CS199662B2 - Process forpreparing 5,6-dehydropenicilanates - Google Patents
Process forpreparing 5,6-dehydropenicilanates Download PDFInfo
- Publication number
- CS199662B2 CS199662B2 CS771196A CS119677A CS199662B2 CS 199662 B2 CS199662 B2 CS 199662B2 CS 771196 A CS771196 A CS 771196A CS 119677 A CS119677 A CS 119677A CS 199662 B2 CS199662 B2 CS 199662B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- carried out
- compound
- process according
- cyclization reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 5,6-dehydropenicllanátů.
5,6-Dehydropenicilanáty tvoří novou skupinu derivátů penicilinu; tyto· sloučeniny jsou charakterizovány nenasycenou strukturou beta-laktamového kruhu a tím, že náleží ke skupině 2-azetin-4-onů, ze kterých jsou dosud známí pouze někteří zástupci, přičemž žádná z těchto dosud známých sloučenin není bicyklická.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 5,6-dehydropenicilanátů obecného vzorce I
R znamená skupinu —СООСНз, skupinu —COOCH2C6H5 nebo skupinu —COOK, jehož podstata spočívá v tom, že se provede předběžné ozáření 4-acylmethylthio-2azetidinonů obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ha
(II)
ve kterých
R’ znamená fenylovou skupinu nebo methylovou skupinu a
R а X mají výše uvedený význam, ultrafialovými paprsky za vzniku 4-thioxo-2-azetidinonů obecného vzorce III nebo obecného vzorce III a ve kterém
X znamená skupinu (СбН5)зС—NH—, skupinu C6H5OCH2— CO—NH— nebo skupinu СНз—CO—NH— a
199682
ve kterých
X a R mají výše uvedený význam, které se v další fázi cyklizují kyselou, bazickou nebo tepelnou katalýzou.
Ozáření sloučenin obecného vzorce II nebo Ila se s výhodou provádí při teplotě —10 až 40 °C.
Ozáření sloučenin obecného vzorce II nebo Ila se s výhodou provádí v přítomnosti bezvodého inertního rozpouštědla, jakým je například tetrahydrofuran, methylenchlorid a chloroform, které je prosto kyslíku.
Ozáření sloučenin obecného vzorce II a Ila se s výhodou provádí v atmosféře inertního plynu.
V případě, že se jako výchozí látky použije 4-acylmethylthio-2-azetidinonu obecného vzorce II, potom se cyklizační reakce 4-thioxo-2-azetidinonu obecného vzorce III provádí působením bazické sloučeniny nebo kyseliny, zvolené ze skupiny, zahrnující Lewisovy nebo Bronstedovy kyseliny nebo báze, s výhodou terc.butanolátem draselným nebo triethylaminem.
Výše uvedená cyklizační reakce se s výhodou provádí při teplotě —10 až 40 °C.
Výše uvedená cyklizační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti bezvodého inertního rozpouštědla, jakým je například tetrahydrofuran, methylenchlarid, acetonitril nebo chloroform.
Výše uvedená cyklizační reakce 4-thioxo-2-azetidinonu obecného vzorce III může být také provedena zahříváním uvedené sloučeniny na teplotu 50 až 150 °C.
Potom může být tato cyklizační reakce s výhodou provedena v přítomnosti bezvodého inertního rozpouštědla, jakým je například tetrahydrofuran, methylenchlorid, acetonitril a chloroform.
V případě, že se jako výchozí látky použije 4-acylmethylthio-2-azetidinonu obecného vzorce Ila, potom se cyklizační reakce provádí působením bazické sloučeniny, zvolené ze skupiny, zahrnující Lewisovy nebo Bronstedovy báze.
Výše uvedená cyklizační reakce se s výhodou provádí při teplotě —10 až 40 °C.
Jako výše uvedené bazické sloučeniny se s výhodou použije organické bazické sloučeniny, jako například terc.butanolátu draselného nebo triethylaminu.
Způsobem podle vynálezu se 5,6-dehydropenicilanáty obecného vzorce I připraví tak, že se nejdříve provede ozáření substituovaných 4-acylmethylthio-2-azetidinonů obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ila, ze kterých vzniknou po proběhnutí reakce Norrisova typu II (fotochemická reakce) odpovídající 4-thioxo-2-azetidinové deriváty obecného vzorce III nebo obecného vzorce lila, které se potom zpracují bazickou sloučeninou (přičemž v případě sloučeniny obecného vzorce III se uvedené zpracování může provést rovněž kyselinou nebo pouze tepelným zpracováním), čímž se vytvoří požadované dehydropenicilanáty obecného vzorce I. Tento postup může být znázorněn následujícím reakčním schématem 1:
R (I)
Ve výše uvedeném schématu I mají obecné substituenty X, R a R' výše uvedený význam.
Je třeba poznamenat, že při provádění výše uvedeného postupu nemusí být významy obecných substituentů X nebo R ve výchozí sloučenině obecného vzorce II nebo Ha takové, že odpovídají významům ve finálním produktu obecného vzorce I; to znamená, že je možné modifikovat významy těchto obecných substituentů již v meziproduktech nebo až ve finálním produktu.
Kromě toho je nutné dále poznamenat, že výše uvedený postup může být proveden za použití výchozích sloučenin obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ha, které jsou v cis nebo trans konfiguraci vzhledem . k substituentům na třetím a čtvrtém uhlíkovém atomu laktamového kruhu.
Výše uvedené deriváty obecného vzorce I, získané výše uvedeným postupem podle reakčního schématu I, jsou opticky · inaktivní sloučeniny, které je možné . rozdělit na jejich enantiomery o sobě známými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce III a obecného vzorce lila jsou novými sloučeninami, přičemž v literatuře není dosud popsán žádný příklad těchto 4-thioxo-2-azetidinonů.
Naproti tomu výchozí sloučeniny obecného vzorce II a Ha jsou známými sloučeninami, které je možné připravit z derivátů přírodních penicilinů nebo úplnou syntézou.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X, R a R' mají výše uvedený význam, mohou být připraveny z derivátů penicilinu postupem popsaným v německých . patentových spisech DOS 2 204 105 a 2 254 632, nebo úplnou syntézou podle článku autora R. Lattrela, uveřejněného v Liebigs Ann. Chem., 1974, str. 1361.
Sloučeniny obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ha, ve kterých X znamená monoacylaminovou skupinu, R znamená skupinu —COOCH3 nebo —COOCH2C6H5 a R' má výše uvedený význam, je možné vyrobit z penicilinů metodou, popsanou autorem M. Yashimoto et al. v Tetrahedron Letters, 1972, 4387, nebo z penicilinsulfoxidů postupem, popsaným v německém patentovém spisu DOS 2 138 320 nebo popsaným autorem R. Lettrelem v Liebigs Ann. Chem. 1974, 1937.
Sloučeniny obecného · vzorce Ha, ve kterém X, R a R' mají výše uvedený význam, mohou být připraveny z výše uvedených derivátů, ve kterých je X monoacylaminová skupina, R znamená skupinu —CÓOCH3 nebo skupinu —COOCH2C6H5 a R' má výše uvedený význam, za použití chemických a/nebo. enzymatických postupů, které jsou pro odborníka v daném oboru . známé.
Nakonec je třeba uvést, že deriváty sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R' je fenylová skupina, X znamená skupinu (C6Hs )3C—-NH—, a R znamená skupinu —COOCH3 nebo skupinu —COOCH2C6H5, mohou být připraveny novou metodou, která je zobrazena na reakčním· . schématu 2, · kde Y znamená atom halogenu.
YCHZCOR' (silná baze) (/v)
Při přípravě 5,6-dehydropenicilanátu obecného vzorce I se podrobí výchozí sloučeniny obecného vzorce II nebo Ha ozáření ultrafialovým světelným zdrojem; při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se použije zdroje s průměrným tlakem rtuti, který je vybaven filtrem.
Ozáření se provádí v atmosféře plynného inertního média (například v dusíku) v inertním rozpouštědle (jakým je například aromatické rozpouštědlo nebo acetonitril) v bezvodém prostředí, zbaveném kyslíku při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při . teplotě místnosti, přičemž se získají deriváty obecného vzorce III nebo lila ve vysokém výtěžku.
Meziprodukty obecného vzorce III nebo lila se potom zpracují v prostředí . nevodného inertního rozpouštědla (jako je například halogen-alifatické rozpouštědlo nebo aromatické rozpouštědlo) určitým .. množstvím, popřípadě katalyzujícím (v případě, kdy sloučeniny III nebo lila jsou neutrální molekuly) organické báze (s výhodou triethylamín), při teplotách pohybujících se v rozmezí od —10 do +-40 °C (ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je to teplota místnosti, přičemž se . získá, obyčejně ve vysokém výtěžku dehydropenicilin obecného vzorce I.
Podobným způsobem je možno provést cyklizací sloučeniny obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce I v inertním nevodném rozpouštědle (jako je například alifatické nebo aromatické rozpouštědlo), a rovněž s Bronstedovou nebo Lewisovou kyselinou, ve výhodném provedení postupu je to. silikagel, nebo v . neutrálním prostředí pouhým zahřátím na teplotu pohybující se v rozmezí od 50 do 150 °C.
Konkrétně uvedeno se příprava výchozích produktů obecného vzorce V podle uvedeného vynálezu provádí tak, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce IV s ha199662 logenmethylarylketonem (ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je to· brommethylarylketon nebo jodmethylarylketon) v prostředí inertního nevodného rozpouštědla jako je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo směsi těchto uvedených rozpouštědel s terc.butylalkoholem, ovšem ve výhodném provedení je to samotný tetrahydrofuran), za přítomnosti silné báze, která je schopná rozštěpit thiazolidinový kruh sloučeniny obecného· vzorce IV, ovšem která je přitom neschopná rozštěpit laktamový kruh sloučeniny obecného vzorce IV nebo V (jako· je například hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, nebo sůl alkalického kovu a terciárního alkoholu, ve výhodném provedení je to terciární butanolát draselný), při teplotách pohybujících se v rozmezí od —80 do +30 °C (ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu je to· teplota —40 °C).
Deriváty obecného vzorce IV, které jsou zvláště výhodné jako výchozí sloučeniny pro přípravu sloučenin obecného vzorce V podle schématu II, jsou ty, ve kterých R” znamená trifenylmethylovou skupinu jednak z toho· důvodu, že se zvětší výtěžek reakce a dále z toho důvodu, že · se tato skupina snadno odstraní z produktu obecného vzorce V, přičemž vznikne volný amin, ze kterého je možno · připravit za použití běžných postupů další , aminové deriváty.
Důležitost dehydropenicilinů obecného vzorce I a 4-thioxo-2-azetidinonů obecného vzorce III a lila, které tvoří podstatu uvedeného vynálezu, spočívá v tom, že tyto sloučeniny jsou použitelné jako přechodné produkty pro přípravu dalších derivátů penicilinů a cefalosporinů, které mají farmaceutický význam.
Kromě toho, některé z dehydropenicilinů obecného vzorce I projevují slabou ' antibakteriální aktivitu.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady provedení, které nijak neomezují jeho podstatu.
Příklad 1
Příprava cis-1- (l-methoxykarbonyl-2-niethyl-l-propenyl) -3-trlf enylmethylamino-4-fenacylthio-2-azetidinonu obecného vzorce VII
Podle tohoto· příkladu bylo k roztoku 3,78 gramů (8 milimol) ' methyl-6-beta-trifenylmethylaminopenicilanátu vzorce VI a 1,75 gramů (8 milimol) fenacylbromidu ve 30 mililitrech nevodného tetrahydrofuranu, přidáno během 30 minut za míchání, a v atmosféře dusíku při teplotě pohybující se okolo —40 °C, 0,898 gramů (8 milimol) terciárního butanolátu draselného, který byl rozpuštěn ve 40 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu.
Po dokončení tohoto přídavku byla směs promíchávána po dobu dalších 5 hodin při stejné teplotě, potom byla stále v atmosféře dusíku provedena neutralizace směsi několika kapkami ledové kyseliny octové, která byla zředěna bezvodým tetrahydrofuranem, a nakonec byla provedena filtrace a filtrát byl odpařen za vakua.
Takto získaný zbytek byl podroben chromatografické analýze v koloně naplněné silíkagelem (o rozměru 3 x 60 cm), přičemž jako elučního roztoku bylo použito benzenu, který obsahoval 5 % ethylesteru kyseliny octové.
Z prvních eluátů bylo izolováno 1,71 gramu výchozí sloučeniny vzorce VI, která nereagovala [regenerace 45,2 °/o) a z dalších eluátů bylo získáno 1,52 gramů čistého produktu (výtěžek 58,7 %, vzhledem ke konvertované sloučenině obecného vzorce VI), ve formě bílé pěny.
IR (CHC13): v max
3340 (NH),
3040 a 3020 (fenyly),
1760 (vazba CO v beta-laktamu),
1720 (vazba CO v esteru),
1673 (vazba CO ve fenacylu),
1625 (vazba C=C),
1595, 1580 a 1495 cm'1 (fenyly).
NMR (CDC13):
δ 1,83 (3H, s) a 2,03 (3H, s)[ (CH3)žC=CJ,
3,00 (lHd, J=8 Hz, NH),
3,42 (2H, q, J=14 Hz, SCHž),
3,80 (3H, s, COOCH3),
4,60 (1H, q, J=4 a 8 Hz, 3—H),
4,92 (lH,d, 1—4 Hz, 4—H),
6,90' až 7,90 (20 H, m, aromáty).
Hmotové spektrum:
m'/e 590, 485, 347, 243, 228, 155, 105, 77, 68. Pro C36H34N2O4S vypočteno:
73,19 % C, 5,80 % H, 4,74 % N; na te zeno :
72,80 % C, 6,02 % H, 4,91 % N.
Příklad 2
Příprava cis-1- (l-methoxykarbonyl-2-methyl-l-propenyl) -3-amino-4-f enacylthlo-2-^;^:^(^t^idj^i^onh'^(^irochloridu vzorce VIII
S-ChlžCO-Ph
CH>
COOCH, (VIIJ
(Vlil)
Podle tohoto příkladu bylo k 0,673 gramům (1,14 milimol) produktu obecného vzorce VII, který byl připraven podle příkladu 1 a který byl rozpouštěn v 10 mililitrech bezvodého methylenchloridu, přidáno při teplotě —20· °C za míchání a v bezvodé atmosféře (dusík), 7,0 mililitru 0,326 N roztoku (2 ekvivalenty) plynného chlorovodíku v bezvodém methylenchloridu.
Takto' připravený roztok byl míchán po dobu 2 hodin při výše uvedené teplotě, pod atmosférou ' dusíku, potom byl odpařen do sucha za vakua, přičemž vznikl gumovitý zbytek, který byl přidán do několika mililitrů směsi ethyléteru a petroléteru (bezvodého).
Vzniklá sraženina byla oddělena filtrací pod atmosférou dusíku, a sušena za vakua, přičemž vzniklo 0,390 gramů hydrochloridu obecného1 vzorce VIII (výtěžek činil 89 %), ve formě pevné bílé látky, která byla velmi hygroskopická a dostatečně čistá pro použití v následující reakci (příklad 3) a pro spektrofotometrickou analýzu.
IR (CHCI3): v max
3060 a 3020 (fenyl),
1775 (CO v beta-laktamu),
1720 (vazba CO v esteru),
1675 (vazba CO ve fenacylu),
1620 (vazba C=C),
1595, 1580 a 1490 cm^ (fenyl).
NMR (CDCh):
2,05 (3H, s) a 2,22 (3H, s)[(CHs)2 C=CJ,
3,80 (3H, s COOCH3),
4,23 (2H, s SCH2),
5,87 (1H, d široké pásmo, 4—H),
6,40 (1H, m, široké pásmo, 3H), 7,00 až 7,90 (5H, m, aromáty), 8,35 (3H, široké pásmo, NH3+).
Příklad 3
Příprava cis-1- (l-methoxykarbonyl-2-methyl-l-propenyl-3-acetamido-4-fenacylthio-2-azetidinonu vzorce X
Cl~ NH+ 1 Ъ
v
COOCH3' (v™
C00CH5
Podle tohoto příkladu se k 0,385 gramům (1 milimol) hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce VIII, která byla připravena podle příkladu 2, přičemž tato sloučenina byla rozpuštěna v 5 mililitrech bezvodého methylenchloridu, přidalo při teplotě 0 °C za míchání a bezvodé atmosféře (dusík), 140 mikrolitrů (milimol) triethylaminu.
Po' 30 minutách byla výše uvedená směs, která obsahovala volný amin sloučeniny obecného vzorce IX, dále' ochlazena na teplotu —20 °C, a potom k ní bylo přidáno, stále za míchání a v atmosféře dusíku, dalších 140 mikrolitrů triethylaminu, přičemž potom následoval přídavek 71 mikrolitrů (1 milimol) acetylchloridu, který byl rozpuštěn ve 2 mililitrech bezvodého methylenchloridu a směsí bylo; mícháno dále po dobu několika hodin při teplotě , 0 °C.
Po zředění takto získané směsi dalšími 10 mililitry methylenchloridu, byla směs promyta vodou až do neutrálního stavu a organická fáze, která byla sušena síranem sodným byla odpařena do sucha za použití vakua.
Získaný surový produkt byl čištěn chromatografickým způsobem na tenké preparativní vrstvě silikagelu a jako elučního· činidla bylo použito směsi ethyléteru a ethylesteru kyseliny octové [v poměru 2:1], přičemž produkt byl extrahován ze silikagelu chloroformem.
Tímto postupem bylo získáno 0,085 gramu produktu vzorce X (výtěžek 22 °/o), ve formě čisté bílé pěny.
IR (film): v max
3320 (NH),
3050 a 3020 (fenyl),
1760 (vazba CO v beta-laktamu),
1720 (vazba CO v esteru),
1682 (inflexe, vazba CO v acetamidů),
1673 (vazba CO ve fenacylu),
1625 (vazba C=C),
1595 a 1585 (fenyl),
1523 (NH),
150 cm’1 (fenyl).
NMR (CDCI3):
δ 1,86 (3H, s) a 2,13 (3H, s)[ (CH3)2C=C],
1,93 (3H, s, CH3CO),
3,75 (3H, s, COOCH3),
3,80 (2H, s, SCHz),
5,25 (IH, q, J=8 a 4 Hz, 3—H),
5,40 (1H, d, J=4 Hz, 4—H],
7,10 až 8,00 (6H, aromáty a NH).
Hmotové spektrum:
m/e 390, 291, 271, 239, 105, 84, 77, 68.
Příklad 4
Příprava 1- (l-methoxykarbonyl-2-methyl-1 -pmpe ny 1) -3-fenoxyacetamido-4-thioxo-2-azetidinonu vzorce XII.
PhOCHzCONH
S-CH£CO-Ph
COOCH^ (XI) iO
CH.
I **
(XII) menného skla s vodním chlazením, magnetickým míchadlem, kapilární trubicí pro zavedení dusíku u dna aparatury ' a dále výstupem, umístěným po straně a připojeným k vrstvě rtuti, byl vsazen produkt XI v množství 0,965 gramů (2 millmol), který byl rozpuštěn ve 150 mililitrech bezvodého· a odplyněného. acetonitrilu, přičemž vše bylo provedeno pod atmosférou dusíku.
Čištění bylo prováděno po dobu 5 minut v proudu dusíku, potom bylo provedeno· ozáření při teplotě místnosti a za míchání, které trvalo 45 minut, přičemž bylo použito Hanovia světelného zdroje při průměrném tlaku rtuti, 500 Wattech, a za použití skleněného· Pyrex filtru.
Takto získaný roztok byl potom převeden do· nádoby, ve které bylo rozpouštědlo odpařeno při teplotě místnosti a za vakua 1,729 kPa a potom byla předběžně vzniklá frakce acetofenonu podrobena vakuu 13,3 Pa během několika hodin. Sklovitý zbytek, takto vytvořený, v množství 0,645 gramů (výtěžek 89 %), byl téměř výlučně produkt o obecném vzorci XII, který obsahoval stopy acetofenonu a velmi malé množství (přibližně 10 % · ) výchozí sloučeniny obecného vzorce XI. Takto vytvořený produkt, který nemohl být krystalován, a který byl chromatograficky nestabilní, byl dostatečně čistý pro provedení další reakce (příklad 9), a pro provedení chromatografické analýzy.
IR (CHCI3): v max
3340 (NH),
3060 a 3040 (inflexe, fenyl),
1820 (vazba CO v beta-laktamu),
1720 (vazba CO v esteru),
1682 (vazba CO ve fenoxyacetamidu),
1635 (inflexe, vazba C-C),
1595 a 1580 (inflexe, fenyl),
1528 (NH),
1490 cm4 (fenyl).
NMR (CDC13):
δ 2,06 (3H, s) a 2,28 (3H, s)[(CH3)2C=C],
3,80 (3H, s COOCH3),
4,36 (2H, s, OCH2CO),
4,91 (IH, s, J=8 Hz, 3—H),
6,60 až 7,60 (5H, m, aromáty),
7,94 (IH, d, J=8 Hz, NH).
Příklad 5
Příprava 1- (l-benzyloxykarbonyl-2-methyl-1-propenyl ] -3-f enoxyacetamido-4-thioxo-2azetidinonu vzorce XIV.
Do běžné aparatury pro provádění fotochemických reakcí, která byla vybavena imerzním světelným zdrojem, pláštěm z kře199662
Ο-Ph
I
CHyCNH <11 0 O
φ ,S-CHZCOPL·
COOCfizPb.
(XIII)
PkOCH^CONH—T
И
сн3
CH3
COOCHzPh (XI v)
Postup podle tohoto příkladu byl obdobný postupu uvedenému v příkladu 4 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XII z výchozí sloučeniny obecného vzorce XI, s tím rozdílem, že zde byla výchozí sloučenina benzylester obecného vzorce XIII.
Takto získaný produkt obecného vzorce XIV (výtěžek 86 °/oj, ve formě sklovité pevné látky, byl dostatečně čistý к tomu, aby mohl být použit pro následující reakci (příklad 10) a pro provedení spektrofotometrické analýzy.
IR: podobné jako u sloučeniny XII.
NMR (CDC13):
S 2,06 (3H, s) a 2,28 (3H, sj[ (СНз)2С=С],
4,36 (2H, s, OCH2CO),
4,91 (IH, d, J=8Hz, 3—H),
5,17 (2H, s, COOCH2),
6,60 až 7,60 (10H, m, aromáty),
7,94 (IH, d, J=8 Hz, NH).
Příklad 6
Příprava 1- (l-methoxykarbonyl-2-methyl-1-propeny 1) -3-trif enylmethy lamino-4-thi-oxo-2-azetidinonu vzorce XV.
Postup podle tohoto příkladu byl obdobný postupu, který je uveden v příkladu 4, kde byla prováděna příprava sloučeniny obecného^ vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce XI, přičemž v tomto postupu byla výchozí sloučeninou sloučenina obecného vzorce VII, která byla připravena postupem podle příkladu 1.
Takto získaný produkt obecného vzorce XV (výtěžek 81 %) ve formě homogenní pěny, byl dostatečně čistý aby mohl být použit pro následující reakci (příklad 11), 0všem je nutno uvést, že je ho možno znovu přečistit, s nízkými výtěžky, chromatografickou metodou v tenké vrstvě za použití silikagelu, přičemž jako: eluční činidlo se použije benzen, který obsahuje 5 % ethylesteru kyseliny octové, a dále se provede extrakce silikagelu chloroformem, čímž se získá čistý produkt ve formě bílé pěny.
IR (CHCI3): v max
3330 (NH),
3050 a 3020 (fenyly),
1810 (vazba CO v beta-laktamu),
1720 (vazba CO v esteru)
1620 inflexe, vazba C=C), 1595, 1590 a 1490 cm1 (fenyly).
NMR (CDCI3):
<5 1,81 (3H, s) a 2,26 (3H, s)[(СНз)2С=С],
2,80 (IH, d, J=8 Hz, NH),
3,67 (3H, s, СООСНз),
4,75 (IH, d, J=8 Hz, 3—H),
7,10 až 7,70 (15 H, m, aromáty).
Specifická otáčivost:
[a]D25-l,4 (с=1,00, CHC13).
Příklad 7
Příprava 1- (l-methoxykarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -3-acetamido-4-thioxo-2-azetidinonu vzorce XVI
CH-CONH D
Pfe3c-
S-CH,COPh снг
CH3
COOCH, (Vil) ' O
(X) (XVI)
COOCH3 (XV)
199B62
1S
CfyCONH
S-CHAC0-CH3
со осн3 (XVII)
a) Postup byl obdobný postupu, který je uveden v příkladu 4 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce XI, přičemž v tomto postupu se vycházelo z produktu obecného vzor, ее X, který byl připraven postupem podle příkladu 3.
Takto získaný produkt obecného vzorce XVI (výtěžek 84,5 %) mel formu sklovité pevné hmoty, přičemž byl dostatečně čistý pro použití v následující reakci (příklad 12a) a pro spektrofotometrickou analýzu.
IR (CHC13): v max
3320 (NH),
1820 (vazba CO v beta-laktamu),
1722 (vazba CO v esteru),
1675 (vazba CO v acetamidu),
1635 (C=C),
1530 cm1 (NH).
NMR (CDCL3):
δ 2,00 (3H, s) a 2,32 (3H, s)[ (СНз)2С=С],
2,08 (3H, s, СНзСО),
3,73 (3H, s, СООСНз),
4,93(1H, d, ]—8 Hz, 3—H),
7,53 (1H, d, J—8 Hz, NH).
b) Postup byl obdobný postupu, který je uveden v příkladu 4 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce XI, přičemž v tomto postupu se vycházelo z produktu XVII, a kromě toho byl použit filtr z Corexového skla a ozáření trvalo 4 hodiny. Dále je třeba uvést, že po skončení reakce nebylo nutné provádět odpařování za sníženého tlaku 13,3 Pa, neboť v tomto případě byl takto vytvořeným ketonem aceton a nikoliv acetofenon.
Takto získaný surový produkt, který měl gumovitou formu, nemohl být krystalován a byl rovněž chromatograficky nestabilní. Jako takový byl tento produkt použit pro následující reakce (příklad 12 a).
Z IR a NMR spekter je zřejmé, že takto získaný surový produkt obsahoval asi 40 % produktu obecného vzorce XVI a výtěžek, vztažený na čistý produkt, činil asi 37 %.
Dále bylo provedeno částečné čištění takto získaného surového produktu opakovaným rozpouštěním v ethyléteru a srážením petroléterem, přičemž byl získán s velmi nízkým výtěžkem gumovitý produkt, který byl čistší, a IR a NMR spektra, která byla porovnávána se spektry produktu, získané19 ho ze sloučeniny o strukturním vzorci X, potvrdila strukturu XVI.
Příklad 8
Příprava 1- (l-methoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyl) -3-acetamido-4-thioxo-2-azetidinonu vzorce XIX.
Tento postup byl obdobný postupu, který je uveden v příkladu 4 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce XI, přičemž zde se vycházelo ze sloučeniny obecného vzorce XVIII. Takto získaný produkt obecného vzorce XIX — (výtěžek 78,5 %), měl formu sklovité pevné hmoty, která byla dostatečně čistá aby mohla být použita pro následujíjící reakci a aby mohla být spektrofotometricky analyzována.
IR (film): v max 3300 (NH),
1818 (vazba CO v beta-laktamu),
1740 (vazba CO v esteru),
1670 (vazba CO v acetamidu), 1530 cm-1 (nh).
NMR (CDC13):
1,88 (3H, s, СНз—C==C),
2,07 (3H, s, СНзСО—),
3,80 (3H, s, СООСНз),
4,90 až 5,25 (4H, m, CH?=C, 3—H a CHCOO),
7,50 (1H, d, J=8 Hz, NH).
Příklad 9
Příprava methyl-6-fenoxyacetamidodehydropenicilanátu vzorce XX.
(XII) η
a) Podle tohoto provedení bylo к 0,645 gramům (1,78 milimol) produktu obecného vzorce XII, který byl připraven podle příkladu 4, a který byl rozpuštěn ve 30 mililitrech methylenchloridu, přidáno 0,08 mililitru tríethylaminu a roztok byl promícháván při teplotě místnosti v bezvodé atmosféře (dusík), dokud se neobjevilo v IR spektru úplné vymizení pásma při 1820 cm1, což je typické pro výchozí produkt XII (doba trvání byla asi 4 hodiny). Tato směs byla potom sušena ve vakuu a surový produkt byl čištěn chromatograficky v koloně naplněné silikagelem (rozměry kolony 2 x 20 cm), přičemž jako elučního roztoku bylo použito směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 4 : 1). Po vymytí několika málo nečistot, bylo izolováno z následných eluátů 0,460 gramů produktu obecného vzorce XX (výtěžek 71 proč, ze sloučeniny XII, a 63,5 % ze sloučeniny XI) a potom 0,05 gramu výchozího· produktu obecného vzorce XI z předcházející reakce (příklad 4).
Takto získané dehydropeniciliny obecného vzorce XX měly formu amorfní bílé pevné hmoty, která byla vyčištěna chromatografickou metodou v tenké vrstvě, a mohla být překrystalována ze směsi ethyléterú a petroléteru, přičemž teplota tání se pohybovala v roizmezí od 138 do 139 °C.
UV (EtOH): λ max (log E) 220 (3,88),
245 (3,87) a 328 nm (4,41).
IR (CHCh): v max
3300 (NH),
3060 a 3020 (fenyl),
1742 (vazba CO v esteru),
1720 (vazba CO v beta-laktamu),
1630 (vazba CO ve fenoxyacetamidu), 1595 a 1585 (inflexe, fenyl), 1565 (NH) 1493 cm1 (fenyl).
NMR (CDCls):
1,47 (3H, s) a 1,73 (3H, s)[(СНз)2С),
3.80 (3H, s, СООСНз),
4,52—(IH, s, 3—4),
4.80 (2H, s, OCH2CO),
6.80 až 7,50 (5H, aromáty),
7,85( IH, s, široké pásmo, NH).
Hmotové spektrum:
m/e 362, 269, 209, 199, 167, 139, 94, 66
Pro C17H18N2O5S vypočteno:
56,34 θ/o C, 5,01 θ/o H, 7,73 θ/o N; п д 1ρ7ρππ·
55,92 % C, 4,88 % H, 7,52 % N.
b) Podle tohoto provedení bylo к 0,100 gramu (0,28 milimol) produktu XII, který byl připraven podle příkladu 4, a který byl rozpuštěn v 10 mililitrech chloroformu přidáno 5 gramů silikagelu. Kašovitá hmota byla promíchávána při teplotě místnosti pres noc, potom byla zfiltrována, a silikagel byl opakovaně promýván chloroformem.
Filtrát, který byl odpařen do sucha za použití vakua, ukazoval v IR spektru vymizení pásma při 1820 cm4. Surový produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem v tenké vrstvě silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové ( v poměru 7 : 3) a nakonec byl produkt extrahován ze silikagelu chloroformem. Tímto postupem bylo získáno 0,038 gramu produktu obecného vzorce XX, který byl shodný s produktem získaným podle provedení a).
Výtěžek činil 38 % ze sloučeniny obecného vzorce XII a 34 % ze sloučeniny obecného vzorce XI.
c) Podle tohoto provedení byl roztok složený z 0,100 gramu (0,28 milimol) produktu obecného vzorce XII, který byl připraven podle příkladu 4, a 10 mililitrů tetrachlorethylenu, promícháván po dobu 10 hodin při teplotě pohybující se v rozmezí od 90 do 100 °C. Ochlazený roztok ukazoval v IR spektru vymizení pásu při 1820 cm4, potom byl tento roztok sušen ve vakuu a zbytek byl přečištěn podle provedení b). Tímto postupem bylo získáno 0,036 gramu produktu obecného vzorce XX, který byl identický s produktem získaným podle provedení a).
Výtěžek činil 36 % ze sloučeniny obecného vzorce XII a 32 % ze sloučeniny obecného vzorce XI.
Příklad 10
Příprava benzyl-6-fenoxyacetamidodehydropenicilanátu vzorce XXI.
PhOCHzCONH.
COOCH^Ph
(XXI)
COOCHZ Ph.
Postup v tomto příkladu byl obdobný postupu, který je popsán v příkladu 9a), pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XX ze sloučeniny obecného vzorce XII za pomoci triethylaminu, přičemž v tomto případě bylo jako výchozí sloučeniny použito benzylesteru obecného vzorce xIv, který byl připraven postupem podle příkladu 5. Takto získaný produkt obecného vzorce XXI (výtěžek 72,5 %) byl ve formě bílé amorfní pevné hmoty, dále byl přečištěn chromatografickým způsobem v tenké vrstvě, takže byl čistý, a mohl být překrystalován ze směsi ' ethyléteru a petroléteru, přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 129 do 131 °C.
IR (CHCkj: v max
3300 (NH),
3040 a 3020 (fenyly), .
1745 (vazba CO v esteru),
1720 (vazba CO v beta-laktamuj,
1630 (vazba CO ve fenoxy-acetamidu),
1600 a 1590 (inflexe, fenyly),
1565 (NH),
1495 cm'1 (fenyly).
NMR (CDC13):
δ 1,35 (3H, s) a 1,63 (3H, s)[ (CH3)2CJ,
4,50 (H, s, 3-4),
4,80 (2H, s, OCHžCO),
5,18 (2H, sfCOOClh),
6,70 až 7,50 (10H, m, aromáty),
7,85 (1H, s, široké pásmo, NH).
Hmotové spektrum:
m/e 439, 438, 345, 303, 209, 94, 91, 66 .
Pro C23H22N2O5S vypočteno:
63,00 % C, 5,05 % H, 6,93 % N; nalezeno:
62,58 % C, 5,06 θ/ο H, 6,17 % N.
Příklad 11
Postup podle tohtoto příkladu byl obdobný příkladu 9 a), kde byla prováděna příprava sloučeniny obecného vzorce XX ze sloučeniny o obecném vzorci XII za pomoci triethylaminu, přičemž zde se vycházelo· ze sloučeniny obecného vzorce XV, která byla připravena podle příkladu 6.
V tomto případě bylo pozorováno v IR spektru vymizení pásma v oblasti 1810 cm4 v delším časovém intervalu (asi 24 hodin) a takto získaný surový materiál byl přečištěn pomocí neutrálního kysličníku hlinitého, a potom promýváním benzenem. Produkt, získaný výše uvedeným způsobem, byl ve formě pěny (výtěžek 23 %), která byla přečištěna chromatografickým způsobem v tenké vrstvě, ovšem tento produkt byl velmi nestabilní.
IR (CHCI33: v max
3320 (NH),
3060 a 3020 (fenyly),
1750 [vazba CO v esteru),
1730 (vazba CO v beta-laktamu),
1595, 1580 (inflexe), a 1490 cm4 (fenyly).
NMR (CDC13):
δ 1,35 (3H, s) a 1,72 (3H, s)([CH3)2C],
3,20 (1H, s, široké pásmo, NH),
3,80 (3H, s, COOCH3),
4,58 (1H, s, 3—4),
7,10 až 7,68 (15H, m, aromáty).
Pro C28H26N2O3S vypočteno:
71,47 °/o C, 5,57 % H, 5,95 % N; nalezeno:
71,01 % C, 5,55 % H, 5,75 % N.
Příkladl2
Příprava methyl-6-acetamidodehydropenicilanátu vzorce XXIII.
Příprava methyl-6-trifenylmethylaminodehydropenicilanátu vzorce XXII.
COOCW3 (xvi) (XXUl) (XIX) aj Postup v tomto provedení byl obdobný postupu, který je uveden v příkladu 9 a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XX ze sloučeniny obecného vzorce XII za pomoci triethylaminu, přičemž v tomto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito produktu obecného vzorce XVI, který byl připraven postupem podle příkladu 7a) nebo 7 b). Produkt, který byl takto získán, byl čištěn nejprve chromatografickým způsobem v koloně, jak je to popsáno v příkladu 9 a) a za pomoci elučního činidla, což byla směs ethyléteru a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 2:1), přičemž výtěžek činil 50,5 % ze sloučeniny obecného vzorce XVI a 43 % ze sloučeniny obecného vzorce X, a potom chromatografickým způsobem v tenké vrstvě silikagelu, za použití elučního činidla, kterým byla směs ethyléteru a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 3:1), přičemž produkt byl extrahován ze silikagelu chloroformem (výtěžek činil 24 % ze sloučeniny obecného vzorce XVII). Získaný produkt byl ve formě sklovité pevné hmoty, v obou případech byl čistý a mohl být překrystalován ze směsi ethyléteru a petroléteru, přičemž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 98 do 100 °C.
IR (CHC13): v max
3300 (NH),
1740 (vazba CO v esteru),
1715 (vazba CO v beta-laktamu),
1630 (vazba CO v acetamidu), 1570 cm ! (NH).
NMR (CDC13):
51,47 (3H, s) a 1,75 (3H, s) [СНз)гС],
2,20 (3H, s, СНзСО),
3,80 (3H, s, СООСНз),
4,48 (IH, s, 3—4),
7,60 (IH, s, СООСНз),
4,48 (IH, s, 3—4),
7,60 (IH, s, široké pásmo, NH).
Hmotové spektrum:
m/e 270, 238, 211, 199, 167, 139, 98, 39
Pro C11H14N2O4S • vypočteno:
48,88 % C, 5,22 % H, 10,36 % N; nalezeno*
48,55 % C, 5,48 % H, 9,88 % N.
b) Postup podle tohoto provedení byl obdobný postupu podle příkladu 9 a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XX ze sloučeniny obecného vzorce XII za pomoci triethylaminu, přičemž zde se vycházelo z produktu obecného vzorce XIX, který byl připraven postupem podle příkladu 8. Takto získaný produkt (výtěžek 32 % ze sloučeniny obecného vzorce XIX a 25 % ze sloučeniny obecného vzorce XVIII) byl ve formě amorfní pevné hmoty, přičemž po provedení chromatografického přečištění v tenké vrstvě způsobem podle příkladu 12 a) byl získán produkt, který byl indentický produktu, získanému postupem podle příkladu 12 a).
Příklad 13
Příprava 6-fenoxyacetamidodehydropenicilanátu draselného vzorce XXIV.
Podle tohoto příkladu byl roztok, složený z 0,438 gramů (1 milimol) produktu obecného vzorce XXI, který byl připraven postupem podle příkladu 10 a 20 mililitrů směsi ethanolu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 4:1), podroben hydrogenování v přítomností 0,430 gramů 10% paládia na aktivním uhlí při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Katalyzátor byl potom odfiltrován а к získanému filtrátu bylo znovu přidáno 0,430 gramu čerstvého katalyzátoru a opět byla provedena hydrogenace po dobu dalších 40 minut za stejných podmínek. Katalyzátor byl znovu odfiltrován a roztok byl okamžitě upraven na hodnotu pH pohybující se v rozmezí od 7,8 do 8,0 za pomoci 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného ve vodě, a směs byla ochlazena na ledové lázni. Získaný roztok byl odpařen do sucha za použití vakua a při teplotě místnosti a vzniklý pevný zbytek byl vložen do ethylesteru kyseliny octové, zfiltrován, přičemž produkt obecného vzorce XXIV byl z roztoku vysrážen za pomoci ethyléteru. Tímto způsobem bylo získáno 0,330 gramů sloučeniny obecného vzorce XXIV (výtěžek 85 %).
IR (KBR): v max
3400 (široké pásmo, H2O),
3320 (inflexe, NH),
3060 a 3040 (inflexe, fenyl),
1703 (vazba CO v beta-laktamu],
1620 (vazba CO ve fenoxyacetamidu), 1602 (široké pásmo, vazba CO v karboxylátu),
1590 (inflexe, fenyl),
1555 (NH), 1493 cm4 (fenyl).
NMR (CD3OD):
δ 1,51 (3H, s) a 1,76 (3H, s) [(CHsJsC],
4,38 (1H, s, 3—4),
4,86 (2H, s, OCH2.CO),
6,85 až 7,40 (5H, m, aromáty).
Sloučeniny obecného vzorce XXIV projevují slabou aktibakteriální aktivitu vůči B. subtilis a Staph. aureus ve zkumavkových dávách (difúzní test na agarové desce).
Claims (14)
1. Způsob přípravy 5,6-deb.ydropenicilanátů obecného vzorce I ve kterém
X znamená skupinu (C6H5)3C—NH—, skupinu C6H5OCH2—CO—NH— nebo skupinu CH3CO—NH—, a
R znamená skupinu —COOCH3, —COOCH2C6H5 nebo skupinu —COOK, vyznačený tím, že se provede předběžné ozáření 4-acylmethylthio-2-azetidinonů obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ha g-CHfCO-R снг
CH. í) R 3 ve kterých
R' znamená fenylovou skupinu nebo methylovou skupinu a
R a X mají již výše uvedený význam, pomocí ultrafialových paprsků za vzniku 4-thiox2-2-azetininonů obecného· vzorce III
R (Hia) ve kterých mají X a R výše uvedený význam, které se v další fázi cyklizují kyselou, bazickou nebo tepelnou hydrolýzou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se ozáření sloučeniny obecného vzorce II nebo Ha provádí při teplotě —10 až 40 stupňů Celsia.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se ozáření provádí v přítomnosti bezvodého! inertního rozpouštědla, jakým je například tetrahydrofuran, methylenchlorid, acetonitril a chloroform, které je prosto kyslíku. .
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že ozáření se provádí v atmosféře inertního plynu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije 4-acylmethylthio-2-azetidinonu obecného· vzorce II.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, že se cyklizační reakce 4-thtoxo-2-azeΐidinonu obecného· vzorce III provádí působením bazické sloučeniny nebo kyseliny, zvolené ze skupiny, zahrnující Lewisovy nebo· Bronstedovy kyseliny nebo báze, s výhodou terc.butanolátem draselným nebo triethylaminem.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se cyklizační reakce provádí při teplotě —10 až 40 °C.
8. Způsob podle · bodů 6 a 7, vyznačený tím, že se cyklizační reakce provádí v přítomnosti bezvodého inertního rozpouštědla, jakým je například · tetrahydrofuran, methylenchlorid, acetonitril a chloroform.
9. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, že se cyklizační reakce 4-thioxo-2-azetědinonu obecného vzorce III provádí zahříváním na teplotu 50 až 150 °C.
10. Způsob podle bodu 9, vyznačený tím, že se cyklizační reakce provádí v přítomnosti bezvodého inertního rozpouštědla, ja- kým je například tetrahydrofuran, methylenchlorid, acetonitril a chloroform.
11. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije 4-acylmethylthio-2-azetidinonu obecného vzorce Ila.
12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se cyklizační reakce provádí působením bazické sloučeniny, zvolené ze skupiny, zahrnující Lewisovy nebo Bronstedovy báze.
13. Způsob podle bodu 12, vyznačený tím, že se cyklizační reakce provádí při teplotě —10 až 40 °C.
14. Způsob podle bodů 6 a 12, vyznačený tím, že se jako uvedené bazické sloučeniny použije organické bazické sloučeniny, jakou je například terc.butanolát draselný nebo triethylamin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20457/76A IT1058858B (it) | 1976-02-23 | 1976-02-23 | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199662B2 true CS199662B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=11167232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771196A CS199662B2 (en) | 1976-02-23 | 1977-02-23 | Process forpreparing 5,6-dehydropenicilanates |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4133807A (cs) |
| JP (1) | JPS52102267A (cs) |
| AU (1) | AU514741B2 (cs) |
| BE (1) | BE851751A (cs) |
| CA (1) | CA1090290A (cs) |
| CH (1) | CH631180A5 (cs) |
| CS (1) | CS199662B2 (cs) |
| DD (1) | DD128359A5 (cs) |
| DE (1) | DE2707404C3 (cs) |
| DK (2) | DK77177A (cs) |
| FR (1) | FR2341582A1 (cs) |
| GB (2) | GB1572139A (cs) |
| HU (2) | HU179786B (cs) |
| IT (1) | IT1058858B (cs) |
| LU (1) | LU76816A1 (cs) |
| NL (1) | NL171159C (cs) |
| NO (2) | NO770568L (cs) |
| SE (1) | SE438506B (cs) |
| SU (3) | SU683626A3 (cs) |
| YU (3) | YU49377A (cs) |
| ZA (1) | ZA77890B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1058858B (it) * | 1976-02-23 | 1982-05-10 | Snam Progetti | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
| JPS5398951A (en) * | 1977-02-08 | 1978-08-29 | Shionogi & Co Ltd | Azetidinone derivatives and process for their preparation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4174318A (en) * | 1970-11-03 | 1979-11-13 | Glaxo Laboratories Ltd. | Alkylative cleavage of azetidinone disulfides |
| BE791161A (fr) * | 1972-01-03 | 1973-05-09 | Beecham Group Ltd | Procede pour la preparation d'analogues des cephalosporines |
| US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
| US4219462A (en) * | 1974-07-29 | 1980-08-26 | Merck & Co., Inc. | 6-Methyl penicillins |
| IT1058858B (it) * | 1976-02-23 | 1982-05-10 | Snam Progetti | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
| US4136096A (en) * | 1977-02-25 | 1979-01-23 | Pfizer Inc. | 6-amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam process and intermediates therefor |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4160091A (en) * | 1977-11-21 | 1979-07-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams |
-
1976
- 1976-02-23 IT IT20457/76A patent/IT1058858B/it active
-
1977
- 1977-02-15 ZA ZA770890A patent/ZA77890B/xx unknown
- 1977-02-17 US US05/769,527 patent/US4133807A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-18 AU AU22428/77A patent/AU514741B2/en not_active Ceased
- 1977-02-21 SE SE7701907A patent/SE438506B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-21 DE DE2707404A patent/DE2707404C3/de not_active Expired
- 1977-02-21 NO NO770568A patent/NO770568L/no unknown
- 1977-02-22 DK DK77177A patent/DK77177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-22 FR FR7705128A patent/FR2341582A1/fr active Granted
- 1977-02-22 HU HU77SA3016A patent/HU179786B/hu unknown
- 1977-02-22 CA CA272,330A patent/CA1090290A/en not_active Expired
- 1977-02-22 DD DD7700197507A patent/DD128359A5/xx unknown
- 1977-02-22 LU LU76816A patent/LU76816A1/xx unknown
- 1977-02-22 GB GB7500/77A patent/GB1572139A/en not_active Expired
- 1977-02-22 GB GB1747/79A patent/GB1572140A/en not_active Expired
- 1977-02-22 CH CH221077A patent/CH631180A5/it not_active IP Right Cessation
- 1977-02-22 HU HU813040A patent/HU183632B/hu unknown
- 1977-02-22 YU YU00493/77A patent/YU49377A/xx unknown
- 1977-02-23 JP JP1825877A patent/JPS52102267A/ja active Pending
- 1977-02-23 CS CS771196A patent/CS199662B2/cs unknown
- 1977-02-23 SU SU772455688A patent/SU683626A3/ru active
- 1977-02-23 NL NLAANVRAGE7701962,A patent/NL171159C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 BE BE175195A patent/BE851751A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-03 NO NO773766A patent/NO773766L/no unknown
-
1978
- 1978-02-13 SU SU782580402A patent/SU712024A3/ru active
- 1978-02-13 SU SU782578098A patent/SU721004A3/ru active
-
1979
- 1979-07-19 US US06/058,945 patent/US4288366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-19 US US06/236,029 patent/US4353825A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-16 DK DK558781A patent/DK558781A/da not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-09-27 YU YU02148/82A patent/YU214882A/xx unknown
- 1982-09-27 YU YU02149/82A patent/YU214982A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ling et al. | A demonstration of the synthetic potential of pyridinium salt photochemistry by its application to a stereocontrolled synthesis of (+)-mannostatin A1 | |
| US3755333A (en) | Process for the preparation of vincamine | |
| CS199662B2 (en) | Process forpreparing 5,6-dehydropenicilanates | |
| Hall et al. | Synthesis of C-glycosyl compounds. Part 1. Reaction of ethyl isocyanoacetate with 2, 3: 5, 6-di-O-isopropylidene-D-mannono-1, 4-lactone | |
| RU2448957C2 (ru) | Фторированные производные катарантина, их получение и применение в качестве прекурсоров димерных алкалоидов vinca | |
| EP4269388A1 (en) | Dipyrromethene-1-one compound and preparation method therefor | |
| Bakasse et al. | Cephalosporins from glycinic esters. 1. Total synthesis of the cephamycin framework | |
| Kaneko et al. | Cycloadditions in syntheses. Part 27. rel-(1 R, 4 R, 5 S)-5-hydroxy-2-azabicyclo [2.2. 0] hexan-3-one and its derivatives: synthesis and transformation to azetidin-2-ones | |
| RU2026286C1 (ru) | Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты | |
| HU186974B (en) | Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione | |
| EP0067517B1 (en) | Process for the preparation of an enantiomer of a beta-lactam derivative | |
| SU1435153A3 (ru) | Способ получени сложного этилового эфира аповинкаминовой кислоты | |
| JP4690039B2 (ja) | １４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法 | |
| EP0081817B1 (en) | Optically-active diamide derivatives | |
| US5959141A (en) | 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives | |
| Grieco et al. | Novel base-induced double epimerization of ethyl 2-endo, 3-exo-3-nitro-7-oxabicyclo [2.2. 1] heptane-2-carboxylate | |
| KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| US3926965A (en) | Phthalimido derivatives and processes | |
| EP3956332A1 (en) | Diasteroselective process for the preparation of thiol- or disulfide-containing maytansinoid esters and intermediates thereof | |
| Braithwaite, Dana H.*, Holzapfel, Cedric W.** & Williams | Carbohydrate-derived allylic stannanes | |
| Cooper et al. | An Improved Process for the Preparation of Oxazolino-azetidinones and 1-Oxadethiacephams from Exomethylenecepham Sulfoxides | |
| JPH06107589A (ja) | シクロブタノン誘導体の製造法 | |
| JPS6021150B2 (ja) | 環状尿素誘導体およびその製造方法 | |
| JPS6126916B2 (cs) | ||
| JPH0784456B2 (ja) | δ−ラクトン誘導体の製法 |