und Oximfunktion) mit Triflubressigsäure umgesetzt, wodurch die säurelabilen Schutzgruppen, nämlich die O-Acylgruppe des Oxims, die R¹-Estergruppe, z.B. die .Diphenylmethylestergruppe und die Aminoschutzgruppe, z.B. die t-Butyloxycarbonylaminoschutzgruppe entfernt werden. Das teilweise entblockierte Produkt wird dann mit Aluminiumchlorid umgesetzt, wodurch die Benzy!estergruppe und die Benzylgruppe der 4-Benzyloxygruppe entfernt werden;

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Eine !lösung von 3,3 g D_/L-2-Benzoyl-3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-/4-(benzyloxy)-phenyl/-4-thia-2,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-6-essigsäurebenzyiester (Mischung aus 50 Gewichtsteilen D und 50 Gewichtsteilen L-Verbindung) in 35 ml Pyridin wird mit 5,25 ml Wasser verdünnt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen, wodurch 1,97 g des D-Isomeren erhalten werden. Aus dem Filtrat wird eine zweite Ausbeute des D-Isomeren von 0,47 g erhalten und eine dritte Ausbeute von 0,43 g wird aus dem Filtrat der zweiten Ausbeute erhalten.

ΐ "■"","" Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4,1 g L-2-Benzoyl-3,3-dimethyl-7-ox;o-alpha-/4-(benzyloxy)-phenyl/-4-thia-2,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-6-essigsäurebenzylester in 50 ml Pyridin werden 7,5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird etwa 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und der kristalline Niederschlag aus dem D-Isomeren wird abfiltriert. Das Produkt wird getrocknet, wodurch 2,45 g Substanz und weitere 0,95 g aus dem Filtrat ausgefallene Substanz erhalten werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-3,3-dimethy1-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl) -4-thia-2,6-diazabicyclo_/3 .2 .0/-heptan-6-essigsäurebenzylester der Formel

■ o^H3\/^h

·—·. Il /

< Vo-/

C00CH2—·' y>

(D-Konfiguration), dadurch gekennzeichnet, daß die L-Konfiguration oder ein Gemisch aus der L- und D-Konfiguration dieser Verbindung bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 ⁰C in Pyridin bis zu einer Konzentration von 50 bis 100 mg/ml gelöst, die Lösung mit Wasser in einer Menge, die 10 bis 50 Volumenprozent entspricht, verdünnt und die Verbindung in der D-Konfiguration abgetrennt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyridinlösung mit Wasser in einer Menge, die 15 Volumenprozent entspricht, verdünnt wird.

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3. Verfahren" nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die L-Konfiguration der Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß eine Mischung aus D- und L-Konfiguration der Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird.

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