DE2633518A1 - Neues verfahren zur herstellung von n-cyclohexyl-n-methyl-n-(2-amino-3,5- dibrombenzyl)-amin - Google Patents
Neues verfahren zur herstellung von n-cyclohexyl-n-methyl-n-(2-amino-3,5- dibrombenzyl)-aminInfo
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Description
- Neues Verfahren zur Herstellung von N-Cyclohexyl-N-Methyl-N-(2-amino-3 , 5-dibrombenzyl) -amin Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des der Formel (I) entsprechendenN-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amins und seiner mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze Die Verbindung der Formel (I) verfügt über eine ausgezeichnete bronchosekretolytische Wirkung und wird in der Therapie chronischer, nicht spezifischer Erkrankungen der Luftwege verwendet.
- Von den zur Herstellung des N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)amins bekannten Verfahren sind nur wenige zur industriellen Herstellung dieser Verbindung geeignet. Gemäss einem der bekannten industriellen Verfahren geht man von o-Nitrobenzylbromid aus, welches mit N-Methyl-cyclohexylamin umgesetzt und nach anschliessender Reduktion und Dibromierung des aromatischen Ringes in 3,5-Stellung das Endprodukt erhalten wird. Die Ausbeute der Bromierung beträgt lediglich 38,5 %, die Gesamtausbeute der Synthese 32 %; das Verfahren ist daher nicht sehr wirtschaftlich (DT-PS 1 169 939). Ein weiterer Nachteil des beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass das als Ausgangsstoff verwendete o-Nitrobenzylbromid gesuddheitsschädlich ist und die Augen stark reizt.
- Gemäss einem anderen bekannten Verfahren wird 3,5-Dibrom-2-aminotoluol diacetyliert, dann mit N-Bromsuccinimid zu 3,5-Dibrom-2-diacetaminobenzylbromid umgesetzt, dieses mit N-Methyl-cyclohexylamin zur Reaktion gebracht und schliesslich durch salzsaure Hydrolyse das Endprodukt gewonnen (DT-PS 1 169 939). Die Bromierung mit N-Bromsuccinimid liefert eine Ausbeute von 16 %, die Gesamtausbeute dieses ausserordentlich unwirtschaftlichen Verfahrens beträgt 7 %. Auch das 3,5-Dibrom-2-diacetaminobenzylbromid greift die Augen stark an und ist darüber hinaus erst nach vier- bis sechsmaligem Umkristallisieren zur Herstellung eines hinreichend reinen Endproduktes geeignet.
- Bei einem weiteren bekannten Verfahren wird von o-Nitrobenzoesäure ausgegangen, aus diesem über das Säurechlorid durch Umsezten mit N-Methyl-cylcohexylamin das N-Methyl-N-cyclohexyl-onitrobenzoesäureamid hergestellt, dessen Nitrogruppe durch Bechamp-Reduktion in die Aminogruppe übergeführt, dann der aromatische Ring in 3,5-Stellung dibromiert und schliesslich die Oxogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert (NL-Patentanmeldung 74 o3 356). Die Gesamtausbeute dieser Synthese beträgt 24 %. Ein weiterer Nachteil ist die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, welches eine ständige Gefahrenquelle (Feuer-und Explosionsgefahr) darstellt.
- Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass kein einziges der bekannten Verfahren zur industriellen Herstellung der Verbindung der Formel (I) auf wirtschaftliche Weise geeignet ist.
- Es wurde nun gefunden,dass das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin in mehr als 80 %-iger Ausbeute auf sehr einfache, leicht ausführbare Weise hergestellt werden kann, indem man 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II) in Gegenwart eines Säureakzeptors mit N-Methylcyclohexylamin umsetzt, die Nitrogruppe des entstehenden N-Cyclohexyl-N-methyl-2-Nitro-3-brombenzylamins der Formel (III) reduziert und das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin der Formel (IV) bromiert.
- Die Reaktion des 3-Brom-2-nitrobenzylbromides der Formel (II) mit N-Methylcyclohexylamin wird in Gegenwart eines Säureakzeptors bei 60 bis 110°C, vorzugsweise bei 70 bis 8o0C ausgeführt. Als Reaktionsmedium bzw. Lösungsmittel werden zweckmässig aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder aliphatische Alkohole verwendet.
- Als Säureakzeptor sind alle Basen geeignet, die mit den Ausgangsstoffen keine Nebenreaktionen eingehen. Bevorzugt wird als Säureakzeptor der Überschuss des N-Methylcyclohexylamins verwendet. Das Amin kann aus dem gebildeten N-Methylcyclohexylamin-hydro-bromid zurückgewonnen und dem Verfahren wieder zugeführt werden.
- Das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro- 3-brombenzylamin der Formel (III) wird in an sich bekannter Weise reduziert, wobei die Amino-Verbindung der Formel (IV) erhalten wird. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Hydrazinhydrat unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator in einem C1-C4-Alkohol als Reaktionsmedium oder aber in salzsaurem Medium mit Zinn oder Zinn(II)chlorid als Reduktionsmittel ausgeführt. Die Reduktion wird im allgemeinen bei 15 bis zur gegebenenfalls unter Anwendung von Kühlung ausgeführt, zweckmässig mit einer gewissen Nachreaktionszeit. Es kann in manchen Fällen zur Beschleunigung der Reaktion jedoch auch vorteilhaft sein, bei höherer Temperatur, zum Beispiel bei 60 bis looOC zu arbeiten.
- Das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin wird mit elementarem Brom zum Endprodukt umgesetzt. Als Reaktionsmedium bzw. Lösungsmittel können zum Beispiel chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohol-Äther-Gemische oder Eisessig verwendet werden. Als Säureakzeptor finden zweckmässig Natriumacetat oder anorganische Basen, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Verwendung. Die Bromierung wird bei 1o bis 250C -gegebenenfalls unter Kühlung - vorgenommen. Zweckmässig lässt man das Gemisch nachreagieren, gewünschtenfalls zur Beschleunigung der Reaktion bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 6o0C.
- Das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3v5-dibrombenzyl)-amin kann auch unmittelbar in Form des bei der Bromierung entstehenden Hydrobromides isoliert werden. Erfindungsgemäss kann jedoch die Base der Formel (I) auch unmittelbar in dem Reaktionsgemisch der Bromierungsreaktion freigesetzt werden. Die Base kann gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt und in Form ihres Säureadditionssalzes isoliert werden.
- Ferner kann erfindungsgemäss die Verbindung der Formel (I) aus einem ihrer Säureadditionssalze umgesetzt und zu einem anderen Säureadditionssalz umgesetzt werden.
- Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird nach der Reduktion das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin der Formel (IV) ohne zwischenzeitliche Isolierung bromiert.
- Nach einer arderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin zum Säureadditionssalz umgesetzt und in dieser Form mit elementarem Brom zur Reakion gebracht.
- Das als Ausgangs stoff dienende 3-Brom-2-nitrobenzylbromid - welches ebenso wie die Intermediären des erfindungsgemässen Verfahrens eine neue Verbindung ist - wird aus 3-Brom-2-nitrotoluol durch Umsetzen mit N-Bromsuccinimid hergestellt.
- Erfindungsgemäss wirddnnach so vorgegangen, dass man 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II) in Gegenwart eines Säurebindemittels mit N-Methyl-cyclohexylamin umsetzt, das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamin der Formel (III) reduziert und das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin zweckmässig ohne vorherige Isolierung und gewünschtenfalls nach seiner Überführung in ein Säureadditionssalz mit elementarem Brom zu der Verbindung der Formel (I) umsetzt, welche gewünschten falls in Form eines mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzes isoliert wird.
- Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Säurebindemittel der Überschuss des N-Methylcyclohexylamins verwendet.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Reduktionsmittel Hydrazinhydrat zusammen mit Raney-Nickel als Katalysator verwendet.
- Gemäss einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Reduktionsmittel Zinn in salzsaurem Medium verwendet Die Reaktionsschritte des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich industriell leicht realisieren. Das Verfahren ist ausserordentlich wirtschaftlich, seine Ausbeute an Zielverbindung beträgt, bezogen auf den Ausgangsstoff 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II), mehr als 80 t.
- Die Ausgangsverbindung der Formel (II) ist im Gegensatz zu den bei den bekannten Verfahren verwendeten Benzylbromid-Derivaten nicht gesundheitsschädlich.
- Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
- Beispiel 1 a) 14,5 g (o,o49 Mol) 2-Nitro-3-brombenzylbromid werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und unter Rühren zu der Lösung 11,2 g (0,098 Mol) N-Methylcyclohexylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abfiltriert.
- Aus dem ausgeschiedenen N-Methyl-cyclohexylamin-hydrobromid kann das N-Methylcyclohexylamin mit 85 %-igem Wirkungsgrad zurückgewonnen werden. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser extrahiert und dann über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 16 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus 50 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält in Form eines gelben, kristallinen Produktes 14,7 g (82 %) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombezylamin, das bei 59 bis 61 0C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 223 bis 2260C.
- Analyse für C14H19N2°2Br (M = 327,21) Berechnet : C 51,39 % H 5,85 % Br 24,42 % N 8,56 % Gefunden: C 51,61 % H 6,o8 % Br 24,75 % N 8,64 %.
- b) 3,27 g (0,01 Mol) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzyl amin werden in 20 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden o,3 g Raney-Nickel, suspensiert in 1o ml Methanol, gegeben und dann unter Rühren 1,25 g (0,025 Mol) Hydrazinhydrat in 1o ml Methanol zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde lang gekocht, dann gekühlt, durch Filtrieren der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Als Rückstand werden 2,9 g N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin in Form eines grünlichen öles erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 97 bis 99 %. Die Verbindung wird in Form ihres p-toluolsulfonsauren Salzes identifi-0 ziert, dessen Schmelzpunkt bei 187 bis 189 C liegt.
- Analyse für C21H29N203SBr (M = 469,43) Berechnet: C 53,73 % H 6,22 % N 5,97 % 5 6,83 % Gefunden: C 54,45 % H 6,72 % N 5,54 % S 7,13 %.
- c) 5,9 g (19,9 Mol) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin und 1,63 g (19,9 mMol) wasserfreies Natriumacetat werden in 9o ml Eisessig gelöst und zu der Lösung unter Eiskühlung 3,18 g (19,9 mMol) Brom in 1o ml Eisessig zugetropft. Ein gelber Niederschlag scheidet sich aus.
- Das Reaktiongsgemisch wird zwei Stunden lang auf einem 6o0C warmen Wasserbad erwärmt, dann in 150 ml Wasser gegossen und unter Kühlung mit 84o ml 1o %-iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten chloroformischen Phasen werden getrocknet, geklärt und eingedampft. Die zurückbleibenden 6,9 g (91,5 %) öl werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 7,2 g (87,7 %).
- Schmelzpunkt: 242 bis 2450C.
- Analyse für C14H21N2Br2Cl (M = 412,69) Berechnet: C 40,75 % H 5,13 % Br 38,73 % Cl 8,59 % N 6,69 % Gefunden : C 40,39 % H 5,27 % Br 38,34 % Cl 8,63 % N 6,71 % Aus der Base können mit den entsprechenden Säuren ferner die folgenden Salze hergestellt werden: 0 Perchlorat Smpt.: 132-134 C Oxalat Smpt.: 181-1830C 0 Hydrobromid Smpt.: 227-228 C Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Brom-2-nitrobenzylbromid wird folgendermassen hergestellt: 32,4 g (0,15 Mol) 3-Brom-2-nitrotoluol werden in 200 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zu der Lösung 25,5 g (0,143 Mol) N-Bromsuccinimid und 1 g Dibenzoylperoxid gegeben.
- Danach wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang gekocht. Das ausgeschiedene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand init 80 ml Petroläther (Kp.: 40-700C) aufgenommen und bei OOC kristallisiert. 10,4 g 3-Brom-2-nitrobenzylbromid werden verhalten. Das Produkt schmilzt bei 91-93 0C. Die Mutterlauge der Kristallisation wird eingedampft und die zurückbleibenden 25,0 g öl erneut bromiert. Die Gesamtausbeute beträgt auf diese Weise 55,0 %.
- Analyse für C7H5NO2Br (M = 294,95) Berechnet : C 28,50 % H 1,66 % Br 54,20 % N 4,74 % Gefunden : C 28,91 % H 1,90 % Br 54,91 % N 4,70 % Beispiel 2 3,27 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 1, Punkt a), hergestellten N-Cyclhexyl-N-methyl- 2-nitro-3-brombenzyl-amins werden mit 6 g Zinnpulver (0,05 Mol) und 16 ml Wasser versetzt und zu dem Gemisch unter Rühren 16 ml konzentrierte wässrige Salzsäure getropft. Das entfärbte Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, dekantiert und mit 20 %-iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit je 50 ml Chloroform zweimal extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise werden 2,9 g (97-99 W) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin hergestellt, aus dem auf die in Beispiel 1, Punkt c), beschriebene Weise N-Cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid gewonnen wird.
- Beispiel 3 Aus auf die in Beispiel 1, Punkt b) beschriebene Weise hergestelltem N-Cyclohexyl-N-methyl-3-brom-2-aminobenzylamin wird in äthanolischem Medium durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas das Hydrochlorid hergestellt. Das Produkt ist hygroskopisch, sein Schmelzpunkt ist daher nicht scharf. Smpt. 100-1200C (unter Zersetzung).
- 1 g (3 mMol) N-Cyclohexyl-N-methyl-3-brom-2-amino-benzylaminhydrochlorid und 0,5 g (6 mMol) wasserfreies Natriumacetat werden in 20 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung bei Zimmertemperatur 0,25 ml (4 mMol) Brom in 5 ml Eisessig getropft.
- Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden lang auf einem 60 0C warmen Wasserbad gewärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Anschliessend wird mit je 70 ml Äther zweimal extrahiert. Die ätherische Phase wird über Kaliumhydroxid getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende öl (1,1 g) wird in 20 ml Äthanol gelöst und aus der Lösung das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Das erhaltene Rohprodukt (1 g) wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,95 g (70 %) erhalten werden. Schmelzpunkt: 242-2440C.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE 1. ,Verfahren zur Herstellung des N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amins der Formel (I) sowie der mit anorganischen und organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze dieser Verbindung, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, dass man 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II) in Gegenwart eines Säureakzeptors mit N-Methylcyclohexylamin umsetzt, die Nitrogruppe des entstehenden N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamins der Formel (III) zweckmässig ohne zwischenzeitliche Isolierung und gewünschsenf alls nach Umsetzen zu einem Säureadditionssalz , mit elementarem Brom zu der Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls in Form ihrer mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , dass man als Säureakzeptor den Überschuss des N-Methyl-cyclohexylamins verwendet.
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , dass man als Reduktionsmittel Hydrazinhydrat zusammen mit Raney-Nickel verwendet
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , dass man als Reduktionsmittel Zinn in salzsaurer Lösung verwendet.reduziert und das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin der Formel (IV)
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