HU183048B

HU183048B - Process for producing bracket-2s,3r-bracket closed-, bracket-2s,3s-bracket closed-, bracket-2rs,3r-bracket closed- or bracket-2rs,3rs-bracket closed-3-amino-2-hydroxy-propionyl-glycine derivatives

Info

Publication number: HU183048B
Application number: HU76ZA395A
Authority: HU
Inventors: Hamao Umezawa; Takaaki Aoyagi; Tomohisa Takita; Rinzo Nishizawa; Tetsushi Saino
Original assignee: Microbial Chem Res Found
Priority date: 1975-07-22
Filing date: 1976-07-22
Publication date: 1984-04-28
Also published as: GB1510477A; SE452318B; DE2632396C2; SE8306145D0; JPS6050780B2; JPS5823654A; DK149110C; NL7608064A; DE2632396A1; SE431642B; SE8306145L; CH630892A5; JPS5758338B2; JPS52136118A; SE8001959L; CS201034B2; FR2318863B1; SE7606736L; AU506003B2; FR2318863A1

Abstract

For preparing the novel bestatin compounds of the formula <IMAGE> having R1 and R2 in accordance with the preceding Patent Claim 1, an alpha -hydroxybeta -amino acid of the formula <IMAGE> is used as the starting material. The latter is condensed, optionally after having protected the functional groups which are not to participate in the subsequent reaction, with a beta -amino acid of the formula <IMAGE> using a peptide-linking method. Protective groups which may optionally be present are subsequently removed. The optically pure diastereoisomers can be readily obtained from the compounds of the formula (III). The alpha -hydroxybeta -amino acids can be prepared by hydrolysing a corresponding cyanohydrin whose amino group is optionally protected. The novel compounds inhibit certain enzymes which decompose bleomycin and in this way amplify the anti-tumour activity of the bleomycins.

Description

A találmány tárgya új eljárás 4-aril-kinazolin-2(111)onok, elsősorban az (I) általános kcpletü vegyületek aholThe present invention relates to a novel process for the preparation of 4-arylquinazolin-2 (111) -one compounds, in particular compounds of general formula (I) wherein

Ri adott esetben fluor-szubsztituenst hordozóR 1 is optionally substituted with fluoro

1-6 szénatomos alkil-csoportot, allil-, propargil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 3 6 szénatomos cikloalkil-vázat és 12 szénatomos alkilláncot tartalmazó 4- 7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent,C 1-6 -alkyl, allyl, propargyl or C 3-7 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl backbone, and C 12 -alkyl having 4 to 7-membered cycloalkyl or benzyl,

R₂ jelentése monociklusos aril-csoport, ésR ₂ is a monocyclic aryl group, and

R₃ és R₄ egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1 3 szénatomos alkil-csoportot, 1 -3 szénatomos alkoxicsoportot, klóratomot, brómatomot vagy trifluormetil csoportot jelent, vagy R₃ és R₄ együtt a kinazolin-váz 6-os és 7-es szénatomját összekötő metiléndioxi-csoportot képezhet előállítására a megfelelő 4-aril-5,6,7,8-tetrahidro-2-(lH)kinazolinonok, elsősorban a (II) általános képletű vegyületek - ahol R|, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti közömbös szerves oldószeres közegben kénnel végzett dehidrogénezése útján. A találmány értelmében a dehidrogénezést vas, kalcium, cink vagy ólom oxidjának, hidroxidjának vagy sójának jelenlétében hajtjuk végre.R ₃ and R ₄ each independently represent hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, chlorine, bromine or trifluoromethyl, or R ₃ and R _{4 taken} together to form C 6 and C 7 of the quinazoline backbone the corresponding 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydro-2- (1H) -quinazolinones, in particular the compounds of formula (II) - wherein R 1, R ₂ , R ₃ and R ₄ may form a methylenedioxy group; by dehydrogenation of the above inert organic solvent with sulfur. According to the invention, the dehydrogenation is carried out in the presence of an oxide, hydroxide or salt of iron, calcium, zinc or lead.

Az l-alkil-4-feníl[vagy 4-(2'-ticnil)]-5,6,7,8-tetrahidro2(lH)-kinazolin-származékok kénnel végzett dehidrogénezése többek között az 1 383 255 számú nagy-britanniaí szabadalmi leírásból ismert, amelynek 7. példájában egy ilyen típusú reakciót mutatnak be. E példa szerint a végterméket csak 35 %-os kitermeléssel nyerik ki.The sulfur dehydrogenation of 1-alkyl-4-phenyl [or 4- (2'-ticnyl)] - 5,6,7,8-tetrahydro-2 (1H) -quinazoline derivatives is described, inter alia, in U. S. Patent 1,383,255. Example 7 illustrates a reaction of this type. In this example, the final product is recovered in only 35% yield.

Célul tűztük ki, hogy növeljük az ilyen dehidrogénezési reakciókban elérhető kitermelést. Ezt a célkitűzést a katalizátorok megfelelő megválasztásával sikerült elérnünk, és így a szóban forgó vegyületeket az ismert eljárásokénál jóval nagyobb (70% fölötti) kitermeléssel tudjuk előállítani.It is an object of the present invention to increase the yield of such dehydrogenation reactions. This objective has been achieved by the appropriate choice of catalysts, and the compounds in question can be prepared in much higher yields (above 70%) than those known in the art.

A találmány szerinti eljárást általában 125 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 130 200 °C-on, különösen előnyösen 135 -200°C-on hajtjuk végre.The process according to the invention is generally carried out at a temperature of 125 ° C to 250 ° C, preferably 130 ° C to 200 ° C, particularly preferably 135 ° C to 200 ° C.

A reakcióban oldószerként a reakciókörülmények között közömbös szerves folyadékokat használunk fel. Oldószerként előnyösen etilénglikolt, propilénglikolt, etoxietoxietanolt, dioxánt, toluolt, xilolt és p-cimolt alkalmazunk. Általában előnyösen járunk el akkor, ha a kívánt reakcióhőmérsékleten forró oldószereket használunk fel, ekkor ugyanis a reakciót az elegy visszafolyatása közben hajthatjuk, végre. Oldószerként például p-cimolt alkalmazhatunk, amelynek forráspontja a különösen előnyösnek ítélt hőmérséklet-tartományba esik.The reaction solvent used in the reaction is organic inert organic liquids. Preferred solvents are ethylene glycol, propylene glycol, ethoxyethoxyethanol, dioxane, toluene, xylene and p-cymol. Generally, it is preferable to use hot solvents at the desired reaction temperature, since the reaction may be carried out under reflux. As the solvent, for example, p-cymol may be used, the boiling point of which is in the particularly preferred temperature range.

A kén és a kiindulási kinazolinon-vegyület mólaránya viszonylag tág határok között változhat, a mólaránynak azonban általában legalább 1,7:1-nek kell lennie. A mólarány felső határértéke nem döntő jelentőségű tényező, a ként azonban nem szükséges 6:1-nél nagyobb mólarányban felhasználnunk. A kén és a kiindulási any? mólaránya előnyösen 1,9:1 és 4:1 közötti érték, különösen előnyösen 2:1 és 3:1 közötti érték lehet.The molar ratio of sulfur to parent quinazolinone compound can vary within a relatively wide range, however, the molar ratio should generally be at least 1.7: 1. The upper limit of the molar ratio is not critical, but it is not necessary to use sulfur in a molar ratio greater than 6: 1. Sulfur and starting mother? the molar ratio is preferably 1.9: 1 to 4: 1, particularly preferably 2: 1 to 3: 1.

Miként már közöltük, az eljárásban fémvegyületekként sókat, például erős savakkal képezett sókat, így halogenideket is felhasználhatunk, a reakcióban azonban előnyösen fémoxidokat vagy fémhidroxidokat, különösen előnyösen fémoxidokat alkalmazunk. Különösen előnyös fémvegyületnek bizonyult a kalciumoxid, a cinkoxid és a vas(IH)-oxid; e vegyületek közül a vas(lll)2 oxid kiemelkedően előnyös. A felhasználható fémvegvületek egy része (például a kalciumklorid) kén hidrogénnel reakcióba lépve savat képez, és a képződött fémszulfidok a savas közegben nem stabilok vagy' feloldódnak. Ilyen esetekben a reakcióelegyhez előnyösen egy bidroxidbázist adunk Bázisként például alkálifém-hidroxidokat vagy alkáliföldfém-hidroxidokat használhatunk fel, abban az esetben azonban, ha a fémvegyületet hidroxid-bázis formájában juttattuk a reakcióelegybe, e célra a fémvegyüiet fölöslegét is alkalmazhatjuk. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, például kálium- vagy nátriumhidroxidot használunk fel.As stated above, the metal compounds may be salts, such as salts with strong acids, such as halides, but metal oxides or metal hydroxides, particularly metal oxides, are preferably used in the reaction. Particularly preferred metal compounds have been found to be calcium oxide, zinc oxide and iron (1H) oxide; of these compounds, iron (II) 2 oxide is highly preferred. Some of the usable metal glass bonds (e.g., calcium chloride) react with sulfur to form an acid, and the metal sulfides formed are unstable or dissolve in the acidic medium. In such cases, it is preferable to add a bidroxide base to the reaction mixture. For example, alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides may be used as the base, however, if the metal compound is added in the form of a hydroxide base, an excess of the metal compound may be used. The base is preferably an alkali metal hydroxide such as potassium or sodium hydroxide.

A fémvegyület és a kiindulási kinazolinon-származék mólaránya általában legalább 1.1, előnyösen legalább 1,5:1 lehet. A mólarány felső ha^lár3 nem döntő jelentőségű tényező, 10:1-nél nagyobb mólarány alkalmazásával azonban további előnyöket nem érhetünk el. A fémvegyület és a kiindulási anyag mólaránya általában 1,8:1 és 6:1 közötti, előnyösen 2:1 és 4:1 közötti, különösen előnyösen 2,1:1 és 3 :1 közötti érték lehet.The molar ratio of metal compound to parent quinazolinone derivative will generally be at least 1.1, preferably at least 1.5: 1. The upper molar ratio ^l Ar3 is not critical, 10: However, additional benefits can not be achieved by using greater than 1 molar. The molar ratio of the metal compound to the starting material is generally from 1.8: 1 to 6: 1, preferably from 2: 1 to 4: 1, more preferably from 2.1: 1 to 3: 1.

Amennyiben a reakciót hidroxid-bázis jelenlétében hajtjuk végre, a bázist a kiindulási kinazolinon-származékhoz viszonyítva általában legalább 1:1-es mólarányban. célszerűen legalább 1,5:1-es mólarányban, előnyösen 1,8 6: l es mótarányban, különösen előnyösen 2 -3:1-es mólarányban alkalmazzuk.When the reaction is carried out in the presence of a hydroxide base, the base will generally be present in a molar ratio of at least 1: 1 to the starting quinazolinone derivative. preferably in a molar ratio of at least 1.5: 1, preferably in a molar ratio of 1.8 to 6: 1, in particular in a molar ratio of 2 to 3: 1.

A találmány szerinti eljárást atmoszferikusnál kisebb vagy nagyobb nyomáson is végrehajthatjuk, a reakciót azonban előnyösen atmoszferikus nyomáson végezzük. A reakciót előnyösen közömbös gáz-atmoszférában (például nitrogén-atmoszférában) hatjuk végre; a közömbös gáz-atmoszférát egyszeri gázbevezetéssel vagy folyamatos gázáramoltatással biztosíthatjuk.The process according to the invention may be carried out at a pressure below or above atmospheric pressure, however, the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure. The reaction is preferably carried out under an inert gas atmosphere (e.g. nitrogen atmosphere); the inert gas atmosphere may be provided by a single gas injection or by continuous gas flow.

A reakció általában körülbelül 1-15 órát vesz igénybe.The reaction usually takes about 1-15 hours.

A találmány szerinti eljárással lényegesen nagyobb hozammal állíthatók elő a céltermékek, mint az ismert, fémvegyületet nem alkalmazó eljárások esetén. Az ismert eljárások további hátránya, hogy a kívánt kinazo’in2(1 H)-on-származék okát általában a megfelelő 3,4-dihidro-vegyületekkel együtt szolgáltatják.The process of the present invention provides substantially higher yields of target products than the known non-metallic methods. A further disadvantage of the known processes is that the reason for the desired quinazolin-2 (1H) -one derivative is generally provided together with the corresponding 3,4-dihydro compounds.

A (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő ismert kiindulási anyagokból.The compounds of formula (II) are known or can be prepared by known methods from known starting materials.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben R₂ (Hl) vagy (IV) általános képletű csoportot jelenthet — ahol Y és Yi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratorn, klóratom, brómatom, 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport vagy trifluormetil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Y és Yi egyike trifluormetil-csoportot jelent, a másik szubsztituens csak hidrogénatom lehet, ésIn the compounds of the formulas I and II, R ₂ is a group of the general formula (H ₁ ) or IV - wherein Y and Y 1 independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-3 alkyl or alkoxy. or trifluoromethyl, provided that when Y and Y 1 are trifluoromethyl, the other substituent may be hydrogen only, and

Y₂ jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-3 szénatomos alkil-csoport vagy 1-3 szén atomos alkoxi-csoport.Y ₂ is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.

Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A biológiai aktivitást figyelembe véve e vegyületekben Ri előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoportot vagy ciklopropilmetil-csoportot, célszerűen 1—6 szénatomos alkil-csoportot, különösen előnyösen izopropil-csoportot jelenthet. R₂ előnyösen fenil-csoportot jelenthet, amelyhez adott esetben egy vagy két korábban ismertetett szubsztituens kapcsolódhat. R₂jelentése különösen előnyösen fenil-csoport vagy p-fluorfenil-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyülctek-21The compounds of formula I have anti-inflammatory activity. In view of the biological activity in these compounds, R 1 preferably represents a C 1-6 alkyl group or a cyclopropylmethyl group, preferably a C 1-6 alkyl group, most preferably an isopropyl group. Preferably R _{2 is} phenyl, which may be optionally substituted by one or two substituents as previously described. _R2 is particularly preferably a phenyl group or p-fluorophenyl. Compounds of formula (I) -21

183 018 ben Rj és R₄ egyaránt hidrogénatomot jelenthet, előnyösebbek azonban azok a származékok, amelyekben legalább egyikük 1 3 szénatomos alkil csoportot (célszerűen metil-csoportot) vagy 13 szénatomos alkoxicsoportot (például metoxi-csoportot) jelent. Az alkilcsoport például a 7-es helyzetű szénatomhoz, míg az alkoxi-csoport például a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódhat.In R 183 018, R 1 and R _{4 may} both be hydrogen, but derivatives wherein at least one is C 1 -C 3 alkyl (preferably methyl) or C 13 -alkoxy (e.g. methoxy) are more preferred. For example, the alkyl group may be attached to the C 7 position and the alkoxy group may be attached to the C 6 position, for example.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyös az l-izopropi!-4-fenil-7-metil2(lH)-kinazolinon és az l-izopropil-4-(p-fluor-fenil)-7metil-2(l H)-kinazolinon.Particularly preferred compounds of the present invention are 1-isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2 (1H) -quinazolinone and 1-isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -7-methyl-2 (1H). -quinazolinone.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.The following examples illustrate the invention without limiting it.

1. példaExample 1

-Izopropil-4-fenil- 7-metil-2( I H)-kinazolinon előállításaPreparation of -isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2 (1H) -quinazolinone

200 ml p-cimol, 40 g vas(UI)-oxid és 7 gkén keverékét forrásig (körülbelül 175 °C-ra) melegítjük, és az elegybe 40 perc alatt 28,2 g l-i/.opropiI-4-fenil-7-metil5,6,7,8-tetrahidro-2(lII)-kinazolinon 200 ml p-cimoltal készített forró (130 °C-os) oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt a lombikhoz, csatlakoztatott Dean Stark vízelválasztó feltétben 1,8 ml vizet fogunk fel. A reakcióelegyet 28 °C-ra hűtjük, Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük, és a szűrőbetétet 4X25 ml toluollal mossuk. A toluolos mosófolyadékokat 50 ml 4 n vizes sósavoldattal, míg a p-cimolos szűrletet 350 ml 4 n vizes sósavoldattal extraháljuk. Λ savas extraktumokat egyesítjük, 100 ml toluollal mossuk, és a toluolos mosófolyadékot elöntjük. Ezután a savas oldathoz 350 ml toluolt és 1 lOg 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, a toluolos fázist 2X100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etilacetátból kristályosítjuk. 139 141 °C-on olvadó 1-izopropil-4-fenil-7-rnetil-kinazolin-2(lH)-ont kapunk. Kitermelés: 72%.A mixture of 200 ml of p-cymol, 40 g of ferric oxide and 7 g of sulfur was heated to reflux (about 175 ° C) and 28.2 g of l-isopropyl-4-phenyl-7- A solution of methyl 5,6,7,8-tetrahydro-2 (II) -quinazolinone in 200 ml of p-cymol (130 ° C) was added dropwise. The resulting solution was refluxed for 3.5 hours; during this time, 1.8 ml of water is collected in a Dean Stark water separator attached to the flask. The reaction mixture was cooled to 28 ° C, filtered through a pad of Celite, and the pad was washed with 4 x 25 mL of toluene. The toluene washings were extracted with 50 ml of 4N aqueous hydrochloric acid and the p-cymol filtrate was extracted with 350 ml of 4N aqueous hydrochloric acid. The acidic extracts are combined, washed with 100 ml of toluene and the toluene wash is discarded. Then 350 ml of toluene and 10 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution are added to the acidic solution. The layers were separated, the toluene layer was washed with water (2 x 100 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated in vacuo. The solid residue was crystallized from ethyl acetate. 139 1-isopropyl-4-phenyl-7-methyl-quinazolin-2 (1H) -one is obtained. Yield: 72%.

2. példa l-ízopropil-4-(p-fluor-fenil)- 7-metil-2( 1 H)-kinazolinon előállítása ml xilol, 13,3 g vas(III)-oxid és 2,5 g kén elegyét nitrogén-atmoszférában forrásig melegítjük, majd az elegybe 20 perc alatt 10g l-izopropil-4-(p-fIuor-fenil)-7metil-5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)-kinazolinon 100 ml xilollal készített forró (100-110 °C-os) oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt a lombikhoz csatlakoztatott Dean -Stark feltétben vizet választunk le. A reakcióelegyet 80 °C-ra hűtjük és Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük,Example 2 Preparation of 1-isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -7-methyl-2 (1H) -quinazolinone in a mixture of xylene, 13.3 g of ferric oxide and 2.5 g of sulfur in nitrogen and 10 g of 1-isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2 (1H) -quinazolinone in 100 ml of xylene are added over a period of 20 minutes. 100-110 ° C). The resulting solution was refluxed for 10 hours; during this time, the Dean -Stark attached to the flask is purged of water. The reaction mixture was cooled to 80 ° C and filtered through a Celite pad.

A szűrletet és a szűró'lepényt 3X50 ml toluollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, majd egymás után 200 ml, 100 ml, végül 50 mí 4 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, 100 ml toluollal mossuk, és a toluolos mosófolyadékot elöntjük. A savas oldathoz keverés és hűtés közben 200 ml toluolt és 115 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 2X100 ml toluollal extraliáljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, 2X|00 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézíumszulfát fölött szárítjuk, Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 8,8 g (90%) sárga, kristályos terméket kapunk. Etilacetátos átkristályosítás után 175 176,5 °C-on olvadó 1 -izopropil-4-(p-fluor-fcnil)-7metil-2(lH)-kinazolinont kapunk.The filtrate and filter cake were washed with 3 x 50 mL toluene. The filtrates were combined and extracted successively with 200 ml, 100 ml and finally 50 ml of 4N aqueous hydrochloric acid. The acidic extracts were combined, washed with 100 mL of toluene and the toluene wash was discarded. While stirring and cooling, 200 ml of toluene and 115 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution were added to the acid solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with 2 x 100 mL toluene. The toluene layers were combined, washed with water (2 x 00 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through a Celite pad and the filtrate was evaporated. Yield: 8.8 g (90%) of a yellow crystalline product. Recrystallization from ethyl acetate gave 1-isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -7-methyl-2 (1H) -quinazolinone, m.p. 175-176.5 ° C.

3. példaExample 3

-Izopropil-4-fenil- 7-metil-2( 1 Hj-kmazolinon előállításaPreparation of -isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2- (1H-quetolinone)

28,2 g l-izopropil-4-fenil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro2(lH)-kinazo!inon, 9,6 g kén, 10 g nátriumhidroxid, 20 g kalciumklorid és 200 ml 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol elegyét nitrogén-atmoszférában 2 órán át 150 °C-on tartjuk. A kapott elegyet 65 °C-ra hűtjük, 500 ml benzollal hígítjuk, az elegyet keverés közben 15 °C-ra hűtjük, és a folyékony fázist dekantáljük. A szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 100 ml benzol és 100 ml 50%-os vizes sósavoldat keverékében oldjuk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a savas fázist 50 ml benzollal mossuk. Ezután a savas fázist 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd 150 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül a benzolos oldatot bepároljuk. A kapott nyers termeket etilacetátból átkristályosítjuk. 141-142 °C-on olvadó l-izopropil-4-fenil-7-metil2(1 H) kinazolinont kapunk.28.2 g of 1-isopropyl-4-phenyl-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2 (1H) -quinazolinone, 9.6 g of sulfur, 10 g of sodium hydroxide, 20 g of calcium chloride and 200 ml of 2 - A mixture of (2-ethoxyethoxy) ethanol was heated at 150 ° C for 2 hours under nitrogen. The resulting mixture was cooled to 65 ° C, diluted with 500 ml benzene, cooled to 15 ° C with stirring, and the liquid phase was decanted. The organic layer was washed with water and evaporated. The resulting oily residue was dissolved in a mixture of benzene (100 mL) and 50% aqueous hydrochloric acid (100 mL), stirred at room temperature for 1 hour, then the layers were separated and the acidic phase washed with benzene (50 mL). The acidic phase is then neutralized with 50% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 150 ml of benzene. The benzene extracts were combined, washed with water to neutral, dried over sodium sulfate and finally the benzene solution was evaporated. The crude product obtained is recrystallized from ethyl acetate. Yield: 1-Isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2 (1H) -quinazolinone, m.p. 141-142 ° C.

4. példa i -lzopropil-4-(p-fhtor-fetul)- 7-metil-kinazolin-2( IH) -on előállítása ml xilol (izomer-elegy), 4,3 g kén és 6,8 g cinkoxid elegyéhez nitrogén-atmoszférában, keverés és forralás közben (körülbelül 138 °C-on) 10,0 g l-izopropil-4-(pfluor-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)-kinazolinon 100 ml xilollal (izomer-elegy) készített, 100-115 °C-ra előmelegített oldatát adjuk. A beadagolás után, ami körülbelül 20 percet vesz. igénybe, az elegyet gszakán át forraljuk, majd lehűtjük, és Celite szűrőbetéten keresztül szűrjük. A szilárd anyagot toluollal mossuk. Λ mosófolyadékot és a szűrletet 4 n vizes sósavoldattal négyszer extraháljuk, és az extraktumot 100 ml toluollal mossuk. A vizes fázist 200 ml toluollal elegyítjük, majd jégfürdőn, részletekben 115 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, 2X100 ml toluollal mossuk, majd a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű nyers, szilárd terméket 100 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot szüljük, a szűrletet 50 ml végtérfogatra bepároljuk, és 0 °C-ra bűtjük. A kivált csapadékot etilacetátból átkristályosítjuk. l-Izopropil-4-(p-fluorfenil)-7-metil-kinazolin-2(l H)-ont kapunk.Example 4 Preparation of i-isopropyl-4- (p-phthalophenyl) -7-methylquinazolin-2 (1H) -one for a mixture of xylene (isomer mixture), 4.3 g sulfur and 6.8 g zinc oxide under nitrogen, with stirring and reflux (at about 138 ° C), 10.0 g of l-isopropyl-4- (fluorophenyl) -7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2 (1H) quinazolinone is added in 100 ml of xylene (mixture of isomers) preheated to 100-115 ° C. After the addition, which takes about 20 minutes. the mixture was refluxed and filtered through a pad of Celite. The solid was washed with toluene. The wash and the filtrate were extracted four times with 4N aqueous hydrochloric acid and the extract was washed with 100 mL of toluene. The aqueous phase is mixed with 200 ml of toluene and 115 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution are added portionwise on an ice bath. The aqueous layer was separated, washed with toluene (2 x 100 mL), and the organic solution was washed with water, dried, filtered and concentrated in vacuo. The resultant yellow crude solid was dissolved in ethyl acetate (100 mL), filtered and the filtrate was concentrated to a final volume of 50 mL and cooled to 0 ° C. The precipitate was recrystallized from ethyl acetate. 1-Isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -7-methylquinazolin-2 (1H) -one is obtained.

5. példaExample 5

-fzopropil-4-( p-fluorfcnil) - 7-metil-k inazolin-2(1 íl)-on előállításaPreparation of -isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -7-methylquinazolin-2 (1L) -one

A 4. példában közöltek szerint járunk el, azonban cinkoxid helyett ekvimoláris mennyiségű ólomoxidot használunk fel. A cím szerinti vegyületet kapjuk.The procedure described in Example 4 was followed, however, using equimolar amounts of lead oxide instead of zinc oxide. The title compound is obtained.

-3Ι83 018-3-83,018

6. példaExample 6

Az előző példák bármelyikében ismertetett eljárással, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagok felhas7.nálásával állítjuk elő a következő vegyületeket:By the method described in any of the preceding Examples, the following compounds are prepared in an equivalent amount of the appropriate starting materials:

A szubsztituensek jelentése az (I) általános képletben The substituents have the meaning given in formula (I) A termék olvadáspontja [°C] Product melting point [° C] R, R Y Y Yi Yi Y₂ Y ₂ Rj rj R< R < i-C₃H₇ iC ₃ H ₇ H H H H 5-CH3 5-CH3 7-CHj 7-CH 145-147 145-147 Í-C₃H₇ I-C ₃ H ₇ H H 4-CHj 4-CH — - 7-CH₃ 7-CH ₃ H H 156-157 156-157 í-c₃h₇ í-c ₃ h ₇ - - - - H H 7-CHj 7-CH H H 154-156 154-156 ciklopropil-metil cyclopropylmethyl H H H H — - 6-OCHj 6-OCH H H 115-116 115-116 iC₃H₇ iC ₃ H ₇ H H H H — - 6-OCHj 6-OCH 7-OCHj 7-OCH 148-150 148-150 i-C₃H₇ iC ₃ H ₇ H H H H — - 7-C₂H₅ 7-C ₂ H ₅ H H 112-113 112-113 í-C₃H₇ -C ₃ H ₇ H H 4-OCH₃ 4-OCH ₃ — - 7-CHj 7-CH H H 163-165 163-165 í-C₃H₇ -C ₃ H ₇ H H H H — - 6-C1 6-C1 7—Cl 7-Cl 167-168 167-168 í-C₃H₇ -C ₃ H ₇ H H H H — - 6-CHj 6-CH 8-CHj 8-CH 168-169 168-169 ch₃ ch ₃ H H H H — - H H H H 142-143 142-143 c₂h_s c ₂ h _s H H H H — - H H H H 183-185 183-185 n-C₃H₇ nC ₃ H ₇ H H H H — - H H H H 131 131 n-C₄H₉ nC ₄ H ₉ H H H H — - H H H H 103-104 103-104 n—C5H11 n-C5H11 H H H H — - H H H H 121-122 121-122 allil allyl H H H H — - H H H H 159-160 159-160 propargil propargyl H H H H - - H H H H 181 181 CII₃ CII ₃ H H 4-C1 4-C1 — - H H H H 195 195 ch₃ ch ₃ 2-OCHj 2-OCH 6-OCH3 6-OCH3 — - H H H H 166-167 166-167 CHj CH? H H 3-Cl 3-Cl — - H H H H 95-96 95-96 ch₃ ch ₃ H H 3-CFj 3-CFj — - H H H H 165-167 165-167 CHj CH? H H 2-C1 2-C1 — - 6-CI 6-Cl H H 191-199 191-199 i- C₄11₉ i- C ₄ 11 ₉ H H H H — - H H H H 120-122 120-122 i—C₃H₇ i-C ₃ H ₇ H H H H — - 6—CHj 6-CH 7-CHj 7-CH 135—137 135-137 c₂h₅ c ₂ h ₅ H H H H - - 6-CFj 6-CFj H H 180 (szublimáció) 180 (sublimation) CHj CH? - - - - 5-CHj 5-CH H H H H 104-106 104-106 CHj CH? - - — - 4-CH3 4-CH3 H H H H 248-250 248-250 i-CjH₇ i-CjH ₇ — - - - 5—Cl 5-Cl 6-CHjO 6 CHjO H H 164-165 164-165 i-Cjll₇ i-Cjll ₇ H H 3-F 3-F — - - 0 - CH₂ - O - CH ₂ -0- -0- 169-170 169-170 i —C₃H₇ i — C ₃ H ₇ H H 3-OCH3 3-OCH3 — - - 0 - ch₂ - 0 - ch ₂ -0- -0- 189-191 189-191 1 -C₃H₇ 1 -C ₃ H ₇ H H 4-F 4-F — - - 0 - ch₂ - 0 - ch ₂ -0- -0- 238-240 238-240 í-C₃H₇ -C ₃ H ₇ 3—Cl 3-Cl 4-C1 4-C1 — - - 0 - ch₂ - 0 - ch ₂ -0- -0- 239-242 239-242 >-CjH₇ > -CJH ₇ H H 2-CHj 2-CH — - - 0 - ch₂ - 0 - ch ₂ -0- -0- 155-157 155-157 í-CjH₇ 1-C ₁ H ₇ H H H H — - 6—Br 6-Br H H 142-143 142-143 CH₂CFjCH ₂ CF 3 H H H H — - 6—Cl 6-Cl H H 185-186 185-186 CH₂CF₂CFjCH ₂ CF ₂ CFj H H H H — - 6-CHj ' 6-CH3 ' H H 175,5-176,5 175.5 to 176.5 ciklopropil-metil cyclopropylmethyl H H H H — - 6—Cl 6-Cl H H 174-175 174-175 ciklopropil-metil cyclopropylmethyl H H 2-F 2-F — - 6-C1 6-C1 H H 171-172 171-172 ciklohexil-etil cyclohexylethyl H H H H - - 6-C1 6-C1 H H 115-116 115-116

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű 4-aril-kinazolin2(lH)-onok előállítására - az (I) általános képletben R, jelentése adott esetben fluoratommal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport, propargilcsoport, 3 -7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 3 6 szenatomszámú cikloalkil-vázat és 1—2 szénatomszámú alkil láncot tartalmazó 4- 7 szénatomszámú cikloafkifalkHcsoport vagy benzilcsoport.A process for the preparation of the 4-arylquinazolin2 (1H) -one of formula (I) wherein R1 is optionally substituted (C1-C6) alkyl, allyl, propargyl, (C3-C7) cycloalkyl, optionally substituted by fluorine; A cycloalkyl backbone having 3 to 6 carbon atoms and a C 4 -C 7 cycloalkylalkyl group containing 1 to 2 carbon atoms or a benzyl group.

Rí jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport.R 1 is a group of formula III or IV.

amelyekbenwhich

Y és Y ι azonosak vagy eltérők lehetnek, és jelentésük hidrogén-, fluor- vagy klór3tom, I 3 szénatomszámú alkil- vagy alkoxiesoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Y és Yi közül az egyik trifluor-metil-csoportot jelent, akkor a másik jelentése hidrogénatom, ésY and Y ι may be the same or different and are hydrogen, fluoro, chloro, C 1 -C 3 alkyl or alkoxy, or trifluoromethyl, with the proviso that if one of Y and Y 1 is trifluoromethyl then the other is hydrogen, and

Y₂ jelentése hidrogénatom, klóratom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport,Y ₂ is hydrogen, chloro or C 1-3 alkyl,

R₃ és R₄ azonosak vagy eltérők lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkil- vagy alkoxiesoport, klóratom, brómatom vagy trifluor-metil-csoport, vagyR ₃ and R ₄ may be the same or different and are selected from hydrogen, C 1-3 alkyl or alkoxy, chlorine, bromine or trifluoromethyl, or

R₃ és K₄ együttesen egy (.,7-mctilén-dioxi-csoportot alkotnak a megfelelő (11) általános képletű 4-aril5,6,7,8-tetrahidro-2(lH)-kinazolinonok amelyek kép-41,83 018 létében R,, Rj, R₃ és R₄ jelentése a fenti közömbös oldószeres közegben kénnel végzett dehidrogénezése útján, azzal jellemezve, hogy a dehidrogénczést vas, kalcium, cink vagy ólom oxidjának, hidroxidjának vagy sójának jelenlétében hajtjuk végre. 5 (Elsőbbsége: 1978.09 05.)R ₃ and K ₄ together form a (. 7-methylenedioxy group) of the corresponding 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydro-2 (1H) -quinazolinones of formula (11). wherein R ₁ , R ₁ , R ₃ and R ₄ are dehydrogenated in the above inert solvent medium with sulfur, characterized in that the dehydrogenation is carried out in the presence of an oxide, hydroxide or salt of iron, calcium, zinc or lead. .)

2. Eljárás az (1) általános képletű 4-aril-ktnoxalin2(lH)-onok előállítására — az (1) általános képletben R, és R₂ jelentése azonos az 1. igénypontban meghatá.· rozottal, míg R³ és R⁴ jelentése azonos vagy eltérő lehet, iq és hidrogénatomot vagy 13 szénatomszámu alkilcsoportot jelentenek - a megfelelő (II) általános képletű 4-aril-5,6,7,8-tetrahidro-2(IH)-kinazoUnon - amely képletben Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti kénnel közömbös szerves oldószerben végzett dehidrogénezése 15 útján, azzal jellemezve, hogy a dehidrogénezést vas(IIl)oxid jelenlétében végezzük.2. A process for the preparation of 4-aryl-ctnoxalin2 (1H) -ones of formula (1) - wherein R 1 and R ₂ are as defined in claim 1, while R ³ and R ⁴ are as defined in claim 1. It may be the same or different and are hydrogen or iq 13 alkyl groups are - in (II) by reacting a 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydro-2 (IH) -kinazoUnon - wherein R, R _2, R ₃ and _R4 through dehydrogenation conducted in an inert organic solvent with sulfur in the above 15, wherein the dehydrogenation is carried out in iron (III) oxide.

(Elsőbbsége: 1977.09.06.)(Priority: 06/09/1977)

3. Az 1. fénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a dehidrogénezést 125 203. The process according to claim 1, wherein the dehydrogenation is carried out by a process comprising the steps of 20 and 20

250 °C-on végezzük, és a szervetlen fémvegyület és a kiindulási tetrahidrokinazolinon-vegyület mólarányát legalább 1:1 értéken tartjuk.The reaction is carried out at 250 ° C and the molar ratio of inorganic metal compound to parent tetrahydroquinazolinone compound is at least 1: 1.

(Elsőbbsége: 1978.09.05.)(Priority: 05/09/1978)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 25 módja, azzal jellemezve, hogy a dehidrogénezést 125 250 °C-on végezzük, a kén és a kiindulási tetrahidrokinazolinon-vegyület mólarányát legalább 1,7:1 értéken, míg a vas(llí)-oxid és a kiindulási tetrahidro-kinazolinonvegyület mólarányát legalább 1,4. A process according to claim 2, wherein the dehydrogenation is carried out at 125-250 ° C, the molar ratio of sulfur to the starting tetrahydroquinazolinone compound being at least 1.7: 1, and the iron (III) - a molar ratio of oxide to parent tetrahydroquinazolinone of at least 1,

5:1 értéken tartjuk. 30 (Elsőbbsége: 1977. 09. 06.) e 5. A 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kén és a kiindulási tetrahidrokinazolinon-vegyület mólarányát5: 1. 30 (Priority: 06.09.1977) e 5. Articles 2-4. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the molar ratio of sulfur to the starting tetrahydroquinazolinone compound is

1,9:1 és 4:1 közötti értéken tartjuk. 35 (Elsőbbsége: 1978.09.05.)It is maintained between 1.9: 1 and 4: 1. 35 (Priority: 05/09/1978)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kén és a kiindulási tetrahidrokinazolinon-vegyület mólarányát 2:1 és 3:1 közötti értéken tartjuk. 40 (Elsőbbsége: 1978.09.05.)6. The process of claim 5 wherein the molar ratio of sulfur to parent tetrahydroquinazolinone compound is between 2: 1 and 3: 1. 40 (Priority: 05/09/1978)

7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szervetlen fémvegyület és a kiindulási tetrahidrokinazolínon-vegyület mólarányát 1,8:1 és 6:1 közötti értéken tartjuk. 45 (Elsőbbsége: 1978.09.05.)7. A process according to any one of claims 1 to 6, wherein the molar ratio of the inorganic metal compound to the starting tetrahydroquinazolinone compound is between 1.8: 1 and 6: 1. 45 (Priority: 05/09/1978)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szervetlen fémvegyület és a kiindulási tetrahidrokinazolinon-vegyület mólarányát 2:1 és 4:1 közötti értéken tartjuk. 50 (Elsőbbsége: 1978. 09. 05.)8. The process of claim 7 wherein the molar ratio of inorganic metal compound to parent tetrahydroquinazolinone compound is between 2: 1 and 4: 1. 50 (Priority 5/9/1978)

9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szervetlen fémvegyület és a kiindulási tetrahidrokinazolinon-vegyület mólarányát 2,1:1 és 3:1 közötti értéken tartjuk. 55 (Elsőbbsége: 1978.09.05.)9. The process of claim 8, wherein the molar ratio of inorganic metal compound to parent tetrahydroquinazolinone compound is between 2.1: 1 and 3: 1. 55 (Priority: 05/09/1978)

10. Az I 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R, 1-6 szénatomos alkil-csoportot vagy ciklopropilmctilcsoportot jelent.10. A process according to any one of claims 1 to 9, wherein R 1 is C 1-6 alkyl or cyclopropylmethyl.

(Elsőbbsége: 1978.09.05.)(Priority: 05/09/1978)

11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (11) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R, 1-6 szénatomos alkil-csoportot jelent.11. A process according to claim 10 wherein the compound of formula 11 is wherein R 1 is C 1-6 alkyl.

(Elsőbbsége: 1978.09.05.)(Priority: 05/09/1978)

12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Rj izopropil-csoportot jelent.12. A process according to claim 11 wherein the compound of formula II is wherein R 1 is isopropyl.

(Elsőbbsége: 1978.09.05.)(Priority: 05/09/1978)

13. Az 1-11. igénypontok bármelyike-szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R₂adott esetben egy vagy két fluoratommal, klóratommal, brómatommal, 1 3 szénatomos alkil csoporttal vagy 1 3 szénatomos alkoxi csoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy trifluormetil-fenil-csoportot jelent.13. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the compound of formula II is wherein R _{2 is} phenyl optionally substituted with one or two fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy groups; trifluoromethylphenyl.

(Elsőbbsége: 1978. 09. 05.)(Priority: 05/09/1978)

14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R₂ fenil- vagy p-fluor-fenil-csoportot jelent.14. The process of claim 13, wherein the compound is of formula II wherein R _{2 is} phenyl or p-fluorophenyl.

(Elsőbbsége: 1978.09.05.)(Priority: 05/09/1978)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R₃ és R₄közül legalább az egyik 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent.15. The process of claim 1, wherein the compound of formula II is one in which at least one of R ₃ and R ₄ is C 1 -C 3 alkyl.

(Elsőbbsége: 1978. 09. 05.)(Priority: 05/09/1978)

16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R₃ és R₄közül legalább az egyik metil-csoportot jelent.16. The process of claim 15, wherein the compound of formula II is one in which at least one of R ₃ and R ₄ is methyl.

(Elsőbbsége: 1978.09.05.)(Priority: 05/09/1978)

17. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben legalább az egyik metil-csoport a 7-es helyzethez kapcsolódik.17. A process according to claim 16 wherein the at least one methyl group is attached to the 7-position.

(Elsőbbsége: 1978.09.05.)(Priority: 05/09/1978)

18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja l-izopropil-4-fenil-7-metil-2(lH)-kinazolinon előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő tetrahidro-kinazolinon származékot dehidrogénezzük.18. A process for the preparation of 1-isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2 (1H) -quinazolinone according to any one of claims 1 to 3, wherein the corresponding tetrahydroquinazolinone derivative is dehydrogenated.

(Elsőbbsége: 1978. 09. 05.)(Priority: 05/09/1978)

19. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja l-izopropil-4-(p-fluor-fenil)-7-metil2(lH)-kinazolinon előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő tetrahidro-kinazolinon-származékot dehidrogénezzük.19. A process for the preparation of 1-isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -7-methyl-2 (1H) -quinazolinone according to any one of claims 1 to 3, wherein the corresponding tetrahydroquinazolinone derivative is dehydrogenated.