DE2323956A1

DE2323956A1 - Substituierte naphthylanthranilsaeure

Info

Publication number: DE2323956A1
Application number: DE2323956A
Authority: DE
Inventors: Tomoaki Fujinawa; Fujio Nohara
Original assignee: IKEDA MOHANDO CO
Current assignee: IKEDA MOHANDO CO
Priority date: 1972-05-11
Filing date: 1973-05-11
Publication date: 1973-12-06
Also published as: JPS495954A; FR2184101B1; GB1391584A; NL7306611A; FR2184101A1; JPS5230511B2; CA1000727A; CH583178A5; US3989746A

Description

Die Erfindung betrifft neuartige N-(substituierte Naphthyl-1) anthranilsäuren und ihre Salze, sowie ein Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen. Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze sind neu und können in der ' Therapie als entzündungshemmende Mittel und Analgetika verwendet werden. Sie können oral oder nichtoral oder auf andere Weise verabreicht werden.

Es ist seit langer Zeit bekannt, daß die Salicylsäure entzündungshemmend wirkt. Für Anthranilsäurederivate, die in der Orthosteilung ebenfalls eine Aminogruppe von hoher Elektronendichte hat, ist bestätigt worden, daß die N-phenylsubstituierten Produkte, d.h. die Meferaminsäure und Flufenaininsäure, eine besonders starke entzündungshemmende Wirkung haben. Von diesen entzündungshemmend wirkenden Anthranilsäurederivaten haben die meisten einen monoaromatischen Ring als N-Substituenten; sehr wenige von ihnen haben andere N-Substituenten.

Die Erfindung betrifft N-Naphthyl-anthranilsäuren mit einem Naphthalenring als N-Substituenten sowie ein Verfahren zu ihrer Synthese. Es sind jetzt N-Naphthyl-anthrani!säurederivate mit besonders interessanten biologischen Wirkungen geschaffen worden.

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-" 2 —

Es liegen zwar schon seit langer Zeit Berichte über N-Naphthyl-anthranilsäure vor, jedoch in viel kleinerer Anzahl als Berichte über N-Phenyl-anthranilsäure. Ferner werden in den meisten Berichten über die N-Naphthyl-anthranilsäuren diese als Zwischenprodukte behandelt, die zu Benzacrizinen führen. Die erfindungsgemäßen N-(substituierten Naphthyl-1) anthranilsäuren sind neuartige Verbindungen. Es ist nicht bekannt. ^ daß diese Verbindungen wirksam als Arzneimittel verwendet werden können, z.B. als entzündungshemmende Mittel und Analgetika.

Diese N-Aryl-anthranilsäuren werden auf verschiedene Weise synthetisiert. Meistens wird die Ulimannsehe Reaktion angewendet. Diese kann nach zwei Verfahren durchgeführt werden. In dem einen Verfahren wird ein aromatisches Amiη in Anwesenheit eines Kupferkatalysators mit einer o-Halogenbenzoesäure ' kondensiert. In dem anderen wird eine halogeniertes aromatisches Derivat in Anwesenheit eines Kupferkatalysators mit Anthranilsäure kondensiert. Nachstehend wird das erste Verfahren als die normale. Ullmannsche Reaktion und das zweite Verfahren als die umgekehrte Ullmannsche Reaktion bezeichnet. In den meisten der bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Synthese der N-Naphthyl-anthranilsäure wird die normale Ullmannsche Reaktion angewendet.

Zur Erzeugung der gewünschten Produkte gemäß der Erfindung wurden beide Verfahren angewendet. Dabei zeigte es sich, daß nach beiden Verfahren neuartige N-(substituierte Naphthyl-1)anthranilsäure synthetisch erzeugt werden können.

In Monatsh., 71, S. 122-127 (1937) berichtet W. Knap, daß beim Erhitzen von 1-Bromo-2-methylnaphthalin und Anthranilsäure iii Abwesenheit von Kupferpulver und Kaliumcarbonat in Nitrobenzol (Siedepunkt 21O⁰C) bis zum Siedepunkt des Nitrobenzols, N-(2-Methyl-1-naphthy1)-anthranilsäure in Form von graugelben

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Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 215-216⁰C erhalten wurde.

In der genannten Literaturstelle sind jedoch keine pharmakologischen Wirkungen der erzeugten N-(2-Methyl~1-naphthyl) anthranilsäure angegeben. Pharmakologieehe Wirkungen dieser Verbindungen sind bisher nicht veröffentlicht worden.

Die Erfindung betrifft N-(substituierte Naphthyl-1)anthranilsäuren und ihre als Arzneimittel brauchbaren Salze, sowie ein Verfahren zu ihrer Synthese. Die Erfindung betrifft ferner therapeutisch wirksame Zusammensetzungen, in denen diese Verbindung oder ihr pharmazeutisch brauchbares Salz als Wirkstoff enthalten ist. Diese Verbindungen können durch die vorstehend angegebene normale und umgekehrte Ullmannsche Reaktion synthetisch hergestellt werden.

Die Erfinder haben beide Reaktionen derart verbessert, daß die Ausbeute des gewünschten Produkts stark verbessert werden und die Nachbehandlung stark vereinfacht werden kann.

Die Hauptaufgabe der Erfindung besteht daher in der Schaffung von neuartigen N-(substituierten Naphthyl-1)anthranilsäuren der nachstehenden allgemeinen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch wirksamen Salze.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung einer therapeutisch wirksamen Zusammensetzung, in der eine N-(substituierte Naphthyl-1)anthranilsäure als Wirkstoff enthalten ist.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zum Erzeugen der neuartigen N-(substituierten Naphthyl-1)anthrani!säuren der allgemeinen Formel (I).

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Weitere Aufgaben und Vorteileder Erfindung gehen aus den nachstehenden Beschreibungen hervor.

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch brauchbare N-(substituierte Naphthy1-1)anthrani!säuren der allgemeinen Formel (I)

(I)

worm

R-j ein Wassers toff atom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom und

R₂ ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

wobei wenn R-j ein Wasserstoffatom ist, die Alkylgruppe R₂ in der Stellung 3 oder 4 an der Naphthylgruppe angelagert ist, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Erzeugen dieser N-(substituierten Naphthal-1)anthraniIsäuren und ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze.

Wie vorstehend angegeben wurde, berichtet W. Knap in Monatsh., 71, S. 122-127 (1937), daß beim Erhitzen von 1-Brom-2-methylnaphthalin und Anthranilsäure in Anwesenheit von Kupferpulver und Natriumcarbonat in Nitrobenzol (Siedepunkt 210°C) bis zum Siedepunkt des Nitrobenzols N-(2-Methyl-1-naphthyl)-anthranilsäure in Form von graugelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 215-216°C erhalten wurde.

Weder in der vorstehend angegebenen noch in anderen Veröffentlichungen sind jedoch pharmakelegische Wirkungen dieser Verbindung angegeben.

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Die Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) sind daher neuartige Verbindungen, die erstmalig von den Erfindern synthetisch hergestellt worden sind. Ferner haben die Erfinder erstmalig erkannt, daß diese neuartigen Verbindungen bedeutende analgetische und entzündungshemmende Wirkungen haben und in der Behandlung von Arthritis, Rheumatosen und anderen entzündlichen Krankheiten von Säugetieren sehr wertvoll sind.

Die Erfindung schafft ein Verfahren zum Erzeugen von N-(substituierten Naphthyl-Danthfanilsäuren mit diesen charakteristischen pharmakologischen Eigenschaften und ihrer Salze.

Es wurde schon gesagt, daß zur Synthese der N-Aryl-anthranilsäuren verschiedene Verfahren angewendet werden können, zu denen vor a-^lem die üllmannsche Reaktion gehört. Die UIlmannsche Reaktion kann nach zwei Verfahren durchgeführt werden. In demein-en wird ein aromatisches Amin in Anwesenheit eines Kupferkatalysators mit einer o-Halogenbenzoesäure kondensiert. In dem anderen Verfahren wird ein halogeniertes aromatisches Derivat in Anwesenheit eines Kupferkatalysators mit Anthranilsäure kondensiert. In der Beschreibung wird das erste Verfahren als die normale Üllmannsche Reaktion und das zweite Verfahren als die umgekehrte Üllmannsche Reaktion bezeichnet.

Zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird erfindungsgemäß ein Naphthalinderivat der allgemeinen Formel (II)

(II)

in der

Y eine Aminogruppe oder ein Halogenatom,

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R- ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogen atom,

Rj ein Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

wobei, wenn R- ein Wasserstoffatom ist, die Alkylgruppe

R, in der Stellung 3 oder 4 an der Naphthylgruppe angelagert

oder sein Aminsalz mit einer substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel (III),

(III)

in der

Z eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet,

wobei, wenn das Y der Verbindung der allgemeinen Formel (II) dn Halogenatom ist, Z eine Aminogruppe ist, während wenn das Y der Verbindung der allgemeinen Gruppe (II) eine Aminogruppe ist, Z ein Wasserstoffatom ist, oder mit einem anorganischen Metallsalz der genannten substituierten Benzoesäure, umgesetzt.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren können das Y und Z in den Ausgangsverbindungen der Formeln (II) und (III) Wasserstoff atome sein; vorzugsweise bestehen sie aus Jod oder Brom. Wenn in den Ausgangsverbindungen der Formel (I) beide Substituenten R^ und R₂ Halogenatome sind und auch Y ein Halogenatom ist, wird für Y zweckmäßig ein Halogenatom gewählt, das in der Ullmannschen Reaktion eine höhere Reaktivität hat als die Halogenatome R₁ und R₀,

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Wenn In den Ausgangsverbindungen der Formel (II) das Y eine Aminogruppe ist, ist das Z in der Ausgangsverbindung, der Formel (III) ein Halogenatom. Wenn Y ein Halogenatom ist, ist Z eine Aminogruppe.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Erfindung durchgeführt, indem die Verbindung der Formel (III) in einer Menge von O,2-5 Mol Pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet wird. Wenn Y in der Ausgangsverbindung der Formel (II) ein Wasserstoffatom ist, kann es vorkommen, daß als Nebenprodukte N,N-bis(substituierte Naphthyl-1)anthranilsäurederivate als Nebenprodukte gebildet werden. Man kann die Bildung dieser Nebenprodukte jedoch verhindern, wenn man die Aminobenfeoesäure der Formel (III) oder ihr Salz als Ausgangsverbindung im Überschuß verwendet.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als Katalysator das Kupfer vorzugsweise in Form eines pulverförmigen oder porösen Produkts, das erhalten wird, indeiqman eine kupferhaltige Verbindung chemisch oder physikalisch behandelt, beispielsweise ein Produkt, das erhalten wird, indem man eine Cu-Zn-Legierung nach einem Verfahren behandelt, wie es für die Erzeugung von Raney-Nickel verwendet wird. Man kann auch ein Kupfersalz, z.B. ein Kupferhalogenid, Kupferacetat, Kupferoxid, Kupfercarbonat, Kupfersulfat, verwenden. Bevorzugt verwendet man Kupfer(I)-bromid oder r (I)-iodid.

Vorzugsweise verwendet man bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Desoxidationsmittel. Für diesen Zweck kann man beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, verwenden, ode^fein Alkali metallhydroxid, eine anorganische Base, wie Magnesiumhydroxid oder Kupfercarbonat, oder eine organische Base, wie N-Äthylmorpholin, Diäthylaminoäthanol, Pyridin und N-Methylpiperidin. Besonders gute Ergebnisse werden mit Kaliumcarbonat erhalten.

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Das Desoxidationsmittel wird gewöhnlich in einer solchen Menge verwendet, daß es die bei der Reaktion gebildete Säure neutralisiert und ein Salz des Produkts der Formel (I) bildet. Wenn die Ausgangsverbindung- der Formel (II) ein Aminsalz ist, muß das Desoxidationsmittel zusätzlich in einer solchen Menge verwendet werden, daß das Säreradikal des als Ausgangsverbindung verwendeten Aminsalzes, beispielsweise bei Verwendung des Aminhydrochlorids das Salzsäureradikal, neutralisiert wird.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Anwesenheit eines brauchbaren inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Säureamids wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, eines Alkohols wie Butylalkohol, Äthylalkohol, Amylalkohol, tert. Butylalkohol oder Isoamylalkohol, oder von Dimethylsulfoxid, Nitrobenzol oder deren Gemischen.

Insbesondere wenn die Ausgangsverbindung der Formel (II) ein Amin odegsein. Salz ist, verwendet man vorzugsweise das Dimethylformamid. Andernfalls wird Nitrobenzol bevorzugt.

Die Reaktion kann im ,allgemeinen bei Temperaturen über 8O⁰C durchgeführt werden. Vorzugsweise liegen die Temperaturen im Bereich von etwa 1OO°C bis etwa 23O°C. Wenn das Z der Ausgangsverbindung der Formel (III) ein Halogenatom und das Y der Verbindung der Formel (II) eine Aminogruppe ist, d.h., in der normalen Ullmannschen Reaktion, wird die Reaktion bei etwa 8O° bis etwa 210°C durchgeführt, vorzugsweise bei etwa 80° bis etwa 160°C. Wenn Z eine Aminogruppe und Y eine Halogengruppe ist, d.h., bei der umgekehrten ullmannschen Reaktion, läßt man die Reaktion bei etwa 150° bis etwa 23O°C, vorzugsweise etwa 180-21O⁰C, zügig forte ehreiten.

Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 5 Minuten bis 30 Stunden, doch kann die Reaktionszeit beliebig gewählt

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werden. Eine stark verbesserte Ausbeute erhält man, wenn die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter einem Stickstoffstrom, durchgeführt wird.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) sind saure Verbindungen, die in Wasser nur schwer löslich sind. Sie werden in Form einer freien Säure oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes, z.B. des Kalium-, Natrium-, Magnesium- und Aluminiumsalzes, gewonnen.

Wenn das Produkt der Formel (I) in Form einer freien Säure erhalten wird, kann man es nach einem bekannten Verfahren leicht in ein pharmazeutisch brauchbares Salz oder ein Aluminiumsalz umwandeln. Beispielsweise kann man die Umwandlung durchführen, indem man die freie Säure mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat in einer für deren Neutralisation äguimolaren Menge versetzt. Wenn ein Aluminiumsalz rückgewonnen werden soll, wird Aluminiummethylat oder dergleichen in einer der freien Säure im wesentlichen äquimolaren Menge zugesetzt.

Als Lösungsmittel für die normale Ullmannsche Reaktion sind Alkohole verwendet worden, z.B. der Isobutylalkohol, Isoamylalkohol, N-Butylalkohol, N-Amylalkohol und dergleichen. Die Erfinder haben erkannt, daß zur Synthese von N-substituierten Naphthyl-anthranilsäuren anstelle dieser Alkohole vorteilhafterweise Dimethylformamid verwendet wird, weil dadurch die Ausbeute stark verbessert und die Nachbehandlung sehr erleichtert wird. Ferner hat man bisher für die normale Ullaannsche Reaktion vor allem Kpferpulver verwendet, doch hat es sich jetzt gezeigt, daß die Ausbeute durch die Verwendung eines Kupfersalzes, insbesondere von Kupfer(I)-Chlorid, Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(I)-jodid stark verbessert wird. Dies wird darauf zurückgeführt, daß infolge der hohen Löslichkeit dieses Cuprosalzes in einem Lösungsmittel die Kata-

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- ίο -

lysewirkung stark vergrößert wird. Die Ausbeute des gewünschten Produkts wird nicht beträchtlich geändert, wenn man anstelle des Naphty!amins das Naphtylaminhydrochlorid verwendet, das auf vorteilhafte Weise gereinigt werden kann.

Andererseits ist in Halobenzoesäuren die Reaktivität von der Art des Halogensubstituenten abhängig. Die Reaktivität nimmt in der Reihenfolge C1, Br und J zu. Daher kann man in vielen Fällen o-Jodbenzoesäure für die Reaktion verwenden. Wenn die Reaktion in einem Stickstoffstrom unter Bewegung und Rückfluß durchgeführt und Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die optimale Reaktionszeit 6-10 Stunden.

Bei der umgekehrten Ullmannschen Reaktion verwendet man vorzugsweise als das halogenierte Naphthalin das Bromnaphthalin, das vorteilhaft synthetisch hergestellt werden kann. Wenn das halogenierte Naphthalin mehrere Halogensubstituenten enthält, d.h., wenn Chlorbromnaphthalin, Fiurjsbromnaphthalin oder dergleichen verwendet wird, findet die Reaktion selektiv an dem Bromsubstituenten statt, der eine höhere Reaktivität besitzt, während an dem Chlor- und dem Fluor-Substituenten keine Reaktion stattfindet. Bei der umgekehrten Ullmannschen Reaktion wird Nitrobenzol als Lösungsmittel bevorzugt und erhält man mit Dimethylsulfoxid. Dimethylformamid und dergleichen keine guten Ergebnisse. Wie bei der normalen Ullmannschen Reaktion werden auch bei der umgekehrten Ullmannschen Reaktion mit Kupfersalzen bessere Ergebnisse erzielt als mit Kupferpulver. Besonders gute Ergebnisse erzielt man mit Kupfer(I)-bromid. Wenn man Kupfer(I)-bromid als Katalysator verwendet und die Reaktion während eines Zeitraumes von etwa 30 min. bis etwa 2 Stunden unter einem Stickstoffstrom unter Bewegung und Rückfluß durchführt, werden optimale Ausbeuten des gewünschten Kondensats erhalten.

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Wenn ein substituiertes Bromnaphthalin mit einer äquimolaren Menge Anthranilsäure unter den vorstehenden Reaktionsbedingungen umgesetzt wird, erhält man N,N-bis-substituierte Naphthyl-anthranilsäuren als Nebenprodukte, beispielsweise gemäß der nachstehenden Reaktionsformel:

Bei Verwendung von 3-Chlor-i-brom-naphthalin, 3-Methyl-1-brom-naphthalin oder 3,4-dimethyl-1-brom-naphthalin oder dergleichen besteht das Reaktionsprodukt im wesentlichen nur aus dem bis-Produkt. Es wurde jedoch bestätigt, daß die Bildung dieser Nebenprodukte wirksam unterdrückt werden kann, wenn man Anthranilsäure in einer Menge von 1,5-3 Mol pro Mol des substituierten Naphthalins verwendet.

Zum Nachweis der pharmakologisehen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden Versuche zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung (Tabelle 1), der analgetischen Wirkung (Tabelle 2) und der akuten Toxizität (Tabelle 3a und 3b) durchgeführt. Nachstehend sind die Prüfverfahren und die Prüfungsergebnisse angegeben.

Als typische Beispiele der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden die nachstehenden Verbindungen 1 bis 9 gewählt. Als handelsübliche entzündungshemmende Mittel wurden die Mefenaminsäure (Verbindung M) und die Flufenaminsäure (Verbindung F) gewählt.

3 0 b 8 h 9 / i 2 ü I

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

1. N-(4-Chlor-1-naphthyl)anthranilsäure

2. N-(2,4-Dichlor-1-naphthyl)anthranilsäure

3. N-(2-Chlor-1-naphthyl)anthranilsäure

4. N-(2-Fluor-i-naphthyl)anthranilsäure

5. N-(3-Chlor-1-naphthyl)anthranilsäufe

6. N-(3,4-Dimethyl-1-naphthyl)anthranilsäure

7. N-(3-Fluor-1-naphthyl)anthranilsäure

8. N-(2-Chlor-4-brom-1-naphthyl)anthranilsäure

9. N-(3-Methy1-1-naphthyl)anthranilsäure

entzündungshemmende Mittel

im Handel erhältliche N-substituierte Phenyl)anthranilsäure*

derivate:

M. Mefenaminsäure
F. Flufenaminsäure

Die vorstehend angegebenen Verbindungen wurden auf ihre entzündungshemmende Wirkung beim Karrageen-Fußödem und Ultravioletterythem und Arthritis verwendet. Die verwendeten Mengen und die damit erzielten Ergebnisse sind nachstehend angegeben:

I. Entzündungshemmende Wirkung
1. Prüfverfahren:

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a) Karrageen-Fußödem

Die Prüfung wurde nach dem Verfahren nach C-A. Winter (Proc. Soc. Exper. Biol. Med., III, 544 (1962) vorgenommen. Gruppen von je 5-11 Ratten (männliche Wister-Ratten mit einem Körpergewicht von 140-170 g) erhielten 16 Stunden lang keine Nahrung. Dann wurde den Ratten eine Suspension der zu prüfenden Verbindung in 4-prozentiger Gummiarabikum-Lösung oral verabreicht. Die verabreichte Menge der zu prüfenden Verbindung betrug 100 mg/kg. Unmittelbar danach ließ man die Ratten 5 ml reines Wasser trinken. Eine Stunde nach dem Verabreichen der zu prüfenden Verbindung wurde 0,1 ml einer 1-prozentigen Karrageenlösung subkutan in die rechte Ferse jeder Ratte injiziert. Unmittelbar danach wurde das Volumen des rechten Fußes gemessen. Drei Stunden nach der Injektion wurde das Volumen des rechten Fußes wieder gemessen und die Zunahme des Volumens des rechten Fußes bestimmt. Bei Kontrollgruppen wurde nur eine von der zu prüfenden Verbindung freie 4-prozentige Gummiarabikum-Lösung oral verabreicht und danach in der angegebenen Weise vorgegangen und das Volumen des rechten Fußes gemessen. Der Beeinflussungsgrad des Karrageen-Fußödems wurde nach folgender Formel berechnet:

C-D Beeinflussungsgrad (%) = · 100

Dabei ist mit C die Zunahme des Fußvolumens bei der Kontrollgruppe und mit D die Zunahme des Fußvolumens bei der Gruppe bezeichnet, der die zu prüfende Verbindung verabreicht worden war.

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b) ültravioletterythem

Die Prüfling wurde nach einer Abänderung des Verfahrens nach CV. Winder u.a. (Arch Internat. Pharmacodyn. Therap., 116, 261 (1958) durchgeführt.

Für die Prüfung wurden Gruppen von je 5-10 Meerschweinchen (männliche Hartley-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 3OÖ-45O g) verwendet. Mit Hilfe einer elektrischen Haarschneidemaschine und eines Enthaarungsmittels wurden von dem Rücken der Meerschweinchen die Haare entfernt. Die Meerschweinchen erhielten 18-19 Stunden keine Nahrung. Es wurde ihnen in einer Menge von 10 mg/kg die zu prüfende Verbindung oral verabreicht, die in einer 4-prozentigen Gummiarabikum-Lösung suspendiert war. Den Kontrollgruppen wurde nur eine 4-prozentige Gummiarabikum-äiösung verabreicht. Auf den enthaarten Teil des Rückens wurde ein Klebpflaster gemäß der japanischen Pharmakopöe geklebt. Das Klebepflaster hatte drei kleine Löcher von 5 mm Durchmesser. Sne Stunde nach der Verabreichung der zu prüfenden Verbindung wurde der Rücken 150 sek lang ultraviolett bestrahlt, und zwar mit einer 600 W Helio-Lampe, die im Abstand von 13 cm von dem Rücken des Meerschweinchens entfernt war. Drei Stunden nach der Bestrahlung wurde die Erythembildung bestimmt.

Ein Meerschweinchen mit einem deutlichen, runden Erythem erhielt einen Punkt. Ein Meerschweinchen mit einem Erythem ohne deutlichen Umriß erhielt 0,5 Punkt. Ein Meerschweinchen ohne Erythem erhielt 0 Punkt.

Für die Gruppe, der die zu prüfende Verbindung verabreicht worden war, bzw. für die Kontrollgruppe wurde die Gesamtpunktzahl berechnet. Aus diesen Gesamtpunktzahlen wurde die Beeinflussung berechnet.

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c) Arthritis

Die Prüfung wurde nach einer Abänderung des Verfahrens nach B.B. Newbould (Brit. J. Pharmacol., 21, 127 (1963)) durchgeführt.

Zur Prüfung wurden Gruppen von je 4-8 Wister-Ratten mit einem Körpergewicht von 180-240 g verwendet. In die rechte Ferse jeder Ratte wurde subkutan 0,05 ml eines Adjuvans injiziert. Dieses bestand aus einer Suspension von 5 mg toten Tuberkulosebazillen, Stamm Aoyama B, in 1 ml flüssigem Paraffin gemäß der japanischen Pharmakopöe. Die zu prüfende Verbindung wurde als Suspension in einer 5-prozentigen Gummi arabikumlösung verabreicht und zwar in einer Dosierung von 9 mg/kg pro Tag fünfundzwanzig Tage lang, einen Tag vor der Injektion des Adjuvans beginnend. Der Kontrollgruppe wurde in derselben Weise nur eine 5-prozentige Gummiarabikumlösung verabreicht. Das Volumen des rechten Fußes wurde bei jeder Gruppe einen Tag vor der Injektion des Adjuvans und am dreiundzwanzigsten Tag nach der Injektion des Adjuvans gemessen. Es wurde dann für die Gruppe, der die zu prüfende Verbindung verabreicht worden war, und für die Kontrollgruppe die Zunahme des Fußvolumens gemessen. Der Grad der Beeinflussung der Arthritis wurde nach folgender Formel berechnet:

C-D Beeinflussungsgrad (%) = · 100

Dabei ist C die Zunahme des Volumens des rechten Fußes in der Kontrollgruppe und D die Zunahme des Volumens des rechten Fußes in der Gruppe der Ratten, denen die zu prüfende Verbindung verabreicht worden war.

3 0 9 8 /♦ 9 / I 2 υ Ί

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2. Prüfungsergebnisse:

Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Prüfungen auf entzündungshemmende Wirkung sind in der Tabelle 1 angegeben.

3 0 9 8 U 9 / 1 2 U 1

Tabelle 1

Entzündungshemmende Wirkung

	Beeinflussungsgrad	(5)	Ultraviolett- erythem	(5)	(%)	(4)
Verbindung		(9)	38,0	(10)		(4)
1	Karrageen- Fußödem	UO)	68,9	(9)		(8)
2	25,7	(5)	66,7	(9)		(8)
3	27,0	(10)	48,7	(1O)	Arthritis	(8)
4	46,6	(10)	40,0	(10)	7,5	(8)
5	27,6	(5)	17,1	(5)	53,5	(8)
6	31,4	(1O)	44,0	(10)	36,9	(8)
7	47,1	(1O)	77,3	(9)"	50,0
8	35,4	(H)	46,3	(5)	41,4	(4)
9	27,6	(5)	38,1	(5)	17,2	(4)
M	44,3	(5)	60,0	(5)	36,1	(8)
F	50,6	(5)	50,3	(5)	31,2
2-Butyl-naphthyl- 1-anthrani!säure	60,7	(5)	44,0	(5)		(8)
2-Hexyl-naphthyl- 1-anthranilsäure	31,0	(5)	60,0	(5)	48,1	(8)
4-Äthyl-naphthyl- 1-anthraniIs äure	8,5	(5)	22,3	(5)	72,4	(8)
4-Butyl-naphthyl- 1-anthraniIsäure	46,2		43,8	26,2
4-Isobutyl-naph- thyl-1-anthranil- s äure	16,8
	41,9	21,5
	1,3
31,0

Anm.: Jede der in Klammern gesetzten Zahlen gibt die Anzahl der zur Prüfung verwendeten Tiere pro Gruppe an. Dabei bestand die Kontrollgruppe stets aus ebensovielen Tieren wie die Gruppe, der die zu prüfende Verbindung verabreicht worden war,

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II. Analgetische Wirkung

Jede der vorstehend angegebenen Verbindungen wurde auf ihre analgetische Wirksamkeit gegen Entzündungsschmerzen nach folgenden Prüfverfahren geprüft. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben.

1. Prüfverfahren

Die Prüfung wurde nach einer Abänderung des Verfahrens nach L.O. Randall und J.J. Selitto (Arch. Intern. Pharmacodyn., III, 409, (1957)) durchgeführt. Zur Prüfung wurden Gruppen von je 5 Wister-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 150 g verwendet. Die Ratten erhielten über Nacht keine Nahrung. 0,05" ml einer 1-prozentigen Karrageenlösung wurde subkutan in das rechte Hinterbein jeder Ratte irjiziert. Drei Stunden nach der Injektion wurden das normale und das behandelte Bein druckbelastet, und zwar mit Hilfe einer Druckbelastungsvorrichtung, die pro Sekunde 16 mm zurücklegen konnte. Der Grad des Schmerzes wurde entsprechend dem Schreien und den Bewegungen der Tiere bestimmt. Der Analgesie-Koeffizient wurde durch einen Vergleich der Schmerzgrade der Gruppe, der die zu prüfende Verbindung verabreicht worden war, und der Kontrollgruppe bestimmt. Die zu prüfende Verbindung wurde 1 Stunde vor der Injektion des Karrageenins oral in einer Dosierung von 100 mg/kg verabreicht.

Reaktionsschwellenwert des Schmerzes für die mit der zu prüfenden

. „ -r.. . . Verbindung behandelte Gruppe Analqesie-Koeffizxent= ³ ^yxr

Reaktionsschwellenwert des Schmerzes der Kontrollgruppe

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2. Prüflingsergebnisse

Die Ergebnisse der vorstehend angegebenen Prüfungen gehen aus der Tabelle 2 hervor.

Tabelle 2 Analgesiewirkung bei Entzündungsschmerzen

Verbindung	Analgesie- Koeffizient
1 2 3 4 5 6 7 8 M F	1,36 (5) 1,70 (5) 1,62 (5) 1,60 (5) 1,31 (5) 1,28 (5) 1,70 (5) 1,72 (5) 1,50 (5) 1,42 (5)
2-Buty1-naphthy1-1- anthranilsäure	1,38 (8)
2-Hexy1-naphthy1-1- anthranilsäure	1,28 (8)
4-Äthy1-naphthy1-1- anthranilsäure	1,20 (8)
4-Isobuty1-naphthy1- 1-anthranilsäure	1,37 (8)
4-Buty1-n aphthy1-1- anthranilsäure	1,41 (8)

Anm.: Jede der in Klammern gesetzten Zahlen gibt an, wieviel Tieren pro Gruppe die zu prüfende Verbindung verabreicht worden war. Dabei bestand die Kontrollgruppe stets aus ebensovielen Tieren wie die Gruppe, der die zu prüfende Verbindung verabreicht worden war.

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III. Akute Toxizität Für die vorstehenden Verbindungen wurde mit Hilfe von

Mäusen die akute Toxizität nach folgendem Verfahren gemessen.

1. Prüfverfahren:

Mit Hilfe von Gruppen von je fünf dd-Mäusen mit einem Körpergewicht von 18-22 g wurde die akute Toxizität ermittelt. Die zu prüfende Verbindung wurde in einer in der Tabelle 3a angegebenen Dosierung in Form einer Suspension in 5-prozentiger Gummiarabikumlösung oral verabreicht. Die Bestimmung erfolgte 7 Tage nach der Verabreichung. Nach dem Verfahren nach Lichfield-Wilcoxon wurden ferner die LD50-Werte berechnet.

2. Prüfergebnisse:

Die Ergebnisse der vorstehend angegebenen Prüfungen gehen aus den Tabellen 3a und 3b hervor.

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Tabelle 3a Orale Toxizität bei oraler Verabreichung an Mäuse

Verbindung	Anzahl der toten Mäuse / Anzahl der ge prüften Mäuse	DOS 2 g/kg	• ierung 4 g/kg	8 g/kg
1	1 g/kg	0/5	O / 5	3 / 5
2	0/5	0/5	0/5	0 / 5
3	0/5	2/5	4 / 5	5 / 5
4	0/5	0/5	5/5	5/5
5	0/5	0/5	4 4 5	5/5
, 6	0/5	2/5	5/5	5/5
7	0/5	1 / 5	5/5
8		0/5	0/5	4/5
9	0/5	3/5	5/5
M	0/5	5/5
F	5/5	5/5
2-Butyl-naphthyl- 1-anthranilsäure	5/5	0/10	0 /10
2-Hexyl-naphthyl- 1-anthranilsäure	0 /10	0 /10	0 /IO
4-Äthyl-naphthyl- 1-anthranilsäure	0 /10	2/10	4 /10
4-Butyl-naphthyl- 1-anthranilsäure	0/ 10	0 /10	5 /10
4-Isobutyl-naph- thyl-1-anthranil säure	0 /10	0 /10	2 /10
0 /10

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Tabelle 3b Akute Toxizität bei oraler Verabreichung, LD50, mg/kg

Verbindung	zur Prüfung verwendete Tiere	männliche Ratten
1	männliche Mäuse	10000
2	12000	8500
M	12000	730(594-898)
F	1050(882-12 50)	270(209-348)
545(44 7-665)

Anm.: Jeder der in Klammern gesetzten Bereiche entspricht einer Zuverlässigkeit von 95 %.

Aus den vorstehend angegebenen Prüfungsergebnissen geht hervor, daß die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) den handelsüblichen entzündungshemmenden Mitteln, Mefenaminsäure und FuIf enami nsäure, hinsichtlich der entzündungshemmenden und der analgetisehen Wirkungen, insbesondere der Linderung des Schmerzes in dem entzündeten Bereich, überlegen oder vergleichbar sind, und daß sie eine viel geringere Toxizität haben als diese handelsüblichen entzündungshemmenden Mittel.

Die Erfindung schafft ferner in einer die Dosierung erleichternden Form eine therapeutisch wirksame Zusammensetzung, die mindestens einen Wirkstoff enthält, der aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze besteht, ferner einen inerten Tjäger, ein inertes Bindemittel oder eine inerte Grundsubstanz, und wahlweise

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andere pharmazeutisch brauchbare Zusatzstoffe, z.B. ein Konservierungsmittel, einen Stabilisator, einen Emulgator, ein Dispergxerungsmxttel, einen Puffer, einen Farbstoff, einen Geruchsstoff und dergleichen. Man kann die erfindungsgemäße Verbindung enthaltende Präparate auch äußerlich anwenden.

Die therapeutisch wirksame Zusammensetzung wird an warmblütige Säugetiere in einer Form von Dosierungseinheiten abgegeben, die für die orale oder die nicht in testinale Verabreichung geeignet sind. Zweckmäßig wird die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz in einer täglichen Dosierung von 4-60 mg/kg und ein- bis viermal am Tag verabreicht.

In der die orale oder rektale Verabreichung erleichternden Form enthält jede Dosierungseinheit, d.h. jedes Dragee, jede Tablette, jede Kapsel oder jedes Suppositorium, vorzugsweise 1O-500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihres Salzes.

In dieser die Dosierung erleichternden Form beträgt der Wirkstoff anteil vorzugsweise 5-90 % des Gesamtgewichts der Dosierungseinheit. Als inerten Träger, inertes Bindemittel oder inerte Grundmasse kann man organische und anorganische Substanzen verwenden, die mit dem Wirkstoff nicht reagieren und für die orale, extrabuccale Verabreichung und die lokale Anwendung geeignet sind. Beispiele sind Polyäthylenglykol, Gelatine, Glyzerin, Milchzucker, Zucker, Siliciumdioxid, Magnesiums tear at, Calciumstearat, Schellack, Talkum, Vaseline, Sorbitol, Mannitol, Cellulosederivate, Gummiarabikum, Kakaobutter, Fettsäureglyceride, pflanzliche öle und dergleichen.

Nachstehend wird die Herstellung von verschiedenen Zusammensetzungen, u.a. in einer die Dosierung erleichternden Form,

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anhand von Ausführungsbeispielen erläutert:

Beispiel A 500,0 g des Wirkstoffs, beispielsweise

N N- (2-Chlor-l-brom-naphthyl-l) anthaanilsäurenatriumsalz werden mit 550,0 g Milchzucker und 292,0 g Kartoffelstärke gemischt.-Das Gemisch wird mit einer alkoholisch Lösung von 8,0 g Gelatine benetzt und mit Hilfe eines Siebes granuliert. Danach wird das granulierte Gemisch getrocknet und mit 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talkum, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g feinverteiltem Siliciumdioxid gemischt. Aus diesem Gemisch werden durch Formpressen 10 000 Tabletten hergestellt, die je 150 mg wiegen und je 50 mg des Wirkstoffs enthalten. In diesen Tabletten können Rillen ausgebildet werden, so daß die Tabletten zur Teilverabreichung geteilt werden können.

Beispiel B Aus 250,0 g des Wirkstoffs, z.B. N-(2-Hexyl-

naphthyl-1)anthranilsäure, 175,90 g Milchzucker und einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure wird ein Granulat hergestellt, das getrocknet und dann mit 56,60 g feinverteiltem Siliciumdioxid, 165,0 g Talkum, 20,0 g Kartoffelstärke und 25,0 g Magnesiumstearat gemischt wird. Aus diesem Gemisch werden durch Formpressen 10 000 Kerne für Dragees hergestellt. Diese Kerne werden mit einem konzentrierten Sirup überzogen, der aus 502,28 g kristallinem Zucker, 6,0 g Schellack, 10,0 g Gummiarabikum und 0,22 g eines Pigments hergestellt worden ist, und werden dann getrocknet. Jedes dieser Dragees wiegt 120 mg und enthält 25 mg des Wirkstoffs.

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Beispiel C Zum Herstellen von ICXK) Kapseln mit je 25 mg des Wirkstoffs mischt man 25 g N-(4-Äthyl-naphthyl-1) anthranilsäure mit 248,0 g Milchzucker. Das Gemisch wird gleichmäßig mit einer wässerigen Lösung von 2,0 g Gelatine benetzt und mit Hilfe eines geeigneten Siebes, beispielsweise des Siebes III gemäß der Ph. HaIv. V granuliert. Das Granulat wird mit 10,0 g Maisstärke und 15,0 g Talkum gemischt. Das Gemisch wird gleichmäßig in 1000 Hartgelatinkapseln der Größe 1 gefüllt.

Beispiel D 5,0 g N-(2,4-Dichlor-naphthy1-1)anthranilsäure werden mit 163,5 g eines konsistenten Fettes gemischt. Aus dem so erhaltenen, sensibilisierenden Material werden 1000 Stücke hergestellt, die je 50 mg des Wirkstoffs enthalten.

Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren zum Erzeugen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben, auf welche die Erfindung jedoch nicht eingeschränkt ist.

Beispiel- 1 Erzeugung von 4-Brom-l-chlor-2-methylnaphthalin

Einer Lösung von 4-Brom-2-methyl-l-naphthylamin (10 g) in einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure (14 ml) und Wasser (14 ml) wurde tropfenweise eine Lösung Natriumnitrit (2,8 g) in Wasser (7 ml) in -5-0 C zugesetzt. Die Diazoniumlösung wurde bei 0-5⁰C eine Stunde lang gerührt und mit einer eisgekühlten Lösung von Kupfer (I)-Chlorid (4,4 g) in konzentrierter Salzsäure (25 ml) versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Der Niederschlag wurde mit Äther extrahiert und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels

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wurde durch Destillieren des Rückstandes ein farbloses öl (5,4 g, 58 %), bp_n 127-132°C, erhalten.

Beispiel 2 Herstellung von l-Brom-2,4-difluornaphthalin

4-Fluor-2-nitroacet-l-naphthalid - Eine Suspension von 4-Fluor-acet-l-naphthalid (37,5 g) in Acetylhydroxid (210 ml) wurde mit NHO₃ (18,8 ml, d 1,42) bei 55°C behandelt. Das Nitronaphthalid wurde (19 g) von der fast festen Masse abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlaugen lieferten weitere 9 g (Gesamtausbeute 60 %) Durch Auskristallisieren des Materials aus Äthylalkohol erhielt man blaßgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 230-233⁰C.

4-Fluor-2-nitro-l-naphthylamin - Das Naphthalid (5 g) wurde 90 min lang mit konzentrierter HCl (25 ml) und Acetylhydroxyd )75 ml) unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde in kaltes Wasser gegossen. Durch Auskristallisieren des abgetrennten Feststoffs aus Chlorbenzol wurden orangebraune Nadeln (3 g_f 72 %) mit einem Schmelzpunkt von 171-173°C erhalten.

4-Fluor-2-nitro-naphthaliη - Zu Schwefelsäure (4O ml) wurde in Teilmengen Natriumnitritpulver (3 g) bei 15-2O°C unter Rühren zugesetzt. Das obengenannte Amin (5 g) wurde der Lösung in kleinen Mengen bei 10-15°C sugesetzt. Aeefc.yInY<äiäexid (40 ml) wurde bei 15-2O°C langsam einlaufen gelassen. Die so erhaltene Lösung wurde 30 min lang bei derselben Temperatur stehengelassen. Die so erhaltene Diazoniumlösung wurde tropfenweise unter Schütteln zu einer frisch angesetzten Lösung von Kupfersulfathydrat (6,5 g) in 10-prozentiger unterphosphoriger Säure (50 ml) zugesetzt. Während der Reaktion wurde die Temperatur des Gemisches auf 15-2O°C gehalten. Während des Zusatzes der Diazoniumlösung wurde der Lösung der unterphosphorigen Säure in Teilmengen Äthylalkohol (25 ml) zugesetzt.

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Nach der vollständigen Zugabe der Diazoniumlösung wurde eine weitere Menge Äthylalkohol (25 ml) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt.' Zum Gerinnen des festen Produkts wurde die Suspension auf 55° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgetrennt. Durch Auskristallisieren des Niederschlages aus Äthylalkohol wurden Kristalle (3,5 g, 75,5 %) mit dem Schmelzpunkt 50-55° C erhalten.

4-Fluoracet-2-naphthalid - Ein inniges Gemis cn aus dem vorstehend angegebenen Produkt (5,3 g) und Zinn (II)-chloridhydrat (64 g) wurde in einem Gemisch von konzentrierter HCL (75 ml) und Äthylhydroxid (25 ml) suspendiert und vorsichtig erhitzt. Nach 5 min langem Kochen wurden 20 ml konzentrierte HCL zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurde 4-Fluor-2-naphthylaminhydrochlorid in farblosen Nadeln abgetrennt. Nach einer Behandlung mit 2-prozentiger NaOH bei 30° wurde 4-Fluornaphthylamin (3 g) erhalten. Eine Mischlösung aus dem Amin (3 g) und Essigsäurehydrid (2g) in trockenem Äther (30 ml) wurde 30 min lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels wurde der kristalline Rückstand aus Äthylalkohol auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (1 g, 3 4 %), Schmelzpunkt 175-180°.C.

l-Brom-4-fluoracet-2-naphthalid - Zu einer Lösung des vorstehend angegebenen Produkts (1,6 g ) wurden unter Rühren tropfenweise während eines Zeitraums von 30 min bei 10° C eine Lösung von Brom (1,3 g) in CS₂ (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang auf 20° C erwärmt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 10-prozentiger Na₃CO₃ unter Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem

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Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Äthylalkohol auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (2,1 g, 85 %) mit dem Schmelzpunkt von 165-167° C.

l-Brom-4-fluor-2-naphthylaminhydrochlorid - Ein Gemisch aus dem Naphthalid (4,2 g), konzentrierter HCL (21 ml) und Acetylhydroxid (63 ml) wurde 90 min lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgetrennt und aus Methylalkohol auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (2,8 g, 68,2 %) mit dem Schmelzpunkt 152-153° C.

l-Brom-2,4-difluornaphthalin - Das Hydrochlorid (4,5 g) wurde zu einem Gemisch von konzentrierter HCL (2 ml) und Wasser (28 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf O C abgekühlt. Eine kalte gesättigte Lösung von Natriumnitrit (1,2 g) in Wasser wurde langsam zugesetzt, wobei die Temperatur in der Nähe von 0°C gehalten wurde. Die Einhaltung der Temperatur wurde durch Zugabe von Trockeneis in kleinen Mengen zu der Lösung unterstützt. Die diazotierte Lösung wurde durch ein Filter aus kaltgesintiertem Glas filtriert. Eine kalte Lösung von Natriumborfluorat (1,7 g) in Wasser (10 ml) wurde unter heftigem Rühren zugesetzt. Der hellbraune Niederschlag wurde mindestens eine halbe Stunde bei 0° C stehengelassen, dann filtriert und mit einer kalten 5-prozentigen Borfluoratlösung (IO ml) , eiskaltem Methylalkohol und mehrmals mit je 10 ml Äther gewaschen, wobei der Niederschlag nach jedem Waschen soweit wie möglich getrocknet wurde. Zum Trocknen des Salzes wurde es dünn auf poröses Papier gestreut, das auf einem Sieb ruhte, unter dem sich die Luft umwälzen konnte. Die letzte Spur Wasser wurde auf Ρ₂°ς entfernt. Das trockene Diazoniumborfluorat (4 g) wurde in einen Zersetzungskolben einge-

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bracht und leicht erwärmt, bis die Zersetzung begann. Von Zeit zu Zeit mußte wieder etwas erwärmt werden. Ein Teil des pulverförmigen Produkts wurde in dem Auffangkolben aufgefangen. Nach der Zersetzung wurde das Produkt destilliert. Das Produkt (1,1 g, 22 %) schmolz bei 58° C. Analyse; Berechnet für C₁₀H₅F₂Br: C 49,41, H 2,07. Gefunden: C 49,49, H 1,88.

Beispiel 3 Herstellung von 4-Brom-l-chlor-2-fluornaphthalin

4-Brom-l-chloracet-3-naphthalid - Zu einer Suspension von l-Bromacet-3-naphthalid (69 g, Schmelzpunkt 191 C, hergestellt aus l-Brom-3-naphthylamin und Essigsäureanhydrid in quantitativer Ausbeute) in Acetylhydroxid (400 ml) wurde unter Rühren eine Lösung von Chlor (19 g) in Acetylhydroxid (400 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3O min lang bei 4O° C gerührt. Das kristalline Pulver wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Man erhielt ein fast reines Material mit einem Schmelzpunkt von 217-219° C (69,5 g) . Durch Auskristallisieren aus Äthylalkohol wurden farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt (Zers.) von 218-219° C erhalten. Analyse: Berechnet für C₁₃H₉NBrCl: C 48,27, H 3,04, N 4,69. Gefunden: C 47,82, H 2,99, N 4,63.

4-Brom-l-chlor-2-naphthylaminhydroChlorid - Ein Gemisch aus dem obigen Acetat (69 g), Salzsäure (2,1 1) und Äthylhydroxid (300 ml) wurde 3,5 Stunden langyanter Rückfluss gekocht und dabei gerührt. Das gebildete Pulver wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Man erhielt ein farbloses Pulver (67,5 g) mit einem Schmelzpunkt (Zers.) von 211-212°( Durch Auskristallisieren aus Methylalkohol wurden farblose

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Nadeln mit dem Schmelzpunkt (Zers.) von 212-213°C erhalten. Analyse; Berechnet für C₁₀H₇BrCLHCl: C 41,14, H 2,42,

N 4,80.

Gefunden: C 41,07, H 2,69, N 4,64.

4-Brom-l-chlor-2-fluornaphthalin - Zu einem Gemisch des obigen Hydrochlorids (58,6 g) , konzentrierter Salzsäure (38 ml) und Wasser- (60 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (14 g) in Wasser (35 ml) unter 0° C zugesetzt und danach eine Lösung von Natriumborfluoborat (30 g) in Wasser (80 ml) unter heftigem Rühren bei derselben Temperatur. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang bei 0° C gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde abgetrennt, mit 5-prozentiger Natriumborfluoratlösung (20 ml) und Äther gewaschen, und in umgewälzter Luft und zuletzt auf P₂ ⁰S ^^e" trocknet. Das Sal7 (70 g) wurde eine Stunde lang bei etwa 130° C zersetzt. Der erhaltene Teer wurde mit Benzol extrahiert, und der Extrakt durch eine Aluminiumoxidsäule filtriert und verdampft. Die Fraktion mit dem Kochpunkt von 110-115° C bei 2 mm Hg wurde abgetrennt und aus Äthylalkohol auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (6,6 g) mit einem Schmelzpunkt von 75-76° C.

Analyse; Berechnet für C₁₀H₅BrClF: C 46,28, Hl,94. Gefunden: C 46,41, H 1,99.

Beispiel 4 Herstellung von 4-Brom-l,2-diChlornaphthalin

Zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Brom-2-chlor-l-naphthylamin (25,7 g) in Wasser (60 ml) und konzentrierter Salzsäure (30 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (8,4 g) in Wasser (16 ml) bei 0-5° C zugesetzt. Die Diazoniumlösung

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wurde bei derselben Temperatur eine Stunde lang gerührt. Danach wurde ihr eine eisgekühlte Lösung von Kupfer (I)-chlorid (11 g) in konzentrierter Salzsäure (60 ml) zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 0-5° C wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt. Der braune Niederschlag wurde abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylhydroxid auskristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle (14,7 g, 75 %)mit einem Schmelzpunkt von 84-86° C.

Analyse: Berechnet für C₁₀H₅BrCl₂: C 43,52, H 1,83. Gefunden: C 43,43, H 2,11.

Beispiel 5 Herstellung von 4-Brom-2-chlor-l-fluornaphthalin

Zu einer Lösung von 4-Brom-2-chlor-l-naphthylamin (25,7 g) in konzentrierter Salzsäure (103 ml) wurden tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (8,4 g) in Wasser (16 ml) bei O-5° C zugesetzt. Nach vollständiger Diazotierung wurde Borfluorwasserstoffsäure (40-prozentig, 100 ml) in Teilmengen schnell bei -5-0 C zugesetzt. Unmittelbar danach wurde ein satt gelbbrauner Niederschlag ausgeschieden. Das Salz wurde abgetrennt, mit kaltem Wasser und kaltem Äther gewaschen und in umgewälzter Luft und zuletzt auf P₂°5 9^e~ trocknet. Das getrocknete Salz wurde bei 140-150° zersetzt und der gebildete Teer mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der kristalline Rückstand aus Äthylalkohol auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (5,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 48-51° C. Analyse: Berechnet für C H BrClF: C 46,28, H 1,94. Gefunden: C 46 ,41, H 1,99.

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Beispiel 6 Herstellung von 4-Fluor-2-chlor-l-naphthylanin

4-Fluor-2-chloracet-l-naphthalid - Eine Lösung von 4-Fluoracet-l-naphthalid (10,1 g) in Acety !hydroxid (100 ml) wurde zwei Stunden lang mit Chlor (4,3 g) bei 5-10° C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltes Wasser gegossen. Dabei wurde das Rohprodukt in Form von cremefarbenen Nadeln (11, 3 g) mit einem Schmelzpunkt von 229-231° C ausgeschieden.

2-Chlor-4-fluor-naphthylaminhydrochlorid - Ein Gemisch aus dem obigen Naphthalid (10 g), konzentrierter Salzsäure (100 ml) und Äthylalkohol (100 ml) wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das ausgeschiedene Material wurde von dem kalten Gemisch abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Auskristallisieren aus Äthylalkohol wurden farblose Nadeln (16,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 215-217°C gebildet.

Beispiel 7 Herstellung von 2-Chlor-4-methyl-l-naphthylanin

2-Chlor-4-methylacet-l-naphthalid - Eine Suspension von 4-Methylacet-l-naphthalid (5 g) in Acetylhydroxid (50 ml) wurde 2 Stunden lang mit Chlor (2 g) bei 5-10° C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Durch Auskristallisieren des abgetrennten Feststoffs aus Äthylalkohol erhielt man farblose Nadeln (5,7 g, 96,7 %) mit einem Schmelzpunkt von 202-203° C.

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2-Chlor-4-methyl-l-naphthylaminhydrochlorid - Ein Gemisch aus dem obigen Naphthalid (4,5 g) , konzentrierter Salzsäure (45 ml) und Äthylalkohol (45 ml) wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Rohprodukt wurde aus dem kalten Reaktionsgemisch abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Auskristallisieren aus Äthylalkohol erhielt man farblose Nadeln (4,4 g, 95 %) mit einem Schmelzpunkt (Zers.) von 232-235° C. Analyse: Berechnet für C₁₁H₁₀NCLHCl: C57,89, H 4,86,

N 6,14. Gefunden: C 57,66, H 4,77, N 6,02.

Beispiel 8 Herstellung von l-brom-4-chlor-2-fluornaphthalin

l-Brom-4-chloracet-2-naphthalld - Zu einer JLösung von l-Chloracet-3-naphthalid (17 g, Schmelzpunkt 175-178°C, hergestellt aus l-Chlor-3-naphthylamin und Essigsäureanhydrid in quantitativer Ausbeute) in Acetylhydroxid (170 ml) wurde unter Rühren tropfenweise Brom (15,3 g) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei derselben Temperatur stehengelassen und 10 min lang auf 60° C erhitzt. Nach dem Abkühlen, des Gemisches wurde das kristalline Pulver abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Äthylalkohol auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (21,8 g, 94,5 %) mit einem Schmelzpunkt von 227° C.

l-Brom-4-chlor-2-naphthylaminhydrochlorid - Ein Gemisch aus dem obigen Acetat (21,8 g), konzentrierter Salzsäure (33 ml) und Äthylalkohol (120 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, und dabei gerührt. Das gebildete Pulver wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen.. Man erhielt ein Rohprodukt (19,4 g, 90,7 %), das für die nächste Reaktion brauchbar war.

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1-Brοία-4-chlor-2-fluornaphthalin - Zu einer Lösung des vorstehenden Hydrochlorids (133 g) in konzentrierter Salzsäure (330 ml) wurde eine gesättigte Lösung von Natriumnitrit (35 g) in Wasser bei 0-4° C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur eine Stunde lang gerührt. Unter 5° C wurde Borfluorwasserstoffsäure (40-prozentig, 530 g) zu der Diazoniumlösung unter heftigem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur unter 5° C gerührt. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und in umgewälzter Luft und zuletzt auf P₂O₅ getrocknet. Das Salz (212,5 g) wurde bei 120-130° C zersetzt, der gebildete Teer wurde mit Benzol extrahiert und der Extrakt über Aluminiumoxid ehr omat ogr aphiert. Das Benzoleluat wurde nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus Petroläther auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (61,8 g, 53 %) mit einem Schmelzpunkt von 76-78° C. Analyse: Berechnet für C₁₀H₅BrClF: C 46,28, H 1,94. Gefunden: C 46,58, H 2,13.

Beispiel 9 Herstellung von 1-Brom-x-alkylnaphthalinen

l-Brom-4-hexy!naphthalin - Zu einer Lösung von 1-Hexylnaphthalin (12,5 g) in CS_ (50 ml) wurde unter Rühren während eines Zeitraums von 30 min eine Lösung von Brom (9,4 g) in CS₂ (10 ml) bei 0-5° C zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 20° C erhitzt und 30 min lang auf derselben Temperatur gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde mit 10-prozentigem Na_C0_ und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Durch Destillieren des Rückstandes erhielt man ein öl (13,5 g, 79,5 %), bp₅ 193-194°C. Analyse: Berechnet für C₁₆H₁₉Br: C 65,99, H 6,58. Gefunden: C 65,91, H 6,70.

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Ähnlich wie das 1-Brom-4-hexylnaphthalin wurden die nachstehenden 1-Brom-x-alkylnaphthaline aus den entsprechenden Alkylnaphthalinen hergestellt:

l-Brom-2-butylnaphthalin, bp, 149-155° C, Ausbeute 81 % l-Brom-4-bytylnaphthalin, bp₄ 150-153° C, Ausbeute 86,2 % l-Brom-4-isobutylnaphthalin, bp₅ 134-136° C, Ausbeute 73,5 % l-Brom-4-tert.butylnaphthalin, bp_x 98° C, Ausbeute 66 %

l-Brom-2-tert.butylnaphthalin, bp₂ 105-115° C, Ausbeute 55,4 % l-Brom-2-hexylnaphthalin, bp₂ 16O C, Ausbeute 81,2 %

l-Brom-4-cyclohexy!naphthalin, bp₂ 174-175° C, Ausbeute 74,5 %

Beispiel 10 Herstellung von 1-Brom-3-methyl-4-C.alkylnaphthalinen

l-Brom-4-butyl-3-methy!naphthalin - Eine Lösung von l-Chlorraethyl-2-methylnaphthalin (32,3 g) in trockenem Toluol. (150 ml) wurde tropfenweise zu einem Grignard-Reagenz zugesetzt, das aus n-Probylbromid (27,1 g) , Mg (5,3 g)und trockenem Äther (150 ml) hergestellt worden war. Der Äther wurde verdampft und die so erhaltene Lösung 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in eisgekühltes wässriges Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde abgenommen und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit 10-prozentiger HCl, 10-prozentiger NaOH und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Durch Destillieren des Rückstandes erhielt man ein öl (8,8 g), l-Butyl-2-methylnaphthalin, bp₂ 82-86° C. Das öl (8,8 g) wurde ähnlich wie in Beispiel 9 angegeben bromiert. Man erhielt ein öl (8,0 g, 65,1 %), bp₂ 124-128° C.

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l-Brom-4-isobutyl-3-methy!naphthalin - Ein farbloses öl, bp_x 120,5-126° C, wurde aus l-Chlormethyl-2-methylnaphthalin und Isopropylmagnesiumbromid über l-Isobutyl-2-methylnaphthalin, bp_g 126-132 C, in einem Verfahren erhalten, das dem zur Herstellung des l-Brom-4-butyl-3~methylnaphthalins verwendeten ähnlich war.

Beispiel 11 Herstellung von 2-Chlor-4-butyl-l-naphthylamin

4-Acetyl-l-buty!naphthalin - Zu einer Suspension von AlCl-(35 g) in CS₂ (150 ml) wurde während eines Zeitraums von 30 min tropfenweise eine Mischlösung von 1-Butylnaphthalin (32,4 g) und Acetylchlorid (15 g) in CS₂ (2O ml) bei 0-5° C unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eiswasser- HCl-Gemisch (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl, Wasser, 10-prozentigem Na₂CO₃ gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhielt ein farbloses öl (35,8 g), bp₃ 150-152° C.

4-Acetyl-l-butylnaphthalinoxim - Ein Gemisch aus dem obigen Öl (53,6 g), Hydroxylaminhydrochlorid (24,4 g), KOH (1OO g), Äthylalkohol (500 ml) und Wasser (150 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die so erhaltene Lösung wurde in Wasser gegossen. Die abgetrennten Kristalle wurden mit Äther extrahiert und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Feststoff aus Petroläther auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (47 g) mit einem Schmelzpunkt von 83,5° C.

Analyse; Berechnet für C₁₆H₁₉NO: C 79,63, H 7,94, N 5,80. Gefunden: C 79,90, H 7,99, N 5,65.

3 0 9 P Λ Π / 1 ? U 1 -37-

4-Butvlacet-l-naphthalid - Eine Mischlösung des Oxims (19,7 g) und von Essigsäureanhydrid (40 ml) in Acetylhydroxid (40 ml) wurde mit trockenem HCl-Gas unter 5°C gesättigt. Das Gemisch wurde drei Stunden lang auf derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Der abgetrennte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus CH₃C auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (18,3 g) mit einem Schmelzpunkt von 110-111° C.

Analyse: Berechnet für C₁₆H₁₉NO: C 79,63, H 7,94, N5,8O. Gefunden: C 79,67, H 7,93, N 5,73.

4-Butyl-2-chloracet-l-naphthalid - Zu einer Lösung des obigen Produkts (55,5 g) in Acetylhydroxid (500 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Chlor (15,4 g) in Acetylhydroxid (200 ml) bei Zimmertemperatur unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde noch eine weitere Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der abgetrennte Feststoff wurde mit Acetylhydroxid extrahiert, mit verdünnter NaHCO₃ und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand dreimal aus CH₃ON auskristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln (23 g) mit einem Schmelzpunkt von 166-167°C. Analyse: Berechnet für C₁₆H_1gN0Cl: C 69,69, H 6,53, N 5,08. Gefunden C 69,39, H 6,54, N 4,91.

4-Butyl-2-chlor-l-naphthylaminhydrochlorid - Ein Gemisch aus dem obigen Naphthalid (23 g), 37-prozentiger HCl (35,5 ml) und Äthylalkohol (130 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und die Kristalle wurden mit wenigen ml Äthylalkohol und Äther gewaschen und aus Äthylalkohol auskristallisiert. Man erhielt

- 38 3098A9/12Q1

farblose Kristalle (10,7 g) mit einem Schmelzpunkt von 179,5-181°C.

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₆NCLHCl: C 62,23, H 6,34, N 5,18. Gefunden: C 61,97, H 6,39, N 5,14.

Beispiel 12 Herstellung von l-Brom-3-äthyl-4-methylnaphthalin

1 -Methyl-2-äthy!naphthalin - Ein Gemisch von 1-Chlorine thy I-2-äthylnaphthalin (50 g), Äthylalkohol (160 ml), Wasser (40 ml) und Zinkstaub (65 g) wurde auf einem Wasserbad erhitzt. Sofort setzte eine heftige Reaktion ein, die dadurch gemildert wurde, daß der Kolben in eine Gefriermischung getaucht wurde. Nach dem Ablaufen der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Der Zinkstaub wurde'abfiltriert und mehrmals mit heissem Äthylalkohol extrahiert. Die Alkoholextrakte wurden auf ein, kleiner- Volumen verdaiupft. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Durch Destillation des Rückstandes wurde ein öl (25 g), bp₁₂ 140-145° C, erhalten.

l-Brom-3-äthyl-4-methy!naphthalin - Das obige öl (15 g) wurde ähnlich wie im Beispiel 9 angegeben bromiert. Man erhielt ein farbloses öl (15,5 g) , bp_x 158-160° C.

Beispiel 13 Herstellung von N-(4-Methyl-naphthy1-1)anthranilsäure

a) 11,3 g (0,058 Mol) 4-Methyl-l-naphthylaminhydrochlorid, 12,0 g (0,058 Mol) Kalium-2-chlorbenzoat, 11,0 g (0,08 Mol)

309849/1201 - 39 -

232395

wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,0 g Kupferpulver wurden unter Rückfluss gekocht und 10 Stunden lang in 100 ml wasserfreiem Butylalkohol gekocht. Das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und in 500 ml einer wässrigen Lösung von 5 g Natriumhydroxid gegossen. Das Unlösliche wurde abfiltriert. Die übrige wässrige Lösung wurde mit einer kleinen Menge Aktivkohle versetzt und dann geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2n-Salzsäure leicht angesäuert. Das kristalline Niederschlag wurde abfiltriert/ mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren in Äthylalkohol wurden gelbe Nadelkristalle mit einem Zersetzungspunkt von 215-217 C in einer Ausbeute von 5,3 g erhalten. Die Elementaranalyse ergab:

Berechnet für C₁₈H₁₅NO₂: C 77,96 %, H 5,42 %, N 5,05 % Gefunden: C 77,77 %, H 5,63 %, N 5,08 %.

b) 5,O (0,0226 Mol)l-Brom-4-methylnaphthalin, 3,2 g (0,0233 Mol) Anthranilsäure, 3,0 g (0,0215 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,1 g Kupferpulver wurden eine Stunde lang in 35 ml Nitrobenzol auf 190-195° C erhitzt, wobei Stickstoffgas eingeleitet wurde. Das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und das als Lösungsmittel verwendete Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation vollständig entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit 2n-Salzsäure leicht angesäuert. Der kristalline Niederschlag wurde mit Hasser gewaschen und getrocknet, wobei Rohkristalle erhalten wurden.

Durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol wurden gelbe
Nadelkristalle erhalten, die einen Zersetzungspunkt von 215-217 C hatten. Die Infrarotspektralanalyse und die Mischuntersuchung ergaben, dass dieses Produkt mit dem in dem Verfahren a) erhaltenen übereinstimmt.

- 40 -

0 P AO/ 1 ?u "1

2323356

Beispiel 14 Herstellung von N-(2,4-Dimethyl-naphthyl-l)anthranilsäure

4,3 g (0,025 Mol) 2,4-Dimethyl-l-naphthylamin, 7,6 g (0,027 Mol) Kalium-2-jodbenzoat, 2,0 g (0,014 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupfer(I)-jodid wurden 8 Stunden lang unter Rückfluss in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gekocht. Das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und in 250 ml einer wasserfreien Lösung von 5 g Kaliumhydroxid gegossen. Das Unlösliche wurde abfiltriert und die verbleibende wässrige Lösung mit einer kleinen Menge Aktivkohle versetzt und dann geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 η-Salzsäure leicht angesäuert. Der kristaline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhielt man 2,5 g eines farblosen Pulvers mit einem Zersetzungspunkt von 248-249° C. Die Elementaranalyse ergibt: Berechnet für C₁₉H₁₇NO₂: C 78,33 %, H 5,88 %, N 4,81 % Gefunden: C 78,53 %, H 6,16 %, N 4,71 %.

Beispiel 15 Herstellung von N-(2-Methyl-4-brom-naphthy1-1)anthranilsäure

8,8 g (0,032 Mol) 2-Methyl-4-brom-l-naphthylaninhydrochlorid, 9,2 g (0,032 Mol) Kalium-2-jodbenzoat, 4,4 g (0,031 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupfer(I)-jodid wurden sechs Stunden lang in 80 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid unter Rückfluss gekocht und dabei bewegt, wobei Stickstoffgas eingeleitet wurde. Das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und in 300 ml einer wässrigen Lösung von 2 g Kaiiumhydroxid gegossen. Das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde

- 41 -

3 0 9 8 Λ 9 / 1 ? Ü 1

mit 2 η-Salzsäure leicht angesäuert. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhielt man 3,9 g eines farblosen Pulvers mit einem Zersetzungspunkt von 225-257° C. Die Elementaranalyse ergab: Berechnet für C₁₈H₁₄NO₂Br: C 60,69 %, H 3,76 %, N 3,93 % Gefunden: C 60,53 %, H 3,94 %, N 3,75 %.

Beispiel 16 Herstellung von N-(3-Chlor-naphthyl-l)anthranilsäure

12,1 g (0,05 Mol) l-Brom-3-chlornaphthalin, 2O,6 g (0,15 Mol) Anthranilsäure, 16,8 g (0,12 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupfer (I)-bromid wurden eine Stunde lang in 215 ml Nitrobenzol unter Bewegung auf 190-195°C erhitzt, wobei Stickstoffgas eingeleitet wurde. Das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und das als Lösungsmittel verwendete Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation vollständig entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit 2 η-Salzsäure leicht angesäuert. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden erhitzt und mit 50 ml Äthylacetat geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, als es noch heiss war. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt. Die Äthylacetatlösungen wurden vereinigt. Die vereinigte Lösung wurde mit einer kleinen Menge Aktivkohle versetzt und geschüttelt und filtriert. Durch Abdestillieren des Äthylacetats unter einem Unterdruck wurden gelbe Kristalle als Rückstand erhalten. Beim Umkristallisieren aus Methylalkohol bildetei sich gelbe Nadeln mit einem
Die Elernentaranalyse ergab:

sich gelbe Nadeln mit einem Zersetzungspunkt von 223-225°C.

- 42 309849/12 0 1

Berechnet für C₁ „Η. .,NO₀Cl: C 68,58 %, H 4,06 %, N 4,70 % Gefunden: C 68,31 %, H 4,27 %, N 4,43 %.

Beispiel 17 Herstellung von N-(3,4-Dichlor-naphthy1-1)anthranilsäure

5,5 g (0,02 Mol) l-Brom-3,4-dichlornaphthalin, 5,5 g (0,04 Mol) Anthranilsäure, 7,0 g (0,05 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupfer(I)-bromid wurden eine Stunde lang in 90 ml Nitrobenzol unter Bewegung auf 190-195° erhitzt, wobei Stickstoffgas eingeleitet wurde» Das Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und das als Lösungsmittel verwendete Nitrobenzol durch Wasserdampf des til lcition vollständig entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit 2 n-Salzsäure leicht angesäuert und der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und pulverisiert. Danach wurde das Kriat^l. Ipu.lver erhitzt und mit 50 ml Äthylacetat geschüttelt und das Gemisch filtriert, solange es noch heiss war. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt. Die Äthylacetatlösungen wurden vereinigt. Die vereinigte Lösung wurde mit einer kleinen Menge Aktivkohle versetzt und dann geschüttelt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter einem Unterdruck abdestilliert, wobei gelbe Kristalle als Rückstand erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Methylalkohol erhielt man 1,9 g gelbe Nadeln mit einem Zersetzungspunkt von 243-244° C. Die Elementaranalyse ergab:

Berechnet für C₁₇H₁₁NO₂Cl₂: C 61,45 %, H 3,31 %, N 4,22 % Gefunden: C 61,51 %, H 3,55 %, N 4,08 %.

Beispiel 18 Herstellung von N-(2,4-Dichlor-naphthy1-1)anthranilsäure

4 9/1201

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3.23 g (O,Ol Mol) l-Jod-2,4-diChlornaphthalin, 2,74 g (0,02 Mol) Anthranilsäure, 2,76 g Kaliumcarbonat und . 0,1 g Kupfer(I)-jodid wurden 30 min lang in 50 ml Nitrobenzol unter Bewegung auf 190-195 C erhitzt, wobei Stickstoff gas eingeleitet wurde. Das als Lösungsmittel verwendete Nitrobenzol wurde durch Wasserdampfdestillation abgetrennt und die verbleibende wässrige Lösung mit Salzsäure angesäuert. Der kristalline Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Rohkristalle wurden mehrmals mit Äthylacetat auf einer erhöhten Temperatur extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Aktivkohle behandelt. Das Äthylacetat wurde unter einem Vakuum abdestilliert. Durch Umkristallisieren des kristallinen Rückstandes aus Tetrahydrofuran erhielt man 2,66 g farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 258-260° C. Die Elementaranalyse ergab:

Berechnet für C₁₇H₁₁NO₂Cl₂: C 61,45 %, H 3,31 I, N 4,22 4 Gefunden: C 61,55 %, H 3,55 %, N 3,95 %.

Beispiel 19 Herstellung von N-(4-Isobutyl-naphthy1-1)anthranilsäure

19,4 g (0,07 Mol) l-Brom-4-isobutylnaphthalin, 22,4 g (0,16 Mol) Anthranilsäure, 16,8 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupfer(I)-bromid wurden 45 min lang in 200 ml Nitrobenzol unter Bewegung auf 19 8-200° C erhitzt, wobei Stickstoffgas eingeleitet wurde. Dasals Lösungsmittel verwendete Nitrobenzol wurde durch Wasserdampfdestillation entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert. Der kristalline Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die

-U-

0 9 P /> 9 / 1 ? 0 1

auf diese Weise gewonnenen Rohkristalle wurden mehrmals mit Äthylacetat bei erhöhter Temperatur extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Aktivkohle behandelt. Äthylacetat wurde unter einem Unterdruck abdestilliert. Durch Umkristallisieren des kristallinen Rückstandes aus Petroläther-Benzol erhielt man 1,16 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157-160° C. Die Elementaranalyseergab:

Berechnet für C₂₁H₂₂NO₃: C 7 8,97 %, 6,63 %, N 4,39 % Gefunden: C 78,97 %, H 6,74 %,'n 4,43 %.

Beispiel 20 Herstellung von M-(2-n-Hexyl-naphthy1-1)anthranilsäure

13,0 g (0,04 Mol) 1-Brom-n-hexylnaphthalin, 15,3 g (0,11 Mol) Anthranilsäure, 11,6 g Kaliumcarbonat und 2,5 g Kupfer(I)-bromid wurden 30 min lang in 100 ml Nitrobenzol unter Bewegung auf 197° C erhitzt, wobei Stickstoffgas eingeleitet wurde. Das als Lösungsmittel verwendete Nitrobenzol wurde durch Wasserdampfdestillation entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert. Der kristalline Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden mehrmals mit Äthylacetat bei erhöhter Temperatur extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Aktivkohle behandelt. Äthylacetat wurde unter herabgesetztem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisieren des kristallinen Rückstandes aus Äthylacetat wurden 10,6 g farblose Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 151-152° C erhalten. Die Elementaranalyse ergab:

Berechnet für C₂₃H₃₅NO₂: C 79.50 %, H 7,25 %, N 4,03 % Gefunden: C 79,44 %, H 7,29 %, N 4,26 %.

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3 09849/1201

Beispiel 21 Herstellung von N- (4-n-Butyl-3-inethyl-naphthyl-l·) anthranilsäure

8,3 g (0,03 Mol) 4-BroIn-l-n-butyl-2-methylnaphthalin_f 8,2 g (0,06 Mol) Anthranilsäure, 6,2 g Kaliumcarbonat und 1,0 g Kupfer(I)-bromid wurden 40 min lang in 100 ml Nitrobenzol unter Bewegung auf 198-200 C erhitzt, wobei Stickstoffgas eingeleitet wurde. Das als Lösungsmittel verwendete Nitrobenzol wurde durch Wasserdampfdestillation entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert. Der kristalline Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Rohkristall wurde mehrmals mit Äthylacetat bei erhöhter Temperatur extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Aktivkohle behandelt. Äthylacetat wurde unter einem Unterdruck abdestilliert. Durch Umkristallisieren des kristallinen Rückstandes aus Äthylacetat wurden 4,0 g hellgelbe Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 191-193° C erhalten. Die Elementaranalyse ergab:

Berechnet für C₂₂H₂₃NO₂: C 79,24 %, H 6,97 %, N 4,20 % Gefunden: C 79,39 %, H 7,00 % N 4,24 %.

Andere neuartige N-(substituierte)Naphthyl-1)anthranilsäuren der allgemeinen Formel (I), die im wesentlichen gemäss den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Verfahren synthetisch hergestellt wurden, sind nachstehend angegeben:

9849/1201

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. Example No·	Position and Substituents	^R2	m.p. or decomp.p.C	Elementary analysic value	CaIc.	■ .c	H	N
22		3CH₃	228 - 32	Molscular Formula	Found	77.96	5.42	5.05
23	H	3CH₃	293 - 95	C₁₈H₁₅NO₂	_vCalc.	78.15	5.73	5.00
τ" 24	I 2CH₃	4CH₃	■223._vr.-25_; . .	C₁₉H₁₇NO₂	Found	78.35	5.84	4.81
25	3CH₃	2Cl	241 - 42	O₁₉H₁₇NO₂	CaIc.	78.11	5.91	4.73
26	H	4Cl	252 - 53	⁰I₇W¹	Found	78.35	5.84	A. Cl^
H	O₁₇H₁₂NO₂Cl	CaIc.	78.64	6.12	4,96
	Found	68.58	4.06	4.70
CaIc.	68.45	4.21	4.48
Found	68.58	4.06	4.70
.68.60	4.26 *	4.69 f

	Position and Substituents	m.p. or decomp.£ C	ι ι	CaIc.	.1	H	N
Example No.	^Rl ^R2	236 - 37		Found	69.35	4.53	4.49
27	4Cl 2CH₃	205 - 08		CaIc.	69.. 35	4.70	4.49
28 •	4Cl 3CH₃	261 - 62		Found	69.35	4.53	4.49
29	2Cl 4CH₃	*■ 216	Elementary analysic value	CaIc.	70.03	4.77	4.21
30	H 2P	212 - 13	Molecular Formula	Found	69.35	4*53	4.<9
31	H 3F		^Cl8^H14^N02^C1	CaIc.	69.36	4.47	4-2λ
		^Cl8^H14^N02^C1	Found	72.59	4.30	4.98
C₁₈H₁₄NO₂Cl	CaIc.	72.45	" 4.11	4.90
C₁₇H₁₂NO₂F	Found	72.59	4.30	4.98
C₁₇H₁₂NO₂F	72.29	4.34	.4.78

	Position and Substituents	h	m.p. or	decomp.pt!	Elementary analysic	CaIc.	C	"value	H	N
Example No.	R₁	4F	203	- 04	Molecular Formula	Found	72.		4.30	4.98
32	H	31	242	- 43	C₁₇H₁₂NO₂,	CaIc.	72.	59	4.37	4.68
33	H'	4Br	271	- 73	C H ,NO I	Found	5-2.	70	3.11	3.60
34	2Cl	4P	' 251	- 52,	C₁₇H_nNO₂BrCl	CaIc. j	52.	46	3.15	3.13
35	2Cl	. 4P.	220	- 22		Found	• 54.	51	2.94	3.72
-ic.	3Cl				O₁₇H₁₁NO₂FO₁	CaIc.	54.	21	2.77	3.54
Ju ι- \			Found	64.	23	3.51	4.4,
		CaIc.	64.	67	3.51	4.35
	Found	64.	40	3.51	4.44
64.	67	3.24	4,59
	92

	\	Position and Substituents	^R2	I V	•	. 2323956 -	CaIc.	C	H	N
Example No.		^Rl	4Cl	O m.p.. or decomp.p.C	Elementary analysic value	Pound	64.67	3.51	4.44
	2F	4Cl		Molecular Formula	CaIc.	64.46	3.30	4.47
37	3P	4P	260 - 264	O₁₇H_nNO₂FOl	Pound	64.67 *	3.51	4.44
38	2P	4Br	256 - 57	O₁₇H₁₁NO₂POl	CaIc.	64.68	3.38	4.44
39 τ"	H	²⁰2^H5	243 - 44	O₁₇H_nNO₂P₂	Pound	63.23	3.70
40	H	240 - 42	C₁₇H₁₂NO₂Br	CaIc.	68.09	3.68	4.43
41	208 - 10	O₁₉H₁₇NO₂	Pound	59.67	3.53	4.0>
		CaIc.	59.38	3.55	3.80
	Pound	78.33	5.88	4.ει
78.07	5.87	4.80

	Example No.	>	' ^S2	I	cup. or decomp.'p«!°C	Elementary analysic value	CaIc.	C	H	t N
		Position and Substituents	4C₂H₅		Molecular Formula	Pound	78.33	5.88	4.81.
	42	h	2iso- C₃H₇	194 - 95	O₁₉H₁₇NO₂	CaIc.	78.04	5.91	4.84
	43	H	»A	190 - 93	^C20^H19^N02	Pound	78.66	6.27	4.59
	44	H ,	4O₄H₉	174 - 76 ·	^C21^H21^N02	CaIc.	78.73	6.28	4.57
	45	H	2 tert O₄H₉	180 - 80.5	C₂₁H₂₁NO₂	Pound	78.97	6.03	4.39
■Ω DO	46	H	255 - 56	^C21^H21^N02	CaIc.	78.74	. 6.70	4.47
JO "ν.		H			Pound	78.97	6.63	4.39
—α O		CaIc.	78.87	6.65	4.?«.
		Pound	78.97	6.63	4.39
		78.83	6.75	4.28

	Example No.	Position and Substituents	^R2	m.p. or deceomp.p.C	\	4 Elementary analysic value	CaIc.	C	H	N
		^Rl	4 tert ⁰A			Molecular Formula	Pound	78.97	6.63	4.39
	47	H	²⁰6^H13	204 - 05		°21^H21^N02	CaIc.	78.7-0	6.59	4.24
	4S	H	4Q-	151 - 52		■ °23^H25^N°2	Found	79.50	7.25	4.03
	■ 49	H	3O₂H₅	230 - 31	°23^H23^B02	CaIc.	79.44	7.29	4.26
30984	50	4CH₃	4iso O₄H₉ ·	184 - 88	°20^H19^H02	Found	79.97	6.71	4.06
9/1201	51	3CH₃		198 - 200	^C22^H23^N02	CaIc.	79.81	6.71	4.28
			Found	78.69	6.23	4.59
		CaIc.	78.48	6.53	4.71
	Found	79.25	6.95	4.20
	79.06	6.92	4.49

	SxaniOle No.	\	Position and Substituents	^R2	is.p. or decomp.p.C	Elementary analysic value	CaIc.	C	H	.N
			^Kl	4C₂H₅		Molecular Formula	Found	70.05	4.95	4.30
	52	2Cl	^2C6^H13	242 - 243	^C19^H16^H02^C1	CaIc.·	79.65	4.82	4.24
	53	401	»A	209 - 209.5	■ ^C23^E24^1I02⁰¹.	Found	72.34	6.33	3.67
	54 I	401		224 - 224.5	O₂₁H₂₀NO₂Ol	CaIc.	72.11	6.39	3.88
			Found	71.28	5.70	3.96
860		71.27	5.67	4.14
+>· CD

Claims

Patentansprüche : N-(substituierte Naphthyl-1)anthranilsäure der Formel

0OH

in der R Wasserstoff, Methyl oder Halogen und R₂ Alkyl oder Halogen

bedeutet, wobei das Alkyl ein Radikal mit 1-6 C-Atomen und wenn R, Wasserstoff bedeutet, das Methyl R₂ in der

Stellung 3 oder 4 angelagert ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen aus Fluor, Chlor oder Brom besteht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R. Chlor und R₂ ein Alkyl bedeutet .
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R₁ Methyl und R_ ein Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff bedeutet.

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309849/1201
6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass R. und'R„ Halogene gemäss Anspruch 2 bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , dass R₂ Methyl bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Substituenten R, "und R in der Stellung 2 und der andere in der Stellung 4 angelagert ist.
10. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , class R. in dar Stellung 3 und R₂ in der Stellung 4 ä^^\.'.iagei"<; ist»
11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Methyl bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Halogen bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen aus Fluor oder Chlor besteht.

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2323S56
15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ in der Stellung 2 oder 4 angelagert ist.
16. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R~ ein Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , dass R₂ ein Butylradikal bedeutet.
18. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen aus Chlor oder Fluor besteht.
19. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , dass einer der Substituenten R, und R₂

in der Stellung 2 und der andere in der Stellung 4 angelagert ist.
20. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , dass einer der Substituenten R₁ und R₂ in der Stellung 3 und der andere in der Stellung 4 eingelagert ist.
21. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung N-(2^.Dichlornaphthyl-l) anthranilsäure ist.
22. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung N-(2-Chlor-4-brom-naphthyl-l)anthranilsäure ist.
23. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung N-(2-Hexyl-naphthyl-l) anthranilsäure ist.

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24. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , dass, die Verbindung N-(4-Äthyl-naphthyl-i) anthranilsäure ist.
25. Therapeutisch wirksame Zusammensetzung in leicht dosierbarer Form, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffbestandteil eine Verbindung der Formel

COOH

in der

R. Wasserstoff, Methyl oder Halogen und R₂ Alkyl oder Halogen

bedeutet, wobei das Alkyl ein Radikal mit 1-6 C-Atomen und, wenn R, Wasserstoff bedeutet, das Methyl R- in der Stellung 3 oder 4 angelagert ist.
26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , dass die Zusammensetzung als entzündungshemmendes Mittel verwendet wird.
27. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , dass die Zusammensetzung als Analgetikum verwendet wird.
28. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , dass sie in Form von Tabletten, Dragees, Pulver, Sirup, Granulat, Kapseln, Suppositorien oder Salbe vorliegt.

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29. Verfahren zum Herstellen einer N-(substituierten Naphthyl-1)anthranilsäure mit der Formel (I)

(I)

in der

R₁ Wasserstoff, Methyl oder Halogen und R₂ Halogen oder ein Alkylradikal mit 1-6 C-Atomen bedeutet, wobei ein Alkylradikal R₂ in der Stellung oder 4 an dem 2-Naphthylaminkern angelagert ist, dadurch gekennzeichnet*, dass ein Naphthalinderivat der Formel (II)

(II)

in der

Y ein Amino- oder ein Halogenradikal bedeutet und R. und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer substituierten Benzoesäure der Formel (III)

0OH

(III)

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in der

Z ein Amino- oder ein Halogenradikal

bedeutet, wobei, wenn das Radikal Y in der Formel (II) Halogen bedeutet, Z ein Aminoradikal bedeutet und, wenn das Radikal Y ein Aminoradikal bedeutet, 2 ein Halogenradikal ist, dadurch umgesetzt wird, dass die Reaktionspartner in Anwesenheit eines Katalysators und eines Entsäuerungsmittels mit oder ohne ein organisches Lösungsmittel auf eine Temperatur im Bereich von etwa 80° bis etwa 230° C erhitzt werden.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , dass die Reäktionsdauer etwa 5 min bis etwa 30 Stunden beträgt.
31. Verfahren nach Anspruch 29, da durch gekennzei c h η e t , dass das CC - Naphthylamininderivat

mit der 2-Halogenbenzoesäure bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 210° umgesetzt wird.
32. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , dass das ^ - Naphthylamin mit der 2-Halogenbenzoesäure bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 160 C umgesetzt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass das OC-Halogenaphthalinderivat mit der 2-Aminobenzoesäure bei einer Temperatur von

etwa 150° bis etwa 230° C umgesetzt wird.
34. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , dass das ^-Halogennaphthalinderivat

mit der 2-Aminobenzoesäure bei einer Temperatur von etwa 180° bis etwa 210° umgesetzt wird.

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35. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , dass die 1-Halogenben zoesäure 2-Brombenzoc säure ist.
36. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Halogennaphthalinderivat ein

-Bromnaphthalinderivat ist.
37. Verfahren nach Anspruch 29,dadurch gekennzeichnet , dass das Halogen aus Fluor, Chlor oder Brom besteht.
38. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , dass R, Chlor und R₂ ein Alkyl mit

1-6 C-Atomen bedeutet.
39. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , dass R₁ Methyl und R₂ ein Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet.
40. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet , dass R₁ Wasserstoff bedeutet.
41. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet , dass R. und R₂ Halogene gemäss Anspruch 2 bedeuten.
42. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet.
43. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass einer der Substituenten R und R₂ in der Stellung 2 und der andere in der Stellung 4 angelagert ist.

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44. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet , dass R, in
der Stellung 4 angelagert ist.

zeichnet , dass R, in der Stellung 3 und R. in
45. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , dass R, ein Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet.
46. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekenn zeichnet , dass R₂ Halogen bedeutet.
47. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekenn zeichnet , dass das Halogen aus Fluor oder Chlor besteht.
48. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet , dass R₂ in der Stellung 2 oder 4 angelagert ist.
49. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet , dass R, ein Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet.
50. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet , dass das Halogen aus Chlor oder Fluor besteht.
51. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet , dass einer der Substituenten R. und R, in der Stellung 2 und der andere in der Stellung 4 angelagert ist.
52. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Substituenten R₁ und R-in der Stellung 3 und der andere in der Stellung 4 angelagert ist.

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