DE2366625C2 - - Google Patents

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DE2366625C2
DE2366625C2 DE19732366625 DE2366625A DE2366625C2 DE 2366625 C2 DE2366625 C2 DE 2366625C2 DE 19732366625 DE19732366625 DE 19732366625 DE 2366625 A DE2366625 A DE 2366625A DE 2366625 C2 DE2366625 C2 DE 2366625C2
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DE19732366625
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Masuo Murakami
Kozo Takahashi
Toshiyasu Tokio/Tokyo Jp Mase
Kiyoshi Urawa Saitama Jp Murase
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf α-Aminomethylbenzylalkoholderivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 11.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Endprodukten, die als β-adrenergische Stimulantien verwendbar sind, eine große Aktivität auf die glatte Atmungsmuskulatur besitzen und als bronchodilatatorische Arzneimittel geeignet sind.
Als α-Alkylmethylbenzylalkoholderivate sind beispielsweise bekannt: 3-Amino-4-hydroxy-α-isopropylaminobenzylalkohol (vergl. niederländische Patentschrift 85 197; Chemical Abstracts 52, 11121d (1958)), 3-Äthoxycarbonylamino-4-hydroxy-α-isopropylaminobenzylalkohol (vergl. belgische Patentschrift 76 59 86), α-(Isopropylaminomethyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohol (vergl. japanische Offenlegungsschrift 26 74/′71).
Die aus den Zwischenprodukten herstellbaren Endprodukte besitzen jedoch eine bessere bronchodilatatorische Aktivität als diese bekannten Verbindungen.
In der BE-PS 73 96 78 sind Aminoalkohole der allgemeinen Formel
beschrieben, bei denen die Substituenten die dort angegebenen Bedeutungen haben. Die dort beschriebenen Verbindungen besitzen jedoch die Eigenschaft, die Adrenalin-β-Rezeptoren zu blockieren, so daß diese eine die Bronchien zusammenziehende Wirkung aufweisen und dadurch asthmatische Anfälle auslösen (vgl. a. a. O. Seite 4, Absatz 3, Zeilen 1-2).
Das Lösungsprinzip der aus den Zwischenprodukten der Erfindung herstellbaren Endprodukte unterscheidet sich von diesem Stand der Technik (BE-PS 7 39 678) dadurch, daß die Endprodukte in 4-Stellung eine Hydroxy- und in 3-Stellung bestimmte Acylaminogruppen aufweisen.
Die Endprodukte, die in der DE-Patentschrift 23 05 092 beschrieben sind, können durch katalytische Reduktion, z. B. des Ausgangsmaterials oder dessen Salzen, in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, bei Normaltemperatur oder bei erhöhter Temperatur, unter Normaldruck oder hohem Druck, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium oder Platin, gemäß den üblichen Arbeitsbedingungen hergestellt werden.
Praktische Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Zwischenprodukte sind und die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Endprodukte dienen, sind die folgenden:
  • 1) 3-Formamido-4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol;
  • 2) 3-Acetamido-4-benzyloxy-α-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol;
  • 3) 3-Formamido-4-benzyloxy-α-(3-p-hydroxyphenyl-1-methylpropylamino)acetophenon;
  • 4) 3-Formamido-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol;
  • 5) 3-Acetamido-4-benzyloxy-α-[N-(1-methyl-3-m-tolylpropyl)aminomethyl]benzylalkohol;
  • 6) 3-Formamido-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-1,1-dimethyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol;
  • 7) 3-Formamido-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-acetamidophenyläthyl-aminomethyl]benzylalkohol;
  • 8) 3-Benzyloxyacetamido-4-hydroxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-propoxyphenyläthyl)amino] acetophenon;
  • 9. 3-Acetamidopropionamido-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-äthoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol.
In der folgenden Tabelle II sind für die vorstehenden Ausgangsmaterialien die Strukturformeln angegeben.
Tabelle II
Die hergestellten Produkte der Erfindung können isoliert und gereinigt werden, wobei die hierfür üblichen chemischen Arbeitsverfahren Verwendung finden. Da die Verbindungen dieser Erfindung mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, gehören zu den Verbindungen dieser Erfindung alle möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische. Die racemischen Gemische können durch an sich bekannte Verfahren aufgetrennt werden, z. B. durch Bildung optisch aktiver Säureadditionssalze und deren Trennung durch fraktionierte Kristallisation.
In der Tabelle III am Schluß sind die Strukturformeln der hergestellten Produkte angegeben.
Beispiel 1 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol
a) In 60 ml Chloroform wurde 5,4 g 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch aus 3,2 g Brom und 5 ml Chloroform unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde noch 30 Minuten weiter durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit 20 ml Benzol gewaschen und getrocknet. Es wurde 5,5 g 4-Benzyloxy-3- nitro-α-bromacetophenon erhalten. Das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 135-136°C nach seiner Umkristallisation aus Chloroform.
b) In 60 ml Tetrahydrofuran wurde 5,3 g 4-Benzyloxy-3- nitro-α-bromacetophenon aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 4,5 g N-Benzyl-N-isopropylamin hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde nach dem Abfiltrieren der gebildeten Niederschläge das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene kristalline Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wurde 5,5 g gelbes kristallines 4-Benzyloxy-3-nitro-α- (N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon erhalten. Das Produkt zeigte nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt bei 92-93°C.
c) In 35 ml Äthanol wurde 3,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro-a- (N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon suspendiert. Nach der Zugabe von 0,4 g Natriumborhydrid wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser vernetzt. Der Ansatz wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 3,4 g schwachgelbes kristallines 4-Benzyloxy-3-nitro-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol erhalten. Das Produkt besaß nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt bei 97°C.
d) In 30 ml 50%iger wäßriger Essigsäurelösung wurde 3 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1,5 g Eisenpulver hinzugegeben und dann 30 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile von dem Reaktionsprodukt wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde 20 ml 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben und dann das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde bräunlicher kristalliner 3-Amino-4-benzyloxy-α-(N- benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.
Das Produkt wurde aus Benzol-n-Hexan (2 : 5) umkristallisiert und besaß dann einen Schmelzpunkt bei 63-65°C. Die Ausbeute betrug 2,2 g.
e) In 5 ml eines Gemisches aus Acetanhydrid und Ameisensäure wurde 1,9 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl- N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 20 ml 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben. Darauf wurde das Produkt mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 4- Benzyloxy-3-formylamino-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)- o-formylbenzylalkohol erhalten.
Das Produkt wurde in 10 ml 90%igem Methanol (Rest 10% Wasser) aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,5 g Natriumcarbonat hinzugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 1,9 g bräunlicher öliger 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol erhalten. (Das Produkt wird im Beispiel 1 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt.)
Beispiel 2 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-benzyloxyacetylamino-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol
a) In 30 ml Pyridin wurde 5 g 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon aufgelöst. Es wurde 3,9 g Benzyloxyacetylchlorid unter Kühlen hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde von dem Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Dann wurde die Lösung zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisation der gelben Kristalle aus Äthanol wurde 7,5 g 4-Benzyloxy-3-benzyloxyacetylaminoacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 104-105°C erhalten.
b) In 50 ml Chloroform wurde 1,9 g 4-Benzyloxy-3-benzyloxyacetylaminoacetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,78 g Brom hinzugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Chloroform und Bromwasserstoff aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert. Es wurde 1,85 g 4-Benzyloxy-3-benzyloxyacetylamino- α-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 155-157°C erhalten.
c) In 100 ml Tetrahydrofuran wurde 4 g 4-Benzyloxy-3- benzyloxyacetylamino-α-bromacetophenon bei 40-50°C aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 2,68 g N-Benzyl- N-isopropylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur (40-50°C) durchgerührt. Der Reaktionsansatz wurde abgekühlt, das gebildete N-Benzyl-N-isopropylamin-Hydrochlorid abfiltriert und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Auflösen des so erhaltenen gelben öligen Materials (5 g) in 100 ml Äthanol wurde zu der Lösung 0,5 g Natriumborhydrid hinzugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen weißen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde 2,3 g 4-Benzyloxy-3-benzyloxyacetylamino-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 93-95°C erhalten. (Das Produkt wird im Beispiel 2 gemäß DE-PS 23 05 092 weiterverarbeitet.)
Beispiel 3 Herstellung von 3-Formylamino-4-hydroxy-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol
a) In 50 ml Chloroform wurde 5,4 g 4-Hydroxy-3-nitroacetophenon aufgelöst. Dann wurde 5 ml einer Chloroformlösung von 4,8 g Brom tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch 15 Minuten durchgerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch gelbe Kristalle erhalten wurden. Durch Umkristallisation des Produktes aus Benzol-n-Hexan wurde 6,3 g kristallines α-Brom-4-hydroxy-3-nitroacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 69-71°C erhalten.
b) In 50 ml Methyläthylketon wurde 5,2 g a-Brom-4-hydroxy- 3-nitroacetophenon aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 9 g N-Benzylisopropylamin hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausgefällten N-Benzylisopropylamin- Hydrobromids wurde das Filtrat eingeengt. Es wurde rohes gelblichbraunes öliges 4-Hydroxy-3-nitro-α- (N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon erhalten.
c) In 50 ml Äthanol wurde das rohe, vorstehend erhaltene 4-Hydroxy-3-nitro-α-(N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon aufgelöst und dann wurde zu der Lösung 1,5 g Natriumborhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde zu dem erhaltenen Rückstand Wasser gegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und ein gelb-braunes öliges Material erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde dann unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel isoliert. Aus den gesammelten Eluaten wurde 4 g 4-Hydroxy-3-nitro-α- (N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol gewonnen.
d) In 30 ml Methanol wurde 2,7 g 4-Hydroxy-3-nitro-α-(N-benzyl- N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol (gemäß der vorstehenden Angabe hergestellt) aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 1 g Raneynickel-Katalysator gegeben. Die katalytische Reduktion der Verbindung wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nachdem 600 ml Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Umsetzung abgebrochen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Zugabe von 8,2 ml 1 N Chlorwasserstoff- Äthanollösung zu dem Filtrat wurde das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,7 g gelb-braunes pulvriges 3-Amino-4-hydroxy-α-(N-benzyl- N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol-Hydrochlorid erhalten.
e) In 20 ml Pyridin wurde 1,2 g des vorstehend hergestellten 3-Amino-4-hydroxy-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) benzylalkohol-Hydrochlorids aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,20 g Ameisensäure und 0,85 g Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen auf unter 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit Äthylacetat gewaschen. Die gebildete wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Es wurde ein brauner Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung von Chloroform-Aceton-Gemisch (5 : 1) als Eluiermittel gewonnen. Dann wurde aus den Eluaten 0,5 g gelbes pulvriges 3-Formylamino-4-hydroxy-α-(N- benzyl-N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol gewonnen. (Die Verbindung wird im Beispiel 8 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
Beispiel 4 Herstellung von 3-Acetylamino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)- benzylalkohol
a) In 15 ml Pyridin wurde 5 g 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde 3 ml Acetanhydrid hinzugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene kristalline Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wurde 5,3 g weißes kristallines 3-Acetylamino- 4-benzyloxyacetophenon erhalten. Das Produkt besaß nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt bei 130-133°C.
b) In 45 ml Chloroform wurde 5 g 3-Acetylamino-4-benzyloxyacetophenon aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung tropfenweise eine Lösung von 2,8 g Brom in 5 ml Chloroform allmählich hinzugefügt, wobei der Ansatz am Anfang erwärmt wurde. Das Gemisch wurde noch 20 Minuten durchgerührt. Dann wurde 50 ml Benzol zu dem Gemisch gegeben und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurde 5,5 g weißes kristallines 3-Acetylamino-4-benzyloxy- α-bromacetophenon mit dem Schmelzpunkt bei 181°C erhalten.
c) In 40 ml Acetonitril und 10 ml Dimethylformamid wurde 1,85 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy-α-bromacetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1,5 g N-Benzyl-N-isopropylamin hinzugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 40-50°C durchgerührt. Dann wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Äthylacetat aufgelöst und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde eine Äthanollösung von Chlorwasserstoff hinzugegeben, wodurch kristalline Abscheidungen erfolgten. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und in Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration abgetrennt und die Lösung wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 1,2 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-isopropylamino)- acetophenon erhalten.
d) In 20 ml Äthanol wurde 1 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy- α-(N-benzyl-N-isopropylamino)acetophenon aufgelöst. Es wurde 0,2 g Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser hinzugefügt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,9 g 3-Acetylamino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl- N-isopropylaminomethyl)benzylalkohol erhalten (im Beispiel 3 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
Beispiel 5 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl) aminomethyl]-benzylalkohol [A]
a) In 60 ml Chloroform wurde 5,4 g 4-Benzyloxy-3-nitro- acetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch aus 3,2 g Brom und 5 ml Chloroform unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann noch 30 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit 20 ml Benzol gewaschen und getrocknet. Es wurde 5,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 135-136°C erhalten.
b) Ein Gemisch, bestehend aus 4,6 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-bromacetophenon und 6,4 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)amin wurde zusammen mit 50 ml Methyläthylketon auf 70-80°C 30 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsproduktes wurden die gebildeten Niederschläge abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Zugabe von Äthanol zu dem erhaltenen Rückstand wurde das Produkt kristallisiert abgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde 5,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro- a-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino]- acetophenon mit dem Schmelzpunkt bei 84-85°C erhalten.
c) In 100 ml Äthanol wurde 4,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α- [N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino]- acetophenon suspendiert. Zu der Suspension wurde 0,5 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck von dem Reaktionsprodukt abdestilliert, Wasser zu dem Rückstand gegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 4,4 g gelblicher kristalliner pulvriger 4-Benzyloxy- 3-nitro-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl) aminomethyl]benzylalkohol erhalten.
d) In 40 ml 60%iger wäßriger Essigsäurelösung wurde 4,3 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1,5 g Eisenpulver gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Anteile vom Reaktionsprodukt wurde das Produkt unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 3,7 g bräunlicher kristalliner pulvriger 3-Amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten.
e) In 10 ml Acetanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurde 3,3 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol aufgelöst. Nach dem Stehenlassen des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Methanol aufgelöst. Zu der Lösung wurden in 3 ml Wasser und 3 g Natriumcarbonat hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Methanol wurde unter vermindertem Druck von dem Gemisch abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert. Es wurde 3,4 g schwach brauner pulvriger 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten. In 30 ml Benzol wurde 2,5 g des vorstehend erhaltenen, schwach braunen Pulvers aufgelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden abgetrennt und aus Äthylacetat-Benzol umkristallisiert. Es wurde 1,2 g weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 135-137°C erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum NMR (CDCl₃),
δ: 4,50 ppm (m, 1H, CH zur Hydroxylgruppe gehörig), 3,46, 3,87 ppm (AB-Bande, q, 2H, CH₂ zum N gehörig).
Dieses Produkt wird als 4-Benzyloxy-3-formylamino-a- [N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A] bezeichnet (im Beispiel 10 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
Beispiel 6 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-formylamino-a-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p- hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol [B]
Aus der im Beispiel 5 in der vorstehenden Stufe zurückgebliebenen Mutterlauge wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Dann wurde durch Verwendung von Benzol-Äthylacetat-Gemisch (10 : 2) 0,8 g weißes kristallines Pulver erhalten.
NMR (CDCl₃),
δ: 4,34 ppm (m, 1H, CH zur Hydroxylgruppe gehörig), 3,76 ppm (S, 2H, CH₂ zum N gehörig).
Dieses Produkt wird als 4-Benzyloxy-3-formylamino-α- [N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]- benzylalkohol [B] bezeichnet (wird im Beispiel 11 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
Beispiel 7 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-(N-methyl-N-formylamino)-α-(N-benzyl-N-tert- butylaminomethyl)benzylalkohol
a) In 270 ml Chloroform wurde 27 g 4-Benzyloxy-3-nitro- acetophenon aufgelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch aus 16 g Brom und 10 ml Chloroform unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml n-Hexan gewaschen und getrocknet. Es wurden 31 g 4-Benzyloxy-3-nitro-a- bromacetophenon mit einem Schmelzpunkt von 135-136°C erhalten.
b) Ein Gemisch aus 30,5 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-bromacetophenon und 28,5 g N-Benzyl-N-tert -butylamin wurde zusammen mit 300 ml Methyläthylketon 3 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Niederschläge abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die gebildeten Kristalle wurden abgetrennt. Danach wurden diese aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde 30 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-(N-benzyl- N-tert-butylamino)acetophenon mit einem Schmelzpunkt bei 99-100°C erhalten.
c) In einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 30 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-(N-benzyl-N-tert-butylamino)acetophenon aufgelöst. Nach Zugabe von 3 g Natriumborhydrid zu der Lösung wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand Wasser zugefügt. Dann wurde aus diesem Ansatz das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dan wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 30 g öliger 4-Benzyloxy-3-nitro-α-(N- benzyl-N-tert-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.
d) In 150 ml 50%iger wäßriger Essigsäurelösung wurde 30 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-(N-benzyl-N-tert-butylaminomethyl) benzylalkohol aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 12 g Eispenpulver hinzugegeben. Das Gemisch wurde 25 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde zu dem Rückstand 50 ml 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzugegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt und ein kristalliner Rückstand erhalten. Durch Umkristallisation des Produktes aus einem Gemisch aus 40 ml Benzol und 60 ml n-Hexan wurde 23 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-tert- butylaminomethyl)benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt bei 68-69°C erhalten.
e) In 50 ml Acetanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurde 20 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-(N-benzyl-N-tert-butylaminomethyl) benzylalkohol aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 120 ml Methanol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 5 ml Wasser und 7,5 g Natriumcarbonat hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 20,5 g öliger 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-(N-benzyl-N-tert- butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.
f) In 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 5 g 4- Benzyloxy-3-formylamino-α-(N-benzyl-N-tert-butylaminomethyl) benzylalkohol aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äther, welche 3 g Lithiumaluminiumhydrid enthielt, hinzugegeben. Danach wurde das erhaltene Gemisch eine Stunde unter Rückfluß durch Erhitzen gehalten. Dann wurden tropfenweise 20 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und dann noch 1 Stunde durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (mit 70 ml Silikagel als Füllung unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel unterworfen. Die dritten bis achten Fraktionen (jede Fraktion betrug 40 ml) wurden gesammelt. Dann wurden diese unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,8 g schwach gelber öliger 4-Benzyloxy-3-methylamino- α-(N-benzyl-N-tert-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten.
g) In 5 ml Acetanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurde 1,5 g 4-Benzyloxy-3-methylamino-a-(N-benzyl-N-tert- butylaminomethyl)benzylalkohol aufgelöst und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der gebildete Rückstand in 50 ml Methanol aufgelöst. Nach Zugabe von 3 ml Eiswasser und 2 g Natriumcarbonat wurde das erhaltene Gemisch eine Stunde durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 1,5 g bräunlicher öliger 4-Benzyloxy-3-(N-methyl-N-formylamino)- α-(N-benzyl-N-tert-butylaminomethyl)benzylalkohol erhalten. (Die Verbindung wird im Beispiel 13 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
Beispiel 8 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-acetylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol [A]
a) In 200 ml Methanol wurde 16,0 g 4-Benzyloxy-3-formyl- amino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)- aminomethyl]benzylalkohol [A] (hergestellt gemäß Beispiel 5) aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 30 ml 4,8 1N Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde und 30 Minuten durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsprodukt abgekühlt, und es wurden 10 g Kaliumhydrid und 50 ml Wasser hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dieser unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 14,5 g kristalliner pulvriger 3-Amino-4-benzyloxy-a-[N-benzyl-N-(1- methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol [A] erhalten.
b) In 20 ml Acetanhydrid wurde 4,0 g 3-Amino-4-benzyloxy- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalko-hol [A] (hergestellt nach der vorstehenden Vorschrift) aufgelöst. Das Gemisch wurde auf 65-80°C eine Stunde und 30 Minuten erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 2,0 g Kaliumhydroxid aufgelöst. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und dann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde 3,8 g kristalliner pulvriger 4-Benzyloxy-3-acetylamino-a-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol [A] erhalten. Durch Umkristallisation von 2,0 g des so erhaltenen Produktes aus 20 ml Äthanol wurde 1,6 g kristallines reines Produkt mit dem Schmelzpunkt 141-143°C erhalten (im Beispiel 14 gemäß DE-PS 23 05 092 weiter umgesetzt).
Elementaranalyse für C₃₂H₃₆N₂O₄:
Berechnet:C 75,55%; H 6,92%; N 5,34% Gefunden:C 75,62%; H 7,03%; N 5,21%
Beispiel 9 Herstellung von 3-Benzyloxyacetylamino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol
In 20 ml wasserfreiem Pyridin wurde 2 g 3-Amino-4-benzyl­ oxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol [A], (hergestellt im vorstehenden Beispiel 8, Absatz a) aufgelöst. Die Lösung wurde auf Temperaturen von -20°C bis -30°C abgekühlt. Eine Lösung von 2,28 g Benzyloxyacetylchlorid in 5 ml Toluol wurde zu der so abgekühlt gehaltenen Lösung unter Durchrühren getropft und die Temperatur des Gemisches wurde langsam auf Zimmertemperatur gebracht. Nach Durchrühren des Gemisches über Nacht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Benzol und 50 ml Wasser vermischt. Die Benzollösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch ein rotes öliges Material erhalten wurde. Das Produkt wurde in 50 ml Äthanol aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 5 ml Wasser und 10 ml 4N Natriumhydroxidlösung gegeben und das erhaltene Gemisch wurde zwei Stunden durchgerührt. Dann wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 3 durch Zugabe von 1N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und überschüssiges Natriumcarbonat hinzugefügt. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein gelbes, öliges Material erhalten wurde. Das Produkt wurde dann der Silikagelsäulenchromatographie (65 ml) unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines 9 : 1 Benzol-Aceton-Gemisches eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 3- Benzyloxyacetylamino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten (im Beispiel 15 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
NMR (CDCl₃):
w: 1,00 ppm. (d, 3H, CH-CH₃), 4,08 ppm.
Beispiel 10 Herstellung von 3-(N-Acetyl-β-alanyl)amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol
In 30 ml wasserfreiem Pyridin wurde 4 g 3-Amino-4-benzyloxy- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol-Hydrochlorid und 3,5 g N-Acetyl-β- alanin aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 5,5 g Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Nach Abfiltrieren der abgeschiedenen Niederschläge wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 30 ml Methanol aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 10 ml 4N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben und das Gemisch 3 Stunden durchgerührt. Dann wurde 1N Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung auf pH 3 hinzugefügt und dann überschüssiges Natriumcarbonat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand dann mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 4 g gelbes öliges Material erhalten. Das erhaltene Material wurde der Silikagelsäulenchromatographie (75 ml) und einer weiteren Silikagelsäulenchromatographie (35 ml) unterworfen. Es wurde 800 mg reines karamelartiges 3-(N-Acetyl-b-alanyl)amino-4-benzyl­ oxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol erhalten. Bei den vorstehenden Chromatographiereinigungsbehandlungen wurde 4 : 2 : 1 Äthylacetat- Benzol-Methanol als Entwicklungslösemittel verwendet. (Das erhaltene Produkt wird im Beispiel 16 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt.)
Elementaranalyse für C₃₆H₄₁N₃O₅:
Berechnet:C 72,58%; H 6,94%; N 7,05% Gefunden:C 72,44%; H 6,98%; N 6,86%
Beispiel 11 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl) aminomethyl]benzylalkohol
a) Ein Gemisch aus 4,1 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-brom-acetophenon, 6,6 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2-p- acetylaminophenyläthyl)amin und 41 ml Methyläthylketon wurde auf 65-80°C für eine Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der so gebildete Rückstand wurde in 40 ml Äthanol bei Temperaturen unter 50°C aufgelöst und die Lösung zur Auskristallisation bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 3,7 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-[N-benzyl-N-(1- methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)amino]acetophenon
b) In 30 ml Methanol wurde 2,7 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)- amino]acetophenon suspendiert. Dann wurde zu der Suspension 0,6 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch 1 Stunde durchgerührt. Dann wurde Wasser zugegeben, Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,6 g gelblicher pulvriger 4-Benzyloxy-3-nitro-α-[N-benzyl-N- (1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten.
c) In 20 ml Methanol wurde 1,3 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α- [N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 0,7 g Eisenpulver, 0,6 ml 4,8 N Chlorwasserstoffsäure und 3 ml Wasser hinzugefügt und der Ansatz wurde durch Erhitzen 2 Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile wurde 0,8 g Natriumcarbonat zu dem Gemisch hinzugefügt und der Ansatz 2 Stunden durchgerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde Wasser hinzugefügt, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 1,1 g kristalliner pulvriger 3- Amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-acetyl- aminophenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten.
d) In 6 ml Essigsäureanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurde 1,0 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1- methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Stehenlassen dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 2 ml Wasser aufgelöst und zu der Lösung wurde 0,5 g Kaliumhydroxid hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser vermischt und dann mit Benzol extrahiert. Danach wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde daraus abdestilliert und 0,09 g kristallines pulvriges 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-acetylaminophenyläthyl)aminomethyl]- benzylalkohol erhalten. (Das erhaltene Produkt wird im Beispiel 17 gemäß DE-PS 23 05 092 weiter umgesetzt.)
NMR (CDCl₃):
δ: 2,04 ppm (S, 3H, H der Methylgruppe von der p- Acetylaminogruppe), 8,38 ppm (S, 1H, H der Formylgruppe), 4,4 ppm (m, 1H, H von der Methingruppe zur Hydroxylgruppe gehörig).
In den folgenden Beispielen 11 bis 14 wurde das gleiche, vorstehend angegebene Verfahren wiederholt, jedoch unter Verwendung von verschiedenen Ausgangsmaterialien.
Beispiel 12 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-{3,4,5- trimethoxyphenyl}äthyl)aminomethyl]benzylalkohol
Unter Verwendung von 2,7 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α- bromacetophenon und 4,8 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2- {3,4,5-trimethoxyphenyl}-äthyl)amin als Ausgangsmaterialien wurde 1,2 g kristalliner pulvriger 4- Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- {3,4,5-trimethoxyphenyl}äthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten (im Beispiel 18 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
NMR (CDCl₃):
δ: 3,6 ppm., 3,7 ppm. (9H, H von der Methylgruppe von der 3,4,5-Trimethoxygruppe), 8,36 ppm. (S, 1H), H der Formylgruppe), 4,46 ppm. (m, 1H, H der Methingruppe zugehörig zu der Hydroxylgruppe).
Beispiel 13 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-3-p-hydroxyphenylpropyl) aminomethyl]benzylalkohol
Bei Verwendung von 10,4 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α- bromacetophenon und 15,2 g N-Benzyl-N-(1-methyl-3-p- hydroxyphenylpropyl)amin als Ausgangsmaterialien wurde 5,9 g 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N- (1-methyl-3-p-hydroxyphenylpropyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten (im Beispiel 19 gemäß DE-PS 23 05 092 (eingesetzt).
NMR (CDCl₃):
δ: 1,76 ppm. (m, 2H, H der Methylengruppe in der 2-Position der 3-p-Hydroxyphenylpropylgruppe), 8,38 (S, 1H, H der Formylgruppe), 4,56 ppm (m, 1 H, H der Methingruppe zugehörig zu der Hydroxylgruppe).
Beispiel 14 Herstellung von 3-Formylamino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-tolyläthyl) aminomethyl]benzylalkohol
Bei Verwendung von 6,75 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α- bromacetophenon und 9,2 g N-Benzyl-N-p-tolylisopropylamin als Ausgangsmaterialien wurde 3,7 g 3-Formylamino- 4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-tolyläthyl) aminomethyl]benzylalkohol erhalten (dessen Weiterverarbeitung im Beispiel 20 gemäß DE-PS 23 05 092 erfolgt).
NMR (CDCl₃):
δ: 2,30 ppm. (S, 3 H, Φ-CH₃), 5,02 ppm. (S, 2H, -OCH₂-).
Beispiel 15 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxy­ phenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol [A]
a) Ein Gemisch aus 9,4 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-brom- acetophenon und 13,7 g N-Benzyl-N-(1-methyl-2-p- methoxyphenyläthyl)amin wurde zusammen mit 50 ml Methyläthylketon auf 70-80°C eine Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung und Abfiltrieren der gebildeten Niederschläge wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Äthanol gegeben, wodurch Kristalle zur Abscheidung gebracht wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde 12,8 g 4-Benzyloxy-3-nitro-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-methoxyphenyläthyl)amino]acetophenon mit dem Schmelzpunkt bei 100-102°C erhalten.
b) In 200 ml Äthanol wurde 12,8 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)amino]- acetophenon suspendiert. Zu der Suspension wurde 1,8 g Natriumborhydrid hinzugefügt und das Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Dann wurde Äthanol von dem Reaktionsprodukt abdestilliert und zu dem Rückstand Wasser zugegeben. Danach wurde das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 10,7 g gelber öliger 4-Benzyloxy- 3-nitro-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyl- äthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten.
c) In 70 ml Methanol wurde 10,7 g 4-Benzyloxy-3-nitro- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl] benzylalkohol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 15 ml 2,2 N Chlorwasserstoffsäurelösung, 10 ml Wasser und 5,4 g Eisenpulver zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile von dem Reaktionsgemisch wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, mit 50 ml Benzol, 10 ml Wasser und 10 g Natriumcarbonat versetzt und danach mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 8,8 g gelber karamelartiger 3-Amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten.
d) In 20 ml Acetanhydrid-Ameisensäure-Gemisch (5 : 3) wurde 5,5 g 3-Amino-4-benzyloxy-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2- p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol aufgelöst und dann wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methanol, 3 ml Wasser und 3,5 g Natriumcarbonat vermischt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde 5,1 g kristalliner pulvriger 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten. Dann wurde 4,9 g des Produktes in 20 ml Methanol aufgelöst und zu der Lösung 1 g Fumarsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung über Nacht zwecks Auskristallisation stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurde 3,2 g weißes kristallines 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol- 1-fumarat mit dem Schmelzpunkt bei 173°C erhalten.
In 30 ml 90%igem Methanol wurde 3 g des vorstehend hergestellten Produktes suspendiert, zu der Suspension 1,5 g Natriumcarbonat hinzugefügt und 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser vermischt und mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,3 g eines weißen Pulvers erhalten.
NMR (CDCl₃):
δ: 4,52 ppm. (m, 1H, CH zu der Hydroxylgruppe zugehörig), 3,48 ppm, 3,87 ppm (AB Type Quartett, 2H, CH₂ zum N zugehörig).
Dieses Produkt wird als 4-Benzyloxy-3-formylamino- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]- benzylalkohol [A] bezeichnet (im Beispiel 21 gemäß DE-PS 23 05 092 weiterverarbeitet).
Beispiel 16 Herstellung von 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol [B]
Weiterhin wurde von der im Beispiel 15 erhaltenen Mutterlauge das Lösungsmittel abdestilliert, die nach der Abtrennung der Kristalle aus 4-Benzyloxy-3-formylamino- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalko-hol- 1-fumarat [A] in der vorstehenden Stufe erhalten worden war. Der Rückstand wurde in 30 ml Methanol aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung 3 ml Wasser und 1,5 g Natriumcarbonat hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser gemischt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde 2,3 g schwach bräunlicher pulvriger 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl-N-(1-methyl- 2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol erhalten. Das Produkt wurde der Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Benzol:Äthylacetat (10 : 1) als Eluiermittel unterworfen, welches unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Es wurde ein weißes Pulver erhalten.
NMR (CDCl₃):
δ: 4,40 ppm. (m, 1H, CH zur Hydroxylgruppe gehörig), 3,73 ppm. (S, 2H, CH₂ zum N gehörig).
Dieses wird als 4-Benzyloxy-3-formylamino-α-[N-benzyl- N-(1-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol [B] bezeichnet (im Beispiel 22 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
Beispiel 17 Herstellung von 3-Acetylamino-4-hydroxy-α-[N-(1-methyl-2-p- hydroxyphenyläthyl)amino]acetophenon
a) Ein Gemisch aus 2,7 g 4-Benzyloxy-3-acetylamino-α- brom-acetophenon und 4,0 g Benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxy- phenyläthyl)amin wurde zusammen mit 80 ml Methyläthylketon bei Raumtemperatur 4 Stunden durchgerührt. Nach Abfiltrieren der gebildeten Niederschläge wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde dann unter Verwendung von 10 : 2 Benzol-Äthylacetat-Gemisch als Eluiermittel abgetrennt. Es wurde 2,2 g gelbliches kristallines pulvriges 4-Benzyloxy-3-acetylamino-α-[N-benzyl-N-(1- methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino]acetophenon erhalten.
b) In 18 ml Äthanol wurde 0,9 g 4-Benzyloxy-3-acetylamino- α-[N-benzyl-N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)amino]- acetophenon aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,1 g 10%ige Palladiumkohle hinzugegeben. Danach wurde die katalytische Reduktion bei Normaltemperatur und bei Normaldruck ausgeführt bis 78 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Aus dem Eluat wurde unter Verwendung von 4 : 2 : 1 Äthylacetat-Benzol-Methanol-Gemisch 0,5 g gelbliches kristallines pulvriges 3-Acetylamino- 4-hydroxy-α-[N-(1-methyl-2-p-hydroxyphenyläthyl)- amino]acetophenon erhalten (im Beispiel 23 gemäß DE-PS 23 05 092 eingesetzt).
NMR (D₆-DMSO):
δ: 2,12 ppm. (S, 3H, H an der Methylgruppe der 3- Acetylaminogruppe), 0,98 ppm (d, 3H, H an der 1-Methylgruppe), 4,10 ppm (2H, H an der Methylengruppe zwischen Carbonylgruppe und Aminogruppe).
In Tabelle II sind die Strukturformeln der hergestellten Produkte angegeben.
Tabelle III

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel oder deren Salze, in der R¹ einen der folgenden Reste bedeutet:
2. Verbindungen der allgemeinen Formel oder deren Salze, in der R² einen der folgenden Reste bedeutet:
3. Verbindungen der allgemeinen Formel oder deren Salze, in der R³ einen der folgenden Reste bedeutet:
4. Verbindungen der allgemeinen Formel oder deren Salze, in der R⁴ einen der folgenden Reste bedeutet:
5. Verbindungen der allgemeinen Formel oder deren Salze, in der R⁵ einen der folgenden Reste bedeutet:
6. Verbindung der Formel oder deren Salze.
7. Verbindung der Formel oder deren Salze.
8. Verbindung der Formel oder deren Salze.
9. Verbindung der Formel oder deren Salze.
10. Verbindung der Formel oder deren Salze.
11. Verbindung der Formel oder deren Salze.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992005147A1 (en) * 1990-09-26 1992-04-02 Aktiebolaget Astra New process for preparing formoterol and related compounds

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1531718A (en) * 1974-11-20 1978-11-08 Pharmacia As Phenylethanolamines
EP0068669A1 (de) * 1981-06-20 1983-01-05 Beecham Group Plc Sekundäre Phenyläthanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Verwendung
EP0180994A3 (de) * 1984-11-08 1987-09-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Antihypertensive Dialkylaminoethylanilinderivate
PH25150A (en) * 1986-06-05 1991-03-13 Ciba Geigy Ag Novel pharmaceutical preparation for topical application
US5369117A (en) * 1992-09-02 1994-11-29 Ciba-Geigy Corporation 5-(3-formylamino-4-hydroxyphenyl)-3-(1-(4-methoxyphenyl)prop-2-yl)-oxazolidines
US6713651B1 (en) 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
EA016567B1 (ru) 2006-08-22 2012-05-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы матриксных металлопротеиназ
US7718822B2 (en) 2007-08-28 2010-05-18 Sepracor Inc. Carbamate Stereoisomer
US8501994B2 (en) 2007-08-28 2013-08-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Acetamide stereoisomer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE739678A (fr) * 1969-10-01 1970-04-01 Amino-alcools et leur preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992005147A1 (en) * 1990-09-26 1992-04-02 Aktiebolaget Astra New process for preparing formoterol and related compounds
LT3813B (en) 1990-09-26 1996-03-25 Astra Ab Process for preparing 3-formamido-4-hydroxy-alpha£n£1-methyl-2(p-methoxyphenyl)ethylaminomethyl|benzyl alkohol fumarate (formoterol) and related compounds and derivatives thereof

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