DE1468498C - Mono und dialkyherte 1 Aminoadaman tane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Mono und dialkyherte 1 Aminoadaman tane und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft mono- und dialkylicrte
1-Aminoadamantane der allgemeinen Formel
C-N
H7C
und deren physiologisch verträglichen Salze, worin Ri Wasserstoff und R2 einen Alkylrest mit I bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 auch CH3
oder C2H5 bedeuten kann, wenn R2 ebenfalls CHj
oder C2H5 bedeutet, und die weiter unten angeführten
Verfahren zu ihrer Herstellung.
Adamantane können auch als Tricyclo(3,3,l,IV7)-dekane
bezeichnet werden. Deren Herstellung ist beispielsweise von Ludwig in der USA.-Patentschrift
2 937 121 beschrieben worden.
Die besonderen 1-Amino-Adamantane, deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung ist, sind außerordentlich wirksame pharmazeutische Wirkstoffe, die
von besonderer Wirksamkeit bei der Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen Krankheiten sind.
Da die Verbindungen der Formel (I) eine basische Aminogruppe enthalten, bilden sie mit nichttoxischen
Säuren Salze, die ebenfalls durch die Erfindung um- -faßt werden. Diese Salze erweitern die pharmazeutischen
Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen. Repräsentativ für diese Salze sind das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Süccinat, Propionat, Tartrat, Citrat und Bicarbonat.
Hiervon werden das Hydrochlorid und Acetat bevorzugt. -
Natürlich fallen auch Gemische dicser*Verbindungen
unter die Erfindung, gleichgültig, ob sie als solche bei der Synthese anfallen oder nach der Herstellung
speziell zubereitet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden.
Die Salze von mono- und dialkylierten 1-Aminoadamantanen
können wie folgt hergestellt werden: Man löst ein mono- oder dialkyliertes I-Aminoadamantan
in Wasser oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel, das ein oder mehrere Äquivalente
einer Säure enthält.
Es ist ferner möglich, die vorstehend genannten Salze aus Lösungen im organischen Lösungsmittel
herzustellen. Beispielsweise löst man l-(Methylamino).-adamantan in Äthylalkohol und gibt eine alkoholische
Lösung von einem molaren Äquivalent Essigsäure zu. Das erhaltene !-(MethylaminoHidamanlanacctiit
kann durch Einengen der Lösung im Vakuum bei mäßigen Temperaturen isoliert werden.
Als spezielle Beispiele verschiedener Salze, die unter Verwendung der entsprechenden Säure auf die vorstehend
beschriebene Weise hergestellt werden können, seien genannt:
I-Dimelhylaminoadamaiitaiihydiodilorid,
I-Methylaminoadamantansuccifiat,
I-Diäthylaininoadamantancilrat.
Die vorstehend aufgeführten Salze, eignen sich ferner als modifizierende Mittel für galvanische Bäder.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen günstige Toxizitätscigenschaften, insbesondere bei verhältnismäßig
hohen Dosierungen. Die Absorptionsgeschwindigkeiten, die leichte Handhabung, die Stabilität
und Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen werden bei vielen dieser Verbindungen
ebenfalls verbessert.
ίο Die erfindungsgemäßeh Verbindungen unterscheir
den sich von 1-Aminoadamantan dadurch, daß sie niedrigere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte
aufweisen, so daß sie besonders geeignet für Zwecke sind, bei denen diese Eigenschaften erwünscht sind.
Beispielsweise sind die Verbindungen auf Grund ihres günstigen Dampfdrucks bedeutend besser für
Verwendungszwecke, wie nasale Behandlungen, einschließlich Spray- und Dämpfebehandlung, geeignet.
Sie können ferner als Antioxydantien verwendet werden.
Vpn den Verbindungen der Formel (I) sind die Dialkylaminoverbindungcn besonders vorteilhaft auf
Grund ihrer Aktivität und das bemerkenswerte Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen, wie sich aus den
bisher durchgeführten Versuchen ergeben hat. Die. Monoäthylamino- und höheren Monoalkylaminoverbindungen
weisen in dieser Hinsicht ebenfalls große Vorteile auf.
Besonders bevorzugt auf Grund ihrer hervorragenden Kombination von Eigenschaften sind die Salze,
insbesondere das Hydrochlorid und Acetat, der folgenden Verbindungen:
I-Mcthylaminoadamantan,
I-Äthylaminoadamantan,
1 -Dimethylaminoadamantan.
I-Äthylaminoadamantan,
1 -Dimethylaminoadamantan.
Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
a) 1-Bromadamantan mit einem entsprechenden Carbonsäurcamid umsetzt und das erhaltene
Amid zu einem Amin hydrolysiert oder
b) I-Aminoadamantan mit einem entsprechenden Alkylicrungsmittel alkyliert oder
c) ein entsprechendes aeyliertes 1-Aminoadamantan zu dem entsprechenden alkylierlen 1-Aminoadamantan
reduziert oder
d) I-Aminoadamantan mit einer entsprechenden Carbonylverbindung umsetzt und die erhaltene
Schiffsche Base mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem entsprechenden alkylierten
I-Aminoadamantan reduziert
und gegebenenfalls die erhaltene alkylierte I-Aminoadamanlanverbindung
in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen, indem man äquimolare Mengen 1-Amino- oder entsprechender
I-Alkylaminoadamantaiie und ein ent-
(«> sprechendes Alkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Xylol, erhitzt und anschließend das gebildete Halogeiiidsalz des Mono- oder Dialkylaminoadamantans
neutralisiert.
Nach einer anderen und bevorzugten Ausfüllt ungs-(><>
form werden die cHiiuluiigsgeinälkn I-N-Alkylaniinoadaniaiitanc
nach einem /wcistiilcnveifahivn hergestellt,
bei dein in der ersten Stufe I-N-Alkylacelamidoadiimantan
aus I-Hiomadamanlan oder I-Dialkyl-
aminoadamantanoxydtrihydrat hergestellt und in der zweiten Stufe das l-N-Alkylacetamidoadamantah mit
Natriumhydroxyd bei erhöhter Temperatur in das gewünschte 1-N-Alkylaminoadamantan umgewandelt
Stufe I:
2AdBr + 2R'CONHR, + Ag2SO4
• :■·.■■■<
. ■ /.
wird. Dieses von 1-Bromadamantan ausgehende Verfahren
wird durch die folgenden Gleichungen ver-. anschaulieht, bei denen die Adamantankomponente
der Einfachheit halber durch »Ad« dargestellt ist:
2AdN — C — R' + 2AgBr + H2SO4
Stufe 2:
AdN
R' + NaOH ^ AdNHR1 + NaOOCR'
Bei den anderen obengenannten zweistufigen R.eaktioncn
wird ein l-Dialkylaminoadamantanoxydtrihydrat
mit Essigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden I-N-Alkylaminoadamäntans umgesetzt.
Nach einer weiteren vorteilhaften Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
werden 1 -N-Alkylacetamidoadamantane, die zweckmäßig
auf die oben beschriebene Weise hergestellt wurden, mit LiAlH4 gemäß der folgenden Gleichung
reduziert:
LiAIH4
R.
AdN- CO — R"-
-> AdN- CH7R"
35
Die Reaktion findet in einem Lösungsmittel, z. B. Diäthylenglykoldimcthyläthcr, bei erhöhten Tcmpe- ·
raturen statt.
Natürlich können weitere erfindungsgemäße Verbindungen
aus den obengenannten Schiffchen Basen durch Reduktion mit LiAlH4 hergestellt werden.
Außer nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können erfindungsgemäße tertiäre Amine hergestellt
werden, indem man das unsubstituierte 1-Aminoadamantan
in ein quaternäres Ammoniumsalz umwandelt und dieses beispielsweise mit Aminoäthanol
zum tertiären I-Aminoadamantan umsetzt.
Weitere Methoden zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen sind in den folgenden
Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt
werden, bei der der Wirkstoff der von der Virusinfektion befallenen Stelle im Körper zugeführt wird.
Hierzu gehören natürlich die Stellen vor dem Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann die
Verabfolgung parenteral, d. h. subkutan, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Als Alternative oder
gleichzeitig sind die Verbindungen bei oraler Behandlung
wirksam. Da sie besonders wirksam gegen Infck^
tionen der Atmungswege sind, z.B. gegen Virusinflucnza und Virus-Pneumonic, kann die Behandlung
mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.
Die crfindungsgeniäßen Verbindungen sind wertvoMe
Mittel zur Virus-Prophylaxe sowie zur Therapie.
Die Dosierung hängt ab von dein zu bekämpfenden
Virus, vom Alter, vom Gesundheitszustand und Gewicht
des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der
Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an
Wirkstoff zwischen etwa 1 und 200 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen,
z. B. 0,5 mg, oder höhere. Mengen angewendet werden. Gewöhnlich werden mit 1 bis 50, vorzugsweise I bis
20 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt
gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Der Wirkstoff der Formel (I) kann in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen,
Suspensionen oder Elixieren, zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen
Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen
intravenös) verwendet werden.
Außer dem Wirkstoff der Formel (I) enthält das Antivirusmittel einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff
für den Wirkstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Diese
Infektion kann durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere bekämpft werden. Für die
meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise
von 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.
I-Aminoadamantan und Methyljodid werden in äquivalenten Mengen in etwa 1 I Xylol etwa 12 Stunden
unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch gekühlt und
filtriert. Das feste Produkt wird dann mit 5(K) cm' Wasser verrührt, das eine äquivalente Menge Natfiumhydroxyd
enthält. Das gewünschte Produkt wird durch Filtration abgetrennt.
Auf die vorstehend beschriebene Weise können unter Verwendung der nachstehend genannteil Reaktionskomponenten
weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden* wobei die ebenfalls
genannten Produkte erhalten werden. Auch hierbei werden das I-Aminoadamantan und die genannte
Reaktionskonlponente in äquimolare» Mengen ein^
gesetzt.
ι | Rcaklionskomponcnle | • | Produkt |
Beispiel | Äthyljodid n-Butylbromid Isopropylbromid |
l-Äthylaminoada- mantan l-(n-Butylamino)- adamantan l-Isopropylamino- adamantan |
|
. 2 3 4 · |
|||
B c i s ρ i c 1 5
In einen mit Paddclrührer und Trockenrohr versehenen 500-cm3-Kolben werden 102 g (1,40MoI)
N-Methylacetamid, 86 g (0,386 Mol) 1-Bromadaman- !5
tan und 121 g (0,0388 Mol) Silbersulfat gegeben. Die
Ausbeuten werden verbessert, wenn die Reaklionsmasse frei von Wasser und Essigsäure ist. Das Reaktionsgemisch
wird in einem Ölbad 1 Stunde bei 100rC gehalten. Das Produkt wird in 100cm3 kaltes
Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft
wird. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei 34,2 g (43%) 1-N-Methylacetamidoadamantan
mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123" C erhalten werden.
In einem mit Magnetrührer und Rückflußkühler versehenen 25()-cm3-Kolben werden 15,5 g (0,06 MoI)
l-N-Methylacetamidoadamantan, 12,0 g (0,30 Mol)
Natriumhydroxyd und 120 cm3 Diäthylenglykol gegeben.
Dieses Gemisch wird 5 Stunden unter den Rückflußkühler erhitzt. Das gekühlte Produkt wird
in 900 cm3 Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äther, Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
und Abdampfen des Äthers werden 13,0 g rohes 1-N-Methylaminoadamantan erhalten. Das Infrarolspektrum
dieses Produktes zeigt keine Amidbande.
Auf die vorstehend beschriebene Weise lassen sich weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die in der
nachstehenden Tabelle genannt sind, unter Verwendung der ebenfalls genannten Reaktionskomponenten
herstellen. In den Beispielen 6 bis 9 wurden jeweils die gleichen Mengen und Bedingungen wie im Beispiel
5 angewendet.
45
Beispiel | N-substiluiertcs Acetamid | Endprodukt |
6 | N-Propylacetamid | 1-Propylamino- adamantan |
7 | N-Äthylacetamid | 1-Äthylamino- adamantan |
8 | N-Butylacctamid | 1-Butylamino- adamantan |
9 | N-Isopropylacet- ■ ■■ amid |
1-Isopropylamino- adamantan |
55
In diesen Fäljen werden auch gute Ergebnisse erhalten,
wenn an Stelle des N-substituierten Acetamids das entsprechende N-substituierte Propionamid und
Butyramid verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen Älkylaminoadamantane lassen sich in bekannter Weise leicht in ihre Salze
wie folgt umwandeln:
ν - - Beispiel 10
Wasserfreie HO wird jn eine ätherische Lösung von gemäß Beispiel 5 hergestelltem l-N-Methylaminoadamantan
geleitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird in heißem Acetonitril mit Hilfe einer geringen Methanolmenge
gelöst..Das Hydrochlorid fällt in Form von grauen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
226" C (Temperaturgradientblock) in einer Menge von 11,1 g (79%) aus. Zur Analyse wird ein Teil einmal
aus Äthanol und einmal aus Acetonitril—Methanol
umkristallisiert und dann 24 Stunden bei lOO'C an der ölpumpe getrocknet. Schmelzpunkt 250 bis 251 "C.
Analyse für C11H20NCI:
Berechnet ... C 65,48, H 9,99, N 6,94;
gefunden .... C 65,74, H 10,36, N 6,73;
C 65,57, H 9,98, N 7,11.
Die gemäß diesem Beispiel hergestellte Verbindung zeigt in einer Standard-Gewebekultur ausgezeichnete
Wirksamkeit gegen Influenza A (WSN, Schwein) und InfluenzaA-2 (Jap 305, JPC, Michigan A/AA) und
ausgezeichnete Aktivität bei Mäusen gegen InfluenzeA (Schwein) und InfluenzaA-2 (JPC, Michigan A/AA).
Auf ähnliche Weise können auch die Hydrochloride der in den Beispielen 3, 4, 6, 8 und 9 genannten Verbindungen
hergestellt werden. Das 1-Propylaminoadamantanhydrochlorid
schmilzt bei 342 C (Zersetzung). Das 1-Isopropyladamantanhydrochlorid
schmilzt bei 289" C. Das 1-Butylaminoadamantan-%drochlorid
schmilzt bei 293,7 bis 295,1"C. Das 1 -Äthylaminoadamantanhydrochlorid schmilzt bei 312
bis 316"C (Zersetzung).
In einen 250-cm3-Kolben mit Rückflußkühler,
Trockenröhrchen und Rührer werden 19,3 g(0,10 Mol) 1 -Acetamidoadamantan, 100 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther
und 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wird in einem ölbad
8 Stunden bei 6O0C uhd abschließend 2 Stunden bei
120" C gehalten. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, um überschüssiges
LiAlH4 zu zersetzen. Die unlöslichen Aluminiumverbindungen
werden durch Zugabe einer 20%igen Lösung von Natriumkaliumtartrat gelöst. Die organische
Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert
und eingedampft.. Der Rückstand wird in 120 cm3
1 n.-Salzsäure gelöst, worauf 10 cm3 70%ige Perchloressigsäure
zugegeben werden. Das Produkt wird im Kühlschrank gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden
abfiltriert und getrocknet. Es werden 19,7 g (70%) Perchlorat von 1-N-Äthylaminoadamantan mit einem
Schmelzpunkt von 285 bis 290' C (mit Zersetzung) erhalten. .
Die freie Base wird mit 60 cm3 10%igem Nalriumhydroxyd regeneriert. Die Base wird mit Äther extrahiert
und der Äther mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft. Die
Destillation des öligen Rückstandes ergibt 8,96 g (50%) einer farblosen Flüssigkeit, die bei. 101 bis
102,5"/7,0 mm siedet, und bei Raumtemperatur zu einem niedrigschmelzenden Feststoff erstarrt.. Das
kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt die, Merkmale der Äthylgruppc und ein einzelnes ,N-H-Proton.
Analyse für C^Hii^N;'· ■'■■'■'.'■' ':ii'■ ■ ■'·■ fv':': ■·
Berechnet ... C 80,38,.H 1I7HlV !" ' C ;
gefunden ...'.' C80Ü9; H lllfi?. ;";i: - ; ■·■" '■
Die gemäß diesem-BeispiehhergestelllaVerbiiidung
ist bemerkenswert wege«;iliner guten Wirksamkeit bei
der Behandlung von Mäusen gegen Influenza D
(Sendai-Stamm) sowie gegen Influenza A (Schwein) und Influenza A-2 (Michigan A/AA), und zwar sowohl
therapeutisch als auch prophylaktisch. Natürlich können nach dem Verfahren dieses Beispiels weitere
erfindungsgemäße N-Alkylaminoadamantane hergestellt werden, beispielsweise die propyl- und butylsubstituierten
Aminoadamantane.
In einen 250-cm3-Kolben werden 15,1 g (0,1 Mol)
1-Aminoadamantan, 40 cm3 (91 g, 0,64 Mol) Methyljodid, 25,2 g (0,3 Mol) Natriumbicarbonat und 150 cm3
Methanol gegeben. Das Gemisch wird magnetisch gerührt und über Nacht unter dem Rückflußkühler
erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird wiederholt mit heißem Chloroform extrahiert, das abfiltriert und eingedampft wird, wobei 31,1 g
(97%) rohes 1-Adamantyltrimethylammoniumjodid
erhalten werden. Zur Analyse wird ein Teil zweimal aus Wasser umkristallisiert und bei 8O0C an einer
ölpumpe getrocknet. Schmelzpunkt 313° C (verschlossene,
evakuierte Kapillare).
•Analyse für C13H24NJ:
Berechnet ... C 48,60, H 7,53;
gefunden .... C 49,15, H 8,14.
gefunden .... C 49,15, H 8,14.
In einen 50-cm3-Kolben mit Rückflußkühler und
Magnetrührer werden 12$ g (0,40 Mol) 1-Adamantyldimethylammoniumjodid
und 25 g (0,40 Mol) 2-Aminoäthanol gegeben. Das Gemisch wird auf die Rückflußtemperatur
gebracht und 15 Minuten unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das gekühlte Produkt wird
in 100 cm3 Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft wird. Das Infrarotspektrum des öligen Rückstandes zeigt keine QH- oder
NH2-Banden, ein Zeichen, daß das Ol frei von ■"■- minoäthanol
ist. Schwache Banden bei 3,75 und 9,08 Mikron sind charakteristisch für das Adamantangerüst. Die
freie Base wird in das Perchlofat umgewandelt, indem sie in 1 n-HCl gelöst und mit Perchlorsäure versetzt
wird. Aus dem gekühlten Gemisch werden 8,2 g (73%) weiße Kristalle von Ι-Ν,Ν-Dimethylaminoadamantanperchlorat
mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 184° C erhalten. Zur Analyse wird das Perchlorat
3mal aus Wasser umkristallisiert und bei 1000C an
der ölpumpe getrocknet.
Analyse für C12H22ClNO4:
Berechnet ... C 51,51, H 7,93;
gefunden.... C 51,59, H 8,03.
gefunden.... C 51,59, H 8,03.
Die freie Base wird auf die im Beispiel 11 beschriebene
Weise regeneriert und gewonnen. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von HCl zur freien Base
gebildet. Es sublimiert bei 250° C (verschlossene, evakuierte Kapillare).
Das gemäß diesem Beispiel hergestellte Perchlorat zeigt ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Jap 305,
Michigan A/AA und Vaccina in Gewebekulturen und gegen Schwein- und J PC-Influenza bei Mäusen. Die
freie Base dieses Beispiels ist wirksam gegen Schweine- und Michigan A/AA-Influenza sowohl in Gewebekulturen
als auch bei Mäusen und ist darüber hinaus wirksam für die Therapie und Prophylaxe von Influenza
B (Lee) und Influenza D (Sendai) bei Mäusen. In ähnlicher Weise wird Ι-Ν,Ν-Diäthylaminoadamantanhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 248° C hergestellt. .-. ■■.■■"■::■■■'
Für die in der nachstehenden Zusammenfassung angegebenen Verbindungen wurde die antivirale Dosis
bestimmt. Die antivirale Dosis ist die Dosis der Verbindung in Milligramm je Kilogramm Körpergewicht,
die eine offensichtliche 3,2fache Senkung der Ansteckbarkeit einer Standard-Prüfdosis des Impfvirus (Influ-.
enzavirus A, Stamm S-15) hervorruft, die das 20fache
der LD50 beträgt, wobei die LD50-Dosis die Dosis
ist» die den Tod von 50% der unbehandelten Versuchstiere hervorruft. Die in der ersten Spalte der
Zusammenfassung angegebenen Zahlen verweisen auf die Beispiele, in denen die getesteten Verbindungen
ursprünglich offenbart wurden:
20 | 1,5,10 | 35 | Verbindung | .Antivirale | |
Beispiele | Dosis | ||||
2S 2'7'n | 1 -Methylaminoadamantan- | (mg/kg) | |||
3,8 | hydrochlorid | 17 | |||
1-Äthylaminoadamantan | |||||
4,9 | 1 -n-Butylaminoadamantan- | 3,7 | |||
hydrochlorid | 16 | ||||
3° 6 | 1-Isopropylaminoadamantan- | ||||
hydrochlorid | 6,1 | ||||
12 | 1 -Propylaminoadamantan- | ||||
hydrochlorid | 35 | ||||
1 -Ν,Ν-Dimethylaminoada- | |||||
mantanhydrochlorid | 4,8 | ||||
1-Ν,Ν-Diäthylaminoada- | |||||
mantanhydrochlorid | 2,9 | ||||
Patentansprüche:
1. Mono- und dialkylierte 1-Aminoadamantane der allgemeinen Formel
HC C-N
H / N
CH2-C-CH2
H2C^ I /CH2
CH2
und deren physiologisch verträgliche Salze, worin R1 Wasserstoff und R2 einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 auch CH3
oder C2H5 bedeuten kann, wenn R2 ebenfalls CH3
oder C2H5 bedeutet.
2. 1-Methylaminoadamantan.
3. 1 -Methylaminoa: 'amantanhydrochlorid.
4. 1-Dimethylaminoadamantan.
5. l-Dimethylaminoadamantanhydrochlorid.
6. 1 -Äthylaminoadamantan. .
7. 1 -Äthylaminoadamantanhydrochlorid.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
109620/334
a) 1-Bromadamantan mit einem entsprechenden
Carbonsäureamid umsetzt und das erhaltene Amid zu einem Amin hydrolisiert oder
b) 1-Aminoadamantan mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert oder
c) ein entsprechendes acyliertes 1-Aminoadamantan
zu dem entsprechenden alkylierten 1-Amihoadamatan reduziert oder
d) 1-Aminoadamantan mit einer entsprechenden Carbonylverbindung umsetzt und die erhaltene
Schiffsche Base mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem entsprechenden
alkylierten 1-Aminoadamantan reduziert
und gegebenenfalls die erhaltene alkylierte 1-Aminoadamantanverbindung
in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19644998C1 (de) * | 1996-10-30 | 1998-06-10 | Hanns Prof Dr Ludwig | Verwendung von Adamantanaminen oder strukturanaloger Verbindungen zur Bekämpfung von Borna Disease Virus und zur Prophylaxe und Behandlung von Affekterkrankungen und anderen mit BDV-Infektionen verbundenen Störungen bei Mensch und Tier |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19644998C1 (de) * | 1996-10-30 | 1998-06-10 | Hanns Prof Dr Ludwig | Verwendung von Adamantanaminen oder strukturanaloger Verbindungen zur Bekämpfung von Borna Disease Virus und zur Prophylaxe und Behandlung von Affekterkrankungen und anderen mit BDV-Infektionen verbundenen Störungen bei Mensch und Tier |
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