DE2056912A1

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Info

Publication number: DE2056912A1
Application number: DE19702056912
Authority: DE
Priority date: 1969-11-20
Filing date: 1970-11-19
Publication date: 1971-05-27
Also published as: US3729508A; NL7015877A; FR2073393A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die allgemein als Sulfonylbenzoeßäuren beschrieben werden können, sowie die nichttoxischen, pharaazeutisch-annehmbaren Salze, Ester und Amide davon« Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch die Beschreibung eines Verfahrens zur Herstellung der Sulfonylbenzoesäuren

Fharmakologische Untersuchungen zeigten« dass die erfindungsgemässen Produkte wirksame harnsäureausscheidende Kittel sind, d. h., dass sie die Ausscheidung von Harnsäure durch die Niere fördern, und dass sie daher bei der Behandlung von Gicht und gichtischer Arthritis nützlich sind. Die erfindungsgemässen Produkte sind auch wertvolle Hilfestoffe für die Hemmung der Ausscheidung von Penicillin und halten daher hohe antibiotische Niveaus bei der Behandlung von Zuständen aufrecht» welche intensive Penicillin-Therapie verlangen.

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Die erfindungsgemässen Sulfonylbenzoesäuren sind Verbindungen der folgenden Strukturformel:

in der bedeuten: R Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, z* B. gerad- oder verzveigtkettiges Alkyl mit 5 "biß 10 Koh-

" lenetoffetomen, wie n-Pentyl, 3-Pentyl-, 3-Methyi-3-pentyl, 2-B:exyl, 4-Heptyl, 1-Heptyl, 3-Heptyl, 1,6-Dimethyloctyl und dgl., Cycloalkyl, z. B. einkerniges und mehrkerniges Niedrigcycloalkyl mit 5 "bis 7 Kernkohlenstoffatomen, vie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Horbornyl und dgl., alkylsubstituiertes Cycloalkyl, ζ. Β. εIky!substituiertes» einkerniges Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, v/ie 1-Äthylcyclohexyl und dgl., Cycloalkylalkyl, ζ· Β. einkerniges cycloalkylsubstituiertes Niedrigelkyl, wie Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl und dgl., Alkenyl, ζ. Β. Niedrigalkenyl, wie Allyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl und dgl., Alkinyl, ζ. B. Niedrigalkinyl, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl und dgl·, Halogenelkyl, wie 4-Chlorbutyl und dgl·, p,3lyhalogensubstituiertes Alkyl, ζ. Β· Dihalogen- und Trihalogen-niedrigalkyl, wie 4,ii-Dichlorbutyl und dgl., oder 4,4-,4-Trichlorbutyl und dgl., oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, enthält, wie 2-Furyl, 2-Pyrrolidinyl, 2-Pyridyl, 2-Piperidyl und dgl.ι X Wasserstoff, Halogen, wie Brom, Chlor, Fluor und dgl., Niedrigalkyl, wie Methyl und dgl., Trihelogenmethyl, wie Trifluormethyl und dgl., Nitro, HydroXyemino, Carboxy, Amino,

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Halogensulfonyl, wie Chlorsulfonyl und dgl·, oder Sulfemoyl, und m eine ganze Zahl, deren Wert 1 bis 4· beträgt·

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung be* trifft 3- und 4-Sulfonylbenzoesäuren der folgenden Formeln:

EO-C-// VSOJR · oder

Ib Ic

in denen bedeutea: B gered- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 6 bis ? Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, Halogen oder' Trihslogenmethyl, Diese Klasse von Verbindungen, zeigt besonders gute harnsäureausscheidende Wirksamkeit und stellt eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb des Erfindungsbereichs dar.

Diejenigen der oben stehenden Formel I entsprechenden Produkte, bei denen X Wasserstoff,- Hiedrigalkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Nitro oder Carboxy bedeutet, erhält man durch Behandeln des entsprechenden SuIf inylbenaoesäure-Vorläufers (III, unten) mit einem Oxidationsmittel. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsmethode:

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C-/ \ Oxidation ν HO-

III Ia

Hierin haben H und m die oben angegebenen Bedeutungen, und X bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Nitro oder Carboxy· Andererseits ist es auch möglich, anstelle des Sulfinylbenzoesäure-Vorläufers (III) als Reäktanten bei diesem Verfahren die entsprechende Thiobenzoesäure

" (II, unten) zu verwenden. Gemäss dieser Herstellungsmethode wird der Thiobenzoesäure-Reaktant (II) zunächst zu dem entsprechenden SuIfinylbenzοesäure-Derivat (III) und dann zu der gewünschten Sulfonylbenzoesäure (Ia) oxidiert. Venn die Isolierung des Sulfinylbenzoesäure-Derivats (III) erwünscht ist, ist es in der Praxis lediglich notwendig, die Thiobenzoesäure (II) mit einer stöchiometrischen Menge an Oxidationsmittel zu behandeln. Die so erhaltene Sulfinylbenzoesäure kann dann durch Filtration entfernt und, wenn gewünscht, durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigt werden. Die folgende Gleichung veranschaulicht die zweistufige Umwendlung des

fc Thiobenzoesäure-Reaktanten (II) in das Sulfinylbenzoesäure-Zwischenprodukt (III) und dann in des gewünschte SuIfonylbenzoesäure-Produkt (Ia):

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Oxidation

EO-C,

SOB

II

III

Oxidation

Hoi/

SO₂R

Ia

Hierin haben ß, X und m die oben angegebenen Bedeutungen. Zu Oxidationsmitteln, die sich für die Verwendung bei beiden Oxidationsstufen eignen, gehören beispielsweise Wasserstoffperoxid, Chromtrioxid, Kaliumpermanganat und dgl· Die Oxidationsreaktion kann in jedem beliebigen Lösungsmittel ausgeführt werden, ia welchem die Reaktanten in angemessener Weise löslich und praktisch inert sind* Zu geeigneten Loetmgsmitteln gehören Essigsäure, Aceton und dgl· Die Temperatur ist für den Erfolg der !Reaktion nicht besondere kritisch, und im allgemeinea sind (Temperaturen im Bereich von etwa 0 biß etwa 100° C geeignet. Jedoch ist es gewöhnlich zweckmässig, die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von etwa 0° C bis zu Kaumtemperatur und vorzugsweise in einem Eisbad bei etwa 0° C auszuführen.

Wenn das gemäss der vorstehend beschriebenen Methode erhaltene

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Produkt eine (SuIfonyD-nltrobenzoesäure (Zd, unten) ist, kann dieses Derivat nach einer der folgenden Methoden in die entsprechende Hydroxyamine-, Amino-, Halogensulfonyl- oder Sulfamoyl- kernsubstituierte Sulfonylbenzoesäure übergeführt werden:

Die Hydroxyamino-kernsubstituierten Sulfonylbenzoesäuren werden durch partielle Reduktion der Sulfonylnitrobenzoesäure (Id, unten)- hergestellt, beispielsweise durch katelytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Platin, Palladium und dgl· Am wünschenswertesten ist es, diese Umsetzung bei Umgebungstemperatur in einem geeigneten lösungsmittel, wie den Alkanollösungsmitteln, insbesondere den Niedrigalkanolen, wie Methanol, Äthanol und dgl., auszuführen. Die folgende Gleichung veranschaulicht das Verfahren bei Vorliegen eines einzigen Nitrosubstituenten; es versteht sich jedoch, dass statt dessen diejenigen Sulfonylbenzoesäuren, die mehr als einen Nitrosubstituenten aufweisen, verwendet werden können, um ein ähnliches Produkt herzustellen:

Reduktion

Id Ie

Hierin hat R die oben angegebene Bedeutung, X7 bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen, Trihalogenmethyl oder Carboxy, und η let eine ganze Zahl, die einen Wert von 1 bis 5 hat·

Die aminokernsubßtituierten Sulfonylbenzoesäuren werden

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zweckmässigerweise hergestellt, indem die entsprechende (Sulfonyl)-nitrobenzoesaure (Id, unten) entweder chemisch mit Eisenpulver und dgl. behandelt oder katalytisch mit einem Katalysator, wie einem Baney-Nickel-Katalysator, in Gegenwart von Natriumhydroxid hydriert wird. Obgleich die Temperatur, bei welcher die Umsetzung ausgeführt wird» nicht kritisch ist, ist es zweckmässig, wie gefunden wurde, die Umsetzung bei Umgebungstemperaturen auszuführen. Sie folgende Gleichung veranschaulicht das Verfahren bei Vorliegen von einem einzigen Nitrosubstituenten; es versteht sich jedoch, dass diejenigen Sulfonylbenzoesäuren, die mehr als einen Nitrosubstituenten aufweisen, stattdessen verwendet werden können, um ein ähnliches Produkt herzustellen:

Id

Deduktion

If

Hierin haben B, 2Γ und η die oben angegebenen Bedeutungen.

Die aminokernsubstituierten Sulfonylbenzoesäuren (If), die gemäss der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhältlich sind, können durch Diazotieren in die entsprechenden halogensulfonylkernsubstituierten Sulfonylbenzoesäuren (Ig, unten) übergeführt werden. Die genannte (Sulfonyl)-aminobenzoesäure (Ie) wird in einer Lösung von Eisessig und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit in ihr entsprechendes Diezoniumsalz übergeführt. Das Diazoniumsalz der (Sulfonyl)-

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benzoesäure (Ig, unten) wird denn mit einer Eisessiglöeung von Schwefeldioxid, einem Kupfer(I)-halogenid, wie Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-fluorid und dgl., und Wasser behandelt. Auf Grund der Eigenart der Diazoniumsalze wird die Umsetzung im allgemeinen in einem Temperaturbereich von etwa O⁰ C bis 25° C ausgeführt. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

H0-(

SO₂R

DJaZotierung

HO-

If

SO₂ZCuX-

SO₂X-

HO-C-//

SO₂H

Ih

Hierin haben R, X7 und η die oben angegebenen Bedeutungen, und X* bedeutet Halogen, wie Brom, Chlor, Fluor und dgl.

Die (Sulfonyl)-halogenBulfonyl'benzoesäuren (Ih, unten) können durch Behandeln mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, in die entsprechenden sulfamoylkernsubstituierten Sulfonylbenzoesäuren (Ii, unten) umgewandelt werden. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

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Ηθ

HO-

Ih

Ii

Hierin haben H, 27, η und X* die oben angegebenen Bedeutungen.

Sie Thiobenzoesäuren (XIa, unten) werden zweckmässigerweise durch eine von zwei alternativen Methoden hergestellt· Die eine dieser Methoden umfasst die Behandlung des Alkalimetallsalzes einer geeigneten Mercaptobenzoesäure (IV, unten) mit einer Verbindung der Formel: X^R, in welcher R und X* die oben angegebenen Bedeutungen haben. Jedes beliebige Lösungsmittel , in welchem die Reaktanzen löslich sind und welche gegenüber den verwendeten Reaktanzen inert sind, kenn Verwendung finden. Typisch für solche Lösungsmittel sind Äthanol, Benzol, !Toluol und dgl. Obgleich die Temperatur, bei der die Umsetzung ausgeführt wird, kein besonders kritischer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, ist es zv;eckmässig, wie gefunden wurde, die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels auszuführen. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

HO-C

JJ/

'm

IV

Ha

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Hierin haben R, X, Jp und ta die oben angegebenen Bedeutungen, und M ist ein Kation, das eich von einem Alkalimetall, vde Natrium und dgl·, ableitet.

Eine zweite Herstellungsmethode, die euf die Synthese von solchen p-Thiobenzoesäuren (Hb, unten) beschränkt ist, bei denen der Benzolkern in der ^»Stellung durch eine starke Elektronen anziehende Gruppe, wie Nitro, Carboxy, Sulfamoyl und dgl., substituiert ist, umfasst die Behandlung einer entsprechenden Halogen benzoesäure (V, unten) mit einer Verbindung der Formel: MSH, in der H und M die oben angegebenen Bedeutungen haben. Verwendbare Lösungsmittel sind Alkanols, ζ· B. Kiedrigalkanole, vie Äthenol und dgl. Auch ist es zweckmässig, das Alkalimetallsala des Mercaptanreaktanten bei einer 'üemperatur von etwa 0° C zuzufügen und danach, sobald die Zugabe beendet ist, die Temperatur bis zur Rückflusstemperatür des Lösungsmittelsyatems zu erhöhen. Dia folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

HO-C-/ \-SR Hb

Hierin haben E, M, Ί? und ι die oben angegebenen Bedeutungen, und X^ ist eine starke Elektronen anziehende Gruppe, wie Nitro, Carboxy, Sulfamoyl und dgl.

Die Alkalimetair.salze der Mercaptobenzoesäure-Reaktanten (IV, oben) werdon durch Behandeln der entsprechenden Mercaptobenzoeßäurii (VI, unten) mit einer geeigneten Base, z. B.

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mit einem Alkalimetallalkoxid oder einem Alkalimetallhydrid, v,le ZTatriumäthoxid oder ffätriumhydrid und dgl*» hergestellt. Venn ein Alkoxid verwendet wird, ist es am zweckmässigsten, als Lösungsmittel ein Alkanol zu verwenden, das dem Alkoxidanteil des Alk&limetallalkoxids entspricht, während es bei Verwendung eines Alkalimetallhydrids am vorteilhaftesten ist, Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol und dgl., su verwenden· Diese Umsetzung vdrd sweckmässigerweise bei der Rückflußstemperatur des verwendeten LSsungsmittelsystems ausgeführt. Me folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

VI

Base

IV

Hierin haben M, X und m die oben angegebenen Bedeutungen.

Sie bei der Herstellung der Alkalimetallsalee der Mercaptobensoesäuren (IV, oben) verwendeten Mercaptobenzoesäuren (VI, oben) sind entweder bekannte Verbindungen oder werden durch Behandeln einer geeigneten Halogensulfonylbensoesäure (VII, unten) mit einem Beduktionsmittel, wie Zinkamalgam, Zinkstaub oder Zinndichlorid, hergestellt. Die Umsetzung vdrd vorzugsweise in einer wässrigen LSsung einer Mineralsäure, wie von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl», oder einer Hiedrigalkansäure, wie von Essigsäure und dgl·, ausgeführt. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

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Reduktion

HO-

VII

VI

Hierin haben X, X* und m die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Halogensulfonylbenzoesäuren (VII, oben) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Behandeln der entsprechenden Benzoesäure (VIII, unten) mit einer Halogensulfonsäuren wie Chlorsulfonsäure, Fluorsulfonsäure und dgl·, hergestellt werden* Diese Umsetzung wird ausgeführt, indem die Benzoesäure (VIII) der Halogensulfonsäure bei Raumtemperatur zugesetzt und, wenn die Zugabe beendet ist, erwärmt wird, um die Vervollständigung der Reaktion zu erleichtern. Die folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:

HO-I-/

HO-

SO₂X-

VIII

VII

Hierin haben X, X* und m die oben angegebenen Bedeutungen·

Von dem Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst sind auch die nichttoxischen, pharmazeutisch-annehmbaren Salze der erfindungsgemässen Produkte· Im allgemeinen wird jede beliebige Base, welche mit den vorstehend beschriebenen Sulfonylbenzoesäuren ein Salz bildet und deren pharmakologiechen Eigenschaften keine ungünstige physiologische Wirkung verursachen,

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wenn sie vom Körper sys tem aufgenommen wird» als innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise diejenigen, die sich von den Alkalimetallen und Erdalkalimetallen ableiten, z. B. die Alkali- und Erdalkalicarbonate und -hydroxide, wie Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl· Umfasst sind auch Ammoniumsalze und Salze von primären und sekundären Aminen, 2. B. von Alkyl aminen» Dialkylaminen und heterocyclischen Aminen, wie Methylamin, Ithylamin, Limethylamin, Diäthylamin, Piperidin und dgl·

Unter den Bereich der vorliegenden !Erfindung fallen auch die Ester- und Amidderivate der erfindungsg'emässen Produkte· Die Ester- und Amidderivate können hergestellt werden, indem eine erfindungsgemasse SuIfony!benzoesäure mit einem Alkohol, 2. B. mit einem Niedrigalkanol, wie Methanol, Äthanol und dgl., Niedrigalkanamido-niedrigalkanolen, wie 2-Acetsmidoäth&nol und dgl., Benzämido-niedrigalkanolen, wie Benzamidoäthanol und dgl, oder ,mit Ammoniak oder einem Amin, z. B. einem Mono- oder Dialkylamin, wie Methylamin, Mmethylamin, Diäthylamin und dgl., umgesetzt wird, oder die ßulfonylbsnzoesäure kann andererseits auch dureh herkömmliche Methoden in ihr Säurehalogenid Übergeführt und das Säurehalogenid mit einem geeigneten Alkohol oder Amin behandelt werden.

Die vorstehend beschriebenen und weitere äquivalente Methoden für die Herstellung der Salze, Ester und Amidderivate der erfindungsgemüs&on Produkte (I) liegen für den Durchschnittsfachmann auf der Hand, und insofern die genannten Derivate für das Körpersystem sowohl nichttoxisch als euch physiologisch annehmbar sind, stellen die genannten Seize, Ester

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und Amide funktionelle Äquivalente des Sulfonylbenzoesäure-Produktes (I) dar,*

Die nechfolgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemässen Sulfonylbenzoesäuren und das Verfahren, nach welchem sie hergestellt v;erden. Die Beispiele sind jedoch lediglich repräsentativ, und es liegt für den Durchschnittsfachmann auf der Hand, dass alle diejenigen Produkte, die von der Formel I umfasst werden, in analoger Weise ebenfalls hergestellt werden können, indem die geeigneten Ausgangsstoffe anstelle der in den Beispielen angegebenen verwendet werden.

Beispiel 1 Stufe A: 5-Chlor-fl-chlorsulfony!benzoesäure

156,0 g (1,0 Mol) 3-Chlorbenzoesäure werden zu 350 ml Chlorsulfonsäure gegeben. Nach 2stündigem Erhitzen auf 60 bis ° C wird die Lösung abgekühlt und auf zerstossenes Eis

Han* erhält rohe J-Chlor-A-chlorsulfony!benzoesäure (Fp. 151 bis 153° C)-

Stufe B: jS-Chlor-^-mercaptobenzoesäure

Zu einer Suspension von 12,8 g (0,05 Mol) 3-Chlor~4~chlor-Bulfonylbenzoesäure in einer Lösung von 62 ml Schwefelsäure und 125 ml Wasser wird Zinkamalgem gefügt. /Das Zinkemalgam vdrd hergestellt, indem 7»5 g Quecksilber(II)-chlorid in einer Lösung von 125 ml Wasser und 5 ml Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und danach 37»5 g Zinkstaub zugefügt werden. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Das Zinkamaigam v;ird nacheinander mit Wasser, Äthanol und

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echliesslich mit Diäthyläther geweschen.7 Nach der Zugabe des Zinkamalgams wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserdampfbad 3 Stunden lang erwärmt. Bas Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit drei 300 ml-Anteilen Äther extrahiert· Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet» filtriert, und das PiItrat wird bis auf etwa 50 ml eingeengt« um rohe 3-Chlor-4-mercaptobenzoesäure zu erhalten. Das Produkt wird aus dem Äther umkristallisiert· Man erhält praktisch reine 3-Chlor-4-mercaptobenzoesäure (Pp. 240 bis 245° 0).

Stufe C: 5-0hlor~4-(4-heptylthiö)-benzoeeäure

Eine Losung von Natriumäthoxid in Äthanol wird hergestellt, indem 2,3 g (0,1 g Atom) Natrium zu 100 ml Äthanol gegeben werden. Zu dieser Lösung werden 9»9g (0,052 Mol) 3-Cnlor-4~ mercaptobenzoesäure gefügt. Die erhaltene Suspension wird auf dem Wasserdampfbad unter Rückfluss 1/4- Stunde lang erhitzt. Das Erhitzen wird dann nicht mehr fortgesetzt, während 18 g (0,1 Mol) 4-Bromheptan langsam durch einen Q?ropftrichter zugefügt werden, worauf man wiederum zusätzliche 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt· Nach Entfernen von etwa der Hälfte des Lösungsmittels wird der Rückstand abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das überschüssige Bromid wird durch Extrahieren mit Äther entfernt, und das Produkt wird aus der wässrigen Phase durch Ansäuern mit verdünnter Chlor- " wasserstoffsäure ausgefällt. Man erhält 3-0hlor-4-(4-heptylthio)-benzoesäure (Pp. 93 bis 95° C)-

Elementaranalyse für C

berechnet: C 53,62; H 6,68; gefunden: C 58,55; H 6,62.

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4b

Stufe D: 3-Chlor-4~(4~hept;ylBulfon:7l)-benzöeBäure

Eine Suspension von 0,025 Mol 3-Chlor-4-(4-heptylthio)~ benzoesäure in einer Mischung aus 25 ml Eisessig und 25 nil Essigsäureanhydrid wird auf etwa O⁰ C abgekühlt. Hierzu werden 9»1 g (0,08 Mol) JO%igen Wasserstoffperoxids im Verlauf von 1/2 Stunde getropft. Das Reaktionsgemisch wird, während das Eisbad schmilzt, gerührt, und man lässt es sich auf Raumtemperatur erwärmen. Während dieser Zeit wurde die Lösung klar. Man lässt das Reaktionsgemisch übernacht bei Raumtemperatur stehen. Als man das Reaktionsgemisch auf zerstossenes Eis goss, erhielt man 3-Chlor~4~(4~heptylsulfonyl)-benzoesäure (Ip. 81 bis 83° C).

Elementaranalyse für C^H^gClO^S:

berechnet: C 52,74·; H 6,01; gefunden: C 52,85; H 5»93·

Wenn man die 3-Chlorbenzoesäure des Beispiels 1, Stufe A, durch eine äquimolare Menge an 2,3-Dichlorbenzoesäure, 2,3,5-Trichlorbenzoesäure und 2,3»5»6-Tetrachlorbenzoesäure ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise be·^ folgt, erhält man 2,3-Dichlor-4—chlorsulfony!benzoesäure, 2,3»5~Trichlor-4-chlorsulfony!benzoesäure bzw. 2,3»5»6-Tetrachlor-4-chlorsulfonylbenzoesäure. Wenn man diese anstelle der 3-Chlor-4— chlorsulfonylbenzoesäure des Beispiels 1, Stufe B, verwendet und die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 2,3-Dichlor-4~mercaptobenzoesäure, 2»3»5-Trichlor-4-mercaptobenzoesäure und 2,3,5,6-Tetrachlor-4-mercaptobenzoesäure, und wenn man die ^Chlor-^-mercaptobenzoesäure des Beispiele 1, Stufe C, durch eine äquimolare Menge an 2,3~Dichlor-4-mercaptobenzoesäure oder 2,3,5-$richlor-A-mercaptotenzoesäure oder 2,3,5»6-Tetrachlor-4-mer-

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captobenzoesäar ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise.befolgt, erhält man 2,5-Dichlor-4~(4-heptylthio)-benzoeaäure, 2,5,5-Trichlor-4-(4-heptylthio)-benzoesäure bzw· 2,5,5»6~Tetrachlor-4-(4-höptylthio)-benzoesäure, die, wenn man aie anstelle der 3-Chlor-4-(4~heptylthio)-benzoesäure des Beispiels 1, Stufe D, verwendet und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, 2,3-Dichlor-^- (4-heptylsulfonyl)-benzoesäure, 2»5,5~Trichlor-4-(4-heptyl~ sulfonyl)-benzoesäure bzw· 2,5,5,6-2?etr8.chlor-4-(4-heptylsulfonyl)-benzoesäure ergibt.

Beispiel 2

ft- (4-Heptylaulfonyl)-benzoesäure

Stufe A; 4—(4~Heptylthio )-benzoesäure

Eine Losung von Natriumäthoxid in Äthanol wird hergestellt, indem 2,3 g (0,1 g Atome) Natrium zu 100 ml Äthanol gefügt v/erden. Hierzu werden 8 g (0,052 Mol) p-Mercaptobenzoesäure gegeben. Die erhaltene Suspension wird auf dem Vasserdampfbed unter Rückfluss 1/4 Stunde long erhitzt. Dann wird mit dem Erhitzen aufgehört, während 18 g (0,1 Mol) 4-Bromheptan langsam durch einen Iropftrichter zugesetzt werden· Danach wird wiederum zusätzliche 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung von etwa der Hälfte des Lösungsmittels wird der Rückstand abgekühlt und mit Wasser versetzt· Das überschüssige Bromid wird durch Extrahieren mit Äther entfernt, und das Produkt uird aus der wässrigen Phase durch Ansäuern mit yerdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Man erhält 12,2 g 4-(4-Heptylthio)-benzoesäure (Fp. 70 bis 75° C), die aus Petroläther umkristallisiert werden kann, wodurch man ein Produkt erhält, das bei 76 bis 78° C schmilzt.

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Jt

Element ar analyse für

berechnet« C 66,6J? H 7 »98 j gefunden: C 66,54; H 7,76·

Stufe B: 4-» (4-Be'Ptyl sulfonyl)-benzoesäure

Eine Suspension von 6,25 g (0,025 Mol) 4-(4-Heptylthio>benzoeeäure in einer Mischung aus 25 ml Eisessig und 25 Essigsäureanhydrid vdrd auf etwa 0° C abgekühlt. Hierzu werden 9»1 g (0,08 Mol) joggen Wasserstoffperoxids im Verlauf von 1/2 Stunde getropft. Das Reaktionsgemisch wird» während das Eisbad schmilzt, gerührt* Man lässt das Reaktionsgemisch sich dann auf Saumtemperatür erwärmen. Während dieser Zeit wird die Lösung kler. Man lässt das Reaktionsgemisch übernacht bei Raumtemperatur stehen. Als man das Reaktionsgemisch auf zerstossenes Eis goss, erhielt man 7,2 g 4-(4-Heptylsulfonyl)-benzoesäure (ip. 147 bis 149° C). Die Säure kann aus wässrigem Alkohol umkristallisiert werden.

Beispiel 3

4- (4-Hepty Isulf onjyl )-benzo esäure

Stufe A; 4-(4~Heptylsulfinyl)~benzoesäure

Eine Suspension von 5 g (0,02 Mol) 4-(4-Beptylthio^benzoesäure, hergestellt, wie in Beispiel 2, Stufe A, beschrieben, in einer Mischung aus 15 ml Essigsäure und 15 ml Essigsäureanhydrid wird in einem Eisbad abgekühlt und gerührt, während eine wässrige Lösung von 2,6 g (0,02 Mol) 29,2$Lgen Vasserperoxids zugefügt wird. Vollständige Lösung trat in 3 Stunden ein. Nach 15ßtündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird eine geringe Menge an unlöslichem Material abfiltriert, und das klare Pi!trat wird auf zerstossenes Eis gegossen«

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Das rohe Produkt wird aus 30%igem, wässrigem Alkohol um- . kristallisiert. Man erhält 4,4 g ^(^Heptylsulfinyl)-* benzoesäure (Sp. 159 "bis 160° C unter Aufschäumen).

Elementaranalyse für Ο^Η^Ο,βί berechnet: C 62,65; H 7,51; gefunden: C 63,23; H 7,49·

Stufe Bi 4-(4~Heptylsulfonyl)-benzoesäure

Eine Suspension von 4,4 g (0,0155 Mol) 4-(4-Heptylsulfinyl)- ( benzoesäure in einer Mischung aus 15 nil Eisessig und 15 Rl Essigsäureanhydrid wird auf 0° C abgekühlt. Hierau werden 0,024 Mol 30%igen Wasserstoffperoxids im Verlauf von 1/2 Stunde getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch übernacht stehen, giesst es dann auf zerstoseenes Eis und sammelt den Niederschlag. Man erhält 4-(4-Heptylsulfonyl)-benzoesäure.

Beispiel 4

4~(4-Heptylsulfonyl)-3-nitrobenzoesäure Stufe A: 4~(4~HeJptylthio)-3"nitrobenzoesäure

Zu einer Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol, die durch Zugabe von 2,3 g (0,1 g Atome) Natrium zu 300 ml Äthanol hergestellt worden ist, werden 6,6 g (0,05 Mol) 4-Heptylmercaptan gegeben. Die erhaltene Natrium-4-heptylmercaptid-Lösung wird dann in einem Eisbad abgekühlt, während 10,1 g (0,05 Mol) 3-Nitro-4-chlorbenzoesäure zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird dann unter gutem Rühren 2 Stunden lang auf Rückflussteiaperatur erhitzt. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wird entfernt, das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und 300 ml Wasser werden zugegeben. Ansäuern mit verdünnter

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Chlorwasserstoffsäure bewirkt, dass das Produkt ausfällt· Man erhält 13,1 g 4-(4-Heptylthio)--3-nitrobenzoesäure (Pp· 154 biß 156° C), die aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert werden kann und ein reines Produkt (Pp- 155 bis 156° C) liefert.

Elementaranalyse für

berechnet: C 56,55; H 6,44·; K 4,71; gefunden: C 56,89; H 6,54} N 4,95·

Stufe B: 4-(4-»HeT>tylsulfonyl)-3~nitroben8oesäure

Wenn man die 4-(4-Heptylthio)-benzoesäure in Beispiel 1, Stufe B, durch eine äquivalente Menge an 4-(4-Heptylthio) 3-nitrobenzoesäure ersetzt und die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 4-(4-Heptylsulfonyl)~3-nitrobenzoesäure (Pp. 157 bis 158° C).

Elementaranalyse für

berechnet: C 51»05; H 5»81; N 4,25; gefunden: C 51,24; H 5,60; N 4,27·

Beispiel 5

3-Β>άτοχ^^ίηο-4~η-οο1^ΐ8^^η7 !benzoesäure Stufe A: 3-Nitro-4-n-octylBulfon:y!benzoesäure

Wenn man das 4-Heptylmercapten des Beispiels 4, Stufe A, durch eine aquimolare Menge an n-Octylmercaptan ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 3-Nitro~4-n-octylsulfonylbenzoesäure.

- 20 10982?/??88

rf

Stufe B:

6,8 e J-Nitro-^-n-octylsulfonylbenzoesäiire werden in 150 ml Äthanol gelöst. 1/2 g eines Platin(5 SO-auf-Kohlenstoff-Katalysators wird zugesetzt, und das Gemisch, wird in ein«? Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Venn kein Wasserstoff mehr absorbiert wird, wird die Lösung filtriert und das SIltrat mit Wasser verdünnt, um das Produlrt auszufällen. Man erhält 5,5 g J-^droxyamino-A-n-octylflulfonylbeiusoefiaure (Sp. 152 bis 155° C), die wiedererstarrt und oberhalb 200° C v/iederaufschmilzt. .

Elementaranalyse für C^cHgxHOcS: berechnet» G 5^,69 i H 7,04? K 4,25} gefunden: 0 55*00} H 7,09 j H 4,27·

Beispiel 6

4-» C4-Heptylsulfonyl)-5-sulfamoylbengo esäure

Stufe A: 3-Amino-4- (4~heptylsulfonyl )»ben2oesäure

Sine lösung von 2.2 g 4~(^Heptylsulfonyl)-3-nitrofcenzoesäure in 100 ml Äthanol und 100 ml einer 10%igen Natriumhydroxid-' lösung (dunkelrot) wird gerührt, während 20 g Eaney-Legierung in Portionen in dem Hasse, wie das Aufschäumen es erlaubt, zugegeben werden. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion erhält man eine blassgelbe Lösung· Das restliche Nickel wird durch Filtration entfernt und das ültrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert» Ran erhält so 16,8 g 3-Amino-4-.(4-heptylsulfonyl)-ben2oesäure (Sp. 187 bis 189° C)·

- 21 -

109822/2288

12541

Elementaranalyse für

berechnet: C 56,16; H 7,07; N 4,68; gefunden: C 56,13; H 6,68; N 4,56.

Stufe B: 4-(4-BePtylsulfonyl)-5~sulfamoy !benzoesäure

Eine Suspension von 9 6 (0,03 Mo!) >-Amino-4-(4-heptylsulfonyl)-benzoeeäure in 50 ml Eisessig und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird auf 0° C abgekühlt und mit einer Lösung von 2*1 g (0,03 Mol) Natriumnitrit in 10,0 ml Wasser ^ langsam und tropfenweise unter gutem Rühren mit solcher Ge- Ψ schvindigkeit versetzt, dass die Temperatur unterhalb 5° C bleibt. Die ELazoniumsalz-Suspension wird zu einer Losung von 20 g Schwefeldioxid (20,0 g) in 40,0 ml Essigsäure, die 2,0 g Kupfer(I)-chlorid enthält, gegeben, Nach 2 Stunden werden 500 ml Wasser zugefügt, und das Produkt wird abfiltriert. Der Rückstand wird zu 50 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks wird der Rückstand in Wasser suspendiert und angesäuert. Der feste Rückstand wird $ is 50$igem, wässrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhalt 2,3 g 4-(4-Heptylsulfonyl)-3-sulfamoylbenzoesäure (Fp. 171 bis 173° C).

) Elementaranalyse für C^^H^NOgSg:

berechnet: C 46,26; H 5,82; N 3,85; gefunden: C 46,24; E 5*72; N 3.72.

Beispiel 7

4-Chlo_r-5- (4-hep bylsulf onyl ^benzoesäure

Stufe A: 4-Chlor-^-chlorsulfony!benzoesäure

1,0 Mol 4~Chlorb3nzoesäure wird zu 330 ml Chlorsulfonsäure gefügt. Nach 2stiindigem Erhitzen auf 60 bis 65° C wird die

- 22 -109822/2288

125*1

Lösung abgekühlt und auf zerstossenes Eis gegossen. Man erhält rohe ^Ghlor^-chlorsulfonylbenzoesäure.

Stufe B: 4~Chlör-»3-mercaptobenzo esäure

Zu einer Suspension von 25*5 S (0*1 Hol) ^-Qilor-J-ehlormilfonylbenzoesäure in einer Lösung von 125 ml konzentrier-.ar Schwefelsäure und 125 ml Wasser wird Zinkamalgam gegeben. iptiB Zinkamalgam wird hergestellt, indem 15*0 g Quecksilber-(IX)-chlorid in einer Lösung von 250 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf gelost und danach 75»0 g Zinkstaub zugesetzt werden. Bas Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann filtriert* Das Zinkamalgam v:ird nacheinander mit 2,0 Liter Wasser» Äthanol und schliesslich mit Diäthyläther gewaschen·2 Nach der Zugabe des Zinkamalgams vjird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserdampfbad 4 Stunden lang unter Rühren erhitzt. Es wird dann abgekühlt und mit vier 500 ml-Anteilen Diäthyläther extrahiert. Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Piltrat wird bis auf etwa 100 bis 150 ml eingeengt. Man erhält 14,5 g ^-Chlor-J-mercaptobenzoesäure (Pp. 218 bis 222° C).

Stufe C; 4-Chlor-3-(4~heptylthio^benzoesäure

Eine Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol wird hergestellt_t indem 1,84 g (0,08 Mol) Natrium zu 75 ml Äthanol gegeben werden. Diese Lösung wird mit 7,5 g (0,04· Mol) 4-Chlor-3-mercaptobenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/4 Stunde lang unter Rückfluss gekocht." 14,5 g (0,08 Mol) 4-Bromheptan werden langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch wiederum zusätzliche 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und mit 150 ml Wasser versetzt. Es wird mit Äther extrahiert, und das Prö-

- 23 109827/7288

12541

dukt wird aus der wässrigen Phase durch Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt· Man erhält 9,2 g rohes Produkt (ifc. 62 bis 64·° C). Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man praktisch reine 4-Chlor~3-(4-heptylthio)-benzoesäure (Pp. 64- bis 66° C).

Elementaranalyse für

berechnet: C 58,62; H 6,68; gefunden: C 58,58; H 6,95·

i Stufe D: ^-Chlor-VC^-heptylsulforyD-benzoesäure

Eine Lösung von 8,2 g (0,0286 Mol) A-Chlor-J-heptylthiobenzoesäure in einer Mischung aus 5,0 a'. Eisessig und 5«0 ml EBBigsäureanhydrid wird auf 0° C abgekühlt. 9*2 g (0,09 Mol) Wasserstoffperoxid werden zu dem Rnaktionsgemiseh getropft. Das Heaktionsgemisch wird, während das Eisbad schmilzt» gerührt, und dann lässt man es ßich auf Baumtemperatur erwäimen· Das Reaktionsgemisch wird mit Vasse.r verdünnt, um ein öliges Produkt zu erhalten, das mit Äther extrahiert und dann aus der Ätherphase mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert wird· Die das Produkt enthaltende Bicarbonatlösung wird mit verdünnter Chlorwasserutoffsäure angesäuert und das fc Produkt wiederum mit Äther extrahiert· Durch Entfernen des Äthers erhält man wiederum ein ü.'., das langsam kristallisiert. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Cyelohexan erhält man reine 4-Ghlor-5-(4-heptylsul.fünyl)~bönaoesäure (Fp. 108 bis 110° C)I
.Elementaranalyse für C^^H^qCIO^S:

berechnet: C 52,74; H 6,01; gefunden: C 52,65; H 6,01.

10982?./2288

ST

12541 . .

Beispiel 8

2-(4-H_eptylsttlfon:yl)~benzoesäur6 Stufe A; 2-(4-Heptylthio )-benzoes&ure

Eine Lösung von liatriumäthoxid in Äthanol wird hergestellt, indem 1,15 g (0,05 g Atome) Natrium zu 50 ml Äthanol gegeben v/erden. Zu dieser lösung werden 4,0 g (0,02 Mol) Tni ο salicylsäure gefügt. Dann werden 7,2 g (0,0A- Mol) 4-Broraheptan zugefügt und das Reaktionsgemisch vdrd 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch vdrd auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und in Wasser gegossen. Durch Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure erhält man reine* Produkt, das mit Äther extrahiert wird· Der Ätherauszug vdrd mit einer wässrigen lösung von Natriumbicarbonat extrahiert, und der wässrige Bicarbonatauszug wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert· Das öl, welches ausfällt, vdrd mit Äther extrahiert, und der Ätherauszug vdrd über Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird filtriert und der Äther entfernt. Das zurückbleibende Ol wird im Vakuum destilliert, und liefert praktisch reine 2-(4-Heptylthio)-benzoesäure (Fp. 175 bis 178° 0/0,7 mm)·

Elementaranalyse für ^c^zj.^20°2^S!

berechnet: C 66,63; H 7*98$ gefunden: C 66,31; H 8,01.

Stuf e B: 2-(4-Heiptylsulfonyl)-benzoesäure

Zu einer Lösung von 2-(4-Hept.ylthio)-benzoesäure in. einer Mischung aus 15,C ml Eisessig und 15,0 ml Eseigsäureanhydrid bei 0° 0 werden langsam 5*0 g (0,08 Hol) Wasserstoffperoxid gegeben. Das Beaktionsgentisch wird bei 0° 0 1 Stunde

- 25 109822/2288

lang gerührt, und dann lässt man es sich auf Raumtemperatur erwärmen· Das Re&ktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das rohe Produkt mit Äther extrahiert» Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird durch Destillation entfernt. Man erhält ein rohes Produkt, das durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt wird und praktisch reine 2-(4-Heptylsulfonyl)-benzoesäure
(Bp. 77 bis 79° C) liefert.

Elementaranalyse für C^H^O^S: berechnet: C 59,14j H 7»09i gefunden« C 59,56} H 7,10.

Beispiel 9

3~(4»Heptylsulfonyl)-bengoesäure Stufe A; ü-Mercaptobenzoesäure

Venn man die ^-Chlor-lJ-chlorsulfonylbenzoesäure des Beispiels 7, Stufe B, durch eine äquimolare Menge an 2-Chlorsulfonylbenzoesäure ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 15t5 S 5-Mercaptobenzoesäure (Fp. 140 bis 145° C).

Stufe B: 5-»(4-Heptylthio)-benzoesäure

Wenn man die Thiosaiicylsäure des Beispiele 8, Stufe A,
durch eine äquimolare Menge an 3-Mercaptobenzoesäure ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt,
erhält man praktisch reine 3-(4-Heptylthio)-benzoesäure
(Fp. 181 bis 184° C/1,0 mm).

Elementaranalyse für

berechnet: C 66,63; H 7*98; gefunden: C 66,99; H 8,09.

- 26 109822/2288

Stufe C: 3-(4-Hetitylsülfonyl)-bengoefiäure .

Venn man die 2-(4-Heptylt3sio)-benzoesäure des Beispiels 8, Stufe B, durch eine äquimolare Menge an 5-(4-Heptylthio)-benzoesäure ersetzt und praktdsch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt» erhalt man 5-(4-HeptylsiLjLfonyl)-benzoesäure (Jp. 80 bis 82° C).

Elementaranelyse für C^^E^qO^S: berechnet! G 59,14; H 7,09; gefunden: C 59 »19; H 7»1t>.

Beispiel 10

Stufe A: 4-(4-Eeptylsulfonyl)-benzoyl-chlorid

Eine Mischung aus 350,0 g 4-(4-\Ieptylsulfonyl)-benzoesäure und 100 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden lang unter Rückflußs gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid rcird unter vermindertem Druck entfernt. Man erha".,t 4-(4-Heptylsulfonyl)-benzoyl-chlorid.

Stufe B: £thyl>4-(4-heptylBUlfor.7l)-benzoat ^

15,0 g 4-(4-Heptylsulfonyl)-benzo;rl-chlorid werden zu absolutem Äthanol bed 0° C gegeben. M&n lässt das Reaktionsgemisch sich auf Baumtemperatur erwärmen und rührt es zusätzliche J Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entf«rnt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält Ithyl-4-(4--heptylsulfonyl)-benzoat (Pp. 175 bis 180° C/0,5 mm).

- 27 -109822/2288

ElementaranalyBe für

berechnet« C 61,51} H 7,74; gefunden» C 61,53; H 7,53.

Wenn man das Äthanol in Beispiel 10, Stufe B, durch Bine äquimolare Menge Methanol, 2-Acetamidoäthanol und Beneamidoäthanol ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise "befolgt, erhält man Methyl-4~(4-heptylsiilfonyl)<-benzoat, 2~Acetamidoäthyl-4-(4-heptylsttlfonyl)-ben2oat bzw. Benzamidoäthyl-4-f(4-heptjrlsulfonyl)-ben8oat.

B eis ρ i e 1 11

Venn man das Äthanol des Beispiele 10, Stufe B, durch eine äquimolare Menge an Ammoniak ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweise befolgt, erhält man 4-(4~-Heptylsulfonyl)-benzanid (Pp. 142,5 bis 143,5° C).

Venn man das Amnoniak des Beispiels 11 durch eine äquimolare Menge an Dimethylamin und Diethylamin ersetzt und praktisch die dort beschriebene Arbeitsweiue befolgt, erhält man Dimethyl-4-(4-hepttflsulfonyl)-benzamid bzw. Diäthyl-4-(4-heptylsulfonyl)-benzamid·

In ähnlicher Welse, wie in Beispiel 1 für die Herstellung von 3-Chlor-4-(4-heptylsulfonyl)-benasoesäure beschrieben, können sämtliche erfiniungsgemässen ßulfonylbenzoesäuren, bei denen X aus der Gruppe Vaseerstoff, Halogen, Trihalogenmethyl, Nitro und Carboxy ausgewählt ist, erhalten werden. So kann man, indem man Sie geeignete substituierte Bensoesäure anstelle der 3~Chlorbenjsoesäure des Beispiele 1, Stufe A, verwendet und im wesentlichen die in den Stufen A bis D dieses

- 28 -10982 2/2288

12541

Beispiels beschriebene Arbeitsweise befolgt, sämtliche erfindungsgemässen Produkte erhalten. Die nachfolgenden Gleichungen veranschaulichen die Reaktionen des Beispiels 1« Stufen A bis D und erläutern zusammen mit der Tabelle I die Hercaptobenzoesäure-Ausgangsstoffe» die entsprechenden Zwischenprodukte und die dadurch erhaltenen Sulfonylbenzoesäure-Produkte:

- 29 109 8 27/2288

SE +

S0R

Ib

H -

-R

Zwischenprodukt lib

Endprodukt Ib

τ?- ο« Analyse ϊφ. C Formel ^T

Analyse

!formel

100-101 C₁₂H₁₆O₂S: 218-220

berechnet 64,25 7,19

gefunden 64,58 7,21

158-140 C₁₂H₁₄O₂S: 207-209

berechnet 64,85 6,55

gefunden 65 »05 6,50

berechnet
gefunden

C₁₂H₁₄O₄S;

berechnet
gefunden

161-165 C₁₅H₁₆O₂S:

gerunden
141-145 C₁₅H₁₈O₂S:

berechnet
gefunden

108-110 C₁₅H₁₈O₂S:

berechnet
gefunden

110-112 C₁₄H₂₀O₂S:

berechnet
gefunden

227-229 O.

66,07 6,85 66,55 6,99

65,51 7,61 65,77 7,55

65,51 7,61 65,59 7,55

66,65 7,99 66,59 7*98 5³I₆ ⁰^^:

■fcöi-echnet
gefunden

194-195

179-181

172-174 berechnet
gefunden

^C15^H18°4^Si

berechnet

gefunden

C₁₄H₂₀O₄S:

berechnet
gefunden

56,25 56,59

56,68 56,96

58,19 58,61

57,76 57*57

57,76 57,59

59,14 59,69

6,29

6,24

5,55 5,62

6,01 6,15

6,71 6,58

6,71 6,66

7,09 6,89

CO

ru

I β) •Η-Η

88

V0VD

ININ

ΙΛ«\

COOJ ΟΝΟ

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β* φ

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Γρί

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Φ Φ CU

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109822/2288

12541

τ- φ ο ρ

CU !

ca -ρ

Τ" Φ Φ OPU

Κ\ IfS ΤΙ

2%

Ta belle I tFortsetzung; """

X O

lib

HD-

SOE

Beispiel

VM °

ro 24 «ο Η

N) ro

ro ο»

-P

Zwiacheapü Endprodukt Xb

Pp. ⁰C

Analyse

Formel

Pp

»örmei

Analyse

140-141

berechnet 68,14 gefunden 68,32

85-87

berechnet 69 »34 aaxundca 69,52

110-112

berechnet . 64,2 gefunden 64,0

keine Werte *

197-198

	192-194	berechnet gefunden	60,79 60.85	6,80 6,34
		C₁₇H₂₄O₄Si
5:8	173-175	berechnet gefunden	62,54 62,74	8.03 7,80
		C₁₂H₁₆O₄S:
7»19 6,87		berechnet gefunden	56,23 56,51	6,29 6,13
	——> keine	Werte

-CP

-Cl

109822/2288

125*1

Ü O I 1

ro»

OFUGtNAU

2H

Sie erfindungsgemässen, neuartigen Verbindungen sind harnßäureausscheidende Mittel, die in einer grossen Vielfalt von Dosierungen in herkömmlichen Trägern, z. B* durch orale Verabreichung in Form einer Tablette oder durch intravenöse Injizierung verabreicht werden können. Auch die tägliche Dosierung der Produkte kann über einen breiten Bereich variiert werden; beispielsweise kann die Dosierung in Form von gekerbten Tabletten erfolgen, die 5 t 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteils für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxischen oder lethal en Dosis der Produkte, die in einer täglichen Gesamtdosierung von 100 mg bis 2000 mg in einem pharmazeutisch-annehmbaren Träger verabreicht werden können.

Eine geeignete Einheitsdosierungsform der erfindungsgemässen Produkte kann verabreicht werden, indem 50 mg 3~Chlor-4-(4-heptylsulfonyl)-benzoesäure (I) oder eines geeigneten Salzes mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat vermischt werden und die 200 mg-Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 2 gebracht wird. In ähnlicher Wei se können durch Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Do-Bierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 2 gebracht werden, und, falls es notwendig sein sollte, mehr als 200 mg der Bestandteile miteinander zu vermischen, können grössere Kapseln verwendet werden. Es können komprimierte Tabletten« Pillen oder andere gewünschte Dosierungseinheiten hergestellt werden, um die erfindungsgemässen Verbindungen nach herkömmlichen Methoden zu verabreichen, und, wenn gewünscht, können die erfindungsgemässe Verbindungen als Elixiere oder injizierbare Lösungen nach dem Apotheker bekannten Methoden angesetzt werden.

- 34 109822/2288

125*1

Unter den Bereich, der vorliegenden Erfindung fällt euch die Vereinigung von zwei oder mehr der erfindungsgemassen Verbindungen in einer SLnheitsdosierungsfoxm oder die Vereinigung von einer oder mehr der erfindungsgemassen Verbindungen mit anderen bekannten harnsäureausscheidenden Mitteln oder mit anderen erwünschten !Dherapeutika und/oder Bähxmitteln in Dosierungseinheitsfoaai·

Das folgende Beispiel wird sur Veranschaulichung der Herstellung einer repräsentativen Dosierungßform gebracht:

Beispiel 36

Trockengefüllte Kapseln, die 50 mg an aktivem Bestandteil je Kapsel enthalten

Je Kapsel

5-Chlor-4- (i-heptylsulfönyl )-

benzoesäure 50 mg

Lactose 149 mg

Kagnesiumstearat 1 mg

Kapsel (Grosse Sr. 2) SOO mg

Die 3-Chlor-4-(4-heptylßulfonyl)-ben2;oeaäure wird bis su einem Hr. 60-Pulver serklelnert, und dann werden Lactose und Hagnesiumstearat durch ein Kr. 60-Siebtuch auf das Pulver gesiebt, und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten lang vermischt und dann in eine trockene Gelatine-Kapsel (Nr. 2) gefüllt.

Ähnliche trockengefUllte Kapseln können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil des oben angegebenen Beispiels

..'■"- 35 -

109822/2288

1254-1

durch irgendeine der anderen neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ersetzt wird.

Aus der vorstehenden Beschreibung erhellt, dass die erfindungsgemässen Sulfonylbenzoesäure-Produkte (I) eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bislang noch nicht hergestellt wurden. Dem Fachmann ist es auch geläufig, dass die in den oben stehenden Beispielen offenbarten Verfahren lediglich repräsentativ sind und vielfältig abgewandelt und modifiziert werden können, ohne dass vom Geist der vorliegenden Erfindung abgewichen wird.

- 36 -

10982 2/2288

Claims

12541 19- November I97O

Patentansprüche

1.) Verbindungen der Formel

HO-

'Λ

in der bedeuten: B Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, ■ J Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, polyhalogensubstituiertes Alkyl oder eine 5- oder f gliedrige, heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom, und zwar Sauerstoff oder Stickstoff enthält; X Wasserstoff, Halogen, Hiedrigalkyl, Trihalogenmethyl, Nitro, Hydrox^amino, Carboxy, Amino, Halogensulfonyl oder Sulfamoyl; und m eine ganze Zahl, deren Vert 1 bis 4 beträgt; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch» annehmbar en Salze, die Alkyl-, Aralkyl- und Niedrigalkanamido-Diedrigalkylester und die Amide, Mono-alkylamide und Malkylamide davon.

2· Verbindungen, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

sie die Formeln * i

^oder

aufweisen, in denen bedeuten! R Alkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen und X¹ Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl oder Sulfamoyl.

- 57 -109822/2288

3· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

X Halogen und E gerad- oder verzweigkettiges Alkyl bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff und R¹ gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl bedeuten.

5· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X' Trihalogenme
Alkyl bedeuten«

X¹ aJrihalogenmethyl und R¹ gerad- oder verzweigtkettiges

6· Verbindung nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass X' Chlor und R 4-Heptyl bedeuten·

7· Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R*¹ 4-Heptyl oder 1-Heptyl bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass fi'¹ 4~Heptyl und X¹ Trifluormethyl bedeuten.

9· Verfahren zur Herstellen von Verbindungen der Formel

in der bedeuten: R Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcydoalkyl, Cydoalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, halogensubstituiertes Alkyl, polyhalogensubstituiertes Alkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom, und zwar Sauerstoff oder Stickstoff enthält} X² Wasser-

- 38 109822/2288

Γ'ΐϊ,ίιΙΪΙΙΙΙΙΪΐίϊίίϊΚΐΙ!:¹!!!!:»'!!!!:!;!.::::.:!:!

stoff, Halogen, Alkyl, (Erihalogenmethyl, ÜTitro oder Carboxyi und m eine ganze Zahl, deren Wert 1 bis 4· betragt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

HO-

SOB

in der die Symbole H., X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt.

10· Verfahren nach Anspruch 9 sum Herstellen von Verbindungen der Formeln

HO-

und

HO-

in denen bedeuten: E gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen und X^ Wasserstoff, Halogen oder Trihalogenmethyl, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln

SOH¹

HO-

SOE¹

oder

- 59 -

HO-

109822/2288

in denen β und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt.

11. Verfahren nach Anspruch 9 zum Herstellen von Verbindungen der Formel

in der bedeuten: X¹ Halogen und E¹ gerad- oder Veraweigtkettiges Alkyl, dadurch gekennzeichnet» dass man eine Verbindung der Formel

HO-

in der X und H' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt.

12· Verfahren nach Anspruch 9 zum Herstellen von Heptylsulfonyl)~benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(4-Heptylsulfinyl)--benzoesäure mit einem Oxidationsmittel behandelt.

15· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel

- 40 1098??/??88

in der bedeuten? E Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl» Alkinyl, halogensubstituiertes Alkyl, polyhalogensubstituiertes Alkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die ein eins eines Heteroatom, und swar Sauerstoff oder Stickstoff enthält} X Wasserstoff, Halogen, Hiedrigalkyl» (Erihalogenmethyl, Hitro oder O'arboxyi und m eine ganze Zahl, deren Wert 1 bis 4 beträgt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der formel

O HO-M

SR

in der die Symbole B, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt.

Verfahren nach Anspruch 13 gen der Formeln

Herstellen von Verbindun-

HO-

und

HO-

in denen bedeutens B^ gerad- oder verzvieigtkettiges Alkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoff atomen und X* Wasserstoff _t Halogen oder Trihalogeninethyl, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln

109822/2288

Hi

X¹ SB¹

C-/ Vßfiⁿ oder HO-C-/ Vx¹ ,

Q /—/
HOC/ Vßfi oder HOC/ V

1 1

in der E und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt.

15· Verfahren nach Anspruch 13 zum Herstellen von Verbindungen der Formel

t ^J

in der bedeuten: E gerad- oder verzveigtkettigea Alkyl und X* Wasserstoff, Halogen oder Trihalogenmethyl, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

in der H und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt·

16. Verfahren nach Anspruch 15 «um Herstellen von 5-Chlor~4-(4-heptylsulfonyl)-ben5soesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-4~(4-heptylthio)-benzoeßäure mit einem Oxidationsmittel behandelt.

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17· Verfahren nach Ansprach 15 zum Herstellen von 4-(4-Heptylsttlfonyl)-benzoesäure, dadaroh gekennzeichnet, dass man 4-(4-Eeptylthio)-benzoesäure mit einem Oxidationsmittel behandelt·

18. Verfahren nach Anspruch 15 zum Herstellen von

fluoraethyl-4~(4-hept^lsiilfonyl)-benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-feifluometfoyl-4-(4-heptyl-· thio)-benzoesäure mit einem Oxidationsmittel behandelt

19· Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel

in der bedeuten: R Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cydoalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Polyhalogenalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom, und zwar Sauerstoff oder Stickstoff enthält; X* Sulfamoyl, Mtro, Hydroxyamino, Amino oder Halogensulfonyl; 27 VasBeretoff, Hiedrig- _:_ alkyl, Halogen, Srihalogenmethyl oder Carboxy; und η I eine ganze Zahl, deren "Wert 1 bis 3 beträgt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

HO-

1Q982?/?288

in der die Symbole E, 3Γ und η die oben angegebenen Be deutungen haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt_$ um ein Amin der Formel

herzustellen« in der die Symbole R, X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, das man, wenn gevainecht, entweder als das Reaktionsprodukt isolieren oder unter Bildung eines Diazoniumsalze es der Formel

HO-

in welcher die Symbole R, λ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ί? Halogen bedeutet, diasotieren kann, welches Diazoniumsalz man, wenn gev.ünscht, als das Reaktiom-rpxodukt isolieren oder mit Schxvef eldioxid und einem Kupfer(I)~halogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel

SO₂R

1098??/??88

in der die Symbole R, S7 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, und J? Halogen bedeutet, behandeln kann, welche Verbindung man, wenn gex/iinscht, als das Reaktionsprodukt isolieren oder mit Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der JPomnel

SO₂R

in welcher die Symbole H, X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandeln kann.

20. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel

HHOH

SO₂R

in der bedeuten: R Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoff- ä atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl» Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Polyhalogenalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom, und zwar Sauerstoff oder Stickstoff, enthältί 27 Wasserstoff, Hledrigalkyl, Halogen, Trihalogenmethyl oder Carboxy; und η eine ganze Zahl, deren Wert 1 bis 3 beträgt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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EO

HD-G-4

Uu₂!

in der die Symbole R» Ί7 und η die oben angegebenen Bedeutungen 3iabe, mit einem Reduktionsmittel behandelt»

21· Verfahren nach Anspruch 20 zum Herstellen von Verbindungen der Formel

KHGH

HO-

i/

'n

in der bedeuten: R' gerad- oder "verzweigtkettigee Alkyl,

¹" Uaseersto:rf, Niedrigalkyl, Halogen» 2?rihalogenmethyl oder Carboxy und η eine ganze Zahl, deren Wert Λ bis 5 beträgt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der !Fon iel

in der die S;raibole R , 2Γ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

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22. Verbindungen der Pormel

es.

HO-C-

-SOE

in der bedeuten: B Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalyklalkyl, Alkenyl, Alkinyl, halogenbustituiertes Alkylj polyhalogensubßtistuiertes Alkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom, und zwar Sauerstoff oder Stickstoff, enthält} X Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trihalogenmethyl, Kitro, Hydroxyamino, Carboxy, Amino, Halogensulfonyl oder Sulfamoyl; und m eine ganze Zahl, deren Vert 1 bis 4 beträgt; sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon.

23· Verbindungen nach Anspruch 22 der Pormeln

SOB HO-C-// ^NVS0R oder HO-C-

in denen bedeuten: B gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen und X¹ Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl oder Sulfamoyl.

Verbindung nach Anspruch 23,. dadurch gekennzeichnet, dass 0} Chlor und R¹ 4-Heptyl bedeuten.

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BAD ORiOfNAL

25· Verbindungen nach Anspruch 2J, dadurch gekennzeichnet, dass E 4~Heptyl oder 1-Heptyl bedeutet,

26. Verfahren zun Herstellen von Verbindungen der Formel

in der bedeuten: H Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen! Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylelkyl, Alkenyl» Alkinyl, halogensubstituiertes Alkyl, polyhalo gensubstituiertes Alkyl oder eine Jj-- oder 6-gliedrigß, heterocyclische Gruppe, die ein einselneß Heteroatoia, und zwar Sauerstoff oder Sticketoff enthält; X Wasserstoff, Halogen, Niedriealkyl, (Prihalogenmethyl, Nitro, Cyano oder Carboxy; und m eine ganze Zahl, deren Wert 1 bis 4 beträgt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

in der die Sjnabole E, "T' und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer stöohiometrischen Menge eines Oxidationsmittels behandelt.

27. Verfahren nach Anspruch 26 Bum Herstellen von Verbindungen der Formeln

„ 40 ~ ⁸^D ORIGINAL

χ¹

\-S03? oder

in denen bedeuten? B gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen und 2p Wasserstoff, Halogen oder !Srihalogenmethyl» dadurcn gekennzeichnet, dass man eine Yei-biadung der

HOC»/ Vsß¹ oder HO-C-/ \~]

in denen H usid X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer stSchiometrisclxen Menge eines Ctoddationsmittels behandelt.

28» Ver-fahren nach Anspruch 27 sum Herstellen von 4— (4-Heptylsulfiny.L)-1benaoesäure, dadurch gekennseiclmet» dass

man 4-(4-Hept^ltMo)-ben2$oesäiD?8 mit einer stöchionie- "

trisehen Menga einen Oxidationsmittels behandelt»

29· Verbindungen der Formel

Q EO-

— 4.9 —

109827/2288 BAD ORIGINAL

in der bedeuten: R Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, AlkylcycIoalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, halogensubsfeibuiertes Alkyl, polyhalogensubatituiertes Alkyl oder eine 5~ oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom,

und zwar Sauerstoff oder Stickstoff enbhälb; X Wasserstoff, Halogen, Trihalogeninethyl, Nitro oder Carboxy j und m eine ganze Zahl, deren Wert 1 bis 4- beträgt.

30. Verbindungen nach Anspruch 29 der Formeln

U \-SB¹ oder HO-C-/

in denen bedeuten: R gerad- oder veraweigtketfeiges Alkyl mib 6 bis 7 Kohlenstoffatt
gen oder (TrihalogenmethyL·

mib 6 bis 7 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, HaIo-

31. Verbindung nach Anspruch 30» dadurch gekennzeichnet,

Λ Ί

daüß X Chlor und E' 4~Heptyl bedeuten.

32» Verbindung nach Anspruch JO, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff und R 4-Heptyl bedeuten.

33. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der l^?orniel

- 50 10982 2/2288

in der bedeuten: R Alkyl mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen» Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl-, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alldnyl, halogensubstituiertes Alkyl, polyhalogensubstituiertes Alkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom, und zv/ar Sauerstoff oder Stickstoff enthält·, X Wasserstoff _% Halogen, Trihalogenmethyl, Nitro oder Carboxy; und m eine ganze Zahl, deren Wert 1 oder 2 beträgt, dadurch gekennzeichnetes, dass man eine Verbindung der Formel

HO-

in der X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Base und danach das gebildete Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel JrB._f in der R die oben~ angegebene Bedeutung hat und Xr Halogen bedeutet, be- ' handelt.

Verfahren nach Anspruch 35 zum Herstellen von Verbindungen der Ponaeln

HO-G

~£R

oder

HO-

in denen bedeuten: B? gerad- oder verzweigtkettiges

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BAO ORIGINAL

Alkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, Halogen oder Trihalogenmethyl, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln

-SH oder HO-

in denen X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base und danach das gebildete Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel X<R, in der E die oben angegebene Bedeutung hat und iP Halogen bedeutet, behandelt.

35· Pharmazeutisches Mittel zum Behandeln von Gicht und gichtischer Arthritis, enthaltend eine Dosierung von 100 mg bis 500 mg einer Verbindung der Formel

HO-

in der bedeuten: B Alkyl mit mindestens 5 kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, polyhalogensubstituiertes Alkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die ein einzelnes Heteroatom, und zwar Sauerstoff oder Stickstoff enthält; X Wasserstoff, Halogen, Hiedrigalkyl, Trihalogenmethyl, Nitro, Hydroxyamino, Carboxy, Amino, Halogensulfonyl oder Sulfamoyl; und m eine ganze Zahl, deren Wert i-"bis 4· beträgt, sotvde pharmazeutisch annehmbare Salze davon in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

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