DE2648121C2 - Dihydro-cyclosporin C, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Dihydro-cyclosporin C, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
10 15 20
30 35 40
Die Erfindung betrifft die Verbindung Dihydrocyclosporin C (Formel I).
CH3
CH2
H2C
H2C
CH3
3 \
CH3
CH
CH2
CH3
CH3
HO
CH3 CH
CH3 CH
CH,
CH2
CH
CH
CH3
CH
CH-OH CH3
CH3
CH3
CH3-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-Ch2
I (D (L) 1 (L) I (L) Il
CO ? H ?
γ co
CH-CH2-CH(L)
CH3-N
I
O
O
i N-CH3
(D) (L) I (L) υ (L) I (L)
OC-CH-N-CO-CH-N-CO-CH-N-C-CH-N-CO-CH
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH
CH CH3 CH3
/ \
CH3 CH3
CH3 CH3
CH2 CH
/ CH3
CH3
Erfindungsgemäß gelangt man zum Dihydro-cyclosporin C durch Hydrierung des Cyclosporin C (Formel Il).
CH3 H
45 50 55 60 65
CH3
3 \
CH CH2
CH3 CH3
CH,
H
HO
HO
CH2
CH
CH
CH
\
CH3 CH
CH3 CH
(R)
CH3
CH3
CH3
CH-OH CH3
CH3-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-Ch2
(L)
CH3
CO
(L) H O
(L)
CO
CH3-N
CH-CH2-CH(L) j j j
CH3' „„ J7 I II N-CH3
H OH
(D) (L) I (L) Il (L) I (L)
OC-CH-N-CO-CH-N-CO-CH-N-C-CH-N-CO-CH
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH
CH CH3 CH3 CH3 CH3
CH2 CH
CH3
CH3
Dihydro-cyclosporin C hat folgende Charakteristika:
Ι·\ I6O-I62°C (amorph), leicht hygroskopisch.
[α]?,1 -242°C (£· = 0,5 in CHCI3)
[α]?,1 -242°C (£· = 0,5 in CHCI3)
-174,5°C (c = 0,5 in CH1OH)
Im UV-Spektrum (Methanol) zeigt die Verbindung Endabsorption. Das IR-Spektrum in CH2Cl2 ist die F i g. 1,
das NMR-Spektrum in CDCl3, 90 MHz, mit Tetramethylsilan als internem Standard, ist die Fig. 2 dargestellt
(Die Signale bei 7.23 ppm und bei 7.33 ppm rühren von sehr kleinen Mengen von CHCl3 resp. C6H6 her).
Bruttoformel: C62HiI3NnOiJ
Ber. C 61,0 H 9,3 N 12,6 O 17,0%
Gef. C 61,1 H 9,6 N 12,4 O 17,3%
Ber. C 61,0 H 9,3 N 12,6 O 17,0%
Gef. C 61,1 H 9,6 N 12,4 O 17,3%
Dihydro-cyclosporin C ist bei Raumtemperatur leicht löslich in Benzol, Dichlormethan, Chloroform, Äthylacetat,
Aceton, Äthanol, Methanol und sehr schwer löslich in Wasser.
Die RpWerte von Dihydro-cyclosporin C im Dünnschichtchromatogramm gehen aus folgender Tabelle hervor:
R|-Wene
Chloroform-Methanol (94 : 6) 0,40
Aceton 0,66
Aceton-Hexan (1:1) 0,38
Aceton-Chloroform (1:1) 0,42
DC-Fertigplatte »Merck«, Kieselgel 60 F-254.
Die Sichtbarmachung der Flecken kann in bekannter Weise, z. B. mit Jod, erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z. B. durch katalytische
Hydrierung.
Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Äthylacetat oder niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol,
Äthanol, Isopropanol, in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen
zwischen 20 und 30° und bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt Platin,
vorzugsweise Palladium, z. B. Palladium auf Kohle, in Frage. Das so erhaltene Hydrierungsprodukt von
Cyclosporin C wird hierauf in an sich bekannter Weise gereinigt, z. B. durch Chromatographie.
Das als Ausgangsprodukt benutzte Cyclosporin C kann erhalten werden, indem man einen Cyclosporin C produzierenden
Stamm der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Garns, vormals Trichoderma polysporum (Link ex
Pers.) Rifai, oder Cylindrocarpon lucidum Booth züchtet und Cyclosporin C aus der Kulturbrühe isoliert. Die
Züchtung erfolgt auf an sich bekannter Weise, indem man vorzugsweise einen Stamm NRRL 5760 oder einen
Stamm NRRL 8044 verwendet (siehe z. B. DE-OS 24 55 859). Kulturen der beiden Stämme sind beim United
States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, 111., USA deponiert.
Cyclosporin C kann auf chromatographischem Wege isoliert werden als ein gegen Aspergillus niger aktives
Produkt mit polarerer Wirkung als Cyclosporin A und B (In der DE-OS 24 55 859 werden Cyclosporin A und B
als S 7481/F-l und S 7481/F-2 bezeichnet).
Dihydro-cyclosporin C zeichnet sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften
aus und kann daher als Arzneimittel verwendet werden.
Dihydro-cyclosporin C ist insbesondere indiziert als Antiarthriticum und zur Behandlung immunologisch
bedingter Reaktionen.
Als Arzneimittel kann Dihydro-cyclosporin C allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch
indifferenten Hüfsstoffen verabreicht werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
420 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) werden in 40 ml Äthanol während 75 Minuten vorhydriert. Zu dieser
Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 8,53 g Cyclosporin C in 110 ml Äthanol zugegeben
und darauf bei 20° und einem Druck von 736 mm Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme
hydriert. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20-40° zur
Trockene ein. Der Rückstand wird an einer Säule von 1 kg Kieselgel »Merck«, Korngröße 0,06-0,2 mm, chromatographiert.
Die Elution mit Chloroform-Methanol (97,5 : 2,5) liefert nach Vereinigung der reinen Fraktionen
weißes, amorphes Dihydro-cyclosporin C, das im Hochvakuum bei 55° während 6 Stunden getrocknet wird. Zur
Befreiung von Wasser wird das Präparat im Vakuum bei 30-50° dreimal mit Benzol hochgezogen und anschlie-Bend
zuerst bei 55° (2 Stunden), dann bei 80° (2 Stunden) im Hochvakuum getrocknet. Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclosporin C wird wie folgt hergestellt:
Eine durch aerobe Submerszüchtung von Tolypocladium inflatum Garns, vormals Trichoderma polysporum
(Link ex Pers.) Rifai (NRRL 8044) erhaltene Kulturbrühe (400 L) [siehe Beispiel 3 von DE-OS 24 55 859] wurde
mit 400 L n-Butylacetat ausgerührt. Nach Auftrennung in einem Westfalia-Separator wurde die organische
Phase im Vakuum konzentriert, und der Rohextrakt durch 3stufige Verteilung zwischen Petroläther und
Methanol/Wasser (9:1) entfettet. Das anfallende Material löste man in Chloroform und chromatographierte an
s 4,5 kg Kieselgel 60 »Merck«, Korngröße 0,2-0,5 mm), wobei Chloroform mit steigenden Anteilen Methanol als
Elutionsmittel diente. Die mit Chloroform +1,5% Methanol erhaltenen Fraktionen enthielten vorwiegend
Cyclosporin A und B, die späteren, mit Chloroform +3% Methanol eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C.
Ihr Nachweis in den Eluatfraktionen erfolgt mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie, wobei sie einen
wesentlich niedrigeren Rr-Wert aufweist als die beiden erstgenannten Substanzen, z. B. auf Silicagel-Fertigfolien
ίο »Polygram« mit Chloroform-Methanol (95 :5) als Fließmittel, Rf = 0,26 (Rf von Cyclosporin A: 0,44, von Cyclosporin
B: 0,37). Nach Vereinigung und Eindampfen der Eluatfraktionen, die nach der dünnschichtchromatographischen
Prüfung ganz oder vorwiegend aus Cyclosporin C bestehen, wird die chromatographische Reinigung
wiederholt. Die Eluatfraktionen werden wie oben im Dünnschichtchromatogramm auf ihre Zusammensetzung
geprüft und diejenigen von ihnen, die ganz aus Cyclosporin C bestehen, vereinigt und im Vakuum bei 20-40°
zur Trockene verdampft. Den Rückstand behandelt man nach Lösen in der lOfachen Menge Alkohol mit
5 Gewichtsprozent Aktivkohle, dampft nach dem Abfiltrieren der Kohle das Filtrat bei 20-40° im Vakuum ein
und trocknet den Rückstand im Hochvakuum bei 55°.
Der letzte Reinigungsschritt besteht darin, daß man den Rückstand in der 5fachen Menge Äther löst und
durch langsames Zufügen der 30fachen Menge Hexan unter Schütteln die feste Substanz ausfällt und sie nach
Abkühlen des Gemisches auf 0 bis 5° abfiltriert, mit kaltem Hexan wäscht und im Hochvakuum bei 55° trocknet.
Aus der 2,5fachen Menge Aceton werden bei -15° farblose, prismatische Nadeln von kristallinem Cyclosporin
C erhalten.
F. 152-155°
la]h° -255° (Chloroform, c = 0,5)
[aß? -182° (Methanol, c = 0,5)
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. Dihydro-cyclosporin C (Formel I).
Patentansprüche:
CH3
CH3
CH3
3 \
CH3
CH
CH2
CH3
CH2
H2C
H2C
CH2
HO CH
\ /(R) \ CH3 CH CH3
(R)
CH3
CH3
CH1
CH-OH CH3
CH3
CH3-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-Ch2
I (L) (L) I (L) I (L) H
O HO
i CO
CH-CH2-CHa)
CH3
CH3-N
i N-CH3 H OH
(D) (L) I (L) I (L) I (L)
OC-CH-N-CO-CH-N-CO-CH-N-C-CH-N-CO-CH
III III I
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH CH2
I / \ I
CH CH3 CH3 CH
CH3
CH3
2. Verfahren zur Herstellung von Dihydro-cyclosporin C, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclosporin C
(Formel II)
CH3
3
\
\
Il
c
CH3
3 \
/ CH
CH2
CH3
CH3
CH3
CH,
H
HO
HO
CH2
CH
CH3 CH CH3
(R)
CH3
CH-OH CH3
CH
CH3-N-CH-CO-N-CH-C-N-CH-CO-N-CH-C-N-Ch2
(L) (L) Il (L) I (L) υ
O HO
I j i co
CO
CH-CH2-CH(L)
CH3
CH3-N
N-CH3
H O
(D) (L) I (L) II (L) I (L)
OC-CH-N-CO-CH-N-CO-CH-N-C-CH-N-CO-CH
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH CH2
I / \ I
CH CH3 CH3 CH
CH3 CH3
CH3 CH3
(Π)
in an sich bekannter Weise hydriert.
3. Arzneimittel, enthaltend Dihydro-cyclosporin C gemäß Anspruch 1.
3. Arzneimittel, enthaltend Dihydro-cyclosporin C gemäß Anspruch 1.
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