DE2655801C2 - Injizierbare Suspension von Membranvesikeln aus Erythrozyten und Verfahren zur Herstellung der Suspension - Google Patents
Injizierbare Suspension von Membranvesikeln aus Erythrozyten und Verfahren zur Herstellung der SuspensionInfo
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Abstract
Es hat sich gezeigt, dass eine Vielzahl von in beladenen Zellen eingechlossenen Stoffen in Wechselwirkung mit der Zellmembran tritt und diese Wechselwirkung eine Zerstoerung der Zellmembran zur Folge hat. Da bei den nach den bekannten Verfahren hergestellten beladenen Zellen auf den Fortgang der Zerstoerung der Zellmembran kein Einfluss genommen werden kann, sind die nach den bekannten Verfahren hergestellten beladenen Zellen in solchen Faellen entweder nur ueber eine sehr begrenzte Zeit oder ueberhaupt nicht einsetzbar. Bei Stoffen, die nach alleinigem Einschluss in den beladenen Zellen zur vorzeitigen Zerstoerung der Zellmembran fuehren, wird angegeben, diese in die fuer den Stoffaustausch vorgesehene physiologische Loesung in einer solchen Dosierung einzugeben, dass nach Einschluss dieser und weiterer Stoffe in den beladenen Zellen die Wechselwirkung der Stoffe mit der Zellmembran fuer eine vorbestimmte Zeit verhindert wird. Die vorgesehene Wirkung der Stoffe wird jedoch nicht beeintraechtigt. ...U.S.W
Description
30
Die Erfindung bezieht sich auf eine injizierbare Suspension von Membranvesikeln aus Erythrozyten mit
dem darin enthaltenen Wirkstoff Methotrexat, 6-Fluorouracil oder Arginase.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der Suspension, bei dem die Erythrozyten
in einer zellverträglichen Wirkstofflösung suspendiert und der Einwirkung von osmotischem Druck oder
eines elektrischen Feldes derart ausgesetzt werden, daß der Wirkstoff im Stoffaustausch mit dem Zellinhalt in
das Innere der Erythrozyten gelangt, die nach Regenierung der durch den osmotischen Druck oder das elektrische
Feld bewirkten Veränderungen der Zellmembran von der zellverträglichen Lösung abgetrennt und zur
Aufbewahrung in einer physiologischen Lösung mit einer Osmolarität, die derjenigen des Inhalts der beladenen
Zellen entspricht, suspendiert werden.
Verfahren zur Herstellung von Membranvesikeln mit eingeschlossenen Wirkstoffen sind aus der DT-PS
23 26 224, aus der DT-OS 23 26 161 und aus der DT-OS
24 05 119 bekannt. Dabei bezieht sich das aus der erstgenannten
Patenschrift bekannte Verfahren auf den Einschluß von Komplexbildnern in Membranvesikeln
und das aus der DT-OS 23 26 161 bekannte Verfahren auf den Einschluß von katalytisch wirkenden Stoffen,
wobei die beiden bekannten Verfahren die Erhöhung der Permeabilität der Zellmembran durch Einwirkung
osmotischen Druckes auf die Zellmembran erzielt wird. Bei dem aus der DT-OS 24 05 119 bekannten Verfahren
wird dagegen die Erhöhung der Permeabilität der Zellmembran durch Einwirkung eines elektrischen Feldes
erreicht.
Neben der Bezeichnung »Membranvesikel« sind für die nach den bekannten Verfahren hergestellten Gebilde
auch die Bezeichnungen »Ghost-Zellen« oder »Geister-Zellen« auch »membrane-envelope« sowie die Bezeichnung
»beladene Zellen« oder »loaded cells« bekannt geworden, die zum Ausdruck bringen sollen, daß
es sich um Zellen handelt, die mit sich vom Zellinhalt unterscheidenden Substanzen »beladen« worden sind.
Für die bekannten Herstellungsverfahren sind sowohl Zellen, die als Einzelzellen in einer physiologischen Lösung
vorkommen, wie beispielsweise Erythrozyten, Lymphozyten, Thrombozyten oder Leukozyten, als
auch solche Zellen verwendbar, die — wie beispielsweise Leberzellen — in Geweben als Verbänden von miteinander
zusammenhängenden Zellen angeordnet sind. Denn der Zellverband eines Gewebes ist durch biochemische
oder biophysikalische Maßnahmen auflösbar, so daß auf diese Weise in eine Lösung suspendierbare Zellen
erhalten werden. Dabei wird bei der Durchführung der bekannten Verfahren, insbesondere beim Einschluß
der Stoffe in die Membranvesikel, eine spezifische Eigenschaft der Membran lebender Zellen avsgenutzt,
nämlich die, daß eine in Grenzen vorgenommene Permeabilitätserhöhung durch Regeneration der Zellen
wieder ausheilbar ist. Die ausgeheilte Membran der iviCniLrranvesiicei eriangt uSuer wiener nie semipcrmcablen
Eigenschaften der Membran der ursprünglichen Zellen. Dadurch ist es — abgesehen von der Verwendung
von Stoffen, die nach ihrem Einschluß in die beladenen Zellen die Membran zerstören und dadurch freigesetzt
werden — möglich, die in den Membranvesikeln eingeschlossenen Stoffe mit in einer physiologischen
Lösung außerhalb der Membranvesikel befindlichen Substanzen in Wechselwirkung zu bringen, ohne daß die
eingeschlossenen Stoffe in die physiologische Lösung gelangen. Das geschieht dadurch, daß die Membranvesikel
in die physiologische Lösung eingegeben werden und die Substanz durch Permeation durch die semipermeable
Membran der Membranvesikel gelangen. Dadurch ist es beispielsweise möglich, durch das in Membranvesikeln
eingeschlossene Enzym Invertase den in einer physiologischen Lösung befindlichen Rohrzucker
zu Glucose und Fructose umzusetzen, da sowohl der Rohrzucker als auch Glucose und Fructose durch die
Membran gelangen, während das Enzym Invertase in den Membranvesikel eingeschlossen bleibt. Auch ist es
beispielsweise möglich, Zellen mit Urease zu beladen, die gebildeten Membranvesikel in die Blutbahn eines
menschlichen Körpers zu injizieren und, ohne daß die Urease aus den Membransikeln in das Blut freigesetzt
wird, den im Blut befindlichen und in die Membranvesikel eindringenden Harnstoff abzubauen.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß eine Vielzahl von in den Membranvesikeln eingeschlossenen Stoffen in
Wechselwirkung mit der Zellmembran tritt und diese Wechselwirkung eine Zerstörung der Zellmembran zur
Folge hat. Da bH den nach den bekannten Verfahren hergestellten Membranvesikeln auf den Fortgang der
Zerstörung der Zellmembran kein Einfluß genommen werden kann, sind die Membranvesikel in solchen Fällen
entweder nur über eine sehr begrenzte Zeit, die je nach der Art der Wechselwirkung sehr kurz bemessen sein
kann, oder überhaupt nicht einsetzbar.
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine injizierbare Suspension
von Membranvesikeln aus Erythrozyten mit einem darin enthaltenen, die Zerstörung der Zellmembran
bewirkenden Wirkstoff sowie ein Herstellungsverfahren hierfür zu schaffen, das es erlaubt, die Wirkstoffe
für eine vorbestimmte Zeit in den Membranvesikeln einzuschließen.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird durch eine injizierbare Suspension der vorgenannten
Art gelöst, bei der in den Membranvesikeln zusammen
mit dem Wirkstoff zusätzlich Albumin, Saccharose oder Pronase, Phosphoüpase oder Trypsin eingeschlossen
sind.
Die Freigabe des Wirkstoffes wird dabei dadurch gesteuert, daß Stoffe wie Albumin oder Saccharose Wasserstoffbrücken
mit dem membranaggressiven Wirkstoff bilden oder kovalente Bindungen mit diesem eingehen
und damit dessen membranzerstörende Wirksamkeit hemmen oder daß Stoffe wie Pronase,
Phospholipase oder Trypsin selbst durch Einwirkung auf die Zellmembran deren Zerstörung zu einem bestimmten
Zeitpunkt herbeiführen.
Die Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs bezeichneten Art dadurch gelöst, daß in die zellverträgliche
Wirkstofflösung Albumin oder Saccharose und/ oder Pronase, Phospholipase oder Trypsin eingegeben
werden.
Bei Anwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird somit beispielsweise der zur Tumorbehandlung
vorgesehene, jedoch die Zellmembran angreifende Stoff Methotrexat zusammen mit einem Protein, beispielsweise
Albumin oder einem Zucker, beispielsweise Saccharose, in den Membranvesikeln eingeschlossen und
dadurch eine injizierbare Suspension geschaffen, bei der die Membranen der Membranvesikel etwa doppelt so
lange stabil bleiben. Durch das Verfahren gemäß der Erfindung wird somit der Anwendungsbereich der bekannten
Verfahren in vorteilhafter Weise erweitert
Werden beispielsweise nach dem Verfahren gemäß der Erfindung Membranvesikel hergestellt, in denen das
bei Enzym-Mangelkrankheiten verwendete Enzym Arginase zusammen mit einer vorbestimmten Dosis eines
proteolytische Enz>me und Lipid abbauenden Stoffes
wie Pronase, Phospholipsse oder Trypsin eingeschlossen ist, so wird nach Injizieren der Mci.ibranvesikel in
die Blutbahn des tierischen oder menschlichen Körpers das Medikament im Körper nach einer vorbestimmten
Zeit freigesetzt und zur Wirkung gebracht. Dabei ist es selbstverständlich möglich, eine Mischung von Membranvesikel
mit unterschiedlicher Dosis des die Zeilmembran zerstörenden Wirkstoffes in die Blutbahn zu
injizieren und so den Verlauf der Freisetzung des Medikaments im Körper in vorbestimmter Weise zu steuern.
Werden in die Membranvesikel zusätzlich zu den Stoffen, die die Zerstörung der Zellmembran hemmen,
die Zerstörung der Zellmembran bewirkende Wirkstoffe eingegeben, so wird je nach der Dosierung dieser
Stoffe erreicht, daß die Zellmembranen nach einer vorbestimmten Zeit zerstört werden. Die nicht gewünschte
zerstörende Wirkung des lediglich für die Wechselwirkung außerhalb der Zellmembran vorgesehenen Stoffes
— beispielsweise des zur Krebsbekämpfung einsetzbaren Mittels 6-Fluorouracil — wird abgebaut und die
vorgesehene Zerstörung der Zellmembran allein durch die Wirkung des hierfür vorgesehenen Wirkstoffes herbeigeführt.
Damit ist eine bessere zeitliche Steuerung der gewünschten Zerstörung der Zellmembran verbunden.
Ausführungsbeispiel 1
60
Erythrozyten, die aus Citratbiut durch zweimaliges Zentrifugieren gewonnen worden waren, wurden in einer
Lösung im Verhältnis von etwa 1 Volumenteil Erythrozyten zu 10 Volumenteilen Lösung suspendiert, wobei
die Lösung
105 mM
2OmM
2OmM
KCI;
NaCl:
NaCl:
4 mM MgCl2;
7.6 mM Na2HPO4;
2,4 mM NaH2PO4 und
2,4 mM NaH2PO4 und
10 mM ' Glucose
enthielt Der pH-Wert der Lösung betrug 7,2.
Von der so gebildeten Suspension wurden 10 ml in einer hierfür geeigneten Apparatur für 40psec bei "C
einer elektrischen Feldstärke von 12 kV/cm ausgesetzt
Etwa 1 Minute nach Anwendung des elektrischen Feldes, auf die die Hämolyse erfolgte, wurden 5 mM pro
Liter Methotrexat, das mit Tritium markiert worden war und 0,1 Volumen % Albumin der Lösung zugegeben.
Nach der Hämolyse, die etwa 5 Minuten dauerte, wurie die Lösung für weitere 5 Minuten auf 00C gehalten,
um einen Ausgleich des Zellinneren mit der Außenlösung, die das Methotrexat enthielt zu erreichen. Im
Anschluß daran wurde die Temperatur der Lösung auf 37°C erhöht um das Ausheilen der in den Membranen
durch das elektrische Feld bewirkten Veränderungen zu beschleunigen. Der Ausheilvorgang war dabei nach etwa
20 Minuten abgeschlossen. Die beladenen Zellen wurden sodann bei einer Beschleunigung, die dem
lOOOOfachen Wert der Erdbeschleunigung entspricht 10 Minuten lang abzentrifugiert und das so erhaltene
Sediment an beladenen Zellen in einer physiologischen Lösung suspendiert die wie folgt zusammengesetzt
war:
138,6 mM NaCl;
123 mM Na2HPO4;
123 mM Na2HPO4;
2.7 mM NaH2PO4.
Der pH-Wert der Lösung betrug 7,4, die Suspensionsdichte der Lösung 6%. Um die Wirkung des eingeschlossenen
Albumins festzustellen, wurden nach 20 Stunden die beiadenen Zellen von der Lösung abzer.-trifugiert
und die Radioaktivität in der Lösung und in den noch intakten beladenen Zellen gern 'ssen. Die gleichen
Messungen wurden an beladenen Zellen durchgeführt, die auf gleiche Weise wie oben beschrieben, jedoch
ohne Einschluß von Albumin, hergestellt worden waren. Ein Vergleich der Meßwerte zeigte, daß nach
20 Stunden 33% mehr intakte Zellen mit eingeschlossenem Albumin vorhanden waren als solche ohne eingeschlossenes
Albumin.
Ausführungsbeispiel 2
Die beladenen Zellen wurden, wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt. Anstelle der Zugabe von
Methotrexat und Albumin in die die Erythrozyten enthaltende Lösung wurde jedoch noch vor der Applizierung
des elektrischen Feldes in die die Erythrozyten enthaltende Lösung Saccharose, das mit dem Radionuklid
C 14 markiert worden war, und Pronase P zugegeben. Der Anteil an Saccharose in der Lösung betrug
10 mM.der an Pronase/Ό.01 mg pro 100 ml.
Die Wirkung der in den beladenen Zellen eingeschlossenen Pronase P wurde, wie in Ausführungsbeispiel
1 beschrieben, durch Messung der Radioaktivität in den beiadenen Zellen und Vergleich mit beladenen
Zellen, in denen zwar Saccharose, nicht aber Pronase P eingeschlossen worden war, festgestellt. Nach 20 Stunden
betrug die Menge an Pronase Fernhaltenden intakten Zellen nur noch 11% der Menge an intakten beladenen
Zellen, in denen keine Pronase P eingeschlossen war.
Ausführungsbeispiel 3
Die beladenen Zellen wurden, wie in Ausführungsbeispiel
1 beschrieben, hergestellt Anstelle der Zugabe von Methotrexat und Albumin in die die Erythrozyten enthaltende
Lösung wurden jedoch noch vor der Applizierung
des elektrischen Feldes in die Lösung Methotrexat, das mit Tritium markiert worden war. Albumin und
Phospholiphase C zugegeben. Der Anteil an Methotrexat betrug 5 mM, der Anteil an Albumin 0,1 Volumen %
und der Anteil an Phospholiphase CO1Ol mg pro 100 ml.
Wie eine Vergleichsmessung, bei der keine Phospholiphase C eingeschlossen wurde, zeigte, waren nach
20 Stunden nur noch 17% der auf die Vergleichsmessung bezogenen Zahl der intakten beladenen Zellen
vorhanden.
Ausführungsbeispiel 4
Zur Herstellung von beladenen Zellen durch Einwirkung
osmotischen Druckes wurden Erythrozyten im Volumenverhältnis von 1 :1 in isotoner, ι hosphat-gepufferter
NaCl-Lösung der folgenden Zusammensetzung suspendiert:
25
133,6 mM NaCl;
123 mM Na2HPO4;
2,7 mM NaH2PO4.
123 mM Na2HPO4;
2,7 mM NaH2PO4.
Der pH-Wert der Lösung betrug 7,4.
Von der so gebildeten Suspension wurde 1 ml zur Erhöhung der Permeabilität der Membran der Zellen zu
10 ml einer Lösung gegeben, die 5 mM Methotrexat, das
mit Tritium markiert worden war, 4 mM MgSO4 und 50 mM Saccharose enthielt, unter Rühren zugegeben.
Diese Lösung wurde 5 Minuten lang bei 00C belassen.
Im Anschluß daran wurde die Osmolarität der ursprünglichen Lösung wieder hergestellt, indem eine entsprechenc'2
Menge einer 2 molaren KCI-Lösung zügegeben
wurde. Die Lösung wurde daraufhin weitere 5 Minuten bei 00C belassen und im Anschluß daran die
Temperatur für 20 Minuten anf 37°C erhöht, um das Ausheilen der Membranen zu beschleunigen. Nach Abzentrifugieren
der so gebildeten beladenen Zellen aus der Lösu.ig wurden die Zellen in et.ie isotone, phosphatgepufferte
Natriumchlorid-Lösung der obengenannten Zusammensetzung inkubiert.
Die so gebildeten beiadenen Zellen enthielten praktisch
die gleiche Konzentration an Methotrexat wie das Außetimedium, nämlich 98%.
Eine Vergleichsmessung zur Überprüfung der Haltbarkeit der der gebildeten beladenen Zellen ergab etwa
das gleiche Ergebnis wie in Ausführungsbeispiel 1.
55
60
•5
Claims (2)
1. Injizierbare Suspension von Membranvesikeln aus Erythrocyten mit dem darin enthaltenen Wirkstoff
Methotrexat, 6-Fluorouracil oder Arginase,
dadurch gekennzeichnet, daß in den Membranvesikeln
zusammen mit dem Wirkstoff zusätzlich Albumin, Saccharose oder Pronase, Phospholipase
oder Trypsin eingeschlossen sind.
2. Verfahren zur Herstellung einer Suspension nach Anspruch 1, bei dem die Erythrocyten in einer
zellverträglichen Wirkstofflösung suspendiert und der Einwirkung von osmotischem Druck oder eines
elektrischen Feldes derart ausgesetzt werden, daß der Wirkstoff im Stoffaustausch mit dem Zellinhalt
in das innere der Erythrocyten gelangt, die nach Regenerierung der durch den osmotischen Druck oder
das elektrische Feid bewirkten Veränderungen der Zellmembran von der zellverträglichen Lösung ab-
gCiiCiiul Ui)U £>ui nuiuCndinuiig in CUlCl yiljai\Jl\Jgl~
schen Lösung mit einer Osmolarität, die derjenigen des Inhalts der beladenen Zellen entspricht, suspendiert
werden, dadurch gekennzeichnet, daß in die zellverträgliche Wirkstofflösung Albumin oder Saccharose
und/oder Pronase, Phospholipase oder Trypsin eingegeben werden.
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