DE1468498C - Mono und dialkyherte 1 Aminoadaman tane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft mono- und dialkylicrte 1-Aminoadamantane der allgemeinen Formel

C-N

H₇C

und deren physiologisch verträglichen Salze, worin Ri Wasserstoff und R₂ einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁ auch CH₃ oder C₂H₅ bedeuten kann, wenn R₂ ebenfalls CHj oder C₂H₅ bedeutet, und die weiter unten angeführten Verfahren zu ihrer Herstellung.

Adamantane können auch als Tricyclo(3,3,l,I^V7)-dekane bezeichnet werden. Deren Herstellung ist beispielsweise von Ludwig in der USA.-Patentschrift 2 937 121 beschrieben worden.

Die besonderen 1-Amino-Adamantane, deren Herstellung Gegenstand der Erfindung ist, sind außerordentlich wirksame pharmazeutische Wirkstoffe, die von besonderer Wirksamkeit bei der Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen Krankheiten sind.

Da die Verbindungen der Formel (I) eine basische Aminogruppe enthalten, bilden sie mit nichttoxischen Säuren Salze, die ebenfalls durch die Erfindung um- -faßt werden. Diese Salze erweitern die pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen. Repräsentativ für diese Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Süccinat, Propionat, Tartrat, Citrat und Bicarbonat. Hiervon werden das Hydrochlorid und Acetat bevorzugt. -

Natürlich fallen auch Gemische dicser*Verbindungen unter die Erfindung, gleichgültig, ob sie als solche bei der Synthese anfallen oder nach der Herstellung speziell zubereitet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden.

Die Salze von mono- und dialkylierten 1-Aminoadamantanen können wie folgt hergestellt werden: Man löst ein mono- oder dialkyliertes I-Aminoadamantan in Wasser oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel, das ein oder mehrere Äquivalente einer Säure enthält.

Es ist ferner möglich, die vorstehend genannten Salze aus Lösungen im organischen Lösungsmittel herzustellen. Beispielsweise löst man l-(Methylamino).-adamantan in Äthylalkohol und gibt eine alkoholische Lösung von einem molaren Äquivalent Essigsäure zu. Das erhaltene !-(MethylaminoHidamanlanacctiit kann durch Einengen der Lösung im Vakuum bei mäßigen Temperaturen isoliert werden.

Als spezielle Beispiele verschiedener Salze, die unter Verwendung der entsprechenden Säure auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden können, seien genannt:

I-Dimelhylaminoadamaiitaiihydiodilorid,

I-Methylaminoadamantansuccifiat,

I-Diäthylaininoadamantancilrat.

Die vorstehend aufgeführten Salze, eignen sich ferner als modifizierende Mittel für galvanische Bäder. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen günstige Toxizitätscigenschaften, insbesondere bei verhältnismäßig hohen Dosierungen. Die Absorptionsgeschwindigkeiten, die leichte Handhabung, die Stabilität und Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen werden bei vielen dieser Verbindungen ebenfalls verbessert.

ίο Die erfindungsgemäßeh Verbindungen unterscheir den sich von 1-Aminoadamantan dadurch, daß sie niedrigere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte aufweisen, so daß sie besonders geeignet für Zwecke sind, bei denen diese Eigenschaften erwünscht sind.

Beispielsweise sind die Verbindungen auf Grund ihres günstigen Dampfdrucks bedeutend besser für Verwendungszwecke, wie nasale Behandlungen, einschließlich Spray- und Dämpfebehandlung, geeignet. Sie können ferner als Antioxydantien verwendet werden.

Vpn den Verbindungen der Formel (I) sind die Dialkylaminoverbindungcn besonders vorteilhaft auf Grund ihrer Aktivität und das bemerkenswerte Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen, wie sich aus den bisher durchgeführten Versuchen ergeben hat. Die. Monoäthylamino- und höheren Monoalkylaminoverbindungen weisen in dieser Hinsicht ebenfalls große Vorteile auf.

Besonders bevorzugt auf Grund ihrer hervorragenden Kombination von Eigenschaften sind die Salze, insbesondere das Hydrochlorid und Acetat, der folgenden Verbindungen:

I-Mcthylaminoadamantan,
I-Äthylaminoadamantan,
1 -Dimethylaminoadamantan.

Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 1-Bromadamantan mit einem entsprechenden Carbonsäurcamid umsetzt und das erhaltene Amid zu einem Amin hydrolysiert oder

b) I-Aminoadamantan mit einem entsprechenden Alkylicrungsmittel alkyliert oder

c) ein entsprechendes aeyliertes 1-Aminoadamantan zu dem entsprechenden alkylierlen 1-Aminoadamantan reduziert oder

d) I-Aminoadamantan mit einer entsprechenden Carbonylverbindung umsetzt und die erhaltene

Schiffsche Base mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem entsprechenden alkylierten I-Aminoadamantan reduziert

und gegebenenfalls die erhaltene alkylierte I-Aminoadamanlanverbindung in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.

Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen, indem man äquimolare Mengen 1-Amino- oder entsprechender I-Alkylaminoadamantaiie und ein ent- («> sprechendes Alkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol, erhitzt und anschließend das gebildete Halogeiiidsalz des Mono- oder Dialkylaminoadamantans neutralisiert.

Nach einer anderen und bevorzugten Ausfüllt ungs-(><> form werden die cHiiuluiigsgeinälkn I-N-Alkylaniinoadaniaiitanc nach einem /wcistiilcnveifahivn hergestellt, bei dein in der ersten Stufe I-N-Alkylacelamidoadiimantan aus I-Hiomadamanlan oder I-Dialkyl-

aminoadamantanoxydtrihydrat hergestellt und in der zweiten Stufe das l-N-Alkylacetamidoadamantah mit Natriumhydroxyd bei erhöhter Temperatur in das gewünschte 1-N-Alkylaminoadamantan umgewandelt

Stufe I:

2AdBr + 2R'CONHR, + Ag₂SO₄

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wird. Dieses von 1-Bromadamantan ausgehende Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen ver-. anschaulieht, bei denen die Adamantankomponente der Einfachheit halber durch »Ad« dargestellt ist:

2AdN — C — R' + 2AgBr + H₂SO₄

Stufe 2:

AdN

R' + NaOH ^ AdNHR₁ + NaOOCR'

Bei den anderen obengenannten zweistufigen R.eaktioncn wird ein l-Dialkylaminoadamantanoxydtrihydrat mit Essigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden I-N-Alkylaminoadamäntans umgesetzt.

Nach einer weiteren vorteilhaften Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden 1 -N-Alkylacetamidoadamantane, die zweckmäßig auf die oben beschriebene Weise hergestellt wurden, mit LiAlH₄ gemäß der folgenden Gleichung reduziert:

LiAIH₄

R.

AdN- CO — R"-

-> AdN- CH₇R"

35

Die Reaktion findet in einem Lösungsmittel, z. B. Diäthylenglykoldimcthyläthcr, bei erhöhten Tcmpe- · raturen statt.

Natürlich können weitere erfindungsgemäße Verbindungen aus den obengenannten Schiffchen Basen durch Reduktion mit LiAlH₄ hergestellt werden.

Außer nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können erfindungsgemäße tertiäre Amine hergestellt werden, indem man das unsubstituierte 1-Aminoadamantan in ein quaternäres Ammoniumsalz umwandelt und dieses beispielsweise mit Aminoäthanol zum tertiären I-Aminoadamantan umsetzt.

Weitere Methoden zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen sind in den folgenden Beispielen beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (I) können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, bei der der Wirkstoff der von der Virusinfektion befallenen Stelle im Körper zugeführt wird. Hierzu gehören natürlich die Stellen vor dem Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann die Verabfolgung parenteral, d. h. subkutan, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig sind die Verbindungen bei oraler Behandlung wirksam. Da sie besonders wirksam gegen Infck^ tionen der Atmungswege sind, z.B. gegen Virusinflucnza und Virus-Pneumonic, kann die Behandlung mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.

Die crfindungsgeniäßen Verbindungen sind wertvoMe Mittel zur Virus-Prophylaxe sowie zur Therapie.

Die Dosierung hängt ab von dein zu bekämpfenden Virus, vom Alter, vom Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 1 und 200 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z. B. 0,5 mg, oder höhere. Mengen angewendet werden. Gewöhnlich werden mit 1 bis 50, vorzugsweise I bis 20 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.

Der Wirkstoff der Formel (I) kann in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden.

Außer dem Wirkstoff der Formel (I) enthält das Antivirusmittel einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Diese Infektion kann durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere bekämpft werden. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.

Beispiel 1

I-Aminoadamantan und Methyljodid werden in äquivalenten Mengen in etwa 1 I Xylol etwa 12 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird dann mit 5(K) cm' Wasser verrührt, das eine äquivalente Menge Natfiumhydroxyd enthält. Das gewünschte Produkt wird durch Filtration abgetrennt.

Auf die vorstehend beschriebene Weise können unter Verwendung der nachstehend genannteil Reaktionskomponenten weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden* wobei die ebenfalls genannten Produkte erhalten werden. Auch hierbei werden das I-Aminoadamantan und die genannte Reaktionskonlponente in äquimolare» Mengen ein^ gesetzt.

ι	Rcaklionskomponcnle	•	Produkt
Beispiel	Äthyljodid n-Butylbromid Isopropylbromid	l-Äthylaminoada- mantan l-(n-Butylamino)- adamantan l-Isopropylamino- adamantan
. 2 3 4 ·

B c i s ρ i c 1 5

In einen mit Paddclrührer und Trockenrohr versehenen 500-cm³-Kolben werden 102 g (1,40MoI) N-Methylacetamid, 86 g (0,386 Mol) 1-Bromadaman- _!5 tan und 121 g (0,0388 Mol) Silbersulfat gegeben. Die Ausbeuten werden verbessert, wenn die Reaklionsmasse frei von Wasser und Essigsäure ist. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad 1 Stunde bei 100^rC gehalten. Das Produkt wird in 100cm³ kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei 34,2 g (43%) 1-N-Methylacetamidoadamantan mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123" C erhalten werden.

In einem mit Magnetrührer und Rückflußkühler versehenen 25()-cm³-Kolben werden 15,5 g (0,06 MoI) l-N-Methylacetamidoadamantan, 12,0 g (0,30 Mol) Natriumhydroxyd und 120 cm³ Diäthylenglykol gegeben. Dieses Gemisch wird 5 Stunden unter den Rückflußkühler erhitzt. Das gekühlte Produkt wird in 900 cm³ Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äther, Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und Abdampfen des Äthers werden 13,0 g rohes 1-N-Methylaminoadamantan erhalten. Das Infrarolspektrum dieses Produktes zeigt keine Amidbande.

Auf die vorstehend beschriebene Weise lassen sich weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die in der nachstehenden Tabelle genannt sind, unter Verwendung der ebenfalls genannten Reaktionskomponenten herstellen. In den Beispielen 6 bis 9 wurden jeweils die gleichen Mengen und Bedingungen wie im Beispiel 5 angewendet.

45

Beispiel	N-substiluiertcs Acetamid	Endprodukt
6	N-Propylacetamid	1-Propylamino- adamantan
7	N-Äthylacetamid	1-Äthylamino- adamantan
8	N-Butylacctamid	1-Butylamino- adamantan
9	N-Isopropylacet- ■ ■■ amid	1-Isopropylamino- adamantan

55

In diesen Fäljen werden auch gute Ergebnisse erhalten, wenn an Stelle des N-substituierten Acetamids das entsprechende N-substituierte Propionamid und Butyramid verwendet wird.

Die erfindungsgemäßen Älkylaminoadamantane lassen sich in bekannter Weise leicht in ihre Salze wie folgt umwandeln:

ν - - Beispiel 10

Wasserfreie HO wird jn eine ätherische Lösung von gemäß Beispiel 5 hergestelltem l-N-Methylaminoadamantan geleitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird in heißem Acetonitril mit Hilfe einer geringen Methanolmenge gelöst..Das Hydrochlorid fällt in Form von grauen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 226" C (Temperaturgradientblock) in einer Menge von 11,1 g (79%) aus. Zur Analyse wird ein Teil einmal aus Äthanol und einmal aus Acetonitril—Methanol umkristallisiert und dann 24 Stunden bei lOO'C an der ölpumpe getrocknet. Schmelzpunkt 250 bis 251 "C.

Analyse für C₁₁H₂₀NCI:

Berechnet ... C 65,48, H 9,99, N 6,94;

gefunden .... C 65,74, H 10,36, N 6,73;

C 65,57, H 9,98, N 7,11.

Die gemäß diesem Beispiel hergestellte Verbindung zeigt in einer Standard-Gewebekultur ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Influenza A (WSN, Schwein) und InfluenzaA-2 (Jap 305, JPC, Michigan A/AA) und ausgezeichnete Aktivität bei Mäusen gegen InfluenzeA (Schwein) und InfluenzaA-2 (JPC, Michigan A/AA).

Auf ähnliche Weise können auch die Hydrochloride der in den Beispielen 3, 4, 6, 8 und 9 genannten Verbindungen hergestellt werden. Das 1-Propylaminoadamantanhydrochlorid schmilzt bei 342 C (Zersetzung). Das 1-Isopropyladamantanhydrochlorid schmilzt bei 289" C. Das 1-Butylaminoadamantan-%drochlorid schmilzt bei 293,7 bis 295,1"C. Das 1 -Äthylaminoadamantanhydrochlorid schmilzt bei 312 bis 316"C (Zersetzung).

Beispiel 11

In einen 250-cm³-Kolben mit Rückflußkühler, Trockenröhrchen und Rührer werden 19,3 g(0,10 Mol) 1 -Acetamidoadamantan, 100 cm³ Diäthylenglykoldimethyläther und 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wird in einem ölbad 8 Stunden bei 6O⁰C uhd abschließend 2 Stunden bei 120" C gehalten. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, um überschüssiges LiAlH₄ zu zersetzen. Die unlöslichen Aluminiumverbindungen werden durch Zugabe einer 20%igen Lösung von Natriumkaliumtartrat gelöst. Die organische Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft.. Der Rückstand wird in 120 cm³ 1 n.-Salzsäure gelöst, worauf 10 cm³ 70%ige Perchloressigsäure zugegeben werden. Das Produkt wird im Kühlschrank gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 19,7 g (70%) Perchlorat von 1-N-Äthylaminoadamantan mit einem Schmelzpunkt von 285 bis 290' C (mit Zersetzung) erhalten. .

Die freie Base wird mit 60 cm³ 10%igem Nalriumhydroxyd regeneriert. Die Base wird mit Äther extrahiert und der Äther mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft. Die Destillation des öligen Rückstandes ergibt 8,96 g (50%) einer farblosen Flüssigkeit, die bei. 101 bis 102,5"/7,0 mm siedet, und bei Raumtemperatur zu einem niedrigschmelzenden Feststoff erstarrt.. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt die, Merkmale der Äthylgruppc und ein einzelnes ,N-H-Proton.

Analyse für C^Hii^N;'· ■'■■'■'.'■' '^:ii'■ ■ ■'·■ ^fv'^:'^: ■·

Berechnet ... C 80,38,.H 1I₇HlV ^!" ' C ^;

gefunden ...'.' C80Ü9; H lllfi?. ;"^;i: - ; ■·■" '■

Die gemäß diesem-BeispiehhergestelllaVerbiiidung ist bemerkenswert wege«;iliner guten Wirksamkeit bei

der Behandlung von Mäusen gegen Influenza D (Sendai-Stamm) sowie gegen Influenza A (Schwein) und Influenza A-2 (Michigan A/AA), und zwar sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch. Natürlich können nach dem Verfahren dieses Beispiels weitere erfindungsgemäße N-Alkylaminoadamantane hergestellt werden, beispielsweise die propyl- und butylsubstituierten Aminoadamantane.

Beispiel 12

In einen 250-cm³-Kolben werden 15,1 g (0,1 Mol) 1-Aminoadamantan, 40 cm³ (91 g, 0,64 Mol) Methyljodid, 25,2 g (0,3 Mol) Natriumbicarbonat und 150 cm³ Methanol gegeben. Das Gemisch wird magnetisch gerührt und über Nacht unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird wiederholt mit heißem Chloroform extrahiert, das abfiltriert und eingedampft wird, wobei 31,1 g (97%) rohes 1-Adamantyltrimethylammoniumjodid erhalten werden. Zur Analyse wird ein Teil zweimal aus Wasser umkristallisiert und bei 8O⁰C an einer ölpumpe getrocknet. Schmelzpunkt 313° C (verschlossene, evakuierte Kapillare).

•Analyse für C₁₃H₂₄NJ:

Berechnet ... C 48,60, H 7,53;
gefunden .... C 49,15, H 8,14.

In einen 50-cm³-Kolben mit Rückflußkühler und Magnetrührer werden 12$ g (0,40 Mol) 1-Adamantyldimethylammoniumjodid und 25 g (0,40 Mol) 2-Aminoäthanol gegeben. Das Gemisch wird auf die Rückflußtemperatur gebracht und 15 Minuten unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das gekühlte Produkt wird in 100 cm³ Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wird. Das Infrarotspektrum des öligen Rückstandes zeigt keine QH- oder NH₂-Banden, ein Zeichen, daß das Ol frei von ■"■- minoäthanol ist. Schwache Banden bei 3,75 und 9,08 Mikron sind charakteristisch für das Adamantangerüst. Die freie Base wird in das Perchlofat umgewandelt, indem sie in 1 n-HCl gelöst und mit Perchlorsäure versetzt wird. Aus dem gekühlten Gemisch werden 8,2 g (73%) weiße Kristalle von Ι-Ν,Ν-Dimethylaminoadamantanperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 184° C erhalten. Zur Analyse wird das Perchlorat 3mal aus Wasser umkristallisiert und bei 100⁰C an der ölpumpe getrocknet.

Analyse für C₁₂H₂₂ClNO₄:

Berechnet ... C 51,51, H 7,93;
gefunden.... C 51,59, H 8,03.

Die freie Base wird auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise regeneriert und gewonnen. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von HCl zur freien Base gebildet. Es sublimiert bei 250° C (verschlossene, evakuierte Kapillare).

Das gemäß diesem Beispiel hergestellte Perchlorat zeigt ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Jap 305, Michigan A/AA und Vaccina in Gewebekulturen und gegen Schwein- und J PC-Influenza bei Mäusen. Die freie Base dieses Beispiels ist wirksam gegen Schweine- und Michigan A/AA-Influenza sowohl in Gewebekulturen als auch bei Mäusen und ist darüber hinaus wirksam für die Therapie und Prophylaxe von Influenza B (Lee) und Influenza D (Sendai) bei Mäusen. In ähnlicher Weise wird Ι-Ν,Ν-Diäthylaminoadamantanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 248° C hergestellt. .-. ■■.■■"■::■■■'

Für die in der nachstehenden Zusammenfassung angegebenen Verbindungen wurde die antivirale Dosis bestimmt. Die antivirale Dosis ist die Dosis der Verbindung in Milligramm je Kilogramm Körpergewicht, die eine offensichtliche 3,2fache Senkung der Ansteckbarkeit einer Standard-Prüfdosis des Impfvirus (Influ-.

enzavirus A, Stamm S-15) hervorruft, die das 20fache der LD₅₀ beträgt, wobei die LD₅₀-Dosis die Dosis ist» die den Tod von 50% der unbehandelten Versuchstiere hervorruft. Die in der ersten Spalte der Zusammenfassung angegebenen Zahlen verweisen auf die Beispiele, in denen die getesteten Verbindungen ursprünglich offenbart wurden:

	20	1,5,10	35	Verbindung	.Antivirale
Beispiele				Dosis
2S 2'7'n	1 -Methylaminoadamantan-	(mg/kg)
3,8	hydrochlorid	17
	1-Äthylaminoadamantan
4,9	1 -n-Butylaminoadamantan-	3,7
	hydrochlorid	16
3° 6	1-Isopropylaminoadamantan-
	hydrochlorid	6,1
12	1 -Propylaminoadamantan-
	hydrochlorid	35
	1 -Ν,Ν-Dimethylaminoada-
mantanhydrochlorid	4,8
1-Ν,Ν-Diäthylaminoada-
mantanhydrochlorid	2,9

Patentansprüche:

1. Mono- und dialkylierte 1-Aminoadamantane der allgemeinen Formel

HC C-N

H / ^N

CH₂-C-CH₂

H₂C^ I /CH₂

CH₂

und deren physiologisch verträgliche Salze, worin R₁ Wasserstoff und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁ auch CH₃ oder C₂H₅ bedeuten kann, wenn R₂ ebenfalls CH₃ oder C₂H₅ bedeutet.

2. 1-Methylaminoadamantan.

3. 1 -Methylaminoa: 'amantanhydrochlorid.

4. 1-Dimethylaminoadamantan.

5. l-Dimethylaminoadamantanhydrochlorid.

6. 1 -Äthylaminoadamantan. .

7. 1 -Äthylaminoadamantanhydrochlorid.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

109620/334

a) 1-Bromadamantan mit einem entsprechenden Carbonsäureamid umsetzt und das erhaltene Amid zu einem Amin hydrolisiert oder

b) 1-Aminoadamantan mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert oder

c) ein entsprechendes acyliertes 1-Aminoadamantan zu dem entsprechenden alkylierten 1-Amihoadamatan reduziert oder

d) 1-Aminoadamantan mit einer entsprechenden Carbonylverbindung umsetzt und die erhaltene Schiffsche Base mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem entsprechenden alkylierten 1-Aminoadamantan reduziert

und gegebenenfalls die erhaltene alkylierte 1-Aminoadamantanverbindung in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.