DE2661031C2 - - Google Patents
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- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclosporin C der Formel I, und
ein Verfahren zu dessen Herstellung gemäß den voranstehenden
Patentansprüchen.
Cyclosporin C ist verwendbar zur Herstellung von Diyhdro-cyclo
sporin C. Letztere Verbindung zeichnet sich durch interessante
chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften aus und
kann daher als Arzneimittel verwendet werden.
Erfindungsgemäß gelangt man zum Cyclosporin C, indem man jeweils
in an sich bekannter Weise Trichoderma polysporum (Link ex Pers.)
Rifai (NRRL 8044) oder Cylindrocarpon lucidum Booth (NRRL 5760)
züchtet und Cyclosporin C aus der Kulturbrühe isoliert. Die
Züchtung erfolgt auf an sich bekannter Weise, indem man vorzugs
weise einen Stamm NRRL 8044 oder einen Stamm NRRL 5760 verwendet
(siehe z. B. DE-OS 24 55 859). Eine Kultur dieser Stämme ist beim
United States Department of Agriculture (Northern Research and
Development Division), Peoria, Ill., USA, deponiert. Cyclosporin C
kann auf chromatographischem Wege isoliert werden als ein gegen
Aspergillus niger aktives Produkt mit polarerer Wirkung als
Cyclosporin A und B (in der DE-OS 24 55 859 werden Cyclosporin A
und B als S 7481/F-1 und S 7481/F-2 bezeichnet)-
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert,
ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen
alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Eine durch aerobe Submerszüchtung von Tolypocladium inflatum
Gams, vormals Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai
(NRRL 8044), oder eine durch Züchtung von Cylindrocarpon lucidum
Booth (NRRL 5760) erhaltene Kulturbrühe (400 L) [siehe Beispiel 2
von DE-OS 24 55 859] wurde mit 400 L n-Butylacetat ausgeführt. Nach
Auftrennung in einem Westfalia-Separator wurde die organische
Phase im Vakuum konzentriert, und der Rohextrakt durch 3stufige
Verteilung zwischen Petroläther und Methanol/Wasser (9 : 1)
entfettet. Das anfallende Material löste in Chloroform und
chromatographierte an 4,5 kg Kieselgel 60 "Merck"®, Korngröße
0,2-0,5 mm), wobei Chloroform mit steigenden Anteilen Methanol
als Elutionsmittel diente. Die mit Chlorofom + 1,5% Methanol
erhaltenen Fraktionen enthielten vorwiegend Cyclosporin A und B,
die späteren, mit Chloroform + 3% Methanol eluierten Anteile
vorwiegend Cyclosporin C. Ihr Nachweis in den Eluatfraktionen
erfolgt mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie, wobei sie einen
wesentlich niedrigeren Rf-Wert aufweist als die beiden erstge
nannten Substanzen, z. B. auf Silicagel-Fertigfolien "Polygram"®
mit Chloroform-Methanol (95 : 5) als Fließmittel, Rf=0,26 (Rf
von Cyclosporin A: 0,44, von Cyclosporin B: 0,37). Nach Ver
einigung und Eindampfen der Eluatfraktionen, die nach der dünn
schichtchromatographischen Prüfung ganz oder vorwiegend aus
Cyclosporin C bestehen, wird die chromatographische Reinigung
wiederholt. Die Eluatfraktionen werden wie oben im Dünnschicht
chromatogramm auf ihre Zusammensetzung geprüft und diejenigen von
ihnen, die ganz aus Cyclosporin C bestehen, vereinigt und im
Vakuum bei 20-40° zur Trockene verdampft. Den Rückstand
behandelt man nach Lösen in der 10fachen Menge Alkohol mit
5 Gewichtsprozent Aktivkohle, dampft nach dem Abfiltrieren der
Kohle das Filtrat bei 20-40° im Vakuum ein und trocknet den
Rückstand im Hochvakuum bei 55°.
Der letzte Reinigungsschritt besteht darin, daß man den Rück
stand in der 5fachen Menge Äther löst und durch langsames
Zufügen der 30fachen Menge Hexan unter Schütteln die feste
Substanz ausfällt und sie nach Abkühlen des Gemisches auf 0 bis
5° abfiltriert, mit kaltem Hexan wäscht und im Hochvakuum bei
55° trocknet. Aus der 2,5fachen Menge Aceton werden bei -15°
farblose, prismatische Nadeln von kristallinem Cyclosporin C
erhalten.
Smp. 152 - 155°
[α] = - 255° (Chloroform, c = 0,5)
[α] = - 182° (Methanol, c = 0,5)
Smp. 152 - 155°
[α] = - 255° (Chloroform, c = 0,5)
[α] = - 182° (Methanol, c = 0,5)
Claims (2)
1. Cyclosporin C der Formel I
2. Verfahren zur Herstellung von Cyclosporin C der Formel 1 gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter
Weise Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai
(NRRL 8044) oder Cylindrocarpon lucidum Booth (NRRL 5760) züchtet und Cyclosporin C aus der Kulturbrühe isoliert.
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