DE2660626C2 - 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butanoic acid derivatives and process for their preparation - Google Patents

Description

mit folgender Konfiguration anwith the following configuration

C-2 C-3C-2 C-3

!5 ! 5

RS RSRS RS

RS SRS S

RS RRS R

S SS S

²⁰ S R ²⁰ SR

und den Bedeutungen:and the meanings:

R¹ Wasserstoff, 2-Chlor, 4-Chlor oder 4-Methyl,
25 R³ Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl.R ^{1 is} hydrogen, 2-chlorine, 4-chlorine or 4-methyl,
25 R ^{3 is} hydrogen, benzyloxycarbonyl or t-butoxycarbonyl.

2. (IS.SRJO-Benzyloxycarbonylamino^-hydroxy^-phenyl-butansäure.2. (IS.SRJO-Benzyloxycarbonylamino ^ -hydroxy ^ -phenyl-butanoic acid.

3. PS^RK^-t-Butoxycarbonylamino^-hydroxy-^-phenyl-butansäure.3. PS ^ RK ^ -t-Butoxycarbonylamino ^ -hydroxy - ^ - phenyl-butanoic acid.

4. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen gemäß Anspruch 1, welche die (2RS)-Konfigura-30 tion aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminonitril der allgemeinen Formel4. A method for the preparation of those compounds according to claim 1, which the (2RS) -Konfigura-30 having tion, characterized in that an aminonitrile of the general formula

^^CH₂ — CH- CH- CN (U)^^ CH ₂ - CH- CH- CN (U)

R² —NH OHR ² -NH OH

in der R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einer Säure hydrolysiert.in which R ¹ and R ^{2 have} the meanings given in claim 1, hydrolyzed in a manner known per se with an acid.

40 5. Verfahren zur Gewinnung derjenigen Diastereomeren der Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen40 5. A method for obtaining those diastereomers of the compounds according to claim 1, in which

R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R² Benzyloxycarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Auftrennung in die optischen Antipoden über ein Brucinsalz eines Diastereomeren durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Diastereomeren-Auftrennung inR ^{1 has} the meanings given in claim 1 and R ^{2 is} benzyloxycarbonyl, characterized in that a separation into the optical antipodes via a brucine salt of a diastereomer is carried out in a manner known per se.
6. The method according to claim 5, characterized in that the diastereomeric separation is in

45 Essigsäureethylester als Lösungsmittel durchführt.45 carries out ethyl acetate as a solvent.

Die Erfindung betrifft 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butansäurc-Dcrivatc der allgemeinen Formel (1) sowieThe invention relates to 3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butanoic acid derivative of the general formula (1) and

Verfahren zu ihrer Herstellung, die wertvolle Ausgangsverbindungen zur Herstellung der in dem DE-PS 26 32 396 beschriebenen Bestatin-Analoga darstellen, die eine ausgeprägte inhibierende Wirkung gegenüberProcess for their preparation, the valuable starting compounds for the preparation of the in the DE-PS 26 32 396 described bestatin analogs represent, which have a pronounced inhibiting effect

55 Aminopeptidase B, Lcucinaminopcptidase und Bleomycinhydrolase aufweisen, die Antitumorwirkung von Bleomycin verstärken und wirksame Antifertilitiitsmittel darstellen.55 Aminopeptidase B, Lcucinaminopcptidase and Bleomycin hydrolase have the anti-tumor effects of Strengthen bleomycin and are effective anti-fertility drugs.

In der DH-PS 26 32 396 sind Bestatin-Analoga beschrieben, die gekennzeichnet sind durch die allgemeine FormelIn DH-PS 26 32 396 Bestatin analogues are described, which are characterized by the general formula

R¹ R ¹

CH₂-CH-CH-C —NH-CH-COOH (a)CH ₂ -CH-CH-C-NH-CH-COOH (a)

I I Il II I Il I

65 NH₂ OH O R² 65 NH ₂ OH OR ²

mit folgender Konfiguration anwith the following configuration

C-2C-2

C-3C-3

S
S
S
S
RSS.
S.
S.
S.
RS

R R S S RSR R S S RS

S
R
S
R
SS.
R.
S.
R.
S.

und den Bedeutungen:and the meanings:

R¹ Wasserstoff, 4-Nitro, 4-Amino, 2-Ch!or, 4-Chlor oder 4-ttfethyI,R ¹ hydrogen, 4-nitro, 4-amino, 2-chlorine, 4-chlorine or 4-ttfethyI,

R² C₁- bis Q-Alkyl^-Methylthioethyl oder Hydroxymethyl mit der Maßgabe, daß dann, wenn R¹ Wasserstoff und R² Isobuty] bedeuten, die Konfiguration der Verbindung (2S,3R_,2'R), (2S,3S,2'S) oder (25,35,2"R) ist. R ² C ₁ - to Q-alkyl ^ -methylthioethyl or hydroxymethyl with the proviso that when R ^{1 is} hydrogen and R ^{2 is} isobuty], the configuration of the compound (2S, 3R_, 2'R), (2S, 3S , 2'S) or (25.35.2 "R).

Die darin beschriebenen Bestatin-Analoga inhibieren die Aminopeptidase B, Leucinaminopeptidase und Bleomycinhydrolase, sie verstärken die Antitumorwirkung von Bleomycin und besitzen Antifertilitätswirkungen. Darüber hinaus haben sie die Wirkung, daß nach ihrer Verabreichung die Anzahl der antikörperbildenden Zellen beträchtlich zunimmt.The bestatin analogs described therein inhibit aminopeptidase B, leucine aminopeptidase and Bleomycin hydrolase, they enhance the anti-tumor effects of bleomycin and have anti-fertility effects. In addition, they have the effect that after their administration, the number of antibody-forming Cells increases considerably.

Die vorliegende Ausscheidung aus der in der DE-PS 26 32 396 beschriebenen Erfindung besteht nun darin, daß neue Aminosäurederivate gefunden wurden, aus denen die in der DE-PS 26 32 396 beschriebenen Bestatin-Analoga in technischem Maßstab hergestellt werden können.The present elimination from the invention described in DE-PS 26 32 396 now consists in that new amino acid derivatives have been found from which the bestatin analogs described in DE-PS 26 32 396 can be produced on an industrial scale.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 3-Amino-2-hydroxy-4-phcn¥l-butansäuΓe-Der^.ate, die gekennzeichnet sind durch die allgemeine FormelThe present invention relates to new 3-amino-2-hydroxy-4-phcn ¥ l-butansäuΓe-Der ^ .ate, the are characterized by the general formula

R¹ R ¹

CH₂-CH-CH-C-OHCH ₂ -CH-CH-C-OH

I I IlI I Il

R² —N-H 0-i 0R ² -NH 0-i 0

mit folgender Konfiguration anwith the following configuration

C-2C-2

RSRS

RSRS

RSRS

und den Bedeutungen:and the meanings:

R' WasserstolT, 2-Chlor, 4-C'hlor oder 4-Mcthyl und R³ WasserstolT, Bcn/yloxycarbonyl oder l-Butoxycarbonyl.R 'hydrogen, 2-chloro, 4-chloro or 4-methyl and R ³ hydrogen, benzyl oxycarbonyl or 1-butoxycarbonyl.

Besonders vorteilhafte Aminosiiuredcrivatc der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) sind folgende: Particularly advantageous amino derivatives of the general formula (I) given above are the following:

(2S,3R)-3-Ben/yl(>xycarbonykimino-2-hydroxy-4-phonylhuiansüurc und
(2S,3R)-3-t-Buloxyi;arb()nylamin()-2-hydroxy-4-phenylbulansiiurc.(2S, 3R) -3-Ben / yl (> xycarbonykimino-2-hydroxy-4-phonylhuiansüurc and
(2S, 3R) -3-t-Buloxyi; arb () nylamine () -2-hydroxy-4-phenylbulanic acid.

Gegenstand der vorliegenden Krllndung ist lernerein Verfahren /ur 11 erste llung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die (2RS!-Konfiguration aulweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aminonitril der allgemeinen FormelThe subject of the present invention is a method for the first determination of those compounds of the general formula (I), which have the (2RS! configuration, which is characterized in that one an aminonitrile of the general formula

R¹ R ¹

-CH₂-CH-CH-CN R²— NH OH-CH ₂ -CH-CH-CN R ² -NH OH

(U)(U)

in der R' und R² die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einer Siiure hydrolysiert.in which R 'and R ^{2 have} the meanings given in claim I, hydrolyzed in a manner known per se with an acid.

Die Öiuslcrcomcrcn der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (1), in denen R' die oben angegebenen Bedeutungen hat und R" Bcn/yloxycarbonyl bedeutet, lassen sich nach einem einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verfahren dadurch gewinnen, duU man in an sich bekannter Weise eine Auflrcnnung in die optischen Antipoden über ein Brucinsal/ eines Diiisloromeron durchführt.The oil combinations of the compounds of the formula (1) given above in which R 'is given above Has meanings and R "denotes Bcn / yloxycarbonyl, can be according to a further subject The method forming the present invention can thereby be obtained in a manner known per se carries out a resolution into the optical antipodes via a brucine salt / diisloromerone.

Vor/iiRSweise wird die Diaslerconicren-Auftrennung in lissigsäureclhylestcrals Lösungsmittel durchgeführtPrior to this, the diaslerconicrene separation is carried out in ethyl acetate as a solvent

Aus den erfindungsgemäßen Aminosäurederivaten der Formel (I) lassen sich die in der DE-PS 26 32 Mb beschriebenen Bestatin-Analoga in der Weise herstellen, daß man ein Aminosäurederivat der Formel (I) unter Anwendung eines üblichen Peptid-Kondensationsverfahrens mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel The bestatin analogs described in DE-PS 26 32 Mb can be prepared from the amino acid derivatives of the formula (I) according to the invention in such a way that an amino acid derivative of the formula (I) is produced using a customary peptide condensation process with an amino acid of the general type formula

H₂N-CH-COOH Ο® H ₂ N-CH-COOH Ο®

1.1.

in der R² die in der DE-PS 26 32 396 angegebenen Bedeutungen C₁- bis C,-Alkyl-, jS-Methylthioäthyl oder Hydroxymethyl hat, kondensiert.in which R ^{2 has} the meanings given in DE-PS 26 32 396, C ₁ - to C, -alkyl, jS-methylthioethyl or hydroxymethyl, condensed.

Die Aminonitrile der Formel (ΙΪ), die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden, sindThe amino nitriles of the formula (ΙΪ) which are used to carry out the process according to the invention are

3-Amino-2-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-butyronitril,
S-Amino^-hydroxy^-phenyl-butyronitril,3-amino-2-hydroxy-4- (p-chlorophenyl) butyronitrile,
S-amino ^ -hydroxy ^ -phenyl-butyronitrile,

3-Amino-2-hydroxy-4-io-chlorphcnyl)-bulyronitril und
S-Amino^-hydroxy^-ip-mcthylphcnyO-butyronitril.3-Amino-2-hydroxy-4-io-chlorophynyl) -bulyronitril and
S-amino ^ -hydroxy ^ -ip-methylphcnyO-butyronitrile.

Zum Schütz der Aminogruppc kann eine Benzyloxycarbony!- oder t-Butnxycarbonyl-Grutoc eingeführt wer-A benzyloxy carbonyl or t-butoxy carbonyl group can be introduced to protect the amino group.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können für die Durchführung der Hydrolyse beliebige Säuren verwendet werden, wie sie üblicherweise für die Hydrolyse von Nitrilen eingesetzt werden. Beispiele FJr geeignete anorganische Säuren sind ChlorwasserstofTsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Beispiele für geeignete organische Säuren sind Alkansulfonsauren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,When carrying out the process according to the invention, any number can be used for carrying out the hydrolysis Acids are used, as they are usually used for the hydrolysis of nitriles. Examples Suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; Examples of suitable organic acids are alkanesulfonic acids, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,

Ar>^sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure. Diese Säuren können in beliebiger Konzentration verwendet werden, wie sie für die Hydrolyse gesvöhnlicher Nitrile üblich sind. Eine Konzentration über 1 η ist jedoch bevorzugt. . .Ar> ^ sulfonic acids, such as benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid. These acids can be used in any concentration can be used, as are customary for the hydrolysis of common nitriles. A concentration above 1 η however, it is preferred. . .

Den Verbindungen, deren Aminogruppe geschützt ist und die in wäßriger Lösung nicht leicht löslich sind, kann ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, ein niede-The compounds whose amino group is protected and which are not easily soluble in aqueous solution, can be an organic solvent that is miscible with water, such as. B. tetrahydrofuran, dioxane, a low-

rer Alkohol, Aceton/Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsuiroxid, zugesetzt werden, um die Löslichkeit dieser Verbindungen in der wäßrigen Lösung zu verbessern.rer alcohol, acetone / dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsuiroxid, can be added to the To improve the solubility of these compounds in the aqueous solution.

Wird eine Schutzgruppe verwendet und wird die Schutzgruppe während der Hydrolyse unter Bildung elektrophMer Species entfernt, so kann ein Kationcn-Einfangmittel wie Anisol zugegeben werden. Die Hydrolysetemperatur kann bei irgendeinem Wert innerhalb des Bereichs von Zimmertemperatur bis zu der Temperatur lie-If a protecting group is used and the protecting group becomes electrophMer during hydrolysis Species removed, a cation trapping agent such as anisole can be added. The hydrolysis temperature can be at any value within the range from room temperature to the temperature

gen, die erforderlich ist, das Reaktionsgemisch am Rückfluß zu erwärmen. Zur Isolierung der gewünschten Aminosäure aus dem Reaktionsgemisch kann man ein übliches Verfahren zur Isolierung von Aminosäuren verwenden. Wird beispielsweise die Hydrolyse mit einer flüchtigen Säure durchgeführt, so kann überschüssige Säure durch Konzentration des Reaktionsgemisches bei vermindertem Druck entfernt werden. Der Rückstand kann in Wasser gelöst und mit wäßriger Alkalilösung neutralist .rl werden, bis der isoelektrische Punkt erreicht ist.gene required to reflux the reaction mixture. To isolate the desired amino acid a conventional method for isolating amino acids can be used from the reaction mixture. If, for example, the hydrolysis is carried out with a volatile acid, excess acid can be used can be removed by concentrating the reaction mixture under reduced pressure. The residue can be in Dissolve water and neutralize with an aqueous alkali solution until the isoelectric point is reached.

Gegebenenfalls kann man Aceton, Methanoi oder Äthanol zu dem Reaktionsgemisch zur Kristallisation der eewünschten Verbindung, die durch die Formel (!) dargestellt wird, zugeben. Diese Verbindung wird dann abnitriert. Wird andererseits eine nichtflüchtige Säure verwendet, so kann das Reaktionsgemisch mit Wasser auf einen Säuregehalt unter 1 η verdünnt werden und durch ein stark saures Ionenaustauschharz gJeitet wurden, so daß die gewünschte Aminosäure· an dem Ionenaustauschharz adsorbiert wird. Die absorbierte Aminosäure wirdOptionally, acetone, methanol or ethanol can be added to the reaction mixture for crystallization of the Add desired compound represented by the formula (!). This connection is then worn off. On the other hand, if a non-volatile acid is used, the reaction mixture can be diluted with water an acid content below 1 η are diluted and passed through a strongly acidic ion exchange resin, see above that the desired amino acid is adsorbed on the ion exchange resin. The absorbed amino acid will

von dem Ionenaustauschharz mit einem flüchtigen Alkali wie ammoniakalischem Wasser eluiert und bei vermindertem Druck kondensiert. Gegebenenfalls werden Aceton, Methanol oder Äthanol zur Kristallisation der gewünschten Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt ist, zugegeben. Diese Verbindung wird dann abfiltricTt.
Wird bei der zuvor beschriebenen Reaktion ein (R)-Nitrilderivat als Ausgangsmaterial verwendet, so wird eine (2RS.3R)-Aminosaure erhalten; wird ein (S)-Nitrilderivat verwendet, so wird eine (2RS.3S)-Aminosüure erhalten; wird ein (RS)-Nitrilderivat verwendet, so wird eine PRS,3RS)-Aminosäuie erhalten.eluted from the ion exchange resin with a volatile alkali such as ammoniacal water and condensed under reduced pressure. If necessary, acetone, methanol or ethanol is added to crystallize the desired compound represented by the formula (I). This compound is then filtered off.
If an (R) -nitrile derivative is used as the starting material in the reaction described above, a (2RS.3R) -amino acid is obtained; if an (S) -nitrile derivative is used, a (2RS.3S) -amino acid is obtained; if an (RS) nitrile derivative is used, a PRS, 3RS) amino acid is obtained.

Die erhaltenen Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden, können als Ausgangsmatcrial zur Herstellung der in der DE-PS 2ö 32 396 beschriebenen Bestatin-Analogr 'a) verwendet werden, !ieispielbweise ist 3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutansäurc (die im folgenden als AHPA abgekürzt wird) eine Vorstufe vonThe obtained compounds represented by the formula (I) can be used as a starting material for Production of the bestatin analogues described in DE-PS 20 32 396 a) can be used, for example 3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid (hereinafter abbreviated as AHPA) is a precursor of

Bestatin in der (2S.3R)-Form /ur Hcrslellung dieser Verbindung ist es daher erforderlich, (2RS,3R)-AHPA in (2S.3R)- und (2K.3R)-AHPA aufzuspalten (Bestatin ist eine Verbindung der Formel (a), in der R' = H und R-' -- Isobutyl.)Bestatin in the (2S.3R) form / for the preparation of this compound, it is therefore necessary to split (2RS, 3R) -AHPA into (2S.3R) - and (2K.3R) -AHPA (bestatin is a compound of the formula (a), in which R '= H and R-' - isobutyl.)

(2RS,3R)-AHPA in Form der Diastereomercn kann in Äthylacetat in die optischen Antipoden aulgespalten werden, indem man zuerst (2RS,3R)-AHPA auf übliche Weise unter Herstellung von Benzyloxycarbonyl-(2RS, 3R) -AHPA in the form of the diastereomer can split into the optical antipodes in ethyl acetate by first adding (2RS, 3R) -AHPA in the usual way to produce benzyloxycarbonyl-

(2RS,3R)-AHPA der Bcnzyloxycarbonylicrung unterwirft und die letztere Verbindung dann mit Brucin umsetzt (im folgenden wird die Bcnzyloxycarbonylgruppe als Z abgekürzt). Z-(2RS,3R)-AHPA und eine äquivalente oder eine etwas größere Menge an Brucin werden in Äthylacetat unter Erwärmen gelöst und dann gegebenenfalls filtriert. Wenn das Filtral abkühlt oder abgekühlt wird, werden Krislalle aßgeschieden. Diese Kristalle werden abnitriert und gegebenenfalls ein oder mehrere M&le aus Äthylacetat fiirdic I lerstellung des optisch reinen Bru-(2RS, 3R) -AHPA is subjected to benzyloxycarbonylation and the latter compound then reacts with brucine (In the following, the benzyloxycarbonyl group is abbreviated as Z). Z- (2RS, 3R) -AHPA and an equivalent or a slightly larger amount of brucine are dissolved in ethyl acetate with heating and then optionally filtered. When the filtral cools or is cooled, crystals are deposited. These crystals become nitrated and optionally one or more M & le of ethyl acetate fiirdic I l production of the optically pure broth

einsatzes von Z-(iS,3R)-AHPA umkristalüsiert. Wird dieses Brucinsalz auf übliche Weise behandelt, so erhält man optisch reine Z-(2S,3R)-AHPA. Sonst kann optisch reine Z-(2R,3RJ-AHPA folgendermaßen hergestellt werden. Eine Lösung aus Älhylacclat, die eine Brucinsäure von Z-(2R,3R)-AIIPA und eine geringe Menge Z-(2S.3R)-AHPA*uthält, wird mit verdünnter Chlorwasscrstoffsäurc zur Entfernung von Brucin geschüttelt.use of Z- (iS, 3R) -AHPA recrystallized. If this brucine salt is treated in the usual way, it is obtained one optically pure Z- (2S, 3R) -AHPA. Otherwise optically pure Z- (2R, 3RJ-AHPA can be produced as follows will. A solution of Älhylacclat containing a brucic acid of Z- (2R, 3R) -AIIPA and a small amount Z- (2S.3R) -AHPA * u is shaken with dilute hydrochloric acid to remove brucine.

Die Äthylacetatschicht wird mit einem lintwässerungsmittcl wie wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Nach der Zugabc von Petroläther erhält man Kristalle, die zur Herstellung von optisch reiner Z-(2R,3R)-AHPA abfiltriert werden können.The ethyl acetate layer is dried with a washing agent such as anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is then dissolved in a small amount of ethyl acetate. After the addition of petroleum ether, crystals are obtained which are necessary for the production of optically pure Z- (2R, 3R) -AHPA can be filtered off.

Die (2R,3R)-Form der Z-AHPA besitzt geringere Löslichkeit in einem organischen Lösungsmittel als die (2S,3R)-Form. Z-(2RS,3R)-AHPA wird zuerst in einem Lösungsmittel, in dem es löslich ist, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen gelöst. Dann wird ein zweites Lösungsmittel, in dem es unlöslich ist, zur Ausfällung der Krislalle zugegeben. Diese werden abfiltricrt. Gegebenenfalls wird das zuvor beschriebene Verfahren wicdcrholt. bis optisch reine Z-(2R,3R)-AHPA erhalten wird.The (2R, 3R) form of Z-AHPA has lower solubility in an organic solvent than that (2S, 3R) shape. Z- (2RS, 3R) -AHPA is first dissolved in a solvent in which it is soluble, at room temperature or dissolved with heating. Then a second solvent in which it is insoluble becomes precipitate the crystal admitted. These are filtered off. If necessary, the procedure described above is repeated. until optically pure Z- (2R, 3R) -AHPA is obtained.

Als erstes Lösungsmittel, indem die Verbindungen löslich sind, kann man verwenden: niedrige Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol; Äther wie Diäthyläthcr, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ester wie Methylacetat oder Äthylacetat; Ketone wie Aceton oder Methylethylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform; Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und Nitrile wie Acetonitril. Als zweites Lösungsmittel, in dem die Verbindungen unlöslich sind, kann man verwenden Kohlenwasserstoffe aus Frdöl, wie Petroliither, Pelrolbenzol oder Ligroin; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Ben/in oder Toluol; Alkane wie Pentan oder Hexan; und Cycloalkane, wie Cyclopcntan oder Cyclohexan. Verwendet man dieses Uiastereomer-Verlarircn, bei dem Brucin verwendet wird, so kann die optisch unreine Z-(2S,3R)-AHPA, die in dem Filtrat vorhanden ist, zu optisch reiner (2S,3R)-AHPA gereinigt werden.
Z-AHPA. die bei dem oben beschriebenen Aufspaltungsverfahren verwendet wird, kann nach demSchotten-As a first solvent, in which the compounds are soluble, one can use: lower alcohols such as methanol, ethanol or propanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; Esters such as methyl acetate or ethyl acetate; Ketones such as acetone or methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform; Amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, and nitriles such as acetonitrile. As a second solvent, in which the compounds are insoluble, one can use hydrocarbons from petroleum, such as petroleum ether, pelrolbenzene or ligroin; aromatic hydrocarbons such as ben / in or toluene; Alkanes such as pentane or hexane; and cycloalkanes such as cyclohexane or cyclohexane. If this uiastereomeric variant, in which brucine is used, is used, the optically impure Z- (2S, 3R) -AHPA present in the filtrate can be purified to optically pure (2S, 3R) -AHPA.
Z-AHPA. which is used in the above-described decomposition process can be

Baumann-Verfahren in Anwesenheit eines Alkalis durch Umsetzung von (2RS,3R)-AH PA und Benzyloxycarbonylchlorid oder sonstwie in Anwesenheit einer organischen tertiären Base, wie Triäthylamin und N-Methylmorpholin. durch Umsetzung mit einem Benzyloxycarbonylierungsreagens, wie Benzyloxycarbonyl-p-nitrophenylester. Ben/yloxycarbonylazid, Bcnzyloxycarbonyl-N-hydroxysuccinimidester und Benzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin in einem Lösungsmittel, das durch Vermischen von Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid mit Wasser hergestellt wird, erhalten werden.Baumann process in the presence of an alkali by reacting (2RS, 3R) -AH PA and benzyloxycarbonyl chloride or otherwise in the presence of an organic tertiary base such as triethylamine and N-methylmorpholine. by reaction with a benzyloxycarbonylating reagent such as benzyloxycarbonyl-p-nitrophenyl ester. Benyl oxycarbonylazide, bencyloxycarbonyl-N-hydroxysuccinimide ester and benzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine in a solvent prepared by mixing dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide with water.

Obgleich das zuvor beschriebene Verfahren zur Aufspaltung in die optischen Antipoden im Hinblick auf AHPA beschrieben wurde, kann gegebenenfalls mit den anderen Aminosäuren eine ähnliche optische Aufspaltung durchgeführt w<. lonAlthough the previously described method for splitting into the optical antipodes with regard to AHPA can, if appropriate, have a similar optical splitting with the other amino acids carried out w <. lon

Zur Herstellung von Bestatin und seinen Analoga, die durch die Formel (a) dargestellt werden, wird eine Aminosäure, wie sie durch die Formel (I) dargestellt wird, mit einer Verbindung kondensiert, die durch die Formel (III) dargestellt wird Dazu verwendet man ein übliches Peptidkondcnsationsverfahren, und anschließend werden die Schutzgruppen, die gegebenenfalls /.um Schutz von funktionellen Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, verwendet wurden, entfernt.For the preparation of bestatin and its analogues, which are represented by the formula (a), an amino acid, as represented by the formula (I), condensed with a compound represented by the formula (III) is shown. A conventional peptide condensation process is used, and subsequently the protecting groups that may /. to protect functional groups that are not involved in the reaction participate, were used, removed.

Tv pische Beispiele Pur Verbindungen (IiI) sind Alanin, 2-Amino-bulansiiure, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin. isoleucin, ieti.-Leucin, Serin und Methionin. JSTypical examples of pure compounds (III) are alanine, 2-aminobulanic acid, valine, norvaline, leucine, norleucine. isoleucine, ieti.-leucine, serine and methionine. JS

Das Verfahren zur Kondensation einer Aminosäure, die durch die Formel (I) dargestellt wird, und einer Verbindung, die durch die Formel (III) dargestellt wird, kann ein Carbodiimid-Verfahren sein, bei dem Dicyclohexylcarbodiimid oder l-Äthyl-3-(3-dimethy!aminopropyl)-carbodiimid verwendet wird; man kann weiterhin das A/idverfahren anwenden, bei dem salpetrige Säure oder AlkylniJrit verwendet wird; man kann auch ein gemischtes Anhydridverfahren, bei dem Äthylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat eingesetzt wird, ein akti- vf, F.sterverfahren, bei dem Cyanomethylester, Vinylester, substituierte und nichtsubstituierte Phenylester, Thiophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester verwendet werden; ein OAcylhydroxylaminderivat-Verfahren. bei dom O-Acylacetoxim oder O-Acylcyclohexanonoxim verwendet wird, oder ein N-Acylderivat-Verfahren. bei dem Carbonyldiimidazol verwendet wird, anwenden.The method for condensing an amino acid represented by the formula (I) and a compound represented by the formula (III) may be a carbodiimide method in which dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3 -dimethy! aminopropyl) -carbodiimide is used; one can also use the alloys method, in which nitrous acid or alkyl nitride is used; you can also use a mixed anhydride process in which ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate is used, an active vf, F.ster process in which cyanomethyl esters, vinyl esters, substituted and unsubstituted phenyl esters, thiophenyl esters or N-hydroxysuccinimide esters are used; an OAcylhydroxylamine derivative process. in dom O-acylacetoxime or O-acylcyclohexanone oxime is used, or an N-acyl derivative process. using carbonyldiimidazole.

Organische Lösungsmittel, die bei der obigen Kondensationsreaktion verwendet werden, können Äther, wie Diathv lather. Tetrahydrofuran oder Dioxan; F.stcr. wie Äthylacetat oder Methylacetat; Ketone, wie Aceton oder MethvlathJketon: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Amide wie Dime- =,Organic solvents used in the above condensation reaction can be ethers such as Diathv lather. Tetrahydrofuran or dioxane; F.stcr. such as ethyl acetate or methyl acetate; Ketones, such as acetone or Methacrylate ketone: halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform; Amides like dime- =,

th> !formamid oder Dimclhylacetamid, Nitrile wie Acetonitril sein. *■formamide or dimethyl acetamide, nitriles such as acetonitrile. * ■

Wenn eine Aminosäure, die durch die Formel (I) dargestellt wird und deren Aminogruppe geschützt ist, und eine Verbindung, die durch die Formel (111) dargestellt wird und deren Carboxylgruppe nicht geschützt ist, nach dem aktiven Lslerverfahrcn kondensiert werden, kann eine Lösungsmittel mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Nalriumbicarbonat oder Magnesiumoxid, einer organischen tertiären Base, wie Triäthylamin oder N-Mclhylmorpholin, verwendet werden.When an amino acid represented by the formula (I) whose amino group is protected, and a compound represented by the formula (III) and the carboxyl group of which is not protected, according to The active solvent process can be condensed, a solvent mixture of water and one with Water-miscible organic solvents in the presence of an inorganic base such as sodium bicarbonate or magnesium oxide, an organic tertiary base such as triethylamine or N-methylmorpholine, is used will.

Schulzgruppen in den entstehenden Verbindungen können nach üblichen Verfahren der Peptidchemie entfernt werden, /_ B durch katalylische Hydrierung mit Palladium, Verseifung mit einem Alkali, Säurespaltung mit Bromwasserstoff in F.ssigsäure, mit Trifiuoressigsäurc, mit Chlorwasserstoff in Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat, mit flüssigem Fluorwasserstoff, Hydrazinolyse mi't Hydrazin oder Behandlung mit Natrium und flüssigem Ammoniak. Man erhält so die gewünschte Verbindung der Formel (a).Schulz groups in the resulting compounds can be removed by conventional methods of peptide chemistry be, / _ B by catalylic hydrogenation with palladium, saponification with an alkali, acid cleavage with hydrogen bromide in hydrofluoric acid, with trifluoroacetic acid, with hydrogen chloride in dioxane, tetrahydrofuran or ethyl acetate, with liquid hydrogen fluoride, hydrazinolysis with hydrazine or treatment with sodium and liquid ammonia. The desired compound of the formula (a) is obtained in this way.

Die Nitrilderivate, die durch die Formel (II) dargestellt werden und die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmate rial verwendet werden, können durch Reduktion einer σ-Aminosäure erhalten werden, deren Aminogruppe geschützt ist und deren Carboxylgruppe in das Amid überführt wurde, durch Umsetzung mit einem sekundären Arnin bei niedrigen Temperaturen unter 0⁰C mit einem Metailhydrid in Äthern wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran zur Herstellung eines Aminoaldehyds, dessen Aminogruppe geschützt ist. Der entstehende Amino-aldehyd wird dann in das Addukl mit Natriumbisulfit überführt und dann mit einem Alkalimetallcyanid reagieren gelassen oder er kann direkt mit Cyanwasserstoff reagieren, wobei man Cyanohydrin oder 3- \mino-2-hydroxynilril erhält.The nitrile derivatives which are represented by the formula (II) and which are used as starting material in the process according to the invention can be obtained by reducing a σ-amino acid whose amino group is protected and whose carboxyl group has been converted into the amide by reaction with a secondary Arnin at low temperatures below 0 ⁰ C with a Metailhydrid in ethers such as tetrahydrofuran or Diäthylather for producing an amino aldehyde, whose amino group is protected. The resulting amino aldehyde is then converted into the adducl with sodium bisulfite and then allowed to react with an alkali metal cyanide or it can react directly with hydrogen cyanide to give cyanohydrin or 3- \ mino-2-hydroxynilril.

Bevorzugte Beispiele für das sekundäre Amin sind Ν,Ν-Dimcthylamin, Aziridin, N-Methylanilin, Carba7ol,Preferred examples of the secondary amine are Ν, Ν-dimethylamine, aziridine, N-methylaniline, Carba7ol,

3,5-Dimethylpyrazol und Imida/ol. Bevorzugte Beispiele für das Mctallhydrid sind Lithium-aluminiumhydrid, |3,5-dimethylpyrazole and imida / ol. Preferred examples of the metal hydride are lithium aluminum hydride, |

Lithium-di- und -tri-alkoxyaluminiumhydrid und Nalrium-bis-(2-mcthoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Beispiele von Schutzgruppen Für die Aminogruppc sind die Schulzgruppcn, die üblicherweise in der Pcptidchcmie vcr- _Lithium di- and tri-alkoxy aluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride. Examples of protective groups For the amino group are the Schulz groups, which are usually

wendet werden. Bevorzugt werden Schutzgruppen des Urethantyps verwendet, und am meisten bevorzugt sind |be turned. Preferably, protecting groups of the urethane type are used, and most preferred are |

Bcnzyloxycarbonylgruppcn.Cycloxycarbonyl groups.

Nach einem weiteren Verfahren wird ein Nicdrigalkylcsler einer σ-Amino.säurc, deren Aminogruppc durch |According to a further process, a Nicdrigalkylcsler a σ-Amino.säurc, whose amino group by |

»iihc Arninoschulzgruppe geschützt ist, ähnlich wie sie zuvor erwähnt wurden, bei einer Temperatur unter -40⁰C in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, und Äthcrn, wie Diäthyliithcr oder Tetrahydrofuran, mit Metallhydridcn, wie Natrium-aluminiumhydrid, Diisohutyl-aluminiumhydrid oder Natrium-"Iihc Arninoschulzgruppe is protected, similar as previously mentioned, at a temperature below -40 ⁰ C in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, and Äthcrn as Diäthyliithcr or tetrahydrofuran, with Metallhydridcn, such as sodium aluminum hydride, aluminum hydride or Diisohutyl Sodium-

bis-(2-mcthoxyälhoxy)-aluminiumhydrid, reduziert. Dabei wird ein Aminoaldchyd mit geschützter Amino- ijbis (2-methoxyalhoxy) aluminum hydride, reduced. An Aminoaldchyd with protected Amino- ij

gruppe erhalten. Wird ein solcher Aminoaldchyd wie auf obige Weise beschrieben behandelt, so wird 3-Aniino- *group received. If such an amino aldehyde is treated as described above, 3-aniino- *

2-hydroxynitril erhallen.2-hydroxynitrile obtained.

Die physiologischen Aktivitäten von Bestatin und seinen Analogen der vorstehend angegebenen Formel (a) sind in der DF-PS 26 32 396 ausführlich beschrieben.The physiological activities of bestatin and its analogues of formula (a) given above are described in detail in DF-PS 26 32 396.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der crfindungsgemäLicn 3-Amino-2-hydroxy-4-phcnylbulansäurc-Derivaten der Formel (I) und deren Verwendung zur I lcrslellung von Bcslatin-Analoga der Formel (a), wie sie in der Dt-PS 26 32 396 beschrieben sind, näher erläutert.The following examples illustrate the preparation of the 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbulanic acid derivatives according to the invention of the formula (I) and their use for the preparation of glatinum analogs of the formula (A), as described in German Patent 26 32 396, explained in more detail.

Beispiel I
Stufe 1Example I.
step 1

35,4 g öliges Z-(2RS,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril werden in einem Gemisch aus 300 ml konz. ChlorwasserstofTsäure und 300 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 21,2 j; Anisol wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Dioxan wird bei vermindertem Druck abdcstilliert, die entstehende Lösung aus Chlorwasscrstoffsäurc wird mit Äther gewaschen und die Wasscrschichl wird bei vermindertem Druck konzentriert und zurTrockcne eingedampft. Anschließend werden 200 ml Wasscrzu dem Rückstand35.4 g of oily Z- (2RS, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrile are in a mixture of 300 ml conc. Hydrochloric acid and 300 ml of dioxane dissolved. After adding 21.2 j; Anisole becomes the reaction mixture Heated to reflux for 12 hours. The dioxane is distilled off under reduced pressure, the resulting Hydrochloric acid solution is washed with ether and the water level is reduced at reduced Pressure concentrated and evaporated to dryness. Then 200 ml of water are added to the residue

gegeben und die unlösliche Verbindung wird abfiltriert. Nach Zugabe einer gleichen Menge Aceton wird der |given and the insoluble compound is filtered off. After adding an equal amount of acetone, the |

pH-Wert des Gemisches mit ammoniakalischcm Wasser auf 5,5 eingestellt. Das Gemisch wird in einem Eis- JThe pH of the mixture was adjusted to 5.5 with ammoniacal water. The mixture is in an ice-J

schrank stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfillriert. Man erhält 13,66 g der gewünschten (2RS.3RJ-AIIPA.Cabinet left. The separated crystals are filtered off. 13.66 g of the desired are obtained (2RS.3RJ-AIIPA.

{crjjK τ 16,8° (C ! ,25, N HCI); Rf * 0,23 und 0,26.{crjjK τ 16.8 ° (C!, 25, N HCI); Rf * 0.23 and 0.26.

Analyse für C_1nH₁₁NO;Analysis for C _1n H ₁₁ NO;

beredinet: C 61,52, H 6,71, N 7,18%,rededicated: C 61.52, H 6.71, N 7.18%,

gefunden: C 61,06, H 6,55, N 6,80%.found: C 61.06, H 6.55, N 6.80%.

Stufe 2Level 2

13,66 g der in Stufe I erhaltenen (2RS,3R)-AHPA werden in 70 ml einer In Natriumhydroxidlösung gelöst. Unter heftigem Rühren und Kühlen der Lösung mit Eis werden 15 ml Z-Cl und 70 ml In Natriumhydroxidlösung in drei Teilen im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde unter Kühlen mit Eis weiter heftig gerührt und dann 3 Stundf.n bei Zimmertemperatur.13.66 g of the (2RS, 3R) -AHPA obtained in stage I are dissolved in 70 ml of a sodium hydroxide solution. While stirring vigorously and cooling the solution with ice, 15 ml of Z-Cl and 70 ml of 1 n sodium hydroxide solution are added added in three parts over 30 minutes. The reaction mixture is then taken for 1 hour Cooling with ice, stirred vigorously and then for 3 hours at room temperature.

Nach Beendigung der Reaktion wird 6n Chlorwasscrstoffsäurc zur Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches auf 1 zugegeben. Es trennt sich ein öiäges Malerialab, das zweimal mit 100 ml Allylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Magnesiumsulfat wird abllltriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert.After the reaction has ended, 6N hydrochloric acid is added to adjust the pH of the reaction mixture to 1. An oil separates out, which is extracted twice with 100 ml of allyl acetate will. The ethyl acetate layer is washed with water and using anhydrous magnesium sulfate dried. Magnesium sulfate is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure.

Der Rückstand wird in Äthylacetat-Petroläthcr zur Herstellung von 8,48 g optisch unreiner Z-(2R,3R)-AHPA kristallisiert. Wird die Mutterlauge bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Petroläthcr kristallisiert, so erhält man 8.07 g optisch unreine Z-(2S,3R)-AHPA; Fp. 142 bis 143°C; [ff]"s + 70,2° (r 1,44, AcOH).
8,00 g optisch unreine Z-f2S,3R)-AHPA und 10,35 g Brucin-dihydrat werden unter Erwärmen in einem Lösungsmittelgemisch aus 300 ml Äthylacetat und 10 ml Methanol gelöst und filtriert Das Filtrat kann sich abkühlen, wobei sich das Brucinsalz von Z-(2S,3R)-AHPA abtrennt. Die Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus Äthylacetat umkristailisiert. Man erhält 13,51 g reines Brucinsalz von Z-{2S,3R)-AHPA; Fp. 144°C, ΜΙ¹« + 33,8° (r 1,12, AcOH).
13,5 g der erhaltenen Kristalle werden in 150 ml Äthylacetat suspendiert und Brucin wird mit 30 mi inChlor-The residue is crystallized in ethyl acetate-petroleum ether to produce 8.48 g of optically impure Z- (2R, 3R) -AHPA. If the mother liquor is concentrated under reduced pressure and the residue is crystallized from petroleum ether, 8.07 g of optically impure Z- (2S, 3R) -AHPA are obtained; M.p. 142 to 143 ° C; [ff] "s + 70.2 ° (r 1.44, AcOH).
8.00 g of optically impure Z-f2S, 3R) -AHPA and 10.35 g of brucine dihydrate are dissolved with heating in a solvent mixture of 300 ml of ethyl acetate and 10 ml of methanol and filtered. The filtrate is allowed to cool, the brucine salt of Z- (2S, 3R) -AHPA separates. The crystals are filtered off and recrystallized twice from ethyl acetate. 13.51 g of pure brucine salt of Z- {2S, 3R) -AHPA are obtained; Mp. 144 ° C, ΜΙ ¹ «+ 33.8 ° (r 1.12, AcOH).
13.5 g of the crystals obtained are suspended in 150 ml of ethyl acetate and brucine is mixed with 30 ml in chlorine

wasserstoffsäure entfernt. Dann wird die Athylacetatschicht mit Wasser gewaschen und unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert. Anschließend wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und das Äthylacetat wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Petrolätherwiederausgefällt; man erhält 6,21 g Z-(2S,3R)-AHPA; Fp. 154,5°C. [a\l% + 83,5° (c 1,34, AcOH).Hydrochloric acid removed. Then the ethyl acetate layer is washed with water and dehydrated using anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate is then filtered off and the ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. The residue is reprecipitated from ethyl acetate-petroleum ether; 6.21 g of Z- (2S, 3R) -AHPA are obtained; Mp 154.5 ° C. [a \ l% + 83.5 ° (c 1.34, AcOH).

Sture 3Stubborn 3

2,25 g Z-(2S,3R)-AHPA und 945 mg HOBt werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabo von 2,75 g Lcu-OBzl ■ TosOH wird die Mischung mit 0,98 ml Triäthylamin neutralisiert und auf -5⁰C gekühlt. Dann werden 1,40 g DCCD zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht für die Umsetzung stehengelassen. Tetrahydrofuran wird bei vermindertem Druck abdestilliert und 200 ml Äthylacetat werden zugegeben. Nach Abnitrieren der unlöslichen Verbindungen wird das Filtrat mit In Schwefelsäure, Wasser, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der beim Konzentrieren des Filtrats bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand verfestigt sich in Äthylaceiat-Petroläther. Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergibt 3,26 g Z-(2S,3R)-AHPA-(S)-Leu-OBzl; Fp. 122 bis 123°C, [«$„ + 14,2° (c 1, AcOH).2.25 g of Z- (2S, 3R) -AHPA and 945 mg of HOBt are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran. After Zugabo of 2.75 g LCU OBzl ■ TosOH the mixture 0.98 ml of triethylamine is neutralized and cooled to -5 ⁰ C. Then 1.40 g of DCCD are added and the reaction mixture is left to react overnight. Tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure and 200 ml of ethyl acetate are added. After the insoluble compounds have been nitrated off, the filtrate is washed with 1N sulfuric acid, water, 5% strength aqueous sodium bicarbonate solution and water in the order given and dried with anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained on concentrating the filtrate under reduced pressure solidifies in ethyl acetate-petroleum ether. Recrystallization from the same solvent gives 3.26 g of Z- (2S, 3R) -AHPA- (S) -Leu-OBzl; M.p. 122 to 123 ° C, [«$" + 14.2 ° (c 1, AcOH).

Analyse für C₃1H₃₆N₂O₆ Analysis for C ₃ 1H ₃₆ N ₂ O ₆

1515th

berechnet:calculated: C 69,90,C 69.90, HH 6,81,6.81, NN 5,26%,5.26%, gefunden:found: C 69,66,C 69.66, HH 7,01,7.01, NN 5,13%.5.13%.

Stufe 4Level 4

2020th

3,22 g Z-(2S,3R)-AHPA-(S)-LcU-OBzI werden in 100 ml Methanol gelöst und 3 Stunden mit 100 mg Palladiumschwarz hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck konzentriert. Erfolgt das Umkristallisationverfahren mit Methanol-Äthylacetat, so erhält man 889 mg (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin; Fp. 208 bis 213°C (Zers.), [aß₇₈ - 23,5° (c 0,48, AcOH), Rf = 0,48.3.22 g of Z- (2S, 3R) -AHPA- (S) -LcU-OBzI are dissolved in 100 ml of methanol and hydrogenated for 3 hours with 100 mg of palladium black. The catalyst is filtered off and the solvent is concentrated under reduced pressure. If the recrystallization process is carried out with methanol-ethyl acetate, 889 mg of (2S, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl- (S) -leucine are obtained; Mp 208-213 ° C (dec.), [Ate. ₇₈ - 23.5 ° (c 0.48, AcOH), Rf = 0.48.

Analyse für C)₆H₂₄N₂O₄ Analysis for C) ₆ H ₂₄ N ₂ O ₄

'j berechnet: C 62,31, H 7,85, N 9,09%,Calculated: C 62.31, H 7.85, N 9.09%,

gefunden: C 62,61, H 7,86, N 8,83%.found: C 62.61, H 7.86, N 8.83%.

Beispiel 2Example 2

35 Stufe 1 35 Level 1

11,0 g (2RS,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrilhydrochlorid werden 4 Stunden in,200 ml 6n Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß erwärmt. Die Chlorwasserstoffsäure wird bei vermindertem Druck abdestil^Hert. 200 ml Wasser werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird erneut bei vermindertem Druck konzentriert. 100 ml Wasser werden zu dem festen Material zugegeben. Das unlösliche Material wird abfiltriert. 100 ml Aceton werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird mit ammoniakalischem Wasser auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die abgetrennten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser/Aceton(l : 1)-Lösung gespült. Man erhält 6,19 g der gewünschten (2RS,3R)-AHPA.11.0 g of (2RS, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrile hydrochloride are refluxed in 200 ml of 6N hydrochloric acid for 4 hours. The hydrochloric acid is ert under reduced pressure abdestil ^H. 200 ml of water are added and the reaction mixture is again concentrated under reduced pressure. 100 ml of water are added to the solid material. The insoluble material is filtered off. 100 ml of acetone are added and the reaction mixture is adjusted to pH 5.5 with ammoniacal water and left to stand in a refrigerator overnight. The separated crystals are filtered off and rinsed with water / acetone (1: 1) solution. 6.19 g of the desired (2RS, 3R) -AHPA are obtained.

4545

Stufe 2Level 2

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe 2, beschrieben, wird (2RS,3 R)-AHPA benzyloxycarbonyliert und mit Brucin unter Herstellung von Z-(2S,3R)-AHPA gespalten. Wenn die entstehende Z-(2S,3R)-AHPA mit einer äquimolaren Menge HOSu und DCD umgesetzt wird, erhält man Z-(2S,3R)-AHPA-OSu; Fp. 111 bis 112°C, Ia]^_x + 87,7° (r 0,52, AcOH).In a manner similar to that described in Example 1, Step 2, (2RS, 3 R) -AHPA is benzyloxycarbonylated and cleaved with brucine to produce Z- (2S, 3R) -AHPA. If the resulting Z- (2S, 3R) -AHPA is reacted with an equimolar amount of HOSu and DCD, Z- (2S, 3R) -AHPA-OSu is obtained; Mp. 111 to 112 ° C, Ia] ^ _x + 87.7 ° (r 0.52, AcOH).

Analyse für C₂₂H₂₃N₃O₇ Analysis for C ₂₂ H ₂₃ N ₃ O ₇

5555

berechnet: C 61,96, H 5,20, N 6,57%,calculated: C 61.96, H 5.20, N 6.57%,

gefunden: C 61,27, H 5,25, N 6,47%.Found: C 61.27, H 5.25, N 6.47%.

Stufc 3Level 3

if 85 mg Z-(2S,3R)-AHPA-OSU und 86 mg (S)-Lcu-OBzi · TosOH werden 12 Stunden in 5 mi Dioxan bei Zim ■if 85 mg of Z- (2S, 3R) -AHPA-OSU and 86 mg (S) -Lcu-OBzi · TosOH are in 5 ml of dioxane at Zim ■

mertempsratur in Anwesenheit von 0,03 ml Triäthylamin unbesetzt Das Reaktionsgemisch wird darm bei vermindertem Druck konzentriert Der Rückstap4 wird mit Äthylacetat extrahiert und mit In Schwefelsäure, Wasser 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Dermertempsratur in the presence of 0.03 ml of triethylamine unoccupied The reaction mixture is darm at reduced Pressure concentrated The Rückstap4 is extracted with ethyl acetate and washed with In sulfuric acid, Water washed 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water in the order given. Of the

^ Rückstand¹ wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird zur Herstel- ^ Residue ¹ is then dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is used to prepare

lung eines festen Materials abdestilliert. Wird das feste Material aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, so erhält man 90 mg des gewünschten Z-(2S,3R)-AHPA-(S)-Leu-OBzl; Fp. 122°C, [a]\% + 15,1° (c0,77, AcOH).development of a solid material is distilled off. If the solid material is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether, 90 mg of the desired Z- (2S, 3R) -AHPA- (S) -Leu-OBzl are obtained; M.p. 122 ° C, [a] \% + 15.1 ° (c 0.77, AcOH).

75 r,ig Z-(2S,3 R)-AI lPA-(S)-Lcu-OBzlwerdcli dann aufähnlichc Weise wie in Beispiel 1, Stufe 4, beschrieben behandelt. Man erhält 33 mg (2S,3R)-3-Ainino-2-hydroxy-4-phcnylbutiinoyl-(S)-lcucin; [α]"κ - 21,8° (rO,45, AcOH), Rf =0,48.75 r, ig Z- (2S, 3 R) -AI IPA- (S) -Lcu-OBzlwerdcli then in a manner similar to that described in Example 1, step 4 treated. 33 mg of (2S, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutiinoyl- (S) -lcucine are obtained; [α] "κ - 21.8 ° (rO, 45, AcOH), Rf = 0.48.

Beispiel 3Example 3

Stufe 1step 1

lü Z-(2RS,3S)-AHPA wird durch Bcnzyloxycarbonylierung von (2RS,3S)-AHPA hergestellt, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe I, beschrieben erhalten wurde. 7,75 g Z-(2RS,3S)-AHPA und 6,69 g Dehydroabiethylamin können reagieren; man erhält ein Diastcrcomcrcs, das dann in Äther gelöst wird. Kaum lösliches DehydtOcibiethylaminsalz von Z-(2R,3R)-AIIPA wird anfiltriert. Die nitrierte Älherlösung wird bei vermindertem Druck konzentriert. Das entstehende, ölige Material wird mit Äthylacclal In Chlorwasscrstoffsäurc behan-lü Z- (2RS, 3S) -AHPA is prepared by benzyloxycarbonylation of (2RS, 3S) -AHPA, which is based on similar Manner as described in Example 1, Stage I, was obtained. 7.75 g of Z- (2RS, 3S) -AHPA and 6.69 g of dehydroabiethylamine can react; a diastrous mixture is obtained, which is then dissolved in ether. Hardly soluble Dehydrated ocibiethylamine salt of Z- (2R, 3R) -AIIPA is filtered on. The nitrated ether solution is at reduced Focused pressure. The resulting oily material is treated with ethyl acetate in hydrochloric acid.

IS delt; man erhält rohe Z-(2S,3S)-AI IPA; wenn die Kristalle zweimal aus Äthylacetat-Petroläther ausgefällt werden, erhält man 2,16 g reine Z-(2S,3S)-AHPA; Fp. 175 bis 176°C, [a]$* + 5,6° (<· 1,39, AcOH). IS delt; crude Z- (2S, 3S) -AI IPA is obtained; if the crystals are precipitated twice from ethyl acetate-petroleum ether, 2.16 g of pure Z- (2S, 3S) -AHPA are obtained; Mp 175-176 ° C, [a] $ * + 5.6 ° (<x 1.39, AcOH).

Stufe 2Level 2

660 mg Z-(2S,3S)-AHPA, 944 mg (S)-Leu-OBzl · TosOH, 324 mg HOBt, 0,34 ml Triäthylamin und 412 mg DCD werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, behandelt, wobei man 710 mgZ-(2S,3S)-AHPA-(S)-Leu-OBzl erhält; Fp. 128°C, [a]& - 38,0° (rO,81, AcOH).660 mg Z- (2S, 3S) -AHPA, 944 mg (S) -Leu-OBzl · TosOH, 324 mg HOBt, 0.34 ml triethylamine and 412 mg DCD are treated in a similar manner as in Example 1, step 3, using 710 mgZ- (2S, 3S) -AHPA- (S) -Leu-OBzl receives; Mp. 128 ° C, [a] & - 38.0 ° (rO.81, AcOH).

500 mg Z-(2S,3S)-AHPA-(S)-Leu-OBzl werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe 4, behandelt. Man erhält 270 mg (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-Ieucin; [a]$₈-61,3° (c 0,56, AcOH), Rf = 0,37.500 mg of Z- (2S, 3S) -AHPA- (S) -Leu-OBzl are treated in a manner similar to that in Example 1, step 4. 270 mg of (2S, 3S) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl- (S) -leucine are obtained; [a] $ ₈ -61.3 ° (c 0.56, AcOH), Rf = 0.37.

Analyse für Ck₁H₃₄N₂O₄ Analysis for Ck ₁ H ₃₄ N ₂ O ₄

berechnet: C 62,31, H 7,85, N 9,09%,calculated: C 62.31, H 7.85, N 9.09%,

gefunden: C 61,99, H 7,71, N 9,13%.Found: C 61.99, H 7.71, N 9.13%.

Beispiel 4Example 4

Wird (2S,3R)-AHPA auf übliche Weise unter Verwendung von t-Butyl-SAo-dimethylpyrimidin^-yl-thiolcarboiiät ΐ-butoxycarbonyliert, so erhält man das DCHA-SaIz von Boc-(2S,3R)-AHPA; Fp. 158 bis 159°C, [eJÜ's + 51,9° (c 0,89, AcOH).If (2S, 3R) -AHPA is in the usual way using t-butyl-SAo-dimethylpyrimidin ^ -yl-thiolcarboiiät ΐ-butoxycarbonylated, the DCHA salt of Boc- (2S, 3R) -AHPA is obtained; Mp. 158 to 159 ° C, [eJU's + 51.9 ° (c 0.89, AcOH).

Wird DCHA aus 952 mg dieses Produktes durch Behandlung mit 1 η Schwefelsäure und Äthylacetat entfernt, so erhält man ölige Boc-(2S,3R)-AHPA. Das ölige Material und 440 mg Hydrochlorid von (S)-Met-OMe werden .40 in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,308 ml Triäthylamin neutralisiert. Die entstehende Lösung wird auf -5°C abgekühlt und nach Zugabe von 412 mg DCCD 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.If DCHA is removed from 952 mg of this product by treatment with 1 η sulfuric acid and ethyl acetate, this gives oily Boc- (2S, 3R) -AHPA. The oily material and 440 mg hydrochloride of (S) -Met-OMe will be .40 suspended in 20 ml of tetrahydrofuran and neutralized with 0.308 ml of triethylamine. The resulting solution will cooled to -5 ° C. and, after adding 412 mg of DCCD, stirred for 4 hours at room temperature.

Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und die Mutterlauge wird bei vermindertem Druck '..onzentriert. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit In Schwefelsäure, Wasser 5%iger wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.The deposited crystals are filtered off and the mother liquor is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 200 ml of ethyl acetate with 5% aqueous bicarbonate solution in sulfuric acid, water and water in the order given and washed over anhydrous magnesium sulfate dried.

Der durch Konzentrierung der Mutterlauge bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzol (2 : 5) gelöst. Die Lösung wird in eine Chromatographiesäule gegeben, die mit Silicagel gefüllt ist.The residue obtained by concentrating the mother liquor under reduced pressure is in a Dissolved mixture of ethyl acetate and benzene (2: 5). The solution is placed in a chromatography column which is filled with silica gel.

Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wird gesammelt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abfiltriert; man erhält ein festes Material. Wird das feste Material aus Äther-Petroläther urnkristallisiert, so erhält man 380 mg Boc-(2S,3R)-AHPA-(S)-Met-OMe; Fp. 118⁰C, [a$s +51,4° (c 0,56, AcOH).The fraction containing the desired product is collected. The solvent is filtered off under reduced pressure; a solid material is obtained. If the solid material is recrystallized from ether-petroleum ether, 380 mg of Boc- (2S, 3R) -AHPA- (S) -Met-OMe are obtained; Mp. 118 ⁰ C, [a $ s + 51.4 ° (c 0.56, AcOH).

Beispiel 5Example 5

Werden 10,3 g Z-(2RS,3RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-butyronitriI auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe 1, behandelt, erhält man 3,*.0g (2RS,3RS)-AHPA(p-Cl);Rf = 0,25.10.3 g of Z- (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (p-chlorophenyl) -butyronitrile in a manner similar to that in Example 1, stage 1, treated, one obtains 3, *. 0g (2RS, 3RS) -AHPA (p-Cl); Rf = 0.25.

Analyse für C₁₀H₁₂NO₃ClAnalysis for C ₁₀ H ₁₂ NO ₃ Cl

berechnet: C 52,29, H 5,27, N 6,10%,calculated: C 52.29, H 5.27, N 6.10%,

gefunden: C 52,11, H 5,17, N 5,99%.Found: C 52.11, H 5.17, N 5.99%.

1,81 g Z-(2RS,3RS)-AHPA(p-Cl) (Fp. 147°C), hergestellt durch Benzyloxycarbc-nylierung von (2RS,3RS)-AHPA(P-Cl), 2,37 g (S)-Leu-OBzl · TosOH, 810 mg HOBt, 0,84 ml Triäthylamin und 1,03 g DCCD werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3 behandelt. Man erhält 2,50 g Z-(2RS, 3RS)-AHPA(p-Cl)-(S)-Leu-OBzl; Fp. 122 bis 124°C, [a$_g - 12,3° (c3,18, AcOH).1.81 g of Z- (2RS, 3RS) -AHPA (p-Cl) (melting point 147 ° C), produced by benzyloxycarbc-nylation of (2RS, 3RS) -AHPA (P-Cl), 2.37 g ( S) -Leu-OBzl · TosOH, 810 mg of HOBt, 0.84 ml of triethylamine and 1.03 g of DCCD are treated in a manner similar to that in Example 1, step 3. 2.50 g of Z- (2RS, 3RS) -AHPA (p-Cl) - (S) -Leu-OBzl are obtained; M.p. 122-124 ° C, [a $ _g - 12.3 ° (c3.18, AcOH).

Werden 1,50 g Z-(2RS,3RS)-AHPAip-ClHS)-Leu-OBzi auf ähnliche Weise v-'ie in Beispiel 1, Stufe 4, behandelt, erhalt man 650 mg (2RS,3RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(p-chlorphenylhbutanoyl-(S)-leucm; [α:]^ - 11,3° (γ 1,33, AcOH), Rf = 0,42 und 0,52.If 1.50 g of Z- (2RS, 3RS) -AHPAip-ClHS) -Leu-OBzi are treated in a similar manner as in Example 1, step 4, 650 mg of (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (p-chlorophenylhbutanoyl- (S) -leucm; [α:] ^ - 11.3 ° are obtained (γ 1.33, AcOH), Rf = 0.42 and 0.52.

Analyse für Ci₆H₂₅N₂O₄ClAnalysis for Ci ₆ H ₂₅ N ₂ O ₄ Cl

berechnet: C 56,05, H 6,76, N 8,17%,calculated: C 56.05, H 6.76, N 8.17%,

gefunden: C 55,88, H 7,29, N 8,11%.Found: C 55.88, H 7.29, N 8.11%.

Beispiel 6Example 6

Werden 10,3 g Z-(2RS,3RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)-butyronitril auf ähnliche Weise wie in Beispiel I, Stufe .1, behandelt, erhält man 4,82 g (2RS,3RS)-AHPA(o-Cl); Rf = 0,25 und 0,29.Obtain 10.3 g of Z- (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) -butyronitrile in a similar manner to Example I, stage .1, treated, 4.82 g (2RS, 3RS) -AHPA (o-Cl) are obtained; Rf = 0.25 and 0.29.

Analyse für C₁₀H₁₃NO₁ClAnalysis for C ₁₀ H ₁₃ NO ₁ Cl

berechnet: C 52.29. H 5.27, N 6,10%, Icalculated: C 52.29. H 5.27, N 6.10%, I.

gefunden: C 52,01, H 5.17, N 5,91%. Ifound: C 52.01, H 5.17, N 5.91%. I.

²⁰ i ²⁰ i

^m 726 mg Z-(2RS,3RS)-AHPA(o-CI) (Fp. 136,5°C), hergestellt durch Benzyloxycarbonylierung von (2RS,3RS)- I ^m 726 mg Z- (2RS, 3RS) -AHPA (o-CI) (mp. 136.5 ° C), prepared by benzyloxycarbonylation of (2RS, 3RS) - I

AHPA(O-CI), 944 mg (S)-Leu-OBzl ■ TosOH, 324 mg HOBt, 0,34 ml Triäthylamin und 412 mg DCCD werden _fe AHPA (O-CI), 944 mg (S) -Leu-OBzl ■ TosOH, 324 mg HOBt, 0.34 ml triethylamine and 412 mg DCCD are _fe

auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, behandelt; man erhält 747 mg Z-(2RS,3RS)-AHPA(o-Cl)-(S)-Leu- §treated in a manner similar to Example 1, Step 3; you get 747 mg Z- (2RS, 3RS) -AHPA (o-Cl) - (S) -Leu- §

OBzI; Fp. 129 bis 132°C, [c$₈ -29,1° (c 1,02, AcOH).OBzI; Mp. 129 to 132 ° C, [c $ ₈ -29.1 ° (c 1.02, AcOH).

Werden 640 mg Z-(2RS.3RS)-AHPA(o-Cl)-(S)-Leu-OBzl auf ähnliche Weie wie in Beispiel I, Stufe 4, behandelt. erhält man 107 mg (2RS,3RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-{o-chlorphenyl)-butai.oyt-(S)-leucin: [a]])_s - 20,8° (fO.48. AcOH), Rf = 0,46.640 mg of Z- (2RS.3RS) -AHPA (o-Cl) - (S) -Leu-OBzl are treated in a manner similar to that in Example I, step 4. 107 mg of (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxy-4- {o-chlorophenyl) -butai.oyt- (S) -leucine: [a]]) _s - 20.8 ° (fo. 48. AcOH), Rf = 0.46.

Analyse für Ci₆H₂,N.O₄ClAnalysis for Ci ₆ H ₂ , NO ₄ Cl

berechnet. C 56,05. H 6,76, N 8,17%,calculated. C 56.05. H 6.76, N 8.17%,

gefunden: C 56,21. H 6,56, N 7,90%.found: C, 56.21. H 6.56, N 7.90%.

Beispiel 7Example 7

Werden 11.2 g Z-(2RS.3RS)-3-Amino-2-hydroxy-4-(p-methyIphenyl)-butyronitril auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe I. behandelt, erhält man 3,41 g (2RS,3RS)-AHPA(p-Me); Rf = 0,20.If 11.2 g of Z- (2RS.3RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (p-methyIphenyl) -butyronitrile are made in a manner similar to that in Example 1, treated step I., 3.41 g of (2RS, 3RS) -AHPA (p-Me) are obtained; Rf = 0.20.

Anaivse fur C Η,,ΝΟ-,Anaive for C Η ,, ΝΟ-,

berechnet:calculated: C 63.14.C 63.14. HH 7,23,7.23, NN 6,99%,6.99%, gefunden:found: C 62.94.C 62.94. HH 7,01,7.01, NN 6,79%.6.79%.

1.57 g Z-(2RS,3RS)-AHPA(p-Me) (Fp. 166,5 bis 168°C), hergestellt durch Benzyloxycarbonylierung von (2RS.3RS)-AHPA(p-Me). 1,42 g (S)-Leu-OBzl ■ TosOH, 486 mg HOBt, 0,50 ml Triäthylamin und 618 mg DCCD werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, behandelt; man erhält öliges Z-(2RS,3 RS)-AHPA-(S)-LeU-OBzI. 1.57 g of Z- (2RS, 3RS) -AHPA (p-Me) (m.p. 166.5 to 168 ° C), prepared by benzyloxycarbonylation of (2RS.3RS) -AHPA (p-Me). 1.42 g (S) -Leu-OBzl ■ TosOH, 486 mg HOBt, 0.50 ml triethylamine and 618 mg DCCD are treated in a manner similar to Example 1, Step 3; oily Z- (2RS, 3 RS) -AHPA- (S) -LeU-OBzI is obtained.

Wird das ölige Produkt auf ähnliche Weise wie in Beispiel !,Stufe 4, behandelt, erhält man 497 mg(2RS,3RS)-3-Amino-2-hvdroxy-4-(p-methyIphcnyl)-butanoyl-(S)-leucin; Rf = 0,58 und 0,53, [a]\n - 7,2° (c 0,96, AcOH).If the oily product is treated in a similar manner as in Example 1, step 4, 497 mg of (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (p-methylphenyl) -butanoyl- (S) -leucine are obtained ; Rf = 0.58 and 0.53, [a] \ n - 7.2 ° (c 0.96, AcOH).

Analvsc fur C_rH_;<,N,O₄ Analvsc for C _r H _{; <} , N, O ₄

hcrcchnet C 63.33. 118,13. N 8.69%,including C 63.33. 118.13. N 8.69%,

üclunuen C 63.08. 118.23, N 8.49%.üclunuen C 63.08. 118.23, N 8.49%.

Die /ur Herstellung der ciTindungsg':mäßen Verbindungen der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren cinsctzbaren Nitrile der Formel (II) können wie folgt hergestellt werden;The preparation of the binding compounds of the formula (I) by the process according to the invention Acrylic nitriles of formula (II) can be prepared as follows;

Synthese des Nitrils aus dem AldehydSynthesis of the nitrile from the aldehyde

Eine Lösung, die 20,8 g Natriumhydrogensulfit und 50 ml Wasser enthält, wird zu etwa 52,7 g öligem Z-(R)-Phenylalaninal gegeben. Das sich abtrennende Addukt wird ab filtriert und mit Wasser und Äther in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Man erhält 77 g rohes S-Benzyloxycarbonylamino^-hydroxy^-phenyl-butyronitril. 68 g des entstehenden Adduktcs werden in 250 ml Wasser suspendiert und auf 10 bis 12°C gekühlt. Nach Zugabe von 500 ml Äther wird eine Lösung aus 13 g Kaliumcyanid und 100 ml Wasser tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben.A solution containing 20.8 grams of sodium hydrogen sulfite and 50 ml of water becomes about 52.7 grams of oily Z- (R) -phenylalaninal given. The adduct which separates is filtered off and washed with water and ether in the specified manner Order washed. 77 g of crude S-benzyloxycarbonylamino ^ -hydroxy ^ -phenyl-butyronitrile are obtained. 68 g of the resulting adduct are suspended in 250 ml of water and cooled to 10 to 12 ° C. To Addition of 500 ml of ether becomes a solution of 13 g of potassium cyanide and 100 ml of water dropwise in the course added for 30 minutes.

Das Gemisch kann 3 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Die Wasserschicht wird dann verwürfen. Die Ätherschicht wird mil einer wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und die Älhcrschichl wird bei vermindertem Druck destilliert; man erhält 49 g öliges Bcn/yloxycarbonyNIRS^Rj-S-amino^-hydroxy-^phcnylbutyronilril. 5 Die anderen, in dem crfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Nitrile (II) können aufähnliche Weise hergestellt werden. Die vorstehend verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:The mixture is allowed to react for 3 hours at room temperature. The water layer will then be discarded. the The ether layer is washed with an aqueous solution of sodium chloride and over anhydrous magnesium sulfate dried. The magnesium sulphate is filtered off and the ether layer is removed under reduced pressure distilled; 49 g of oily Bcn / yloxycarbonyNIRS ^ Rj-S-amino ^ -hydroxy- ^ phcnylbutyronilril are obtained. The other nitriles (II) which can be used in the process according to the invention can be prepared in a similar manner will. The abbreviations used above have the following meanings:

Ac = AcetylAc = acetyl

ίο Z = Benzyloxycarbonylίο Z = benzyloxycarbonyl

AHPA = 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyibutansäureAHPA = 3-amino-2-hydroxy-4-phenyibutanoic acid

Leu = LeucinLeu = leucine

Met = MethioninMet = methionine

HOBt = N-HydroxybenzotriazolHOBt = N-hydroxybenzotriazole

15 DCCD = N^'-Dicyclohexylcarbodiimid15 DCCD = N ^ '- dicyclohexylcarbodiimide

HOSu = N-HydroxysuccinimidHOSu = N-hydroxysuccinimide

-O3zl ■ TosOH = Benzylester-p-toluolsulfonat-O3zl ■ TosOH = benzyl ester p-toluenesulfonate

-OSu = N-Hydroxysuccinimidester-OSu = N-hydroxysuccinimide ester

-OMe = Methylester-OMe = methyl ester

20 Boc = t-Butoxycarbonyl20 Boc = t-butoxycarbonyl

DCHA = DicyclohexylaminDCHA = dicyclohexylamine

-OBu¹ = t-Butylester-OBu ¹ = t-butyl ester

lülü

Claims (1)

Patentansprüche:
1. S-Amino-Z-hydroxy^-phenyl-butansäure-Derivate, gekenn ze ichnetdurch die allgemeine FormelPatent claims:
1. S-Amino-Z-hydroxy ^ -phenyl-butanoic acid derivatives, identified by the general formula ^RlRl ^V-CH₂-CH-CH-C-OH (I)^ V-CH ₂ -CH-CH-C-OH (I) I I IlI I Il R²—NH OH OR ² -NH OH O