HU203564B - Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation - Google Patents

Abstract

Pharmaceutical compositions, in particular topical forms, e.g. for dermal or topical ophthalmic use, and injectible forms, e.g. intra-lesional or intra-articular injection, comprising Ciclosporin as active ingredient in orthorhombic crystal form. Ciclosporin in non-solvate orthorhombic crystal form is also described together with its use and processes for its production.

Description

A találmány tárgya eljárás új, nem-szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására.The present invention relates to a process for the preparation of a novel, unsolvated orthorhombic crystalline cyclosporin.

A ciklosporin vagy ciklosporin A ismert gombametabolit, amely értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. A ciklosporin egy ciklikus poli- 5 N-metilezett undekapeptid, amelynek képleteCiclosporin or Ciclosporin is a known fungal metabolite with valuable pharmacological properties. Cyclosporine is a cyclic poly-N-methylated undecapeptide of the formula

MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu1 2 3 4 5 6MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu1 2 3 4 5 6

-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal 10-Ala- (D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal 10

8 9 10 11 ahol -MeBmt-jelentése N-metil-(4R)-4-but-2Eén-1 -il-4-metil-(L)treonil-csoport.8 9 10 11 wherein -MeBmt- is N-methyl- (4R) -4-but-2Een-1-yl-4-methyl- (L) threonyl.

A ciklosporint és előállítását például a 4117 118. 15 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A ciklosporin klinikai vizsgálata elsődlegesen annak immunoszupresszív ágensként történő alkalmazására vonatkozott, különösen átültetett szervek, például szív, tüdő, szív és tüdő, máj, 20 vese, hasnyálmirigy, csontvelő, bőr és szaruhártya transzplantátumok, különösen allogén szerv transzplantátumok befogadóinak kezelésére. Ezen a területen a ciklosporinnal jelentős sikereket értek el, így klinikákon széles körben alkalmazzák, a ke- 25 reskede^emben SANDIMMUR vagy S ANDIM MUNE védjegy alatt kapható, például infúzió koncentrátum vagy orális oldat és zselatinba kapszulázott oldat formájában, ez utóbbi két formát ismerteti például a 4 388 307. számú amerikai egye- 30 sült államokbeli szabadalmi leírás.Ciclosporin and its preparation are described, for example, in U.S. Patent 4,117,118,15. Clinical trials of ciclosporin have primarily focused on its use as immunosuppressive agents, particularly in the treatment of transplanted organs such as heart, lung, heart and lung, liver, kidney, pancreas, bone marrow, skin and corneal transplant, in particular allogeneic organ transplant. Ciclosporin has been a major success in this field and is widely used in clinics, commercially available under the trademark SANDIMMUR or S ANDIM MUNE, for example, as an infusion concentrate or oral solution and as a gelatin encapsulated solution. U.S. Patent No. 4,388,307.

Vizsgálták továbbá a ciklosporin alkalmazhatóságát különböző autoimmun és gyulladásos betegségek esetén, különösen aetiológiás gyulladásos betegségek esetén, amelyek autoimmun tüneteket is, 35 például ízületi gyulladást (például reumás ízületi gyulladás, krónikus progrediens ízületi gyulladás és deformált ízületi gyulladás) és reumás tüneteket is tartalmaznak. Ezeket a vizsgálatokat állatkísérletekben és klinikai kísérletekben széles körben vé- 40 gezték, és ismertetésük az irodalomban sok helyen megtalálható. Speciális autoimmun betegségek, amelyekre a ciklosporin terápiát javasolják, például autoimmun hemotológiás rendellenesség (beleértve például a hemolitikus anémiát, aplasztikus anémiát, 45 tiszta vörösvérsejt anémiát és idiopatikus trombocitopéniát), szervi lupus erythematosus, polikondrisztisz, szklerodoma, Wegener granulamatozis, dermatomiozitisz, krónikus aktív hepatitisz, miasz ténia gravisz, pszoriazis, Steven-Johnson szindró- 50 ma, idiopatikus sprue, autoimmun gyulladásos bélbetegség (beleértve például vastagbélfekélyt és Crohn-féle betegséget), pemfígusz, endokrin szembetegség, Graves betegség, szarkoidozis, sklerózis multiplex, elsődleges billiaris cirrhozis, elsődleges 55 fiatalkori cukorbaj (diabetes mellhús I), Behcetféle betegség, uveitisz (korai és késői), tavaszi kötőhártyagyulladás, száraz szaruhártyagyulladás, interstitialis tüdő fibrózis, pszoriatikus artritisz és glumerulonefritisz (nefrotikus szindrómával, vagy 60 anélkül, beleértve például idiopatikus nefrotikus szindrómát vagy minimális változás a vesebajban).The applicability of ciclosporin in various autoimmune and inflammatory diseases, in particular in aetiological inflammatory diseases, which also have autoimmune symptoms, such as arthritis (e.g. rheumatoid arthritis, chronic progressive arthritis and deformed arthritis) has also been investigated. These studies have been extensively performed in animal studies and in clinical trials and are widely reported in the literature. Special autoimmune diseases for which ciclosporin therapy is recommended, such as autoimmune haematological disorder (including, for example, haemolytic anemia, aplastic anemia, 45 pure red blood cell anemia and idiopathic thrombocytopenia), organic lupus erythematosus, polychondritis, polychondriosis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrome 50 ma, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease (including, for example, colonic ulcer and Crohn's disease), pemphigus, endocrine ophthalmic disease, first-time Graves' disease, cerebral palsy, cerebral palsy, juvenile diabetes mellitus (diabetes mellitus I), Behcet's disease, uveitis (early and late), conjunctivitis, dry cornea, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis and glumerulonephritis (nephrotic syndrome) with or without 60 including, for example, idiopathic nephrotic syndrome or minimal change in kidney disease).

További területek, ahol kuatásokat végeztek, például a parazita-ellenes alkalmazhatóság, különösen protozoa elleni szerként, különös tekintettel a malá- 65 ria elleni, coccidiomycosis és schistosomiasis elleni alkalmazhatóságra, valamint a daganatoknak kemoterápiás szerekkel, például cytosztatikumokkal szembeni ellenállásának megfordítását, és a hajnövekedés fokozása, például alopecia kezelésére.Other areas where research has been carried out include anti-parasitic utility, particularly as an anti-protozoal agent, in particular anti-malaria, coccidiomycosis and schistosomiasis, and reversing the resistance of tumors to chemotherapeutic agents, such as cytostatic drugs, and increasing hair growth. , such as alopecia.

A ciklosporin szilárd állapotban mind amorf, mind kristályos formában előfordulhat. Kristályos formában ismeretes mind tetragonális, mind ortorombikus változatban,Ciclosporin may exist in solid form in both amorphous and crystalline forms. Known in crystalline form in both tetragonal and orthorhombic versions,

A tetragonális módosulatot (P4t), amelyet a következőben „Cy-A/X-I” formában is említünk, valamint előállítási eljárását például a 353 691. számú osztrák szabadalmi leírás ismerteti. A Cy-^X-I kristályszerkezetének méretei a=b=13,8.10 ¹ m, c= 41,2.10¹ m; aszimmetriás egységenként a térfogat 1974.10'³ m³, olvadáspont körülbelül 140150 °C, és ciklosporin molekulánként körülbelül 2 molekula vizet tartalmaz.The tetragonal modification (P4t), also referred to as "Cy-A / XI", and its preparation process are described, for example, in Austrian Patent 353,691. The crystal structure of Cy ^ XI dimensions a = b = 13,8.10 ^1m, c ^1m = 41,2.10; the volume per asymmetric unit is 1974.10 ³ m ³ , the melting point is about 140150 ° C, and it contains about 2 molecules of water per molecule of cyclosporin.

Egy ortorombos módosulatot (P2i2i2i) diizopropil-éterből átkristályosítva lehet előállítani, ahogyan ezt Wenger a Sandorama 1984/HI. „Totál synthesis change in molecular structure — biological effect: Ciclosporin as example” című cikkben ismerteti. Ez a módosulat ciklosporin/diizopropiléter szolvátból (körülbelül 1:2) áll, ah<j>l a kristályszerkezet mérete a = 12,5.10^iy m, b=An orthorhombic modification (P2i2i2i) can be prepared by recrystallization from diisopropyl ether as described by Wenger in Sandorama 1984 / HI. It is described in the article "Total synthesis change in molecular structure - biological effect: Ciclosporin as example". This modification cyclosporine / diisopropyl ether solvate (ca 1: 2) comprises ah <j> Ia size of the crystal structure 12,5.10 ^iy = m, b =

22,9.10¹⁰ m, c= 28,4.10⁴° m. aszimmetriás egységenként a térfogat 2027.10'³° m³, az olvadáspont körülbelül 150 °C. Ortorombos ciklosporin-szolvát kristályok ciklosporin megfelelő oldószerrel készült túltelített oldatából hosszú időn át végzett kristályosítással nyerhetők. Wenger az ortorombos ciklosporin/diizopropil-éter szolvát módosulatot úgy állította elő, hogy ciklosporin metilén-kloriddal készült telített oldatát (amelyben a ciklosporin jól oldódik), diizopropil-éterhez adta (amelyben a ciklosporin viszonylag kevésbé oldódik), és a metilén-kloridot lepárolta. A maradék diizopropil-éterből a kristályosítást körülbelül 7 nap alatt szobahőmérsékleten végezte. Az ilyen ciklosporin-szolvátot tartalmazó ortorombos kristályt a továbbiakban általában „CY-Α/Χ-Π” jellel jelöljük.22.9.10 ¹⁰ m, c = 28.4.10 ⁴ ° m. volume per unit asymmetric unit is 2027.10 ' ³ ° m ³ , melting point about 150 ° C. The orthorhombic cyclosporin solvate crystals can be obtained by long-term crystallization from a supersaturated solution of cyclosporin in a suitable solvent. Wenger prepared the orthorhombic cyclosporin / diisopropyl ether solvate by adding a saturated solution of cyclosporin in methylene chloride (in which cyclosporin is highly soluble), to diisopropyl ether (in which cyclosporin is relatively less soluble), and liberating methylene chloride. Crystallization from the remaining diisopropyl ether was carried out at room temperature for about 7 days. The orthorhombic crystal containing such cyclosporin solvate is hereinafter generally referred to as "CY-Α / Χ-Π".

További ortorombos (P2i2i2i) módosulatot találtunk, amely nem, vagy alig tartalmaz oldószert, azaz lényegében véve tiszta ciklosporinból áll.Another orthorhombic (P2i2i2i) variant has been found which has little or no solvent, i.e. essentially pure cyclosporin.

Az oldószermentes vagy nem-szolvatált ortorombos ciklosporin módosulat kristályszerkezetének dimenziói: a= 12,7.10 m, b= 15,7.10⁴⁰ m, c- 36,3.10⁴ m, aszimmetria egységenként a térfogat 1804.10³° m³. Az olvadáspont 180 és körülbelül 190 °C közötti, egészen 195 °C-ig, például a tisztaság fokától és a származástól függően, ahogyan azt később az 1. és 2. példában ismertetjük, ahol az előállítás módját írjuk le. A nem-szolvatált (vagy oldószer mentes) ciklosporin ortorombos kristály formáját a továbbiakban „CY-Α/ΧΙΠ” jellel jelöljük. A CY-Α/Χ-ΠΙ további jellemzőit (röntgen diffrakció) a ΠΙ. táblázat és a 4. ábra tartalmazza, a megfelelő CY-A/X-I a CY-Α/Χ-Π adataival együtt.The crystal structure dimensions of the solvent-free or unsolvated orthorhombic cyclosporin form were: a = 12.7.10 m, b = 15.7.10 ⁴⁰ m, c = 36.3.10 ⁴ m, volume 1804.10 ³ ° m ³ per unit asymmetry. The melting point is from 180 to about 190 ° C, up to 195 ° C, for example depending on the degree of purity and origin, as described in Examples 1 and 2 below, where the method of preparation is described. The orthorhombic crystal form of unsolvated (or solvent-free) cyclosporin is hereinafter referred to as "CY-Α / ΧΙΠ". Further features of CY-Α / Χ-ΠΙ (X-ray diffraction) are shown in ΠΙ. Table 4 and Figure 4 together with the corresponding CY-A / XI together with the CY-Α / Χ-Π data.

Annak ellenére, hogy a ciklosporinnal jelentős sikereket értek el, és jelentősen hozzájárult az orvosi tudományhoz, különösen a szervátültetések terén, gyakorlati alkalmazása nem ideális és problémamentes. Különösen problémás a megfelelő vagyAlthough cyclosporin has been a major success and has made a significant contribution to medical science, especially in the field of organ transplants, its practical application is not ideal and hassle-free. Particularly problematic is the right one

-2HU 203564Β teljes sikeres adagolási forma megtalálása, illetve olyan galenikus forma kialakítása, amely bizonyos betegségek vagy állapotok kezelésére leginkább megfelel, ameolyekről már megállapították, hogy a ciklosporin potenciális gyógyszerként alkalmazható.Finding a complete successful dosage form of 203564Β or developing a galenic form that is best suited to treat certain diseases or conditions that have already been identified as a potential drug for ciclosporin.

Ezeket a nehézségeket részben a ciklosporin bizonyos fizikai tulajdonságai okozzák, például viszonylag korlátozott oldhatósága, illetve (az eddig megfigyelt kompatibilitása hozzáférhető farmakológiái hordozókhoz. Ezekhez a nehézségekhez még társul bizonyos betegségi állapotok természete, amelyekre a ciklosporint potenciálisan elsősorban alkalmazhatnánk, valamint a nemkívánatos mellékhatások megjelenése, amelyeket az orálisan adagolt ciklosporin okozhat. így például megállapítást nyert, hogy a ciklosporin hatásosan alkalmazható pszoriázis kezelésére orálisan adagolva. A pszoriázis széles körben elterjedt betegség, amelyre jelenleg nincsen általánosan elfogadott hatékony kezelés. A pszoriázisban szenvedőknek szükségük van gyógyszerre. A kísérleti adatok azt mutatják, hogy a ciklosporin kielégítheti ezt a szükségletet, nem valószínű azonban, hogy az orálisan adagolt ciklosporin megfelelő eszközt jelentene a pszoriázis kezelésére. Hasonló meggondolások érvényesek például a szembetegségek, úgy mint késői uveitis és száraz szaruhártyagyulladás kezelésére.These difficulties are due in part to certain physical properties of cyclosporine, such as its relatively limited solubility and (previously observed compatibility with available pharmacological carriers. These difficulties are further associated with the nature of certain disease states to which cyclosporine could potentially be administered, Ciclosporin, for example, has been found to be effective in treating oral psoriasis. Psoriasis is a widespread disease for which there is currently no generally accepted effective treatment. Patients with psoriasis require medication. ciclosporin may meet this need, however, oral ciclosporin is unlikely to be an adequate remedy for psoriasis. Similar considerations apply to the treatment of ophthalmic diseases such as late uveitis and dry corneal inflammation.

Különböző rendszereket javasoltak a ciklosporin adagolásához, beleértve olyan galenikus formákat, amelyek topikális, dermális vagy oftalmikus adagoláshoz alkalmazhatók, azaz topikális alkalmazáshoz a szemen, például a pszoriázis vagy más bőrbetegségek és állapotok, például atopikus dermatózis és alopécia vagy uveitis kezelésére alkalmazhatók. Az üyen rendszerek azonban mindeddig nem hoztak figyelemreméltó eredményt, illetve a teljes siker nem volt igazolható.Various systems for the administration of cyclosporin have been proposed, including galenical forms which can be used for topical, dermal or ophthalmic administration, i.e., for topical application to the eye, such as psoriasis or other skin diseases and conditions such as atopic dermatosis and alopecia or uveitis. However, these systems have so far failed to produce remarkable results and the overall success has not been demonstrated.

így a különböző kísérletek, amelyeket a pszoriózis kezelésére tettek az orális oldat közvetlenül a pszoriatikus terület felületére történő alkalmazása val, minimális vagy semmilyen sikert sem mutattak, és az atopikus dermatózisban szenvedő személyekkel kapcsolatban a siker nagyon korlátozott volt. Hasonlóképpen, míg a szemen történő topikális alkalmazás olyan esetekben, mint például szaruhártya transzplantátum küökődés megelőzése, vagy a szem elülső része betegségének kezelésére, széles körben hatásosnak bizonyult, mindeddig nem ismertettek olyan topikális készítményt, amely alkalmas a szem mélyebb részei betegségének vagy állapotának hatékony és biztonságos kezelésére, például az uveitis, beleértve a késői uveitis általános kezelésére.Thus, the various attempts to treat psoriasis by direct application of the oral solution to the surface of the psoriatic area have shown little or no success, and the success in persons with atopic dermatosis has been very limited. Similarly, while topical application to the eye in cases such as prevention of corneal graft rejection or in the treatment of anterior eye disease has proven to be widespread, no topical formulation effective and safe for deeper eye disease or condition has yet been reported. such as general treatment of uveitis, including late uveitis.

Hasonló nehézségekről számoltak be más ciklosporint tartalmazó készítmények kapcsán is, így például az injektálható fonnák, például az ízületi betegségek helyi kezelésére szolgáló intravénás injekciók esetén vagy az intra-lezionális injekciók, például a súlyos pszoriatikus sebek kezelésére szolgáló készítmények esetén, továbbá az alternatív orális rendszerek esetén, például a módosított biológiai hozzáférhetőséggel és hatóanyag leadással rendelkező rendszerek esetén.Similar difficulties have been reported with other formulations containing cyclosporin, such as intravenous injections for injectable forms such as intravenous injections for the joint treatment of joint diseases or preparations for the treatment of severe psoriatic wounds and alternative oral systems. , such as systems with modified bioavailability and drug delivery.

A ciklosporin formulázása esetén mindeddig a vegyületet oldat vagy ritkábban amorf vagy CyA/X-I formában használták, az utóbbi az a kristály forma, amelyet a gyógyszer-hatóanyagként való alkalmazáshoz regisztráltak. A jobb megoldások kifejlesztése érdekében tett erőfeszítések ellenére az említett orális oldat és infúziós koncentrátum az egyetlen széles körben alkalmazott, ciklosporin adagolását biztosító rendszer.Until now, the compound has been used in solution or, more rarely, in amorphous or CyA / X-I form for the formulation of cyclosporin, the latter being the crystalline form registered for use as a drug. Despite efforts to develop better solutions, said oral solution and infusion concentrate is the only widely used delivery system for ciclosporin.

Meglepő módon úgy találtuk, hogy a ciklosporin ortorombos kristályos forrná ja, például a Cy-Α/Χ-Π és különösen a Cy-Α/Χ-ΙΠ különösen előnyösen alkalmazható ciklosporin galenikus formáinak a legkülönbözőbb célra történő előállítására.Surprisingly, it has been found that the orthorhombic crystalline source of cyclosporin, such as Cy-Α / Χ-Π and especially Cy-Α / Χ-ΙΠ, is particularly useful for the preparation of galenical forms of cyclosporin for a variety of purposes.

Úgy találtuk, hogy az olyan kristályformák alkalmazhatók a ciklosporint tartalmazó galenikus készítmények előállítására, ahol a ciklosporin stabil, finom részecskék formájában és/vagy elnyújtott stabüitású vagy hatóanyag leadású formában van jelen. Ezzel lehetővé vált ciklosporint tartalmazó rendszerek új és javított tulajdonságú formáinak előállítása, például olyanoké, amelyek elnyújtott vagy késleltetett hatóanyag leadást mutatnak, és/vagy adaptálhatók vagy alkalmasak olyan betegségek vagy állapotok kezelésére, amelyek mindeddig ellenálltak a ciklosporin-terápiának vagy amelyek a szokásos ciklosporin-terápiával nem voltak kezelhetők. Közelebbről úgy találtuk, hogy az ilyen kristályformák, például az említett finom részecske-eloszlású formák alkalmazásával olyan galenikus formák nyerhetők, amelyek topikális vagy dermális alkalmazásra, vagy topikális oftalmikus alkalmazásra, például a bőrt vagy a szemet érintő betegségek vagy állapotok kezelésére alkalmazhatók, így például ahogyan fent említettük, különösen a pszoriázis, atopikus dermatitisz, kontakt dermatitisz, Behchetféle betegség szem-tüneteinek, uveitisz és száraz szaruhártyagyulladás kezelésére. Az ilyen kristálymódosulatok alkalmazása lehetővé teszi a ciklosporin olyan injektálható formáinak előállítását is, amelyek elnyőjtott vagy késleltetett hatóanyag leadást mutatnak, és így különösen hasznosak például olyan betegségek és állapotok kezelésére, amelyeknél az adagolás megkívánt gyakorisága egyébként megakadályozná a használhatóságot, így például az ízületi vagy más betegségek kezelésére ízületbe történő injektálással, vagy a pszoriázis vagy hasonló betegségek kezelésére intra-lezionális injektálással.It has been found that crystalline forms which are useful in the preparation of galenical formulations containing cyclosporin, wherein cyclosporin is present in a stable, fine particle form and / or in a form of extended stability or release. This has enabled the production of novel and improved forms of cyclosporin-containing systems, such as those exhibiting sustained or delayed release and / or adaptable or suitable for the treatment of diseases or conditions which have hitherto been resistant to cyclosporine therapy or conventional ciclosporin therapy. were not manageable. In particular, it has been found that the use of such crystalline forms, such as the said fine particle form, provides galenical forms which are suitable for topical or dermal application or for topical ophthalmic use, for example in the treatment of skin or eye diseases or conditions. mentioned above, in particular for the treatment of the symptoms of psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, Behchet's disease, uveitis and dry corneal inflammation. The use of such crystalline modifications also enables the preparation of injectable forms of cyclosporin which exhibit suppressed or delayed release and are thus particularly useful in the treatment of diseases and conditions for which the desired frequency of administration would otherwise preclude utility such as joint or other diseases. by injection into a joint, or by intralesional injection to treat psoriasis or similar diseases.

Úgy találtuk, hogy ilyen célra az ortorombos kristályformák, különösen a CY-Α/Χ-ΠΙ sokkal alkalmasabbak, mint az egyéb hozzáférhető formák, különösen az amorf ciklosporin vagy a CY-A/X-I módosulat, például a fiziko-kémiai tulajdonságok, különösen a stabilitás és leadási tulajdonságok szempontjából, azaz a ciklosporin felszabadulása a kristályszerkezetből, és érzékenysége a szükséges eljárásokkal szemben a galenikus formulázáshoz. A CY-Α/Χ-ΙΠ forma új és előnyös ortorombos kristályforma galenikus és/vagy terápiás alkalmazáshoz.For this purpose, it has been found that orthorhombic crystalline forms, in particular CY-Α / Χ-ΠΙ, are more suitable than other available forms, in particular amorphous cyclosporin or CY-A / XI, for example, physicochemical properties, in particular in terms of stability and release properties, i.e. release of cyclosporin from the crystalline structure and sensitivity to the required procedures for galenic formulation. Form CY-Α / Χ-ΙΠ is a novel and preferred orthorhombic crystal form for galenic and / or therapeutic use.

A találmány tárgya tehát eljárás CY-Α/Χ-ΙΠ, azaz nem-szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin — különösen olyan ciklosporin, amelynek kristályszerkezete és egyéb fizikai tulajdonságai a fentiekben megadottak, illetve amelynek rönt3The present invention therefore relates to a process for the preparation of CY-Α / Χ-azaz, i.e., an unsolvated orthorhombic crystalline cyclosporin, in particular a cyclosporin having the crystalline structure and other physical properties described above or having an X-ray

-3HU 203564Β gén diffrakciós tulajdonságai a III. táblázatban és a 4. ábrán vannak megadva — előállítására, amelynek során nem-szolvatált ortorombos kristályformától eltérő formájú ciklosporint egy olyan oldószerben oldunk, amely 200-nál nagyobb molekulatömegű, polialkoxi-láncot, előnyösen polietoxivagy polipropoxi-láncot tartalmazó felületaktív anyag, előnyösen 200-800 molekulatömegű polietilén- vagy polipropilén-glikol, políoxi-etilén-szorbitán-észterek, polioxi-etilén-glikolnak átészterezett terméke, és a kapott terméket kinyerjük.Diffraction properties of the -3HU 203564Β gene in Figure III. wherein the unsolvated orthorhombic crystalline form of cyclosporin is dissolved in a solvent having a polyalkoxy chain, preferably polyethoxy or polypropoxy chain, having a molecular weight greater than 200, preferably 200-800 molecular weight polyethylene or polypropylene glycol, polyoxyethylene sorbitan esters, a transesterified product of polyoxyethylene glycol, and the resulting product is recovered.

A találmány szerinti eljárásban oldószerként előnyösen nagy molekulatömegű oldószereket, például 200-nál nagyobb molekulatömegű oldószereket alkalmazhatunk. Különösen előnyösek a nagy molekulatömegű éterek, például polimer éterek, például polialkü-éterek, például polietilén-, polipropüénglikolok. Különösen előnyösnek találtuk a 200-nál nagyobb molekulatömegű polimer étereket, éspedig a polietilén- és polipropilén-glikolokat, glicerin-polietüén-glikol-ricinolátokat és glicerín-polietilénglikol-oxi-sztearátokat, amelyek „Cremophor EL” és „Cremophor RH” néven kereskedelemben kaphatók [Fiedler, „Lexikon dér Hilfstoffe” 2. kiadás, 7, 257 és 258. o.], polioxi-etüén-szorbitán-észtereket, például amelyek Tween néven kaphatók [Fiedler, 2, 972-975. o.j, polioxi-etilén-zsírsav-észtereket, például polioxi-etilén-sztearinsav-észtereket, amelyek „Myrj” néven kaphatók [Fiedler, 2, 636.0.], továbbá természetes olajok trigliceridjének és polialkilén-polioloknak transz-észterezett termékeit, kukoricaolaj, csonthéjas olaj, mandulaolaj, dióolaj, olíva olaj, pálma olaj, és ezek keverékének polietüén-glikolokkal készült transz-észterezett termékeit, ahol a polietilén-glikolok molekulatömege 200-800, amelyek „Labrafü” néven kaphatók [Fiedler, 539.ol], Különösen előnyösek azok a polietilén-glikolok, amelyeknek molekulatömege 200600, különösen 300-400.Preferred solvents for the process of the invention are high molecular weight solvents, such as those having a molecular weight greater than 200. High molecular weight ethers, such as polymer ethers, such as polyalkyl ethers, such as polyethylene, polypropylene glycols, are particularly preferred. Particularly preferred were the polymer ethers having a molecular weight greater than 200, namely, polyethylene and polypropylene glycols, glycerol-polyethylene glycol-ricinolates, and glycerol-polyethylene-glycol-oxy-stearates which can be obtained by "Cremophor EL" and "Cremophor EL". [Fiedler, "Lexicon Dairy Hilfstoffe", 2nd edition, pp. 7, 257 and 258], polyoxyethylene sorbitan esters, e.g., available as Tween [Fiedler, 2, 972-975]. poly esters of polyoxyethylene fatty acids, such as polyoxyethylene stearic acid esters, available under the name "Myrj" [Fiedler, 2, 636.0], and transesterified products of triglycerides of natural oils and polyalkylene polyols, corn oil, bone oil transesterified products of oil, almond oil, walnut oil, olive oil, palm oil, and mixtures thereof with polyethylene glycols, wherein the polyethylene glycols have a molecular weight of 200-800, available under the name "Labrafü" [Fiedler, 539.ol], polyethylene glycols having a molecular weight of 200600, in particular 300-400.

az oldószer a fent felsoroltakon kívül egy vagy több további komponenst is tartalmazhat, például kis molekulatömegű alkoholokat és/vagy vizet, abból a célból, hogy az oldódási kristályosodási jellemzőket módosítsuk. Különösen előnyösnek találtuk azt a közeget, amely körülbelül 0,5 térfogatrész etanolból, körülbelül 8,0 térfogatrész polietüén-glikolból (300) és körülbelül 1,0 térfogatrész vízből áll.in addition to those listed above, the solvent may contain one or more additional components, such as low molecular weight alcohols and / or water, to modify the dissolution crystallization characteristics. A medium comprising about 0.5 volumes of ethanol, about 8.0 volumes of polyethylene glycol (300), and about 1.0 volumes of water has been found to be particularly preferred.

A találmány szerinti eljárás közelebbről abban áll, hogy a például amorf vagy tetragonális formájú ciklosporint a megfelelő közegben, emelt hőmérsékleten feloldjuk. Az oldási hőmérséklet a választott oldószerközegtől függ, de általában 40 °C-nál, különösen 50 °C-nál magasabb. Polietilén-glikol-alapú oldószer közegben az oldási hőmérséklet 70 °C-nál magasabb, például körülbelül 75-130 ”C. A kapott oldat a teljes tömegére számítva több mint 5%, előnyösen több mint 10% ciklosporint, például 4060%-ig terjedő, előnyösen maximum 20% ciklosporint tartalmaz. A ciklosporint ezután hűtéssel kristályosítjuk, előnyösen viszonylag hosszú időn keresztül, például 10-35 percen át, vagy hosszabb ideig, a kristály kívánt növekedésétől függően.More particularly, the process of the present invention comprises dissolving cyclosporin, for example in amorphous or tetragonal form, in an appropriate medium at elevated temperature. The dissolution temperature depends on the solvent medium chosen, but is generally higher than 40 ° C, especially 50 ° C. In a solvent medium based on polyethylene glycol, the dissolution temperature is higher than 70 ° C, for example about 75-130 ° C. The resulting solution contains more than 5%, preferably more than 10% cyclosporin, e.g. up to 4060%, preferably up to 20% cyclosporin, based on the total weight. The cyclosporin is then crystallized by cooling, preferably over a relatively long period of time, for example 10 to 35 minutes, or longer, depending on the desired crystal growth.

Kívánt esetben magképzési folyamatot alkalmazhatunk, például hangkezeléssel, vagy beoltással. Ha oldószer közegként etanol/polietilén-glikol/víz elegyet alkalmazunk, úgy találtuk, hogy a magképződés körülbelül 60-90 °C hőmérsékleten, például 65-85 °C-on, körülbelül 20 000 c.p.c. szonikus vibrációval megindítható. Ahogyan a 2. példában bemutattuk, a kristályosítás folyamán alkalmazott folyamatos szonikus kezeléssel nagyon finom eloszlású és viszonylag konstans szemcseméretű mikrokrístályokat kaphatunk.If desired, a nucleation process may be employed, for example by sonication or inoculation. When ethanol / polyethylene glycol / water is used as the solvent medium, it has been found that the nucleation at about 60-90 ° C, for example 65-85 ° C, is about 20,000 c.p.c. can be triggered by sonic vibration. As shown in Example 2, continuous sonic treatment during crystallization yields very finely divided microcrystals of relatively constant particle size.

A kristálynövekedés sebessége és a kapott kristályok mérete természetesen az alakalmazott közegtől és a kristályosítás körülményeitől függ, például attól, hogy szonikus kezelést alkalmazunk-e vagy sem, és milyen frekbenciával, a találmány szerinti eljárásban a galenikus formák előállításához a CY-Α/ΧΤΠ formát előnyösen finom szemcsemérettel, például 200 μτη-nél kisebb átlagos szemcsemérettel, előnyösen 0,5-200 pm szemcsemérettel alkalmazzuk. Ha az eredetileg kapott kristályok mérete viszonylag nagy, a készítményhez szükséges szemcseméretet természetesen szokásos aprítási eljárással, például őrléssel vagy porítással, mikronizálással vagy más méretcsökkentő eljárással beállíthatjuk. Bizonyos célra szolgáló készítmények, például bőrön helyüeg alkalmazandó készítmények esetén az őrlés vagy más hasonló módszerek nem előnyösek. Ennek az az oka, hogy az ilyen módszerekkel kapott termékek viszonylag széles szemcseeloszlással rendelkeznek, és a kristályok törése következtében durva csiszoló szerkezetűek. Ezen kívül az aprítás a természetes kristályfelületeknél ronthatja a fizikai jellemzőket, továbbá bizonyos esetekben, például steril körülmények között, például az ízületbe adagolandó galenikus készítmények előállítása céljára bonyolult és költséges módon végezhető el. Az említett okok miatt előnyösebb a találmányunk szerinti eljárást olyan módon végezni, hogy a kapott kristályok, például mikrokristályok a kívánt szemcseméret tartományban legyenek. ízületbe adagolandó, és másparenterális készítmények előállítására tehát a CY-Α/Χ-ΙΠ forma nem-aprított, mikrokristályos állapotban történő alkalmazása előnyös (azaz olyan CY-Α/Χ-ΙΠ mikrokristályok természetes vagy nem-aprított állapotban, amelyeket nem őrléssel, mikronizálással vagy más aprítási eljárással állítunk elő).Of course, the rate of crystal growth and the size of the crystals obtained will depend upon the formulation medium and the conditions of crystallization, e.g., whether or not sonic treatment is used, and the frequency at which the CY-Α / ΧΤΠ form is fine particle size, such as an average particle size of less than 200 µτη, preferably 0.5-200 µm. If the size of the initially obtained crystals is relatively large, the particle size required for the composition can, of course, be adjusted by conventional comminution techniques such as grinding or pulverizing, micronization or other size reduction techniques. For specific applications, such as topical application to the skin, grinding or the like is not preferred. The reason for this is that the products obtained by such methods have a relatively wide particle size distribution and a rough abrasive structure due to crystal breakage. In addition, comminution at natural crystalline surfaces can degrade physical properties, and in some cases, such as under sterile conditions, for example, in the preparation of galenical formulations for injection into a joint, can be complicated and costly. For these reasons, it is preferable to carry out the process of the present invention so that the resulting crystals, such as microcrystals, are within the desired particle size range. Thus, the use of the CY-Α / Χ-ΙΠ form in the non-comminuted microcrystalline state (i.e., the CY-Α / Χ-ΙΠ microcrystals in their natural or non-comminuted state, other than by grinding, micronization or by other shredding processes).

CY-Α/Χ-ΙΠ mikrokristályok előállítására, amelyek közvetlenül, nem-aprított formában alkalmazhatók, a találmány szerinti eljárást előnyösen keveréssel, például 200-300 fordulat/perc-től például 700 fordulat/perc-ig terjedő keveréssel és ultraszonikus vibrációval, például 10 000-30 000 ciklus/másodperc, előnyösen körülbelül 20 000 ciklus/másodperc vibrációval végezzük a kristályosítás folyamán.For the preparation of CY-Α / Χ-ΙΠ microcrystals which can be used directly in non-comminuted form, the process of the present invention is preferably carried out by stirring, e.g., 200-300 rpm, e.g., 700 rpm, and ultrasonic vibration, e.g. 000 to 30,000 cycles / second, preferably about 20,000 cycles / second, during the crystallization.

Az oldószer-közeg, a htés sebessége és a keverés sebessége változtatásával a kristályosítás folyamán különböző szemcseméretű CY-Α/Χ-ΙΠ mikrokristályokat állíthatunk elő a különböző galenikus készítményekhez.By varying the solvent medium, the cooling rate and the stirring rate, CY-Α / Χ-ΙΠ microcrystals of different particle sizes can be obtained during the crystallization for different galenic formulations.

Amint említettük, a találmány szerinti eljárásban a kristályosítást előnyösen steril körülmények között hajtjuk végre. A kapott CY-Α/Χ-ΙΠ forma tisztítását szokásos módon, például polietilén-glikol (300) és víz 3-4:1 térfogatarányú elegyével leöblítve, meleg vízzel mosva végezhetjük, amint ezt a pél-4HU 203564Β dákban ismertetjük. A CY-Α/Χ-ΙΠ formát célszerűen minden más formájú ciklosporintól mentesen, előnyösen tiszta vagy lényegében tiszta formában állítjuk elő. Az említett öblítés azt szolgálja, hogy amorf ciklosporin ne képződjék.As mentioned above, the crystallization in the process of the invention is preferably carried out under sterile conditions. Purification of the resulting CY-Α / Χ-ΙΠ form can be carried out in a conventional manner, for example by rinsing with a 3: 4: 1 mixture of polyethylene glycol (300) and water and washing with warm water as described in Example 4HU 203564Β. The CY-Α / Χ-ΙΠ form is conveniently prepared in the absence of any other form of cyclosporin, preferably in pure or substantially pure form. Said rinsing serves to prevent the formation of amorphous cyclosporin.

A találmány szerinti eljárás értelmében tehát ciklosporint állítunk elő az említett módszerekkel, azaz CY-Α/Χ-ΙΠ formát, ciklosporin más formáitól mentesen vagy lényegében mentesen, például lényegében mentesen amorf, CY-A/X-I vagy CY-Α/Χ-Π 10 ciklosporin formától; előnyösen CY-Α/Χ-ΙΠ formát, finom szemcseméretű formában, például a fent ismertetett szemcseméret eloszlással, például a CY-Α/Χ-ΙΠ formát tartalmazó galenikus készítmények megfelelő jellemzőkkel; adott esetben steril 15 vagy lényegében véve steril állapotban, például farmakológiái alkalmazáshoz alkalmas állapotban, különösen parenterális, például parenterális injekció, például ízületbe történő injektáláshoz alkalmas állapotban. 20Thus, according to the process of the present invention, cyclosporin is prepared by said methods, i.e., CY-Α / Χ-ΙΠ, free from or substantially free of other forms of cyclosporin, such as substantially amorphous, CY-A / XI or CY-Α / Χ-Π. cyclosporin; preferably the CY-Α / Χ-ΙΠ form, in fine particle size form, for example, with the particle size distribution described above, e.g. optionally in a sterile or substantially sterile condition, for example, suitable for pharmacological use, in particular for parenteral, for example parenteral, injection, for example, in the joint. 20

A találmány szerinti eljárással előállított nemszolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amelyThe unsolvated orthorhombic crystalline cyclosporin produced by the process of the present invention is suitable for the preparation of

a) hatóanyagként ortorombos kristályformájú ciklosporint és 25(a) cyclosporin, as an active ingredient, in orthorhombic crystalline form;

b) farmakológiailag elfogadható hígítószert vagy hordozót tartalmaz.(b) it contains a pharmacologically acceptable diluent or carrier.

A ksézítményben a ciklosporin bármilyen alkalmas ortorombos kristály formában lehet jelen, például CY-Α/Χ-Π vagy CY-Α/Χ-ΠΙ formában. A CY- 30 Α/Χ-Π forma alkalmazása azonban általában kevésbé előnyös, tekintettel fizikokémiai tulajdonságaira, amelyek kevésbé teszik alkalmassá tolerálhatóság, vagy az effektív ciklosporin tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazhatóság 35 szempontjából. Legelőnyösebb, ha a ciklosporin a kompozícióban CY-Α/Χ-ΙΠ formában, például a fenti fonnák valamelyikeként van jelen.Ciclosporin may be present in the composition in any suitable orthorhombic crystal form, such as CY-Α / Χ-Π or CY-Α / Χ-ΠΙ. However, the use of the CY-30 Α / Χ-Π form is generally less advantageous in view of its physicochemical properties which render it less suitable for tolerability or for its use in the preparation of an effective cyclosporine containing formulation. Most preferably, the cyclosporin is present in the composition in the form of CY-Α / Χ-ΙΠ, for example as one of the above forms.

Bár a ciklosporin a készítményekben szüárd (kristályos) formában van jelen, maguk a készítmé- 40 nyék bármilyen alkalmas összetétellel bírhatnak. A készítmények tehát lehetnek szilárd formájúnk, mint például kapszulák, tabletták, drazsék, porok vagy granulátumok, félszüárd forrnájúak, mint például kenőcsök, gélek, krémek vagy paszták, vala- 45 mint folyékony formájúak, mint például olyanok, amelyek a ciklosporint finom részecskék formájában (például mikronizált vagy mikroaprított formában) szuszpendálva vagy diszpergálva tartalmazzák valamilyen folyékony farmakológiai hígítószerben, 50 vagy hordozószerben, amelyben a választott kristály forma megmarad.Although cyclosporin is present in the formulations in solid (crystalline) form, the formulations themselves can have any suitable composition. Thus, the compositions may take a solid form such as capsules, tablets, dragees, powders or granules, semisolids such as ointments, gels, creams or pastes, or in liquid form such as ciclosporin in the form of fine particles (e.g. for example, in micronized or micro-comminuted form), suspended or dispersed in a liquid pharmacological diluent, or carrier, in which the crystalline form selected is retained.

Előállíthatunk olyan készítményeket, amelyek egyetlen ciklosporin-tartalmú fázisból vagy kamrából állnak, például ilyenek az egyszerű krémek, gé- 55 lek, kenőcsök stb. vagy az egyszerű egykamrás kapszulák vagy ampullák, például a kemény vagy lágy zselatin kapszulák, vagy az injekciós ampullák, vagy előállíthatunk olyan rendszereket, amelyek több fázisból vagy kamrából állnak. Ennek megfelelően ide 60 tartoznak az olyan készítmények, amelyek például egy ciklosporint tartalmazó fázisból vagy kamrából és egy vagy több nem-ciklosporin-tartalmú fázisból vagy kamrából állnak, ez utóbbiak lehetnek például bevonatok, hordozók, retardáló vagy placebo fázi- 65 sok, vagy olyan fázisok vagy kamrák, amelyek más hatóanyagot vagy ad juválószert tartalmaznak. Előállíthatunk például bevonatos tablettákat, amelyek egy ortorombos kristály formában lévő ciklosporint 5 tartalmazó magból és azt körülvevő, például más nem-ciklosporin-tartalmú bevonó fázisból vagy hasonlóból állnak, réteges tablettákat, amelyek egy, a ciklosporint ortorombos formában tartalmazó magból vagy rétegből és egy nem-ciklosporin-tartalmú magból vagy rétegből állnak, kevert granulátumokat, amelyek egy, a ciklosporint ortorombos kristály formában tartalmazó granulátum fázisból és egy második nem-ciklosporin-tartalmú granulátum fázisból állnak, felosztott kapszulákat, amelyek két vagy több kamrát tartalmaznak, amelyek például belső fallal vannak elválasztva, és amelyek közül az egyik a ciklosporint ortorombos kristály formában tartalmazza, egy pedig nem tartalmazza. Más alternatív megoldások vagy változatok szakember számára nyilvánvalóak. A készítményekben a ciklosporin előnyösen főleg vagy még előnyösebben teljesen vagy lényegében véve teljesen ortorombos kristályformában van jelen, például CY-Α/Χ-ΙΠ formában.Formulations may be prepared which comprise a single cyclosporin-containing phase or chamber, for example, simple creams, gels, ointments and the like. or simple single-chamber capsules or ampoules, such as hard or soft gelatin capsules, or injection ampoules, or systems can be provided which consist of multiple phases or chambers. Accordingly, this includes compositions comprising, for example, a phase or chamber containing a cyclosporin and one or more non-cyclosporin-containing phases or chambers, such as coatings, carriers, retarders or placebo phases, or phases. or chambers containing other active ingredient or adjuvant. For example, coated tablets consisting of a core containing a cyclosporin 5 in the orthorhombic crystal form and surrounding, such as other non-cyclosporin-containing coating phases or the like, layered tablets consisting of a core or layer containing the cyclosporin in the orthorhombic form and a non- consisting of a core or layer of cyclosporin-containing granules consisting of a granule phase containing cyclosporin in the form of an orthorhombic crystal and a second non-cyclosporin-containing granule phase, divided into capsules containing, for example, an inner wall , one of which contains cyclosporine in orthorhombic crystal form and one does not. Other alternatives or variants will be apparent to those skilled in the art. Ciclosporin is preferably present in the compositions in the crystalline form, mainly or more preferably completely or substantially completely, in orthorhombic form, for example CY-Α / Χ-ΙΠ.

A készítmények előnyösen legalább egy olyan fázist vagy kamrát tartalmaznak, ahol a ciklosporin ortorombos kristály formában, például CY-Α/Χ-ΠΙ formában van jelen, és ez a kristályfonna egyenletesen van elosztva vagy egyenletesen eloszlatható. Ilyen rendszerek például a homogén krémek, kenőcsök, gélek, stb., valamint a folyékony rendszerek, amelyekben a kristályos ciklosporin homogén eloszlásban van vagy homogénen eloszlatható, például kézi keveréssel.Preferably, the compositions comprise at least one phase or chamber wherein the cyclosporin is present in orthorhombic crystal form, such as CY-Α / Χ-ΠΙ, and this crystalline fern is uniformly distributed or evenly distributed. Such systems include, for example, homogeneous creams, ointments, gels, etc., and liquid systems in which the crystalline cyclosporin is homogeneously distributed or homogeneously distributed, for example by hand mixing.

A készítmények lehetnek például helyi alkalmazásra alkalmas készítmények, például dermális vagy oftalmikus alkalmazásra megfelelő készítmények, parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények, például infúziós vagy injekciós készítmények, beleértve a szubkután vagy intramuszkuláris injekciókat, és különösen a sebbe vagy az ízületbe adagolható injekciókat, valamint enterális adagolásra alkalmas készítmények, mint például kúpok és pesszáriumok, továbbá orális adagolási formák. Az enterális adagolási formák, például az orális készítmények azonban általában kevésbé előnyösek.The compositions may be, for example, topical formulations, such as formulations suitable for dermal or ophthalmic administration, formulations for parenteral administration, such as infusion or injection formulations, including subcutaneous or intramuscular injections, in particular injections into the wound or joint, and formulations for enteral administration. such as suppositories and pessaries and oral dosage forms. However, enteral dosage forms, such as oral formulations, are generally less preferred.

A készítményekben az ortorombos kristályos ciklosporin, például a CY-Α/Χ-ΙΠ forma finom részecskeeloszlásban, például mikronizált, mikro-eloszlatott vagy nem-aprított mikrokristályos formában van, ahogyan ezt korábban említettük. Az alkalmas részecskeméret természetesen az illető készítmény természetétől, az adagolás módjától és a kívánt hatástól függ. Általában az alkalmas részecskeméret 0,5 és 200 pm közötti. Az egyes készítmény fajtákkal, például az orális, helyi vagy injektálható formákkal kapcsolatos mérethatárokat a továbiakban tárgyaljuk.In the formulations, the orthorhombic crystalline cyclosporin, such as the form CY-Α / Χ-ΙΠ, is in a fine particle size distribution, such as micronized, micro-dispersed or non-comminuted microcrystalline form, as previously mentioned. The appropriate particle size will, of course, depend on the nature of the composition, the mode of administration and the effect desired. Generally, a suitable particle size is between 0.5 and 200 µm. The size limits for each formulation type, such as oral, topical or injectable, are discussed below.

TOPIKÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK, például dermális vagy oftalmikus alkalmazáshoz, például pszoriázis vagy atopikus dermatózis vagy a szem immunszupresszív terápiás kezelését igénylő betegségek vagy állapotok, például uveitis, konjunktivitis, például keratokonjuktivitisz sicca vagy tavaszi ke5TOPICAL PREPARATIONS, for example, for dermal or ophthalmic use, for example diseases or conditions requiring psoriasis or atopic dermatosis or immuno-suppressive therapy of the eye, such as uveitis, conjunctivitis such as keratoconjunctivitis sicca or

-5HU 203564Β ratokonjunktivitisz vagy szaruhártya átültetés kezelésére-5EN 203564Β For treatment of rat conjunctivitis or corneal transplantation

Topikális vagy dermális alkalmazásra szánt gélek, krémek, kenőcsök, stb. ismert módon állíthatók elő, így például az ortorombos kristályformájú ciklosporin alkalmas folyékony alapanyaggal, például vizes géllel, például vizes cellulóz-éter-alapo géllel és alkalmas tenzidekkel, töltőanyagokkal, stb.-vei, beleértve például az aeroszilt, történő összekeverésével.Gels, creams, ointments, etc. for topical or dermal application. They can be prepared by known methods, for example, by mixing the orthorhombic crystalline cyclosporin with a suitable liquid base such as an aqueous gel such as an aqueous cellulose ether based gel and suitable surfactants, fillers, etc., including aerosil.

A ciklosporin előnyösen finom részecskeeloszlásban, például 0,5-200 pm közötti átlagos részecskeméretű formában van jelen. Az átlagos részecskeméret előnyösen kisebb, mint 60-80 pm még előnyösebben kisebb mint 40 pm. Ennél is előnyösebben kisebb, mint 30 pm, legelőnyösebben kisebb, mint 20 pm. A részecskék méretbeli eloszlása előnyösen a lehető legszűkebb. Előnyösen az összes jelenlevő részecske mérete kisebb, mint 60-80 pm.Ciclosporin is preferably present in fine particle size distribution, for example in the form of an average particle size of 0.5-200 µm. The average particle size is preferably less than 60-80 µm, more preferably less than 40 µm. More preferably, it is less than 30 µm, most preferably less than 20 µm. Preferably, the particle size distribution is as narrow as possible. Preferably, all of the particles present are less than 60-80 µm in size.

A topikális oftalmikus alkalmazásra szánt készítmények, például a szembe történő adagolásra szánt készítmények, például a szembe történő adagolásra szánt készítmények tartalmazhatnak például alkalmas töltőanyag szuszpenziókat vagy diszperziókat, amelyek viszkózus szemcsepp készítmények vagy krémek vagy gélek formájában vannak jelen. A szembe történő adagolásra szánt készítmények esetén a jelenlevő kristályos ciklosporin részecskemérete célszerűen kisebb mint 25 pm. Előnyösebben lényegében véve minden jelenlevő részecske mérete kevesebb, mint 25 pm. a szemcsepp készítmények esetén az átlagos részecskémért 0,1 vagy előnyösebben 0,5 és 20 pm vagy előnyösebben 10 pm közötti.Formulations for topical ophthalmic administration, for example, compositions for ophthalmic administration, for example, for ophthalmic administration, may contain, for example, suitable filler suspensions or dispersions in the form of viscous eye drops or creams or gels. For formulations for ophthalmic administration, the crystalline cyclosporin present will preferably have a particle size of less than 25 µm. More preferably, substantially all of the particles present are less than 25 µm in size. in the case of eye drop formulations, the average particle size is from 0.1 or more preferably from 0.5 to 20 µm or more preferably from 10 µm.

A dermális alkalmazásra vagy a szembe történő alkalmazásra szánt készítmények esetén a hordozórendszer hidrofil-lipofil tulajdonságai attól függenek, hogy például a készítményt hol szándékozzuk alkalmazni, például attól, hogy a kezelendő bőrterület müyen tulajdonságokkal rendelkezik.In the case of formulations for dermal or ophthalmic use, the hydrophilic-lipophilic properties of the carrier system will depend, for example, on where the composition is to be applied, for example, the properties of the skin to be treated.

A topikális, különösen dermális alkalmazásra szánt készítmények célszerűen olyan hordozóközeget tartalmaznak, amelyben a hatóanyag (ciklosporin komponens) csak gyengén oldódik. Előnyös, ha a ciklosporin komponens (például CY-Α/Χ-ΓΠ) oldhatósága a készítményben kevesebb, mint 10%, előnyösen kevesebb, mint 1,0 tömeg%, még előnyösebben az oldhatóság kevesebb, mint 0,1 tömeg%, legelőnyösebben kevesebb, mint 0,001 tömeg%>.Formulations for topical application, particularly for dermal application, preferably contain a vehicle in which the active ingredient (cyclosporin component) is sparingly soluble. It is preferred that the solubility of the cyclosporin component (e.g., CY-Α / Χ-ΓΠ) in the composition is less than 10%, preferably less than 1.0%, more preferably less than 0.1%, most preferably less than 0.1% by weight. such as 0.001% by weight.

Az alkalmas hordozóközeg hidrofil, vízzel elegyedő hordozót, valamint hidrofób hordozókat tartalmaz.Suitable carriers include hydrophilic, water miscible, and hydrophobic carriers.

A hidrofil, vízzel elegyedő hordozó komponensek előnyösen viszonylag kevéssé illékonyak. Ilyen alkalmas hordozó komponensek például a folyékony polialküén-glikolok, propilén-glikol, glicerin és etilén-glikol. Alkalmas polialkilén-glikolok például különösen a folyékony polietilén-glikolok, például azok, amelyeknek molekulatömege 600-ig terjed, például azok, amelyeknek átlagos molekulatömege 250 és 450 közötti, különösen például 300.The hydrophilic water miscible carrier components are preferably relatively low volatile. Examples of suitable carrier components are liquid polyalkylene glycols, propylene glycol, glycerol and ethylene glycol. Suitable polyalkylene glycols are, for example, liquid polyethylene glycols, for example those having a molecular weight of up to 600, for example those having an average molecular weight of 250 to 450, in particular 300.

A fentiek alapján topikális alkalmazásra szánt készítmények például a következő összetétellel rendelkeznek:Based on the above, compositions for topical administration, for example, have the following composition:

C a) ciklosporin ortorombos formában, előnyö6 sen nem-szolvatált ortorombos, kristályos formában, például CY-Α/Χ-ΠΙ, például fent meghatározott formában;C a) cyclosporin in orthorhombic form, preferably in unsolvated orthorhombic crystalline form, for example CY-Α / Χ-ΠΙ, for example as defined above;

b) hidrofil, vízzel elegyedő hordozó, például a fent meghatározott, és kívánt esetbenb) a hydrophilic, water-miscible carrier, such as those defined above, if desired

c) farmakológiai tisztaságú víz.(c) water of pharmacological purity.

Az a) komponens mennyisége a készítmény teljes tömegére számítva 0,1-30,0%, különösen 0,5 és 1,0-20%, például 1,0,2,0,5,0 vagy 10,0%. A b) és c) komponens célszerűen 1:0-1:20 tömegarányban van jelen. Előnyösebben a b) és c) komponens 1:0,51:5, például 1:1^1:3, legelőnyösebben 1:1,5-1:2,5 tömegarányban van jelen.The amount of component a) is from 0.1 to 30.0%, in particular from 0.5 to 1.0 to 20%, for example 1.0, 2, 05, or 10.0% by weight of the total composition. Components b) and c) are preferably present in a weight ratio of from 1: 0 to 1:20. More preferably, components b) and c) are present in a weight ratio of 1: 0.51: 5, for example 1: 1 to 1: 3, most preferably 1: 1.5 to 1: 2.5.

Az ilyen készítmények ezenkívül tartalmaznak még:Such formulations further comprise:

d) felületaktív anyagot.d) a surfactant.

Alkalmas d) komponensek lehetnek például a következők:Suitable components d) include, but are not limited to:

d¹) Természetes növényi olajok trigliceridjeinek és polialkilén-polioloknak transz-észterezett termékei.d ¹ ) Transesterified products of triglycerides and polyalkylene polyols of natural vegetable oils.

Az ilyen transz-észterezett termékek ismertek és előállíthatók például a 3 288 824. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett általános eljárás szerint. Ide tartoznak a különböző természetes növényi olajok transz-észterezett termékei, például kukoricaolaj, mandula olaj, őrölt dió olaj, olívaolaj, és pálmaolaj, és ezek keverékeinek polietilén-glikolokkal készül tátészterezett termékei, különösen olyan polietilén-glikolokkal, amelyeknek átlagos molekulatömege 200-800. Előnyösek azok a termékek, amelyeket 2 mól természetes növényi olaj trigliceridje és 1 mól polietilén-glikol (például 200-800 átlagos molekulatömegű termék) átészterezésével állítunk elő. Számos ilyen átészterezett termék ismert, és kapható a kereskedelemben, például Labrafil védjegy alatt [Fiedler, „Lexikon dér Hilfstoffe”, 2. javított és bővített kiadás (1981), 2,539.0.]. Akészítményekben különösen előnyös a Labrafil Μ1944 CS, olaj mag olaj és polietilén-glikol átészterezett terméke, amelynek savszáma körülbelül 2, elszappanosítási száma 145-175 és jódszáma 60-90, valamint a Labrafil M 2130 CS, 12-18 szénatomos glicerid és polietilén-glikol átészterezett terméke, amelynek olvadáspontja körülbelül 35-40 °C, savszáma, elszappanosítási értéke körülbelül 185-200 és jódszáma d ) Természetes vagy hidrogénezett ricinus olaj és etilén-oxid reakciótermékei. Ezek a termékek ismert módon állíthatók elő, például természetes vagy hidrogénezett ricinus olaj etilén-oxiddal, például 1:35-1:60 mólarányban történő reagáltatásával, és adott esetben a termékből a polietilén-glikol komponens eltávolításával, például olyan módon, ahogyan az az 1 182 388 és az 1 518 819. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban le van írva. Különösen előnyösek azok a tenzidek, amelyek Cremophor védjegy alatt kaphatók. Különösen alkalmas termék a Cremophor RH 40, amelynek elszappanosítási száma körülbelül 50-éiO, savszáma, jódszáma, víztartalma (Fischer) %, N d értéke körülbelül 1,453-1,4578 és HLB értéke körülbelül 14-16; A Cremophor RH60, amelynek elszappanosítási száma körülbelül 40-50, savsrama, jódszáma , víztartalma (Fischer) 4,5-5,5%, n d értéke körül-6HU 203664Β belül 1,453-1,57 és HLB értéke körülbelül 15-17.a Cremophor EL, amelynek molekulatömege (gőz ozmometriával) körülbelül 1630, elszappanosítási száma körülbelül 65-70, savswna körülbelül 2, jódszáma körülbelül 28-32 és no értéke körülbelül 1,471. Alkalmasak továbbá a különböző Nikkol védjegy alatt kapható tenzidek, például Nikkol HCO-60. A Nikkol HCO-60 hidrogénezett ricinusolaj és etüén-oxid reakcióterméke, amelynek jelemzői a következők: savszáma 0,3, elszappanosítási száma 47,4, hidroxil értéke 42,5, pH-ja (5%) 4,6; színszáma APHA- 40; olvadáspontja 36,0 “C; fagyáspontja 32,4 ’C; víztartalmaz (%, KF) 0,03.Such transesterified products are known and may be prepared, for example, according to the general procedure described in U.S. Patent 3,288,824. These include transesterified products of various natural vegetable oils, such as corn oil, almond oil, ground nut oil, olive oil, and palm oil, and mixtures of these esterified with polyethylene glycols, in particular polyethylene glycols having an average molecular weight of 200-800. Preferred are the products obtained by transesterification of 2 moles of triglyceride of natural vegetable oil and 1 mole of polyethylene glycol (e.g., product of average molecular weight 200-800). Many of these transesterified products are known and commercially available, for example, under the trademark Labrafil (Fiedler, "Lexikon Dairy Hilfstoffe", 2nd Ed., 1981, 2,539.0). Particularly preferred in formulations are the transesterified product of Labrafil Μ1944 CS, oil kernel oil and polyethylene glycol, having an acid number of about 2, a saponification number of 145-175 and an iodine number of 60-90, and Labrafil M 2130 CS, C12-C18 glyceride and an esterified product having a melting point of about 35-40 ° C, an acid number, an saponification value of about 185-200 and an iodine number d) Reaction products of natural or hydrogenated castor oil and ethylene oxide. These products can be prepared by known methods, for example by reacting natural or hydrogenated castor oil with ethylene oxide, for example in a molar ratio of 1:35 to 1:60, and optionally removing the polyethylene glycol component from the product, e.g. No. 182,388 and German Patent Publication No. 1,518,819. Particularly preferred are the surfactants available under the trademark Cremophor. A particularly suitable product is Cremophor RH 40 having a saponification number of about 50, acid number, iodine number, water content (Fischer)%, N d of about 1.453-1.4578 and HLB of about 14-16; Cremophor RH60 has a saponification number of about 40-50, an acidram, an iodine number, a water content (Fischer) of 4.5-5.5%, an nd value of about -6HU 203664Β of 1.453-1.57 and an HLB of about 15-17a. Cremophor EL having a molecular weight (by steam osmometry) of about 1630, a saponification number of about 65-70, a savswna of about 2, an iodine number of about 28-32 and a no of about 1.471. Also suitable are various Nikkol branded surfactants, such as Nikkol HCO-60. Reaction product of Nikkol HCO-60 hydrogenated castor oil with ethylene oxide, characterized by: acid number 0.3, saponification number 47.4, hydroxyl value 42.5, pH (5%) 4.6; color number APHA- 40; mp 36.0 ° C; freezing point 32.4 'C; water content (%, KF) 0.03.

d; Polioxi-etüén-szorbitán-zsírsav-észterek, vagy poliszorbátok, például az ismert, kereskedelemben kapható termékek, például a Tween és Armotan védjegy alatt kapható termékek (v.ö. Fiedler, 2,745-746. o. és 972-975. o.). Ide tartoznak például a következő Tween termékek:d; Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or polysorbates, such as known commercial products such as Tween and Armotan (cf. Fiedler, pp. 2,745-746 and 972-975). ). Examples include the following Tween products:

2ö[polioxi-etilén(20)-szorbitán-monolaurát],2o [polyoxyethylene (20) sorbitanmonolaurate],

4ö[polioxi-etilén(20)-szorbitán-monopalmitát],N4 [polyoxyethylene (20) sorbitanmonopalmitate],

6<?[polioxi-etilén(20)-szorbitán-monosztearát],6 <? [Polyoxyethylene (20) sorbitanmonostearate],

65[polioxi-etilén(20)-szorbitán-trisztearát],65 [polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate],

80[polioxi-etilén(2O)-szorbitán-monooleát],80 [polyoxyethylene (H2O) sorbitanmonooleate],

S5[polioxi-etilén(20)-szorbitán-trioleát], [polioxi-etilén(4)-szorbitán-monolaurát], [polioxi-etüén(4)-szorbitán-monosztearát], ésS5 [polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate], [polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate], [polyoxyethylene (4) sorbitan monostearate], and

S^[polioxi-etilén(5)-szorbitán-monooleát]. d ) Polioxi-etilénezett zsírsav-észterek, például polioxi-etilén-sztearinsav-észterek, amelyek Myrj védjegy alatt kereskedelemben kaphatók (v.ö. Fiedler, 2,636. oldal), valamint a polioxi-etilén-zsírsavészterek, amelyek Cetiöl HE védjegy alatt kaphatók (v.ö. Fiedler, 7, 228. o.), polioxi-etilén-zsíralkoholéterek, például polioxi-etüén-sztearil-éter, oleiléter vagy cetil-éter, például a Brij védjegy alatt kapható termékek (v.ö. Fiedler, 7, 184-186), például Brij 78 és 96, és a Cetomacrogel 1000 (v.ö. Fiedler, 7,2^9).S ^ [polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate]. d) Polyoxyethylene fatty acid esters, such as polyoxyethylene stearic acid esters, commercially available under the trademark Myrj (cf. Fiedler, p. 2,636) and polyoxyethylene fatty acid esters available under the trademark Cetiöl HE (cf. Fiedler, 7, 228), polyoxyethylene fatty alcohol ethers, such as polyoxyethylene stearyl ether, oleyl ether or cetyl ether, such as those available under the trademark Brij (cf. Fiedler, 7, 184-186), such as Brij 78 and 96, and Cetomacrogel 1000 (cf. Fiedler, 7.2-9).

dj Polioxi-etilén-polioxi-propüén kopolimerek, például a Pluronic és Emkalyx védjegy alatt kapható termékek (v.ö. Fiedler, 2,720-722).dj Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers such as those available under the trademarks Pluronic and Emkalyx (cf. Fiedler, 2,720-722).

d ) Szorbitán zsírsav-észterek, például a Span védjegy alatt kapható termékek, például a szorbitán-monolauril-, -monopalmital-, -monosztearil-, trisztearil-, -monooleil- és -trioleil-észterek (v.ö. Fiedle^, 2,850-851. o.).d) Sorbitan fatty acid esters, such as those available under the trademark Span, such as sorbitan monolauryl, monopalmital, monostearyl, tristearyl, monooleil and trioleyl esters (cf. Fiedle, 2,850). -851).

d ) Részlegesen észterezett gliceridek, például mono- és/vagy diglicerid komponensek, például kevert mono(di-(triglicerid)szabad glicerin alapú felületaktív anyagok, valamint például glicerin-monosztearátok és glicerin-monooleátok. Ilyen termékek például az Imwitor védjegy alatt kapható termékek (v.ö. Fiedler, 7,491), például az Imwitor 191 és az Imwitor 780, valamint a Softigen (v.ö. Fiedler, 2, 833^ például a Softigen 701.d) Partially esterified glycerides, such as mono- and / or diglyceride components, such as mixed mono (di- (triglyceride) free glycerol based surfactants, and, for example, glycerol monostearates and glycerol monooleate. cf. Fiedler, 7,491), such as Imwitor 191 and Imwitor 780, and Softigen (cf. Fiedler, 2, 833), e.g., Softigen 701.

d Ionos felületaktív anyagok, vagy emulgeálószerek, mint például nátrium-lauril-szulfát és nátrium-cetosztearil-szulfát.d Ionic surfactants or emulsifiers such as sodium lauryl sulfate and sodium cetostearyl sulfate.

A d) komponensek a készítmény teljes tömegére számítva előnyösen maximum 30%, még előnyösebben maximum 15% mennyiségben vannak jelen. Legelőnyösebben a d) komponensek a készítmény teljes tömegére számítva 0,5-10%, például 1,0% mennyiségben varrnak jelen.Components d) are preferably present in an amount of up to 30%, more preferably up to 15%, by weight of the total composition. Most preferably, the components d) are present in an amount of 0.5 to 10%, for example 1.0%, based on the total weight of the composition.

A készítmények előnyösen tartalmaznak még:Preferably, the compositions further comprise:

e) töltőanyagokat.(e) fillers.

Előnyös e) komponensek például:Preferred components e) include:

e¹) Polimetakrilát gyanták, például az Eudispert védjegy alatt kapható termékek (v.o. Fiedler, 7, 371-372)e²) Cellulóz-származékok, például etil-, propil-, metil-, hidroxi-propil-metil-, és karboxi-metil-cellulóz-származékok.e ¹ ) Polymethacrylate resins such as those available under the trademark Eudispert (vo Fiedler, 7, 371-372) e ² ) Cellulose derivatives such as ethyl, propyl, methyl, hydroxypropylmethyl, and carboxy cellulose derivatives.

ej polivinil gyanták, például polivinil-alkoholok és pllivinil-pirrolidonok, valamint más polimer anyagok, például zselatinok, alginátok, pektinek, tragant nyálka, gumiarábikum, xantán, gumi, poliakrilsavak, mint például a Carbopol védjegy alatt kapható termékek (v.ö. Fiedler, 7,206-207).ej polyvinyl resins such as polyvinyl alcohols and pllivinylpyrrolidones as well as other polymeric materials such as gelatins, alginates, pectins, tragant mucus, gum arabic, xanthan, gum, polyacrylic acids such as those available under the trademark Carbopol (cf. Fiedler). , 7,206-207).

e⁴) Más anyagok, mint például szilikagél, bentonit és magnézium-alumínium-szilikát.e ⁴ ) Other materials such as silica gel, bentonite and magnesium aluminum silicate.

Az e) komponens a készítmény egész tömegére ./ számítva előnyösen legfeljebb 20%, előnyösebben legfeljebb 10% mennyiségben van jelen, még előnyösebben az e) komponens a készítmény teljes tömegére számítva 0,5-15%, például 1,0-3,0% mennyiségben van jelen.Preferably, component e) is present in an amount of up to 20%, more preferably up to 10%, based on the total weight of the composition, more preferably, component e) is present in an amount of 0.5-15%, e.g. is present in%.

A készítmények előnyösen tartalmazhatnak még mikrobaellenes szert, például metil-parabent, propil-parabent, benzalkónium-kloridot vagy benzilalkoholt, előnyösen a készítmény teljes tömegére számítva 0,05-0,5%, vagy benzil-alkohol esetén legfeljebb 2,0%, például körülbelül 0,1%, vagy benzilalkohol esetén körülbelül 1,0% mennyiségben.Preferably, the compositions may further comprise an antimicrobial agent such as methyl paraben, propyl paraben, benzalkonium chloride or benzyl alcohol, preferably 0.05-0.5% by weight of the total composition, or up to 2.0% for benzyl alcohol, e.g. about 0.1%, or about 1.0% for benzyl alcohol.

Hordozóközegként alkalmazhatunk továbbá hidrofób anyagokat, például olyanokat, amelyek megfelelnek a fentiekben ismertetett, a hatóanyaggal kapcsolatos oldhatósági kívánalmaknak. A további előnyös készítmények például topikális alkalmazás céljára, tehát a következő összetétellel rendelkeznek:Additionally, hydrophobic materials such as those meeting the solubility requirements for the active ingredient described above may also be used as carriers. Other preferred compositions are, for example, for topical administration, and thus have the following composition:

c² a) ciklosporin ortorombos formában, előnyösen nem-szolvatált ortorombos kristályformában, például CY-A/X-IH formában, ahogyan fent ismertettük.c ² a) cyclosporin in orthorhombic form, preferably in unsolvated orthorhombic crystalline form such as CY-A / X-IH as described above.

f) Hidrofób hordozó, például a fent ismertetett.f) Hydrophobic carrier such as those described above.

Az a) komponens mennyisege előnyösen megfelel a C¹ pont alatt ismertetettnek, f) komponensként alkalmazhatunk például kőolajszármazékokat, például ásványi olajokat, zsírokat és zseléket, mint például petrolátumot (ásványi zsír vagy kőolaj zselé), folyékony petrolátumot (fehér ásványi olajat) vagy folyékony paraffint) vagy bármilyen ismert Vaseline védjegy alatt kapható terméket (v.ö. Fiedler 2, 986), valamint nemionos lanolin alapú származékokat, mint például az amerchol védjegy alatt kapható termékeket, például Amerchol CAB (Fiedler, 7, 119-120).The amount of component (a) is preferably as described under C ( ¹ ), and component (f) is, for example, petroleum derivatives such as petroleum oils, fats and gels, such as petrolatum (mineral fat or petroleum jelly), liquid petrolatum (white mineral oil) or liquid paraffin ) or any known Vaseline trademarked product (cf. Fiedler 2, 986) and nonionic lanolin-based derivatives such as the amerchol trademarked product such as Amerchol CAB (Fiedler, 7, 119-120).

További előnyös f) komponens lehet például valamely természetes vagy hidrogénezett növényi olaj és zsír, például frakcionált kókuszolaj, mint például Miglyol védjegy alatt kapható termékek, például Miglyol 812 (v.ö. Fiedler, 2, 616) és földimogyoró olaj és telített földimogyoró olaj, valamint hosszú szénláncú vagy elágazó szénláncú alkoholok és zsírsav-észterek, mint például sztearil-alkohol, cetilpalmitát és 2-oktil-dodekanol, amelyek Eutagol G védjegy alatt kaphatók (v.ö. Fiedler, 7,375).Other preferred component (f) include, for example, natural or hydrogenated vegetable oils and fats, such as fractionated coconut oil such as Miglyol branded products such as Miglyol 812 (cf. Fiedler, 2, 616) and peanut oil and saturated peanut oil, and long chain or branched alcohols and fatty acid esters such as stearyl alcohol, cetyl palmitate and 2-octyldodecanol available under the trademark Eutagol G (cf. Fiedler, 7,375).

-7HU 203564Β-7HU 203564Β

Az ilyen készítmények tartalmazhatnak továbbá egy vagy több d) és e) komponenst, valamint egy vagy több mikrobaellenes szert, például olyanokat, amelyeket fent ismertettünk.Such compositions may further comprise one or more components d) and e) and one or more antimicrobial agents such as those described above.

A készítmények különösen tartalmazhatnak egy 5 vagy több d) komponenst, előnyösen legfeljebb 30%, még előnyösebben legfeljebb 20%, célszerűen 1-15% mennyiségben a készítmény teljes tömegére számítva.In particular, the compositions may contain 5 or more components d), preferably up to 30%, more preferably up to 20%, preferably 1-15%, based on the total weight of the composition.

A C pont alatt ismertetett hidrofób bázisú ké- 10 szítmények, amelyek d) komponensként emulgeálószert tartalmaznak, elkészíthetők krémek vagy emulziók formájában is, további víz adagolásával. A kapott krémek vagy emulziók lehetnek olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusúak. A készítmények- 15 ben jelenlevő víz mennyisége ennek megfelelően 5 és 80 tömeg% között változhat, előnyösen 20-70 tömeg%.The hydrophobic base formulations described in (C) containing emulsifier component (d) may also be formulated as creams or emulsions by the addition of additional water. The resulting creams or emulsions may be of the oil-in-water or water-in-oil type. Accordingly, the amount of water present in the compositions may range from 5 to 80% by weight, preferably from 20 to 70% by weight.

Az adott esetben jelenlevő e) komponens és a mikróbaellenes szer mennyisége hasonló a C¹ pont 20 alatt ismertetett készítményekben jelenlévő menynyiséggel. Alkalmazáskor a topikális készítmények mennyisége változó a készítmény koncentrációjától, a kezelendő állapottól és az elérendő hatástól, valamint dermális alkalmazáskor a befedendő terű- 25 lettől függően. Dermális alkalmazásra szánt készítmények esetén, például a pszoriázis vagy atopikus dermatózis kezelésére az alkalmazott mennyiség annyi, hogy napi kétszeri, a kívánt helyre történő adagolással a ciklosporin dózis 0,1 -5 mg/cm², pél- 30 dául körülbelül 0,5 mg/cm² legyen. Oftalmikus készítmények esetén az adagolást célszerűen 0,1-10 tömeg%, például 1,0 vagy 2,0 tömeg% ciklosporint tartalmazó készítménnyel napi 1-3-szór szembe cseppentve végezzük. 35The amount of component e) and the antimicrobial agent, if present, are similar to the amount present in the compositions described under C ¹ point 20. The amount of topical formulations to be employed will vary with the concentration of the formulation, the condition to be treated and the effect to be achieved, and, for dermal application, the area to be covered. In the case of formulations for dermal application, for example for the treatment of psoriasis or atopic dermatosis, the dosage is 0.1 to 5 mg / cm ² , for example about 0.5 mg / day, when administered twice daily at the desired site. cm ² . In the case of ophthalmic compositions, the administration is conveniently carried out in a formulation containing from 0.1 to 10% by weight, e.g. 35

INJEKTÁLHATÓ KÉSZÍTMÉNYEK, például szubkután, intramuszkuláris vagy más parenterális injekciók, ideérve különösen az ízületbe adagolható injekciókat, például az ízületi betegségek, mint 40 például a reumás ízületi gyulladás kezelésére vagy a sebbe történő injektálás céljára, például pszoriázis kezeléséreINJECTABLE PREPARATIONS, for example, subcutaneous, intramuscular or other parenteral injections, including, in particular, intra-articular injections, for the treatment of arthritis, such as rheumatoid arthritis, or for injection into the wound, e.g., psoriasis.

Diszperziók, szuszpenziók, emulziók és hasonló injekciós készítmények ismert és általánosan alkal - 45 mázott módszerekkel, állíthatók elő, így például a finom részecskeeloszlású ortorombos kristályformájú ciklosporin alkalmas emulgeálószer, felületaktív anyag, stabilizálószer vagy flokkulálószer adagolása mellett folyékony hordozóban törté- 50 nő diszpergálásával, szuszpendálásával vagy másfajta eloszlatásával. Az ilyen kompozíciókban a ciklosporin komponens átlagos részecskemérete d μυη, előnyösebben 2 pjn, legelőnyösebben pjn. Célszerűen az átlagos részecskeméret 0,1 vagy 0,5-től 20, 55 vagy 100 (xm-ig terjed.Dispersions, suspensions, emulsions and similar injection compositions may be prepared by known methods and techniques, such as, for example, a finely divided orthorhombic ciclosporin by the addition of a suitable emulsifier, surfactant, stabilizer, or flocculating agent, or by dispersing in a liquid carrier. with a different kind of distribution. In such compositions, the average particle size of the cyclosporin component is d μυη, more preferably 2 pjn, most preferably pjn. Preferably, the average particle size is from 0.1 or 0.5 to 20, 55 or 100 µm.

Ha az injektálható formákat például szubkután vagy intramuszkuláris injekciók formájában kívánjuk adagolni, akkor például a depo-hatás elérése érdekében nagyobb részecskeméretet lehet alkalmaz- 60 ni. Ha a készítményt sebbe, vagy különösen ízületbe kívánjuk injektálni, akkor finomabb részecskeeloszlás szükséges. Ilyen esetekben az átlagos részecskeeloszlás például 0,1 vagy 0,5 pm-től 20 jxmig, például körülbelül 5-15 pjn-ig terjedhet. 65For example, when injectable forms are to be administered subcutaneously or by intramuscular injection, a larger particle size may be used to achieve depot effect. If the composition is to be injected into a wound, or especially into a joint, a finer particle size distribution is required. In such cases, the average particle size distribution may be, for example, from 0.1 or 0.5 µm to 20 µm, for example from about 5 to 15 µm. 65

Az injektálható készítmények részecskéinek stabilizálása érdekében, például azért, hogy megakadályozzuk a nagyobb kristályos részecskék arányának növekedését a kisebb részecskék rovására, a részecskeeloszlás előnyösen a lehető legegyenletesebb kell legyen. A maximális és a minimális részecskeméret közötti eltérés célszerűen nem haladhatja meg körülbelül az 50 μΐη-t, előnyösen körülbelül a 20 (im-t.In order to stabilize the particles of the injectable compositions, for example to prevent the proportion of larger crystalline particles from increasing at the expense of the smaller particles, the particle distribution should preferably be as uniform as possible. The difference between the maximum and minimum particle size should preferably not exceed about 50 μΐη, preferably about 20 µm.

Bár a kívánt részecskeméretet elérhetjük alkalmas aprítási eljárással, például mikronizálással, a részecskék méretbeli eltérésének minimalizálására, törött részecskék jelenlétének kiküszöbölésére, például a nedvesíthetőségi jellemzők megtartására, és a megkívánt sterilitás könnyebb betartása érdekében előnyös, ha nem-aprított mikrokristályokat alkalmazunk, például olyanokat, amelyeket a kívántnak megfelelő méretűre növesztettünk.Although the desired particle size can be achieved by a suitable comminution method, such as micronization, minimizing particle size differences, eliminating the presence of broken particles, such as retaining wettability characteristics, and preferring non-comminuted microcrystals, e.g. to the desired size.

Az injektálható készítmények tehát előnyösen a következő komponensekből állnak:Thus, injectable compositions preferably comprise the following components:

C³ a) finom részecskeeloszlású, ortorombos, előnyösen nem-szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin, például CY-a/Χ-ΠΙ forma, például fent meghatározott valamely forma, különösen a nem aprított ftenil-forma,C ³ a) cyclosporine of fine particle size, orthorhombic, preferably unsolvated orthorhombic crystalline form, for example CY-a / Χ-ΠΙ form, for example a form as defined above, in particular non-crushed phenyl form,

b) injektálható hordozóközegben eloszlatva vagy abban eloszlatható formában.(b) dispersible or dispersible in an injectable carrier medium.

Alkalmas hordozóközeg különösen a farmakológiái tisztaságú víz.Particularly suitable carriers are water of pharmacological purity.

A C³ pont alatt meghatározott készítmények célszerűen tartalmaznak még:Preparations as defined in point C ^{3 also} preferably contain:

g) felületatkív anyagot, diszpergálószerként vagy emulgeálószerként és/vagy flokkulálószerként, a részecskék eloszlásának fenntartására a hordozóközegben.g) surface active agents, as dispersants or emulsifiers and / or flocculants, to maintain the distribution of the particles in the carrier medium.

Előnyös g) felületaktív anyag például a polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterek vagy poliszorbátok, például azok, amelyeket a d³) pont alatt felsoroltunk, például a Tween 80 vagy a Polysorbate 80 (Fiedler, 2,746). Alkalmas g) flokkulálószerek például az etilén-diamin-tetraacetát és ennek sói, például kalcium-EDTA és a nátrium-EDTA, valamint más ekvivalens kelátképző szerek, és peptizáló szerek, mint például a borostyánkősav és a citromsav.Preferred g) surfactants are, for example, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or polysorbates, such as those listed under (d) ( ³ ), such as Tween 80 or Polysorbate 80 (Fiedler, 2,746). Suitable g) flocculants are, for example, ethylenediaminetetraacetate and its salts, such as calcium EDTA and sodium EDTA, and other equivalent chelating agents, and peptic agents, such as succinic acid and citric acid.

A részecskeméret eloszlás fenntartása érdekében célszerű egy stabilizálószert is alkalmazni. Alkalmas stabilizálószerek például a zselatinok vagy módosított zselatinok, mint például a Gelafundin és a Haemaccel védjegy alatt kapható termékek, vagy a nagy tisztaságú kollagén hidrolizátumok hideg vízbenpldható zselatinjai.A stabilizer is also useful to maintain particle size distribution. Suitable stabilizers are, for example, gelatins or modified gelatins, such as those available under the trademarks Gelafundin and Haemaccel, or cold water-soluble gelatines of high purity collagen hydrolyzates.

A C³ pont alatt ismertetett készítmények szintén tartalmazhatnak egy vagy több mikróbaellenes szert, például azokat, amelyeket fent ismertettünk, valamint peptizáló szereket, mint például borostyánkősavat vagy citromsavat.The compositions described under C ³ may also contain one or more antimicrobial agents such as those described above, as well as peptic agents such as succinic acid or citric acid.

A C³ készítményekben az a) és b) komponens aránya előnyösen 1:10-1:1000, előnyösebben 1:501:200, például körülbelül 1:100.AC ^three formulations the ratio of component a) and b) is preferably 1: 10-1: 1000, preferably 1: 501: 200, for example about 1: 100th

A részecske stabilitás lehető legkisebb mértékben történő megzavarása érdekében a g) komponensként jelenlévő felületaktív anyagok a lehető legkisebb koncentrációban vannak jelen, például 0,1-2,0%, célszerűen körülbelül 1,0% mennyiségben az a) komponens tömegére számítva. Ha flokku-8HU 203564Β lálószert alkalmazunk, annak aránya az a) komponens tömegéhez viszonyítva 1:3-1:8, például körülbelül 1:5. Ha stabilizálószert alkalmazunk, akkor azIn order to minimize disruption of the particle stability, the surfactants present as component g) are present in the lowest possible concentration, for example 0.1 to 2.0%, preferably about 1.0% by weight of component a). When used as a flocculant, the ratio of flocculant to component a) is from 1: 3 to 1: 8, for example about 1: 5. If a stabilizer is used, it is

a) komponens és a stabilizálószer tömegaránya célszerűen 1:5-1:30, előnyösen 1:10-1:30, például kö- 5 rülbelül 1:20. Ha peptizálószert alkalmazunk, akkor az a) komponens tömegéhez viszonyított aránya célszerűen 1:1-1:10, például körülbelül 1:15.The weight ratio of component a) to stabilizer is suitably 1: 5 to 1:30, preferably 1: 10 to 1:30, for example about 1:20. If a peptinating agent is used, the ratio by weight of component a) is preferably from 1: 1 to 1:10, for example about 1:15.

Az injektálható kompozíciókban a ciklosporin mennyisége széles határok között változhat, éspedig 10 például a kezelendő állapottól, az injektálás helyétől, és a kívánt hatástól függően, például attól függően, hogy depo-hatást kívánunk-e elérni, vagy viszonylag gyors leadást a környező szövetekbe. Célszerűen az egyes dózisegységek körülbelül 10-500 15 mg, különösen körülbelül 20-100 mg ciklosporint tartalmaznak dózisonként.The amount of cyclosporin in the injectable composition can vary widely, for example depending on the condition being treated, the site of injection, and the desired effect, such as whether to depot or relatively fast delivery to the surrounding tissue. Preferably, each dosage unit contains from about 10 to about 500 mg of ciclosporin, in particular from about 20 to about 100 mg, per dose.

A dózis fonnák tartalmazhatnak több komplex rendszert például állhatnak kétkamrás fecskendőből vagy fecskendő készletből, amely a ciklosporin 20 az alkalmas komponensekkel, például stabilizálószerrel vagy mikróbaellenes szerrel az első kamrában található, a hordozóközeg pedig a második kamrában, a két kamra komponenseit például a fecskendő dugattyúja segítségével keverjük össze. 25 Az ilyen kétkamrás fecskendő rendszerek jól ismertek.The dosage form may comprise a plurality of complex systems, for example consisting of a dual chamber syringe or syringe set, which is mixed with cyclosporin 20 with suitable components, such as a stabilizer or antimicrobial agent, in the first chamber, and together. Such dual chamber syringe systems are well known.

ORÁLIS DÓZISFORMÁK, például autoimmun és más betegségek és állapotok kezelésére, 30 például transzplantátum kilökődés megelőzéséreORAL DOSAGE FORMS, e.g., for the treatment of autoimmune and other diseases and conditions, such as for the prevention of graft rejection.

Ahogy fentebb említettük a készítmények orális formában kevésbé fontosak.As mentioned above, the formulations are less important for oral administration.

Orális dózisformákat alkalmas hordozók vagy hordozóközegek alkalmazásával, ismert módon ál- 35 líthatunk elő. Folyékony vagy félszilárd orális dózisformák tartalmazhatnak például ciklosporint ortorombos kristályos formában, például CY-A/XΠΙ formában, farmakológiailag elfogadható hígítószerekkel vagy hordozókkal, amelyekben a kris- 40 tályforma oldhatatlan vagy lényegében véve oldhatatlan. Ilyen hordozók és hígítók például a természetes növényi olaj trigliceridek és polialkilén-poliolok átészterezett termékei, amelyeket a d¹) pont alatt ismertettünk, például a Labrafil, valamint tér- 45 mészetes vagy hidrogénezett ricinusolaj és etilénoxid reakciótermékei, amelyeket d² pont alatt ismertettünk, különösen a folyékony Cremophore termékek, például Cremophore EL.Oral dosage forms may be formulated using conventional vehicles or carriers in a known manner. Liquid or semi-solid oral dosage forms may contain, for example, cyclosporine in orthorhombic crystalline form, such as CY-A / XΠΙ, with pharmacologically acceptable diluents or carriers in which the crystalline form is insoluble or substantially insoluble. Such carriers and diluents, for example natural vegetable oil triglycerides and described below polyalkylene polyols are the transesterification products point which gives ^1), for example Labrafil and space 45 lime packed or hydrogenated castor oil and ethylene oxide reaction products, which have been described under d ² points, in particular the liquid Cremophore products such as Cremophore EL.

A ciklosporin előnyösen finom részecskeelosz- 50 lásban van jelen, például 0,5-200 pm átlagos részecskemérettel, különösen például 0,5-30 pm-ig terjedő, előnyösen kisebb mint 20 pm, például 0,510 pm részecskeméret.Ciclosporin is preferably present in a fine particle size distribution, for example with an average particle size of 0.5 to 200 µm, in particular 0.5 to 30 µm, preferably less than 20 µm, for example 0.510 µm.

Az adagolás megkönnyítésére az említett készít- 55 menyeket célszerűen kemény vagy puha zselatin kapszulákba töltjük.For ease of dosing, said formulations are preferably filled into hard or soft gelatin capsules.

Orális adagolás céljára a dózisegységek célszerűen 25-75, egészen 200-ig, például 50-100 mg ciklosporint tartalmaznak dózisegységenként. Az ilyen 60 készítményeket például napi 1-4 alkalommal adagoljuk a szérum megkívánt ciklosporin koncentrációjának elérése érdekében (például RIA útján meghatározva), a szokásos ciklosporin terápiával, például a hozzáf érhető ciklosporin orális oldatokkal 65 elért koncentrációhoz hasonlóan.Dosage units for oral administration preferably contain from 25 to 75, up to 200, for example, 50 to 100 mg of cyclosporine per dosage unit. For example, such formulations 60 are administered 1 to 4 times daily to achieve the desired serum concentration of ciclosporin (e.g., as determined by RIA), similar to that achieved with conventional ciclosporin therapy, such as available cyclosporin oral solutions.

A készítményekben alkalmazott komponensek farmakológiailag elfogadható termékek.The components used in the formulations are pharmacologically acceptable products.

Más galenikus formák, ekvivalens vagy alternatív módon történő adagolásra szakember számára ismert módon állíthatók elő.Other galenical forms may be prepared, for equivalent or alternative administration, in a manner known to those skilled in the art.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.The following examples illustrate the process of the invention.

7. példaExample 7

CY-Α/Χ-ΠΙ kristályforma előállításaPreparation of CY-Α / Χ-ΠΙ crystalline form

a) 100 g amorf ciklosporint feloldunk keverés közben 400 g polietilén-glikol 300-ban 50 ’C-on. A CY-A/XIII képződése nem sokkal az oldódás után megindul. Az oldatot 24-48 óra hosszat 35-40 ’Con állni hagyjuk a kristályosodás teljessé válásáig, majd élénk keverés közben 1000 ml vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk a maradék polietilén-glikol eltávolítására, és megszárítjuk, így a CY-A/X-III kristályformát kapjuk, ami csekély oldószert tartalmaz. Ορ.: 185 ’C.a) 100 g of amorphous cyclosporin are dissolved with stirring in 400 g of polyethylene glycol 300 at 50 ° C. Formation of CY-A / XIII begins shortly after dissolution. The solution was allowed to stand at 35-40 'Con for 24-48 hours until crystallization was complete and then diluted with 1000 ml of water with vigorous stirring. The resulting precipitate was filtered off, washed with water to remove residual polyethylene glycol and dried to give CY-A / X-III crystalline form which contained little solvent. .:Ρ .: 185 'C.

Részecskeméret: körülbelül 100-200 pm. CY-Α/Χ-ΠΙ kristályforma hasonló módon állítható elő polietilén-glikol 300 helyett más oldószert alkalmazva.Particle size: about 100-200 µm. The CY-Α / Χ-ΠΙ crystalline form can be similarly prepared using other solvents instead of polyethylene glycol 300.

Oldószer Solvent Kapott CY-Α/Χ-ΠΙ olvadáspontja (’C) CY-Α / Χ-ΠΙ melting point obtained ('C) b) Polietilén-glikol b) Polyethylene glycol 300/Cremophore RH 40 300 / Cremophore RH 40 (1:1 térf.arány) (1: 1 volume ratio) nem mértük we didn't measure c) Cremophore EL (c) Cremophore EL 190 190 d) Solutol HS15 d) Solutol HS15 (v.ö. Fredler 2,1125) (cf. Fredler 2,1125) 188 188 e)Gelucire44/14 e) Gelucire44 / 14 (v.ö.Fiedler/,551) (V.ö.Fiedler / 551) 180 180 f)Myrj52 f) Myrj52 188 188 g) Tween 80 g) Tween 80 186 186 h) Cremophor RH40 h) Cremophor RH40 190 190

A kapott kristályok átlagos részecskemérete minden esetben 50 és 200 pm közötti. A kristályszerkezet megegyezik a fent meghatározottal. A röntgendiffrakciós adatokat a ΠΙ. táblázatban foglaltuk össze és a 4. ábrán mutatjuk be.In each case, the resulting crystals have an average particle size of between 50 and 200 µm. The crystal structure is as defined above. The X-ray diffraction data are shown in ΠΙ. Table 4 and is shown in Figure 4.

2. példaExample 2

CY-Α7Χ-ΠΙ kristályforma előállítása g CY-A/X-I kristályformájú ciklosporint feloldunk 60 ml etanolban, és 60 ’C alatt, csökkentett nyomáson desztillálva az eredeti térfogat 1/6 részére bepároljuk. Ezután 50-85 ’C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 160 ml polietilén-glikolt (móltömeg: 300) és 20 ml vizet, majd 300 fordulat/perc sebességgel keverjük. Egy 20000 c.p.c.-vel működő ultrahang vibrátort állítunk be. A magképződést 65-75 ’C-on 3-5 percig iniciáljuk. A kapott iszperziót 700 fordulat/perc keverés és ultrahang vibráció közben, 10-20 perc alatt fokozatosan 40 ’C-ra hütjük. A kapott sűrű, pasztaszerű elegyet leszűrjük, polietilén-glikollal (móltömeg: 300) és vízzel (3:1 térfogatarány) leöblítjük, 30 ’C-os vízzel mossuk, ésPreparation of CY-Α7Χ-ΠΙ Crystalline Cyclosporin g CY-A / X-I crystal form is dissolved in 60 ml of ethanol and concentrated under reduced pressure at 60 ° C to 1/6 of the original volume. Then, 160 ml of polyethylene glycol (molecular weight: 300) and 20 ml of water are slowly added at 50-85 ° C, followed by stirring at 300 rpm. An ultrasonic vibrator operating at 20,000 c.p.c. The nucleation is initiated at 65-75 ° C for 3-5 minutes. The resulting dispersion was cooled gradually to 40 ° C over 10-20 minutes with 700 rpm stirring and ultrasonic vibration. The resulting thick paste-like mixture was filtered, rinsed with polyethylene glycol (molar weight: 300) and water (3: 1 by volume), washed with water at 30 ° C, and

-9HU 203564Β vákuumban 50 °C-on megszárítjuk, így CY-Α/Χ-ΓΠ kristályokat kapunk tiszta formában. Op.: 192 °C.It is dried in vacuo at 50 ° C to give CY-Α / Χ-ΓΠ crystals in pure form. Mp 192 ° C.

Részecskeméret: 3-15 p.m.Particle size: 3-15 p.m.

A kristályszerkezet megegyezik a fentiekkel, a röntgendiffrakciós adatokat a ΙΠ. táblázatban foglaltuk össze, és a 4. ábrán ábrázoltuk.The crystal structure is the same, the X-ray diffraction data is a. Table 4 and is shown in Figure 4.

Ismételt kísérletek azt mutatják, hogy a kristály méretét a magképzés hőmérséklete és a kristálynövekedés sebessége inkább befolyásolja, mint az eljárás időtartama. így 75 °C-on végzett magképzéssel, és folyamatos kristályosítással ugyanazon a hőmérsékleten, körülbelül 50 pm átlagos részecskeméretű kristályokat kapunk.Repeated experiments show that the crystal size is influenced by the nucleation temperature and crystal growth rate rather than by the duration of the process. Thus, nucleation at 75 ° C and continuous crystallization at the same temperature give crystals having an average particle size of about 50 µm.

3. példaExample 3

Orális alkalmazásra szánt galenikus forma előállításaPreparation of a galenical form for oral use

3.1 Zselatinba kapszulázott készítmény I tömeg%, az 1. példa szerinti módon előállított CY-A/X-IH kristályok Gelucire 44/14 termékkel készült szuszpenzióját emelt hőmérsékleten, kolloid malomban 0,5-10 pm részecskeméretűre őriünk. 250 mg őrölt szuszpenziót 2 méretű kemény zselatin kapszulába töltünk, így mindegyik 50 mg ciklosporint tartalmaz hatóanyagként.3.1 Gelatin Encapsulated Composition A suspension of I% by weight of CY-A / X-IH crystals prepared in Example 1 with Gelucire 44/14 was elevated at a temperature of 0.5 to 10 µm in a colloidal mill at elevated temperature. 250 mg of the ground suspension are filled into 2 size hard gelatin capsules, each containing 50 mg of cyclosporin as active ingredient.

3.2 Zselatinba kapszulázott készítmény II3.2 Preparation encapsulated in gelatin II

Az 1. példa szerinti módon előállított C-Α/Χ-ΓΠ kristályokat kolloid malomban 0,5-20 pm részecskeméretűre őriünk. 50 mg őrölt terméket bensőségesen összekeverünk 200 g Cremophore EL termékkel, és 2 méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük, így mindegyik 50 mg ciklosporint tartalmaz hatóanyagként.The C-Α / Χ-ΓΠ crystals prepared according to Example 1 are milled to a particle size of 0.5 to 20 µm in a colloidal mill. 50 mg of ground product are intimately mixed with 200 g of Cremophore EL and filled into 2 size hard gelatin capsules, each containing 50 mg of cyclosporin as active ingredient.

4. példaExample 4

Topikális alkalmazásra szánt galenikus formák előállításaPreparation of galenical forms for topical application

4.1 Gél készítmény I4.1 Gel preparation I

Az 1. példa szerinti módon előállított CY-A/XΠΙ kristályokat légsugár őrlő berendezésben mikronizáljuk. A maximálisan 60-70 pm részecskeméretű, 2-10 pm átlagos részecskeméretű mikronizált termékeket egyesítjük, és szokásos módon összekeverjük az alábbi táblázatban összefoglalt komponensekkel, így 10 tömeg% ciklosporint tartalmazó vizes gélt kapunk, amely topikális alkalmazásra, például pszoriázis kezelésére alkalmas.The CY-A / XΠΙ crystals prepared as described in Example 1 were micronized in an air-jet mill. Micronized products having a maximum particle size of 60-70 µm and an average particle size of 2 to 10 µm are combined and routinely mixed with the components summarized in the table below to obtain an aqueous gel containing 10% by weight of cyclosporin for topical use, e.g.

Komponens component Tömeg% Crowd% a) Ciklosporin (mikronizált (a) Ciclosporin (micronized (CY-AX-ffl) (CY-X-ffl) 10,0 10.0 b) Poliakrilsav b) Polyacrylic acid (Carbopol 934P) (Carbopol 934P) 0,5 0.5 c) NaOH-oldat (5%) c) NaOH solution (5%) 3,0 3.0 d)Metil-paraben d) Methyl paraben 0,07 0.07 e) Propü-paraben e) Propy-paraben 0,03 0.03 f) víz (farmakológiai (f) water (pharmacological tisztaságú) purity) 100%-ig 100%

4.2 Gél készítmény II4.2 Gel preparation II

Komponens component Tömeg% A kompozíció Crowd% THE composition B B a) Ciklosporin (mikro- (a) Cyclosporin (micro-) nizált CY-A/X-IH) Nized CY-A / X-IH) 10,0 10.0 1,0 1.0 b) Polietilén-glikol 300 b) Polyethylene glycol 300 30,0 30.0 30,0 30.0 c)LabrafilM2130CS c) LabrafilM2130CS 1,0 1.0 1,0 1.0 d) Carbopol 934 P (d) Carbopol 934 P 1,0 1.0 1,0 1.0 e)50%-osNaOH e) 50% -osNaOH 6,0 6.0 6,0 6.0 f) Metil-paraben f) Methyl paraben 0,07 0.07 0,07 0.07 g)Propil-paraben g) Propyl paraben 0,03 0.03 0,03 0.03 h) farmakológiai (h) pharmacological tisztaságú víz pure water 51,9 51.9 60,9 60.9

Az a) komponenst a 4.1 példa szerinti módon készítjük. A c), f) és g) komponenseket b) komponensben oldjuk melegítés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot ezután a vízben diszpergáljuk. Hozzáadjuk a d) komponenst, és az egészet homogenizáljuk. Ezután hozzáadjuk az a) komponenst, ismét homogenizáljuk. Ezután hozzáadjuk az e) komponenst, semlegesítjük, keverjük, és a kapott gélt összenyomható tubusba töltjük topikális alkalmazás céljára, például pszoriázis kezelésére.Component a) is prepared as in Example 4.1. Components c), f) and g) are dissolved in component b) under heating and the resulting mixture is cooled to room temperature. The solution is then dispersed in water. Component (d) is added and the whole is homogenized. Then component (a) is added and homogenized again. Component e) is then added, neutralized, agitated, and the resulting gel is filled into a compressible tube for topical application, for example in the treatment of psoriasis.

4.3 Kenőcs készítmény4.3 Ointment preparation

Komponens component Tömeg% A kompozíció Crowd% THE composition B B a) Ciklosporin (mikronizált CY-Α/Χ-ΙΠ) (a) Cyclosporine (micronized CY-Α / Χ-ΙΠ) 1,0 1.0 10,0 10.0 b) Amberchol CAB (b) Amberchol CAB 2,0 2.0 2,0 2.0 c) Folyékony paraffin c) Liquid paraffin 42,0 42.0 37,5 37.5 d) Fehér petrolátum (d) White petrolatum 55,0 55.0 50,5 50.5 100,0% 100.0% 100,0% 100.0%

Az a) komponenst a 4.1 példa szerint készítjük. AComponent a) is prepared as in Example 4.1. THE

b), c) és d) komponenst összeolvasztjuk, keverjük, és körülbelül 30 °C-on hozzáadjuk az a) komponenst, és a részecskéket egy homogenizátorban eloszlatjuk. A kapott kenőcsöt lehűtjük, és összenyomható tubusba töltjük topikális alkalmazás céljára, például pszoriázis kezelésére.Components b), c) and d) are melted, mixed, and component a) is added at about 30 ° C and the particles are distributed in a homogenizer. The resulting ointment is cooled and filled into a compressible tube for topical application, for example for the treatment of psoriasis.

4.4 Krém készítmény4.4 Cream preparation

Komponens component Tömeg% Crowd% a) Ciklosporin (mikro- (a) Cyclosporin (micro-) nizált CY-ΑΖΧ-ΠΙ) Nized CY-ΑΖΧ-ΠΙ) 1,0 1.0 b) Poliszorbát 60 (b) Polysorbate 60 5,0 5.0 c) Cetilsztearil-alkohol c) Cetylstearyl alcohol 10,0 10.0 d)Glicerü85% d) Glicerü85% 10,0 10.0 e) Fehér petrolátum (e) White petrolatum 24,0 24.0 f) Metil-paraben f) Methyl paraben 0,07 0.07 g) Propil-paraben h) víz (farmakológiai g) Propyl paraben (h) water (pharmacological 0,03 0.03 tisztaságú) purity) 49,0 100,0% 49.0 100.0%

-10HU 203564Β-10HU 203564Β

Az a) komponenst a 4.1 példa szerint készítjük, és a 4.3 példa szerinti módon elegyítjük a b)-h) komponensekkel, majd összenyomható tubusba töltjük topikális alkalmazásra, például pszoriázis kezelésére.Component a) is prepared as in Example 4.1 and mixed with Components b) to h) as in Example 4.3 and filled into a compressible tube for topical application, for example for the treatment of psoriasis.

4.5 Kenőcs készítmény4.5 Ointment preparation

CY-Α/Χ-ΙΠ (az 1. példa szerinti módon előállítva) 20 tömeg%-os polietilén-glikol 300-zal készült szuszpenzióját nedvesen őröljük, míg a részecskék átlagos mérete 2-10 pjn nem lesz. 10 g őrölt terméket elkeverünk 50 g polietilén-glikol 300-zal, és 40 g olvasztott polietilén-glikol 1500-zal, így 10 tömeg% ciklosporint tartalmazó folyékony pasztát kapunk, amely topikális alkalmazásra, például pszoriázis kezelésére alkalmas.A suspension of CY-Α / Χ-ΙΠ (prepared as in Example 1) in 20 wt% polyethylene glycol 300 was wet milled until the average particle size was 2 to 10 µm. 10 g of the ground product are mixed with 50 g of polyethylene glycol 300 and 40 g of fused polyethylene glycol 1500 to give a 10% by weight cyclosporin liquid paste for topical use, for example in the treatment of psoriasis.

4.6 Gél készítmény4.6 Gel preparation

Komponens component Tömeg% Crowd% a) Ciklosporin (mikronizált CY-A/X-IH) b) Labrafil Μ1944 CS c) Polietilén-glikol 300 d) Benzü-alkohol d) Hidroxi-propü-metü-cellulóz (Methocel E4M) f) Farmakológiai tisztaságú víz a) Cyclosporin (micronized CY-A / X-IH) b) Labrafil Μ1944 CS c) Polyethylene glycol 300 d) Benzyl alcohol d) Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M) f) Water of pharmacological purity 1,0 1,0 30,0 1,0 2,5 64,5 100,0% 1.0 1.0 30.0 1.0 2.5 64.5 100.0% Az a) komponenst a 4.1 példa szerint készítjük. A b), c) és d) komponenst összekeverjük, és hozzáadjuk az f) komponenst és elkeverjük. Ezután a kapott elegyben az a) komponenst homogenizálással szuszpendáljuk. Ezután lassan hozzáadjuk a keverés közben az e) komponenst, míg a gél képződése teljessé válik. Ezután a gélt összenyomható tubusba töltjük, topikális alkalmazásra, például pszoriázis kezelésére. Component a) is prepared as in Example 4.1. Components b), c) and d) are mixed and component f) is added and mixed. Subsequently, component (a) is suspended in the resulting mixture by homogenization. Then component (e) is slowly added with stirring until the gel formation is complete. The gel is then filled into a compressible tube for topical application, for example in the treatment of psoriasis. 4.7 Gél készítmény 4.7 Gel preparation Komponens component Tömeg% Crowd% a) Ciklosporin (mikronizált CY-A/X-HI) b) Polietilén-glikol 300 c) Glicerol-monosztearát d) Metil-parabén e) Propil-parabén f) Carbopol 934 P g) Nátrium-hidroxid 5% h) farmakológiai tisztaságú víz a) Cyclosporin (micronized CY-A / X-HI) b) Polyethylene glycol 300 c) Glycerol monostearate d) Methyl paraben e) Propyl paraben (f) Carbopol 934 P g) Sodium hydroxide 5% (h) water of pharmacological purity 5,0 30,0 5,0 0,07 0,03 1,0 6,0 52 9 100,0% 5.0 30.0 5.0 0.07 0.03 1.0 6.0 52 9 100.0%

Az a) komponenst a 4.1 példa szerint készítjük. AComponent a) was prepared as in Example 4.1. THE

c), d) és e) komponenst melegítés közben feloldjuk aComponents c), d) and e) are dissolved in a

b) komponensben. A meleg elegyet homogenizálással diszpergáljuk a h) komponensben, és szobahő20 mérsékletre lehűtjük. Ezután hozzáadjuk az a) és f) komponenst, majd az egészet homogenizáljuk. Ezután hozzáadjuk a g) komponenst, amíg a gá képződése teljessé nem válik. A kapott gélt összenyomható tubusokba töltjük topikális alkalmazásra, például pszoriázis kezelésére.b). The warm mixture is dispersed in component h) by homogenization and cooled to room temperature. Then components a) and f) are added and the whole is homogenized. Component (g) is then added until the formation of g has been completed. The resulting gel is filled into compressible tubes for topical application, for example in the treatment of psoriasis.

4.8 Krém készítmény (víz-az-olajban)4.8 Cream preparation (water-in-oil)

Komponens component Tömeg% Crowd% a) Ciklosporin (mikroni- a) Cyclosporin (micron- zált CY-A/X-HI) CY-A / X-HI) 2,0 2.0 b) Amerchol CAB b) Amerchol CAB 5,0 5.0 c)Miglyol812 c) Miglyol812 10,0 10.0 d) Fehér petrolátum (d) White petrolatum 53,0 53.0 e) Farmakológiai tisztaságú víz (e) Water of pharmacological purity 30,0 100,0% 30.0 100.0%

Az a) komponenst a 4.1 példa szerint készítjük, és melegítés és homogenizálás közben a b) komponenssel együtt az e) komponensben diszpergáljuk. AComponent a) is prepared as in Example 4.1 and dispersed in component e) together with component b) during heating and homogenization. THE

c) és d) komponenst összeolvasztjuk, elkeverjük, és az elegyet hozzáadjuk az előzőleg kapott diszperzióhoz intenzív homogenizálás közben, és az egészet lehűtjük, így zsíros fehér krémet kapunk. A terméket összenyomható tubusokba töltjük topikális alkalmazásra, például pszoriázis kezelésére.Components c) and d) are thawed, mixed, and the mixture is added to the previously obtained dispersion under vigorous homogenization, and the whole is cooled to give an oily white cream. The product is filled into compressible tubes for topical application, for example in the treatment of psoriasis.

4.9 Gél/krém készítmények4.9 Gel / cream preparations

A 4.1 -4.8 példa szerinti módon járunk el, de a 2. példa szerinti kristályos terméket alkalmazzuk hatóanyagként.The procedure of Examples 4.1-4.8 is followed, but the crystalline product of Example 2 is used as the active ingredient.

5. példaExample 5

5.1 Injektálható készítmény, például parenterális alkalmazáshoz5.1 Injectable preparation, eg for parenteral use

CY-Α/Χ-ΠΙ szuszpenziót készítünk steril körülmények között, szokásos módszerekkel a következő komponensek felhasználásával:A CY-Α / Χ-ió suspension is prepared under sterile conditions using conventional techniques using the following components:

Komponens component Tömeg% Crowd% a) Ciklosporin (CY-A/X-HI) a) Cyclosporin (CY-A / X-HI) 20,0 20.0 b) Poliszorbát 80 (b) Polysorbate 80 4,0 4.0 c) Nátrium-karboximetil- c) Sodium carboxymethyl -cellulóz -cellulose 5,0 5.0 d)NaCl d) NaCl 9,0 9.0 e) Benzü-alkohol e) Benzyl alcohol 9,0 9.0 f) víz (injekciós tisztaságú) f) water (purity for injection) l,0ml-ig l la 0ml

A kapott készítmény hatóanyagleadási tulajdonságai az a) komponens átlagos részecskeméretétől függ. így, ha hosszabb időn keresztül tartó aktivitásra van szükség, nagyobb átlagos részecskeméretű CY-Α/Χ-ΙΠ terméket alkalmazunk (például az 1. példa szerinti módon közvetlenül kapható 100200 pm-es terméket). Ha viszonylag rövidebb időn keresztül kívánatos az aktivitás, akkor kisebb átlagos részecskeméretű CY-A/X-III terméket alkalmazunk (például az 1. példa szerint kapott terméketThe release properties of the resulting composition depend on the average particle size of component (a). Thus, when longer term activity is required, a CY-Α / Χ-ΙΠ product with a larger average particle size (e.g., 100200 µm directly obtainable as in Example 1) is used. If activity is desired for a relatively shorter period of time, a CY-A / X-III product having a smaller average particle size (e.g., the product of Example 1) is used.

-11HU 203564Β mikronizáljuk vagy őröljük, például 0,5-10 pjn részecskeméretre). A kapott szuszpenziót injekciós ampullákba töltjük parenterális adagoláshoz vagy sebbe történő injektáláshoz pszoriázis kezelésére, például depo-hatás biztosítására.-11HU 203564Β micronized or ground, for example, to a particle size of 0.5 to 10 pn). The resulting suspension is filled into injection ampoules for parenteral administration or injection into a wound to treat psoriasis, for example, to provide a depot effect.

Előnyösen úgy járunk el, hogy a 2. példa szerinti módon előállított, 5-15 jxm szemcseméretű, steril körülmények között készített CY-Α/Χ-ΠΙ terméket alkalmazunk.Preferably, the CY-Α / Χ-ΠΙ product, prepared in Example 2, having a particle size of 5 to 15 µm, prepared under sterile conditions.

5.2 Injektálható készítmény, például ízületbe történő injektáláshoz ízületbe történő injektálásra alkalmas készítményt a következő komponensekből készítünk:5.2 An injectable preparation, for example, a preparation for injection into a joint, is prepared from the following components:

Komponens component Tömeg% Crowd% A kompozíció The composition a) Ciklosporin (CY-Α/Χ-ΠΙ) (a) Cyclosporin (CY-Α / Χ-ΠΙ) 10,0 10.0 b) nátrium-karboximetil- (b) sodium carboxymethyl; -cellulóz -cellulose 10,0 10.0 c)Na-EDTA c) Na EDTA 2,0 2.0 d) injekciós tisztaságú víz d) Water for injection 1,0 ml-ig To 1.0 ml B kompozíció Composition B. a) Ciklosporin (CY-A/X-HI) a) Cyclosporin (CY-A / X-HI) 10,0 10.0 b) Poliszorbát 80 (b) Polysorbate 80 0,1 0.1 c) Citromsav c) Citric acid 2,0 2.0 d) Injekciós tisztaságú víz (d) Pure water for injection 1,0 ml-ig To 1.0 ml

A készítményt szokásos módszerekkel sterü körülmények között készítjük, a) komponensként a 2. példa szerinti módon steril körülmények között előállított, nem aprított, 3-15 μπι szemcseméretű mikrokristályokat alkalmazunk. A kapott készítményt steril körülmények között ampullákba töltjük, ízületbe történő injektáláshoz, például reumás ízületi gyulladás kezeléséhez.The composition is prepared by sterile conditions using conventional methods, using as component (a) microcrystalline microcrystalline particles having a particle size of 3 to 15 μπι, prepared under sterile conditions as in Example 2. The resulting composition is filled under sterile conditions into ampoules for injection into the joint, for example for the treatment of rheumatoid arthritis.

A készítmények előnyeit klinikai és állatkísérletekkel mutatjuk be. A készítmények különös hasznosságát dermális alkalmazáskor, például pszoriázis vagy dermatózis kezelésében a következő teszt igazolja.The benefits of the formulations are demonstrated in clinical and animal experiments. The particular utility of the formulations for dermal application, for example in the treatment of psoriasis or dermatosis, is demonstrated by the following test.

Allergiás kontakt dermatitis tengerimalacon (DTH-teszt)Allergic contact dermatitis in guinea pig (DTH test)

Tengerimalacokat (Hartley, hím, 400-500 g testtömeg) szentzitivizálunk 50 μΐ 2%-os acetonos-olívaolajos (1:1) dinitro-fluor-benzol (DNFB) oldattal a jobb fül belső oldalán. Hét nap múlva az állatokat újra kezeljük 20 μΐ 0,5%-os acetonos-olívaolajos (4:1) DNFB oldattal a leborotvált, bal és jobb oldali horpasz megjelölt területén. Ez a második kezelés allergiás gyulladást okoz, a bőr kipirosodásával és sejtes beszűrődésével (duzzanattal). A jobboldali horpasz DNFB-vel kezelt területére spatulával 200250 mg teszt-kompozíciót viszünk fel. A baloldali horpaszt kontrollként hasonlóképpen, placeboval kezeljük. A kompozíció és a placebo alkalmazását a kezelés után 20 perccel, 8,24,32 és 48 órával végezzük. Az alkalmazás helyén a bőr duzzanatát minden kezelés előtt és az utolsó kezelés után 8 órával megmérjük úgy, hogy a bőrt egy ráncba összefogjuk, és megmérjük annak vastagságát. A pirosodás vagy gyulladás fokát szintén meghatározzuk, vizuálisan, egy U-tói 4-ig terjedő skálán osztályozva. A tesztkészítmény gyulladásos választ megelőző hatékonyságát a placeboval történt kezelés helyén kapott eredményekkel végzett összehasonlítással határozzuk meg.Guinea pigs (Hartley, male, 400-500 g body weight) were sacrificed with 50 μΐ 2% acetone-olive oil (1: 1) in dinitrofluorobenzene (DNFB) on the inner side of the right ear. After seven days, the animals were re-treated with 20 μΐ of 0.5% acetone-olive oil (4: 1) in DNFB in the marked area of the shaved left and right flank. This second treatment causes allergic inflammation with redness of the skin and cellular infiltration (swelling). A 200250 mg test composition is applied with a spatula to the DNFB-treated area of the right flank. The left flank was treated with placebo as a control. The composition and placebo were applied 20 minutes after treatment, 8.24.32 and 48 hours. At the application site, the skin swelling is measured before each treatment and 8 hours after the last treatment by wrinkling the skin and measuring its thickness. The degree of redness or inflammation is also determined visually on a scale of U to 4. The anti-inflammatory efficacy of the test composition was determined by comparing it with placebo treatment results.

Az említett kísérletben a 4.1 és 4.5 példa szerinti, 0,1 tömeg% ciklosporint CY-A/X-HI formában tartalmazó készítményekkel végzett kezelés eredményét placeboval és topikálisan alkalmazott 0,1 %os ismert orális ciklosporin-oldattal összehasonlítva az I., Π. és ED. ábrán szemléltetjük. (A kísérletben 0,1%-os CY-Α/Χ-ΠΙ oldatot alkalmazunk, tekintettel nagy érzékenységére. A teszt-készítményeket a 4.1 és 4.5 példa szerint készítjük, a ciklosporinkomponens 0,1 g-ra csökkentésével, ennek ellensúlyozására a 4.1 példa szerinti készítményben 9,9 g vizet, a 4.5 példa szerinti készítményben pedig 9,9 g polietilén-glikolt adagolunk.)In this experiment, the results of the treatment with 0.1% by weight of ciclosporin in formulations CY-A / X-HI according to Examples 4.1 and 4.5, compared with placebo and topically administered 0.1% known oral ciclosporin, are shown in I., Π. and ED. 4A is shown. (In the experiment, 0.1% CY-Α / Χ-ΠΙ solution is used due to its high sensitivity. The test formulations are prepared as in Examples 4.1 and 4.5 by reducing the cyclosporin component to 0.1 g. water (9.9 g) and polyethylene glycol (9.9 g) are added to the composition of Example 4.5.)

Az ábrákon a bőrvastagságot az idő függvényében ábrázoljuk. Az 1. ábrán 0,1 tömeg%-os ismert orális ciklosporin-oldatot hasonlítunk össze placeboval. A placebohoz képest csekély, nem szignifikáns eltérés mutatkozik az orális oldat javára. A 2. és 3. ábrán a 0,1 tömeg%-os, 4.1 és 4.5 példa szerint készített, ciklosporint tartalmazó készítményt hasonlítjuk össze placeboval. Mindkét esetben jelentős csökkenés mutatkozik a bőrduzzanatban a placebohoz képest, már az első kezelésnél és végig a kezelés folyamán.In the figures, skin thickness is plotted against time. Figure 1 compares a known 0.1% (w / w) oral cyclosporin solution with placebo. There is a small, non-significant difference with placebo in favor of the oral solution. Figures 2 and 3 compare 0.1% w / w formulation of ciclosporin prepared according to Examples 4.1 and 4.5 with placebo. In both cases, there was a significant reduction in skin swelling compared to placebo, both at the first treatment and throughout treatment.

A találmány szerinti készítmények hasznosságát klinikai kísérletek is igazolják, amelyeket a következőképpen végeztünk:The utility of the compositions of the present invention is also demonstrated by clinical trials conducted as follows:

Klinikai kísérlet: pszoriázis kezelése topikális (dermális) készítménnyelClinical trial: treatment of psoriasis with topical (dermal) formulation

A kísérletet véletlenszerű, placeboval ellenőrzött, kétszeresen vak vizsgálattal végezzük. Minden beteg aktív kompozíciót és placebot (csak hordozóanyag) kap két szimmetrikus seben párhuzamosan. Az aktív és a placebo készítmények helyét a jobb és baloldali sebekben véletlenszerűen határozzuk meg.The experiment was conducted in a randomized, placebo-controlled, double-blind study. All patients receive an active composition and a placebo (vehicle only) on two symmetrical wounds in parallel. The positions of the active and placebo formulations in the right and left wounds are randomly determined.

A 18-70 éves, férfi- illetve változás kora utáni, illetve sebészi úton sterilizált vagy orális fogamzásgátlót szedő és negatív terhességi próbát mutató nőbetegeket 12-24 fős csoportokba osztjuk.Female patients 18-70 years of age, male, post-menopausal, surgically sterilized, or oral contraceptive and with a negative pregnancy test are divided into 12-24 patients.

Kísérleti kritériumok: a) írásos beleegyezés, b) klinikaüag meghatározott, stabil, krónikus plackpszoriázís, legalább két közepes-súlyos kétoldali szimmetrikus seb, 4-25 cm² felülettel és 5 sőlyossági fokkal a O-tól 9-ig terjedő skálán. A skála fokozatai a O-tól (legkevésbé súlyos) 3-ig (legsúlyosabb) terjedő értékekből adódnak össze a három paraméterre vonatkozóan: bőrpír, pikkelyesedés, bőrvastagodás. A sebeknek összehasonlítóaknak kell lenniük a beteg két oldalán (azaz nem térhetnek el több mint 20%-kal súlyosságban és területben).Experimental criteria: (a) written consent, (b) clinically defined, stable, chronic plaque psoriasis, with at least two moderate to severe bilateral symmetrical wounds, with a surface area of 4-25 cm ² and a grade of 5 on a scale of 0 to 9. The grades are graded from 0 (least severe) to 3 (most severe) for the three parameters: redness, flaking, thickening. The wounds should be comparable on both sides of the patient (i.e., should not differ by more than 20% in severity and area).

Kizáró kritériumok:Exclusion Criteria:

a) bármilyen orvosi körülmény, amely a vizsgálatvezető szerint befolyásolhatja a kísérletet.(a) any medical circumstance which, in the opinion of the study director, may influence the experiment.

b) Szisztemikus pszoriázis terápia (PUVA, metotrexát, szteroidok, retinoidok, ciklosporin) a kísérlet előtti 2 hónapon belül.b) Systemic psoriasis therapy (PUVA, methotrexate, steroids, retinoids, cyclosporine) within 2 months before the experiment.

c) Specifikus topikális kezelés — kivéve indiffe-12HU 203564Β renc anyagokat (például fehér vazelin) vagy szalicilsav tartalmú készítményeket (10%-nál nem töményebb) — a vizsgálat számára kiválasztott seben a vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül. Ezek az anyagok azonban a kísérletben nem szereplő sebe- 5 ken alkalmazhatók.(c) Specific topical treatment, with the exception of indiffe-12HU 203564Β rencin substances (eg white petrolatum) or salicylic acid preparations (no more than 10% concentrated) on the wound selected for testing within 2 weeks prior to commencement of the study. However, these materials can be used at rates not included in the experiment.

d) Betegek, akiknek a pszoriázis spontán módon javulni, vagy fellángolni látszik, kezelés nélkül, vagy újra fellángol a kezelés megszűntetésétől.d) Patients whose psoriasis appears to improve spontaneously or to flare up, untreated or flare up after stopping treatment.

e) Ismert hiperszenzitivitás a tesztkészítmény 10 valamely komponensével kapcsolatban.e) Known hypersensitivity to any of the 10 components of the test composition.

f) Nem közreműködő betegek, akik nem követik pontosan az utasításokat, betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak rendszeresen vizsgálatokon megjelenni. 15f) Non-compliant patients who do not follow the instructions exactly, patients who are unwilling or unable to appear regularly for exams. 15

g) a vizsgált hatóanyaggal történt kezelés egy hónappal a vizsgálat megkezdése előtt.(g) treatment with the test substance one month before the start of the test.

h) Súlyos kísérő betegség, különösen renális díszfunkció, 130 gmól/l fölötti szérum kreatininnel.(h) Serious concomitant disease, particularly renal ornamental function, with serum creatinine greater than 130 g / l.

i) Hipertenzió (95 Hgmm diasztolés vérnyomás 5 20 perc ülés után). Gyógyszeresen kezelt hipertenziós betegek résztvesznek a vizsgálatban.i) Hypertension (95 mmHg diastolic blood pressure after 5 minutes of sitting). Medically treated hypertensive patients are enrolled in the study.

j) Rosszindulatú betegség vagy korábbi rosszindulatú betegség, beleértve bőrrákot.(j) Malignant disease or previous malignancy, including skin cancer.

k) Akut baktériumos, vírusos vagy gombás bőrse- 25 bek.k) Acute bacterial, viral or fungal skin.

l) Terhesség, szoptatás.l) Pregnancy, breastfeeding.

ra) Korábbi alkoholizmus, kábítószerélvezet, pszichózis vagy emocionális vagy intellektuális problémák. 30(ra) Past alcoholism, drug addiction, psychosis or emotional or intellectual problems. 30

n) olyan betegek, akik folyamatos mellékkezelésre szorulnak más immunszupresszív szerekkel, kemoterápiás szerekkel, nefrotoxikus hatású vegyületekkel (például aminoglikozidokkal) vagy olyan hatóanyagokkal, amelyek köztudottan kölcsönhatás- 35 ba kerülnek a ciklosporin farmakokinetikai hatásával (például ketokonazol, eritromicin, fenitoin, fenobarbiton, rifampicin, INH, karbamazepin, nátrium-valproát).n) Patients who require continuous co-administration with other immunosuppressive agents, chemotherapeutic agents, nephrotoxic compounds (eg aminoglycosides) or agents known to interact with the pharmacokinetic effect of cyclosporine (eg ketoconazole, erythromycin, erythromycin, INH, carbamazepine, sodium valproate).

o) Olyan betegek, akiknek a laboratóriumi ala- 40 pértékeik több, mint 15%-kal eltérnek a tesztlaboratóriumok normál határértékeitől.(o) Patients with laboratory test values that differ by more than 15% from normal laboratory test limits.

p) Olyan betegek, akik klinikailag szignifikáns leletekkel rendelkeznek a fizikai vizsgálatokban.p) Patients with clinically significant findings in physical examinations.

A vizsgálatokban alkalmazott készítmények a 4.1-4,9 példák szerint készültek, például a 4.2 példa 1%-os B kompozíciója, vagy a 4.3 példa 10%-os kompozíciója.The formulations used in the assays were prepared as in Examples 4.1 to 4.9, such as 1% B in Example 4.2 or 10% in Example 4.3.

Minden beteg egy pár 20 g-os, kódolt tubust kap, kétrészre osztott címkével. A címke kék színű azon anyag esetén, amelyet a jobb oldalon, és piros színű azon anyag esetén, amelyet a baloldalon kell alkalmazni. Ezen kívül a címke mindkét részére felírjuk a kezelendő oldalt, azaz jobb vagy bal, a vizsgálat kódját, a vizsgálatot végző nevét, a beteg számát, és a kezelés kezdetének dátumát. A címke letéphető részét úgy ragasztjuk fel, hogy a jelentéshez alkalmazható legyen.Each patient receives a pair of 20 g coded tubes with a two-piece label. The label shall be blue for material to the right and red for material to be applied to the left. In addition, on both sides of the label, the side to be treated, that is, the left or right, the code of the study, the name of the examiner, the number of the patient, and the date when treatment began. The tear-off portion of the label is glued so that it can be applied to the report.

A teszt-gyógyszerezést naponta kétszer, reggel és este alkalmazzuk. A seb méretétől függő mennyiségben, úgy, hogy a napi adag 0,2-2,0 mg ciklosporin/cm², például egy teszt-sorozatban 0,5 mg ciklosporin/cm² legyen. A placebot ugyanilyen mennyiségben alkalmazzuk. Sem a vizsgálati anyagot, sem a placebot nem alkalmazzuk a test felületének 25 cm²-nél nagyobb felületére, és heti 1 g-nál több ciklosporint nem alkalmazunk. Minden klinikai vizitnél megmérjük a gyógyszer/placebo tubusokat és meghatározzuk a napi topikálisan alkalmazott dózist. A betegek nem sokkal a kezelés előtt fürödhetnek. Eldobható keresztül használtatunk és cseréltetünk minden vizsgálati anyag és placebo alkalmazásakor, a kereszt-szennyezés elkerülésére. Legalább három órát várunk a kezelés után a kezelt terület lemosásával. Az első alkalmazást felülvizsgáljuk, és a betegeknek instrukciós leírást adunk. A kezelés időtartama 4 hét.Test medication is administered twice daily, morning and evening. In an amount dependent on the size of the wound such that the daily dose is 0.2 to 2.0 mg cyclosporin / cm ² , for example 0.5 mg cyclosporin / cm ² in a test series. The placebo is used in the same amount. Neither the test substance nor placebo are applied to a body surface area greater than 25 cm ² and no more than 1 g of cyclosporin per week is used. At each clinical visit, drug / placebo tubes are weighed and the daily topical dose is determined. Patients may take a bath shortly before treatment. Disposable through used and exchanged with each test substance and placebo to avoid cross-contamination. Wait at least three hours after treatment by washing the treated area. The first application is reviewed and patients are given an instruction manual. The duration of treatment is 4 weeks.

Ha a seb teljes megtisztulása előbb bekövetkezik, a kezelést a 4. hétig folytatjuk. A betegeket a vizsgálat megkezdése előtt (-1. hét), a vizsgálat kezdetekor (0. hét) és 1,2,3 és 4 hét után megvizsgáljukIf complete wound healing occurs first, treatment is continued for 4 weeks. Patients were examined before the start of the study (week -1), at baseline (week 0), and after 1,2,3 and 4 weeks.

A dermatológiai becslést (lokális psoriazis súlyossági index vagy LPSI) ugyanaz a vizsgáló végzi, aki a gyógyszerezésbe nincs bevonva, a következő 0tól 3-ig terjedő skálát alkalmazva:The dermatological estimate (local psoriasis severity index or LPSI) is made by the same investigator who is not included in the medication, using the following scale from 0 to 3:

Bőrpír redness Pikkelyesedés scaling Bőrvastagodás thickening 0: semmi 1: minimális, halványan megfigyelhető bőrpír, nagyon világos rózsaszín 2: közepes, tompán piros megkülönböztethető 3: erős, mély/fényes piros 0: Nothing 1: Minimal, faintly visible redness, very light pink 2: medium, dull red distinguishable 3: strong, deep / bright red 0: semmi 1: minimális gyenge pikkelyesedés 2: közepes jól definiálható pikkelyesedés, kezd hámlani 3: súlyos jól definiálható pikkelyesedés, tömör hámlás 0: Nothing 1: Minimal weak scaling 2: medium, well-defined scaling, peeling 3: severe, well-defined scaling, peeling 0: semmi 1: minimális, éppenhogy csak megfigyelhető kiemelkedés 2: közepes, kiemelkedés világosan megfigyelhető 3: súlyos, magas kiemelkedés 0: Nothing 1: Minimal, just a noticeable protrusion 2: medium, prominence clearly visible 3: Severe high elevation

A teljes LPSI tartományt a három érték összege 60 adja ki, O-tól 9 értékig. A vizsgálat végzéséhez legalább két adatnak közepes-súlyosnak kell lennie mindkét kiválasztott sebnél (LPSI 5).The total LPSI range is represented by the sum of three values, from 0 to 9. For testing, at least two data must be moderate to severe for both selected wounds (LPSI 5).

A vizsgálat kezdetekor és minden vizitnél kiértékeljük a kezelt seb területét (kezdetkor 4-25 cm²). 65At the start of the study and at each visit, the area of the treated wound (4-25 cm ^{2 at} baseline) is evaluated. 65

A terület a három kritérium közül egynek vagy többnek, bőrpír, pikkelyesedés, vastagodás, felel meg. A seb területén a pigmentációt nem vonjuk be a terület-becslése.The area meets one or more of the three criteria: redness, scaling, thickening. Pigmentation in the wound area is not included in the area estimate.

A plakkokat a -1. héten és a 4. héten lefényképezzük. Három képet készítünk: egyet, amely mindkétPlaques are shown in Figure -1. week and week 4. We take three pictures: one that is both

-13HU 203564Β sebet mutatja együtt, és egyet-egyet mindkét sebről.-13H 203564Β shows wounds together and one from both wounds.

A viszketést a beteggel történő beszélgetés alapján értékeljük a következő skála alapján:Itching is evaluated by talking to the patient on the following scale:

0: semmi0: Nothing

1: minimális, esetenként viszket, 51: minimal, sometimes itching,

2: közepes: gyakran viszket,2: medium: often itchy,

3: súlyos: nagyon gyakran viszket, zavarhatja az alvást.3: severe: very often itching, can disturb sleep.

A vizsgálat végén a kezelés eredményének globális kiértékelését a következő kritériumok alapján 10 határozzuk meg:At the end of the study, the global evaluation of treatment outcome is based on the following criteria 10:

-feltisztult: 100%-os javulás-Cleaned: 100% improvement

- jelentős javulás: legalább 66%-os javulás az- significant improvement: at least 66% improvement

LPSI értékben és/vagy legalább 66%-os csökkenés a plakk területében, 15LPSI and / or at least 66% reduction in plaque area, 15

- közepes javulás: 33-65%-os javulás az LPSI értékben és/vagy 33-65%-os csökkenés a plakk területében,- moderate improvement: 33-65% improvement in LPSI and / or 33-65% reduction in plaque area,

- gyenge: kevesebb, mint 32%-os javulás az LPSI értékben és/vagy kevesebb, mint 32%-os csökkenés 20 a plakk területében,- poor: less than 32% improvement in LPSI and / or less than 32% reduction in plaque area 20,

- rossz: a betegség súlyosbodása.- bad: aggravation of the disease.

A terápiás sikernek azt jelöljük, ha a seb „feltisztult” vagy „jelentős javulás” értékelést kap.Therapeutic success is defined as the wound receiving a "clear" or "significant healing" evaluation.

Mind az orvosok, mind a betegek megjelölik, 25 hogy melyik oldalt részesítik előnyben a gyógyszerelés során, a következő kritériumoknak megfelelően:Both physicians and patients will indicate which side they prefer to use in medication according to the following criteria:

- baloldal határozottan jobb,- the left is definitely right,

- baloldal enyhén jobb, 30left slightly right,

- nincs észrevehető különbség,- there is no appreciable difference,

- jobboldal enyhén jobb,- the right is slightly better,

- jobboldal határozottan jobb.- the right is definitely better.

A teszt hatékonyságát a kezelés végén, az egyes LPSI értékeket és a seb területet Wilcoxon-jel sor 35 alapján a ciklosporinnal és placeboval kezelt oldalak párosításával hasonlítjuk össze az értékek változására vonatkozóan: az alapértékről a 4. hét utáni értékre.The efficacy of the test at the end of treatment is compared with the individual LPSI values and wound area by Wilcoxon's 35 series by pairing the cyclosporin and placebo treated sites for change in values from baseline to week 4.

Minden további összehasonlítást (más időpontok 40 és a hatékonyság többi paramétere), beleértve a hozzájuk tartozó p-értékeket, a vizsgálati fejlődés leírásához tartozónak veszünk.All further comparisons (other time points and other efficacy parameters), including their p-values, are considered as part of the description of the assay development.

A fenti kísérletet végezve a vizsgált személyek jelentős javulást mutatnak a pszoriázisos sebek ese- 45 tén, például bőrpírra, pikkelyesedésre és bőrvastagodásra utaló LPSI értékekben, azon az oldalon, ahol a ciklosporint tartalmazó kompozíciót alkalmaztuk, a placeboval kezelt oldalhoz viszonyítva. Szubjektív javulás volt megfigyelhető a viszketésre 50 vonatkozó értékekben is a ciklosporinnal kezelt oldalon a placeboval kezelt oldalhoz viszonyítva.In the above experiment, subjects showed significant improvement in psoriatic wounds, such as LPSIs for redness, scaling and thickening, on the side where the ciclosporin-containing composition was used compared to the placebo-treated side. There was also a subjective improvement in the pruritus values on the ciclosporin-treated side relative to the placebo-treated side.

Pozitív eredményeket kaptunk párhuzamos kísérletekben, ahol olyan betegeket vizsgáltunk, akik kontakt dermatitisben szenvedtek a következő 3 55 vagy több kritérium alapján meghatározva:Positive results were obtained in parallel trials of patients suffering from contact dermatitis based on the following 3 55 or more criteria:

-viszketés,-itch,

- tipikus morfológia és eloszlás hajlati sömörképződés vagy linearitás felnőtteknél, arc és feszítőizom folyamatok gyermekeknél, 60- typical morphology and distribution in adults with tendril formation or linearity, facial and spinal muscular processes in children, 60

- krónikus vagy krónikusan visszaeső dermatitis,- chronic or chronically recurrent dermatitis,

- régebbi atopiás tünetek az illető személynél vagy a családban (asztma, allergiás nátha, atopiás dermatitis), további három kevésbé fontos jellemző: xerosis, ichtiosis/tenyér hiperlinearitás/keratosis 65 püaris, azonnali (I. típusú) bőr reaktivitás, magas szérum IgE-szint, korai kezdet (6 év), bőrgyulladásra való hajlam (különösen Staphilococcus aureus és Herpes simplex)/ csökkent sejt által közvetített immunitás, nem specifikus kéz vagy láb dermatitisre való hajlam, emlőbimbó ekcéma, ajakgyulladás, visszatérő szaruhártyagyulladás, Dennie-Morgan szem alatti ránc, keratoconus, elülső subcapsularis hályog, szemüreg sötétség, arc sápadtság/arc bőrpír, fehér korpázó hámlás, elülső nyakráncok, viszketés izzadáskor, gyapjú és zsíroldószerek és zsíroldószerek intolerálása, perifollikuláris kidomborodás, élelmiszer intolerancia, kömyezeti/emocionális tényezők által befolyásolt menstruáció, fehér dermografizmus/késleltetett elsápadás.- older atopic symptoms in the individual or family (asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis), three other less important features: xerosis, ichthyosis / palmar hyperlinearity / keratosis 65 pyarea, immediate (type I) skin reactivity, high serum IgE- level, early onset (6 years), predisposition to dermatitis (especially Staphilococcus aureus and Herpes simplex) / reduced cell-mediated immunity, predisposition to non-specific hand or foot dermatitis, nipple eczema, lip inflammation, recurrent corneal inflammation, Dennie-Morgan's eye , keratoconus, anterior subcapsular cataract, cavity darkness, facial paleness / facial flushing, white dandruff, front neck wrinkles, itching when sweating, intolerance to wool and liposolators and liposolvents, perifollicular embolism, fetal intolerance, food intolerance, exercise / delayed paleness.

A vizsgálat ideje három hét, 0 és 3 közötti kiértékeléssel a következő paraméterek alapján: viszketés, bőrpír, izzadás, felületi hámhiány és sömörképződés.The duration of the study was three weeks with 0 to 3 evaluations of itching, redness, sweating, surface epithelium and dermatitis.

Allergiás kontakt dermatitis és hajhullás kezelésére a 4.1 és 4.9 példa szerinti, 1-10% ciklosporint tartalmazó, például a 4.7 példa szerinti 5,0%-os kompozíció topikális formája szintén hatásosnak bizonyult.The topical form of the composition of Examples 4.1 and 4.9, containing 1-10% cyclosporin, such as Example 4.7, for the treatment of allergic contact dermatitis and hair loss, has also been shown to be effective.

A fentiek alapján tehát a találmány tárgya még: d eljárás ciklosporin alkalmazására olyan személyeknél, akik ilyen terápiára olyan személyeknél, akik ilyen terápiára szolrulnak, amelynek során a ciklosporint ortorombos kristályformában, különösen nem-szolvatált ortorombos kristályformában? például CY-Α/Χ-ΠΙ formában, például az A-A⁷ pontban meghatározott formában alkalmazzuk, különösenThus, according to the foregoing, the present invention further provides: a method of administering cyclosporin to a subject in need of such therapy in a subject in need of such therapy wherein the cyclosporin is in orthorhombic crystalline form, particularly in unsolvated orthorhombic crystalline form? for example, in the form of CY-Α / Χ-,, such as the form defined in AA ⁷ , in particular

D¹ eljárás immunszupresszív vagy gyulladásellenes kezelésre olyan személyeknél, akik ilyen kezelésre szorulnak, amelynek során a kezelendő személynek ortorombos kristályformájú ciklosporint, különösen nem-szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporint, például CY-Α/Χ-ΙΠ formájú, például az Á-A^z pontokban meghatározott formájú ciklosporint adagolunk.D ¹ A method of immunosuppressive or antiinflammatory therapy in people who are in need of such treatment, comprising orthorhombic individual to be treated crystal form of cyclosporine, in particular non-solvated orthorhombic crystal form of Ciclosporin, for example CY-Α / Χ-ΙΠ form such as A-A defined ^guide points ciclosporin.

Az említett módszerek olyan betegségek, illetve állapotok kezelésére alkalmazhatók, amelyeket korábban ismertettünk, például transzplantátumok kilökődésének megelőzésére, autoimmun és reumás betegségek kezelésére, más betegségek, például az immunrendszer nem-kívánatos fokozott válaszának, parazitás fertőzések, kemoterápiás rezisztencia kezelésére, például tumor rezisztencia megváltoztatására antineoplasztiás kezeléssel szemben, valamint hajhullás kezelésére. A fenti módszerek különösen a bőr és a szem betegségeinek és állapotainak kezelésére, például pszoriázis, atopiás vagy kontakt dermatitis, szaruhártya átültetés, szaruhártyagyulladás, uveitis kezelésére, topikális alkalmazás útján, valamint reumás ízületi gyulladás vagy más ízületi betegségek vagy állapotok kezelésére ízületbe történő injektálással.Such methods may be used to treat diseases or conditions previously described, such as preventing transplant rejection, treating autoimmune and rheumatic diseases, treating other diseases, such as undesirable immune response, parasitic infections, chemotherapeutic resistance, such as altering antineoplastic resistance. treatment and hair loss treatment. In particular, the above methods for the treatment of skin and eye diseases and conditions, e.g., psoriasis, atopic or contact dermatitis, corneal transplantation, corneal inflammation, uveitis, topical application, and for the treatment of rheumatoid arthritis or other joint diseases or conditions by joint injection.

E. A ciklosporin nem-szolvatált ortorombos kristályformában, például CY-Α/Χ-ΙΠ formában, például az A-A⁷ pontban definiált formában, tehát alkalmas farmakológiai alkalmazásra, például bármely olyan betegség vagy állapot kezelésére, amelyeket a D és D¹ pontban felsoroltunk, például immunszupresszív vagy gyultadásellenes szerként al-14HU 203564Β kalmazva, valamintE. Cyclosporin non-solvated orthorhombic crystalline forms such as CY-Α / Χ-ΙΠ form, such as AA, described in Chapter ⁷ form, therefore suitable pharmaceutical use, e.g. in the treatment of any disease or condition, those listed in points D and D ^1, using al-14HU 203564Β as an immunosuppressive or anti-inflammatory agent, and

F. Ciklosporin ortorombos kristályformában, például CY-Α/Χ-ΠΙ formában, például az A-A⁷ pontban definiált formában, alkalmas olyan farmakológiái kompozíciók előállítására, amelyek az E. pontban meghatározott alkalmazásra megfelelőek.F. Cyclosporine orthorhombic crystalline forms such as CY-Α / Χ ΠΙ-form, as defined above, AA ⁷ form a suitable pharmacological composition be prepared which are suitable for use as under E.

Az ortorombos kristályformájú ciklosporin, különösen a CY-Α/Χ-ΠΙ forma azonosítására a CYΑ/Χ-ΠΙ, valamint a CY-A/X-I és CY-Α/Χ-Π forma röntgendiffrakciós adatait megadjuk az Ι-ΠΙ. táblázatokban. A 4. ábra az Ι-ΠΙ. táblázatok adatait ábrázolja. A diffrakciós diagramot Guinier-DeWolff Π kamerával· CuKa-sugárzást alkalmazva, lambda» 1,542.10 ¹⁰ m-nél vettük fel.X-ray diffraction data for CYΑ / Χ-ΠΙ and CY-A / XI and CY-Α / Χ-Π for the identification of the orthorhombic cyclosporin, in particular the CY-Α / Χ-megad form, are given by Ι-ΠΙ. tables. Figure 4 shows the Ι-ΠΙ. represents data in tables. The diffraction pattern was recorded with a Guinier-DeWolff Π camera · using CuKa radiation with a lambda of 1.542.10 at ¹⁰ m.

I. táblázatTable I

CY-A/X-I röntgen diagramjaX-ray diagram of CY-A / X-I

Vonal száma Line number d(10⁴°m)d (10 ⁴ ° m) Intenzitás Intensity 1. First 13.0 13.0 VS VS 2. Second 11,4 11.4 VS VS 3. Third 10,3 10.3 VS VS 4. 4th 9,7 9.7 VS VS 5. 5th 9,4 9.4 VS VS 6. 6th 8,25 8.25 VS VS 7. 7th 7,1 7.1 S S 8. 8th 6,1 6.1 M M 9. 9th 5,85 5.85 S S 10. 10th 5,56 5.56 S S 11. 11th 5,25 5.25 VS VS 12. 12th 4,81 4.81 S S 13. 13th 4,58 . 4.58. S S 14. 14th 4,25 4.25 M M 15. 15th 4,0 4.0 M M 16. 16th 3,67 3.67 M M 17. 17th 3,45 3.45 M M

ΕΠ. táblázatΕΠ. spreadsheet

CY-Α/Χ-ΠΙ röntgen diagrammjaCY-Α / Χ-ΠΙ X-ray diagram

Vonal száma Line number d(10^4Om)d ( ^1040m ) Intenzitás Intensity 1. First 12,0 12.0 M M 2. Second 10,4 10.4 VS VS 3. Third 9,6 9.6 S S 4. 4th 8,7 8.7 s s 5. 5th 7,9  7.9 M M 6. 6th 7,7 7.7 S S 7. 7th 6,7 6.7 M M 8. 8th 6,0 6.0 M M 9. 9th 5,83 5.83 S S 10. 10th 5,3 5.3 M M 11. 11th 5,2 5.2 M M 12. 12th 4,92 4.92 S S 13. 13th 4,88 4.88 S S 14. 14th 4,58 4.58 M M 15. 15th 4,48 4.48 M M 16. 16th 4,0 4.0 M M 17. 17th 3,59 3.59 M M 18. 18th 3,38 3.38 M M

VS= nagyon erős S- erős M= közepesVS = very strong S- strong M = medium

Claims (3)

1. Eljárás nem-szólva tált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására, amelynek kristályszerkezete: a- 12,7.10' m, b- 15,7.10 m, c= 36,3.10⁴ m, aszimmetria-egységenként térfogata 1804.10’³⁰ m³ és röntgendiffrakciós adatai a következők:CLAIMS 1. A process for the preparation of a cyclosporin, in silent orthorhombic crystalline form, having a crystal structure of a-12.7.10 'm, b-15.7.10 m, c = 36.3.10 ⁴ m, a volume of 1804.10' ³⁰ m ³ per unit of asymmetry and X-ray diffraction data. the next ones: Π. táblázatΠ. spreadsheet CY-Α/Χ-Π röntgen diagrammjaCY-Α / Χ-Π X-ray diagram Vonal száma Line number d(10⁴°m)d (10 ⁴ ° m) Intenzitás Intensity 1. First 17,9 17.9 S S 2. Second 11,4 11.4 VS VS 3. Third 11,0 11.0 s s 4. 4th 10,6 10.6 M M 5. 5th 10,2 10.2 s s 6. 6th 8,9 8.9 M M 7. 7th 8,7 8.7 M M 8. 8th 8,1 8.1 M M 9. 9th 7,2 7.2 VS VS 10 10 6,3 6.3 M M 11. 11th 5,95 5.95 M M 12. 12th 5,7 5.7 M M 13. 13th 5,35 5.35 M M 14. 14th 5,1 5.1 S S 15. 15th 4,85 4.85 S S 16. 16th 4,8 4.8 M M 17. 17th 4,55 4.55 M M 18. 18th 4,4 4.4 M M Vonal száma Line number d(10⁴°m)d (10 ⁴ ° m) Intenzitás Intensity 1. First 12,0 12.0 M M 2. Second 10,4 10.4 VS VS 3. Third 9,6 9.6 S S 4. 4th 8,7 8.7 S S 5. 5th 7,9 7.9 M M 6. 6th 7,7 7.7 S S 7. 7th 6,7 6.7 M M 8. 8th 6,0 6.0 M M 9. 9th 5,83 5.83 S S 10. 10th 5,3 5.3 M M 11. 11th 5,2 5.2 M M 12. 12th 4,92 4.92 S S 13. 13th 4,88 4.88 S S 14. 14th 4,58 4.58 M M 15. 15th 4,48 4.48 M M 16. 16th 4,0 4.0 M M 17. 17th 3,59 3.59 M M 18. 18th 3,38 3.38 M M VS-nagyon erős S=erős M= közepesVS-very strong S = strong M = medium -15HU 203564Β azzal jellemezve, hogy nem-szolvatált ortorombos kristályformától eltérő formájú ciklosporint egy olyan oldószerben oldunk, amely 200-nál nagyobb molekulatömegű, polialkoxi-láncot, előnyösen polietoxi- vagy polipropoxi-láncot tartalmazó 5 felületaktív anyag, előnyösen 200-800 molekulatömegű polietilén- vagy polipropilén-glikol, polioxietilén-szorbitán-észterek, polioxi-etilén-zsírsavészterek, természetes olajok trigliceridjeinek és polietilén-glikolnak átészterezett termékei, és a kapott terméket kinyerjük. Elsőbbsége: 1988.03.24.)Characterized in that cyclosporin, other than an unsolvated orthorhombic crystalline form, is dissolved in a solvent having a surfactant having a molecular weight greater than 200, preferably a polyethoxy or polypropoxy chain, preferably having a molecular weight of 200-800 molecules. or transesterified products of polypropylene glycol, polyoxyethylene sorbitan esters, polyoxyethylene fatty acid esters, triglycerides of natural oils and polyethylene glycol, and the resulting product is recovered. Priority: March 24, 1988) 2. Eljárás nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására, amelynek kristályszerkezete: a- 12,7.10’^1θ m, b= 15.7.10'¹ m, c= 36,3.10¹ m, aszimmetria-egységenként térfogata 1804.ÍO'³⁰ m , azzal jellemezve, hogy nem30 szolvatált ortorombos kristályformától eltérő formájú ciklosporint egy olyan oldószerben oldunk, amely 200-nál nagyobb molekulatömegű, polialkoxiláncot, előnyösen polietoxi- vagy polipropoxi-láncot tartalmazó felületaktív anyag, előnyösen 200800 molekulatömegű polietilén- vagy polipropilénglikol, polioxi-etilén-szorbitán-észterek, polioxietilén-zsírsavészterek, természetes olajok trigliceridjeinek és polietilén-glikolnak átészterezett ter10 mékei, és a kapott terméket kinyerjük. (Elsőbbsége: 1987.12.21.)2. A method for non-solvate orthorhombic crystal form of cyclosporin preparation, which crystal structure: a- 12,7.10 ^'1θ m, b = 15/07/10' ^1m, c ^1m = 36,3.10, asymmetric unit volume 1804.ÍO ^'30, m characterized in that the cyclosporin, other than the solvated orthorhombic crystalline form, is dissolved in a solvent which has a polyalkoxy chain or polypropylene glycol polyethylene glycol or polypropylene glycol having a molecular weight greater than 200, preferably a polyethoxy or polypropoxy chain, esters, polyoxyethylene fatty acid esters, transesterified products of triglycerides of natural oils and polyethylene glycol, and the resulting product is recovered. (Priority: 12/21/1987) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerközegként polietilén-glikolt alkalmazunk, amelynek móltömege előnyösen 200-400.The process according to claim 2, wherein the solvent medium is polyethylene glycol, preferably having a molecular weight of 200-400.