DE2618721A1 - Benzo(b)-bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu nonene und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Benzo(b)-bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu nonene und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2618721A1
DE2618721A1 DE19762618721 DE2618721A DE2618721A1 DE 2618721 A1 DE2618721 A1 DE 2618721A1 DE 19762618721 DE19762618721 DE 19762618721 DE 2618721 A DE2618721 A DE 2618721A DE 2618721 A1 DE2618721 A1 DE 2618721A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
benzo
bicyclo
exo
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762618721
Other languages
English (en)
Other versions
DE2618721C2 (de
Inventor
Colin Leslie Dr Hewett
Duncan Robertson Rae
James Redpath
David Samuel Dr Savage
Thomas Sleigh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo NV filed Critical Akzo NV
Publication of DE2618721A1 publication Critical patent/DE2618721A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2618721C2 publication Critical patent/DE2618721C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

BIi. I
1 m 		{,K.v.J»K UKHHHXS ■ .
|ί, IiOJBTiS -.. _...=		 26 1 872 1 .r S Ml
SC III
■ Wl: τκΐ. ι:
τ κ ι. ϊ-
TKl-T--
1A-
Γ X CH KX ί)Ο
(ϊΙΪΛΜ MJ-: ϊ
-47 919
Be
_ der - ;■■-"'■"■";;..■ .■'■-.-
AKZO Κ,ν«
IJssellaan 82
Arnhe im/Mi ede rlande'
betreffend
Benzo(b}">-bicyclo/13,3*il7non^e und Verfahren zu deren Herstellung . "■■-"■■■
Die Erfindung betrifft neue,biologisch wirksame tricyclische Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindungen, Sie betrifft besonders neue Benzo(b)-bicy.cloder allgemeinen Formel I
in der R1 und Rp jeweils ein Wasserstoffatonj, eine C1" bis Cg-Alkylgruppe, Cj bis Cg-Alkenylgruppe, eine/gegebenenfalls substituierte; Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeuten oder R1 und Hp zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6~gliedrigen Ring bilden, R^ eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine CF^-Gruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten. sowie deren Salze oder Stickstoffoxide.
8 09846/1064
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wert volle biologische Aktivitäten, besonders anorektische (appetitzügelnde) Aktivität. Außerdem ist die Toxizität der Verbindungen sehr gering.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren, wie sie in der Literatur für ähnliche Verbindungen angegeben sind, hergestellt werden.
Eine sehr bequeme Ausgangssubstanz für die Synthese der Verbindungen der Formel I ist eine Substanz der allgemeinen Formel II"
in der X, Y und R^ die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen II können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls substituierten (X und/oder Y) ß-Tetralon. Das fragliche Tetraion, das im Handel erhältlich ist oder leicht auf übliche Weise aus im Handel erhältlichen Tetraionen hergestellt werden kann, wird behandelt mit Pyrrolidin und ergibt das entsprechende Z-(Pyrrolidino )-enamin. Das Enamin wird mit Acrolein bei niedriger Temperatur umgewandelt in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo/3,3,l7nonen-11-on. Wahlweise kann das fragliche Tetraion direkt mit Acrolein bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines tertiären Amins wie Tr !Diethylamin umgesetzt v/erden, um direkt das entsprechende 4-Hydroxy-benzo(b)-bicyclo£3,3,1.7-nonen-11-on zu erhalten. Die 4-Hydroxygruppe dieser Verbindung kann dann gegebenenfalls verethert oder verestert werden. Die Kondensation des 2-Tetralonenamins mit Acrolein kann vorzugsweise bei Temperaturen von -60 bis +25°C In einer Vielzahl
κ η ο a 4 f, / ι η β 4
ORIGINAL WSPECTED
26187/
von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die besten Bedingungen sind jedoch niedrige Temperaturen von -50 bis -450C für die Zugabe von Acrolein, wobei man anschließend die Temperatur in geregelter Weise auf Raumtemperatur innerhalb von bis zu drei Stunden steigen läßt.
Die alternative direkte Kondensation des gegebenenfalls substituierten (X und/oder Y) ß-Tetralons mit Acrolein kann vorzugsweise bei Temperaturen zwischen +30 und +1200C in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden, am besten jedoch am Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels in Gegenwart eines tertiären Alkylaiains wie Triethylamin oder Trimethylamin.
Ausgehend von einer Verbindung der Formel II können die erfindungsgemäßen Amine oder Amide I am bequemsten und direktesten durch reduktive Aminierung hergestellt werden.
Dieses Verfahren umfaßt eine Umsetzung des Ausgangsketons II mit Formamid, N-Alkylformamid oder Ν,Ν-Dialkylformamid oder mit einem Amin der allgemeinen Formel III
HN « III
in der RJj und RX die für R. und Rp angegebene Bedeutung haben mit Ausnahme einer Acylgruppe in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels.
Ein für diese Umsetzung sehr geeignetes Reduktionsmittel ist Ameisensäure oder ein Ameisensäurederivate wie ein Salz von Ameisensäure und das Amin der Formel III. In dem zuletzt genannten Falle ist die getrennte Zugabe des Amins III sogar überflüssig. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 150°C und am bequemsten am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
26187?!
Andere für diese Reaktion geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriinethoxyborhydrid und/oder Diisobutylaluminiumhydrid, ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in einem Alkohol wie Äthanol oder Isopropanol oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Raney-Nickel, Pt, PtOp, Pd/G usw. Einige Reduktionsmittel können die Äther- oder die Estergruppe, die gegebenenfalls in 4-Stellung vorhanden ist, gleichzeitig abspalten, wobei man Verbindungen mit einer Hydroxygruppe in 4-Stellung erhält, z.B. bei LiAlH
•4·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner erhalten werden durch Reduktion der Iminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der X, Y und R-. die oben angegebene Bedeutung haben und R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylgruppe (1 bis 6 C) oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung des Ketons II mit einem primären Amin der Formel III (RJ = H) oder mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminalkyläther unter alkalischen Bedingungen auf eine für die Herstellung von Iminen oder Oximen übliche V/eise.
Die Reduktion des Amins IV wird unter milden Reaktionsbedingungen mit Hilfe von Standardverfahren zur Reduktion einer Iminogruppe durchgeführt. Zum Beispiel kann die Reduktion durchgeführt v/erden durch Hydrierung in Gegenwart eines
Γ; H q 8 4 ß / 1 Π 6 A .. /5
26187/
geeigneten Katalysators wie Raney-Nickel, Pt oder PtOp, mit einem Metallhydrid, besonders komplexen Metallhydriden, die abgeleitet sind von Aluminium oder Bo^ wie Lithiumaluminiumhydrid, gelöst oder suspendiert in einer geeigneten Flüssigkeit wie Äther; mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium in einer geeigneten Flüssigkeit wie Äther, Benzol oder Alkohol oder mit Natriumamalgam oder Zinkstaub in beispielsweise Natriumhydroxid. Die Reaktion kann gleichzeitig zu einer Abspaltung der 4-Äther-oder der 4-Estergruppe unter Bildung des entsprechenden 4-Alkohols führen, je nach dem angewandten Reduktionsmittel.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, daß man ausgeht von der Hydroxylverbindung der Formel V
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Rjeine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindung V kann erhalten werden durch Reduktion des entsprechenden Ketons II unter milden Bedingungen, sodaß die Gruppe Rj- nicht entfernt wird. Ein geeignetes Reduktionsmittel für diese Umsetzung ist Natriumborhydrid.
Die Hydroxylverbindung V kann auf verschiedene Weise in das entsprechende Amin umgewandelt werden. Zum Beispiel kann die Hydroxylgruppe in eine geeignete Alkyl- oder ArylsulfonyloxygruEpe(austretende Gruppe) umgewandelt werden wie eine Mesyloxygruppe, eine T ο syl oxy gruppe, eine p-Bromphenylsulfonyloxygruppe, eine p-Chlorphenylsulfonyloxygruppe, eine p-Nitrophenylsulfonyloxygruppe usw. und anschließend umgesetzt werden mit einem Amin der allgemeinen Formel III.
f π Q a ü R / 1 Π ß A
2618 7/ I
Anstelle der Umwandlung der Hydroxylgruppe in die oben erwähnte Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe kann die Hydroxylgruppe auch halogeniert werden, z.B. mit PCl5, PBr^, SOCl2 usw. und dann umgev/andelt werden in die gewünschte Verbindung I durch Umsetzung mit dem Amin III.
Die Umwandlungen einer Hydroxylgruppe in eine Aminogruppe sind bekannt und in jedem chemischen Handbuch beschrieben.
Nach den Haupt-Reaktionen zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen I können weitere Reaktionen durchgeführt werden zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein Salz oder Stickoxid oder zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel.
£0 ist es möglich, einen an dem Phenylkern vorhandenen Substituenten in einen anderen Substituenten,der unter die Definition von X und/oder Y fällt, umzuwandeln. Zum Beispiel kann eine Methoxygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, z.B. durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridinhydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr; eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acj^loxygruppe auf übliche Vieise.
Die am Stickstoffatom unsubstituierten oder monosubstituierten erfindungsgemäßen Amine (R und/oder Rp = Wasserstoff) können (ar)alkyliert werden auf übliche V/eise z.B. durch Umsetzung der Verbindung mit einem (Ar)alkylhalogenid oder durch Acylierung der Verbindung mit anschließender Reduktion der Carbonylgruppe.
Zur Einführung von Methylgruppen an dem Stickstoffatom können das bekannte Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Umsetzung mit Formaldehyd + Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formalde-
κ £ Q 9. 4 R / 1 η β ü
26187?
hyd oder Halogenameisensäureestern und anschließende Reduktion mit z.B. Natriumcyanoborhydrid vorzugsweise angewandt werden.
Ein N-Acylderivat der erfindungsgemäßen Verbindungen kann vorzugsweise erhalten werden durch Acylierung einer Verbindung I, bei der zumindest eine der Gruppen R. und/oder R2 ein Wasserstoff atom ist, auf übliche V/eise unter Anwendung eines Anhydrids oder Säurehalogenids.
Derartige Acylierungen von 4-Alkoholderivaten I (R, = OH) führen zur gleichzeitigen Veresterung der 4-Hydroxygruppe.
Wenn ein N-Formylderivat direkt bei einer der oben angegebenen Reaktionen erhalten wird, kann das fragliche Amin hydrolysiert werden, z.B. mit Hilfe von Kalium-oder Natriumhydroxid, um das primäre Amin I zu erhalten. Eine solche Hydrolyse kann zur gleichzeitigen Hydrolyse der 4-Estergruppe in eine 4-Alkoholgruppe führen. Zum Beispiel ergibt die reduktive Aminierung, bei der das Keton II mit Formamid in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt wird (Leuckart-Wallach-Reaktion), im ersten Falle das N-Formylderivat I, das zu dem primären Amin I hydrolysiert werden kann oder zu der entsprechenden N-Methylverbindung I reduziert werden.
Ein O-Acylderivat (R^ = Acyloxy) der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die primäre oder sekundäre Amingruppe unverändert bleibt, kann hergestellt werden durch Behandlung des Amins I, bei dem R^-OH ist, mit einem Acylierungsmittel wie einem Säurehalogenid oder Anhydrid in Gegenwart einer starken Säure wie Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen, die nach den oben erwähnten Hauptreaktionen durchgeführt werden können, sind bekannte Standardverfahren. Soweit spezielle Reagentien für diese zusätzlichen Umwandlungen erwähnt worden sind, ist es selbstverständlich, daß diese Reagentien durch andere in der organischen Chemie bekannte Reagentien, die eine ähnliche Wirkung wie
α η ο Q a R / ι η ß. λ .. /8
- a - : '■■ '' : ": 26187/1
die angegebenen besitzen, ersetzt werden können. .
Die Herstellung des als Ausgangsverbindung für die er- . findungsgemäße Synthese einer Verbindung der Formel I verwendeten Ketons II ergibt ein Gemisch, bestehend, aus zwei Enantiomeren der Formel II, bei denen die 4-Alkohol- oder Estergruppe sich in exo-Stellung befindet und zwei Enantiomeren der Formel II,bei denen sich die 4-Älkohol- oder Estergruppe in der endo-Stellung befindet. Die exo-Enantiomeren können von den endo-Enantiomeren durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Jedes der so erhaltenen racemischen Gemische II kann als solches weiter verwendet werden und dann gegebenenfalls nach Umwandlung in die racemische Verbindung I optisch aufgespalten werden oder es kann zunächst aufgespalten werden und dann in ein optisch aktives Endprodukt der Formel I umgewandelt werden.
Der Ersatz der Oxogruppe in 11-Stellung des Ketons II durch eine Aminogruppe oder die Reduktion des Imins IV führt ein weiteres Asymmetriezentrum ein und führt zu einem Gemisch von zwei Diastereomeren I,bei denen die Aminogruppe in syn- oder anti-Stellung, bezogen auf den Benzolring, vorliegt. Diese einzelnen diastereomeren Formen können von dem Gemisch auf übliche Weise isoliert werden, z.B. durch Säulenchromatographie, preparative Dünnschichtchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Diastereomeren, Enantiomeren und deren Gemische der Formel I sowie ihre Herstellung fallen ebenfalls unter die Erfindung .
Die neuen Verbindungen I können von dem Reaktionsgemisch an Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden, je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird. Die pharmazeutisch geeigneten Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer
6Ö9846/108 4
2618771
organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBr, HJ, HpSO,, H^PO^, Essigsäure, Propionsäure, Glykollsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure usw.
Der Ausdruck "Alkylgruppe", wie er für die Definition von X, Y, R. und Rp bei der Formel I angewandt wird, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder nicht verzweigte Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl- oder Hexylgruppe. Das gleiche trifft für die Alkylgruppen zu in dem Ausdruck "Alkoxygruppe", wie er zur Definition von X und Y angewandt wird.
Der Ausdruck "Alkenylgruppe", wie er zur Definition von R. und Rp bei der Formel I angewandt wird, bedeutet eine ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Vinyl-, Allyl- und 3-, Methyl-but-2-enylgruppe.
Unter "Halogenatom" ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom zu verstehen.
Unter einer "Aralkylgruppe", wie sie zur Definition von R. und Rp angegeben ist, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die durch mindestens eine aromatische Gruppe substituiert ist. vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis k Kohlenstoffatome besitzt, und die Phenylgruppe durch 1 oder mehrere Halogenatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen (1 bis 4 C) substituiert sein kann.wie eine Benzyl-, Phenyl-äthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, 1-Methyl-1-phenyl-äthyl·, o-, m- oder p-Anisyl-, o-, m- oder p-Chlorbenzyl-, Veratryl-, o-, m- oder p-Methyl-phenethyl- oder o-, m- oder p-Hydroxyphenethylgruppe.
../10
26187/ ]
Eine "Acylgruppe", wie sie zur Definition von R^ und R2 angegeben, ist, bedeutet eine Gruppe, die abgeleitet ist, von einer aliphatischen,araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Die aliphatischen Carbonsäuren umfassen Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschließlich solche mit einem carbocyclischen Ring und besonders solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomaiwie Essigsäure, Propionsäure,Buttersäure, Isobutter-säüre, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Trimethylessigsäure, Cyclopenta!!- oder Cyclohexancarbonsäure. Die araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren umfassen nicht substituierte sowie substituierte araliphatische oder aromatische Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders die gegebenenfalls substituierten Phenylcarbonsäuren und gegebenenfalls substituierte Phenylalkylcarbonsäuren, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt oder ungesättigt sein kann wie Benzoesäure o-, m- oder p-Toluolsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Pheny!propionsäure, Zimtsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure, p-Nitrobenzoesäure usw.
Die Acylgruppe bei den Ausdrücken lfAcyloxygruppe" und "veresterte Hydroxygruppe" bei den Definitionen von X, Y und R^ besitzt eine ähnliche Bedeutung.
Die für die Definition von R^ erwähnte verätherte Hydroxygruppe ist eine aliphatische (1 bis 6 C) Äthergruppe, eine cycloaliphatische (5 bis 10 C) Äthergruppe, eine aromatische Äthergruppe, vorzugsweise ein Phenyläther, eine araliphatische Äthergruppe, vorzugsweise ein Phenylalkyläther, oder eine heterocyclische Äthergruppe wie ein Tetrahydropyranylather. Die Phenylgruppe bei den Phenyl- oder Phenylalkyläthern kann substituiert sein durch C,.-bis C^-Alkylgruppen, Crbis C^-Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Nitrogruppen.
Die heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ringe, wie sie bei der Definition von R. und Rp (zusammen mit dem Stickstoffatom) erwähnt sind, sind abgeleitet von 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Aminen der Formel III wie Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Piperidin-;, Piperazin, Imidazol oder Morpholin.
κ-^QR LB. I 1 06 i Z11
- -it - ...
-i ,i:_: 26187?!
.. , - DjLe Stickstoffoxide der erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Oxidation einer Verbindung I mit . Hopp, oder einer Persäure. -. .. ?.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze besitzen,wie erwähnt, wertvolle appetithemmende Eigenschaften. Eine lang andauernde orale Verabrei-., chung von Verbindungen I führte nicht zu einer Gewöhnung bezüglich der anorektischen Wirkung. Die Verbindungen I, beson*- ders die 1.1—syn-Isomeren I zeigen darüberhinaus eine mäßige entzündungshemmende. Aktivität. Außerdem zeigt das gesamte pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antidepressive Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen.Verbindungen können oral, parenteral oder lokal (das letzte im wesentlichen für entzündungshemmende Zwecke) in einer täglichen Dosis von 0,005 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsstoffen können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten verpreßt v/erden wie Pillen, Tabletten und Dragees oder in Kapseln abgefüllt werden.
Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen I auch als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden.
Zur.topischen bzw. lokalen Verabreichung können die Verbindungen auch in eine Creme oder Salbe eingebaut werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, bei denen R>. und Rp jeweils ein Wasserstoff atom -oder eine Methylgruppe bedeuten und/oder der Benzolkern durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist und/oder R^ ein Wasserstoff atom, eine niedere aliphatische Acylgruppe (1 bis 8 C) oder eine niedere araliphatische Acylgruppe wie eine Benzoylgruppe bedeutet. 6 0 9 8 4 6/1064
ORIQINALrNSPECTSD ../12
Ausgangsverbindunp;en
Die Herstellung von 4-exo- und 4-endο-Hydroxy-sowie
4-exo- und 4-endo-Benzyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo/3,3>.l7-nonen-11-on wird beschrieben, ausgehend von 6-Chlor-2-tetralon. Andere Ausgangsverbindungen der Formel II werden auf ähnliche Weise hergestellt.
A. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidinenamin
Eine Lösung von 6-Chlor-2-tetralon (260 g) in Benzol (1,5 1) und Pyrrolidin (208 ml) wurde unter Stickstoff 2,5 Stunden unter Verwendung eines Dean- und Starkwasserabscheiders zur Abtrennung des entstehenden Wassers unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit Stickstoffgas am Ende der Destillation belüftet. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Man erhielt 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidin-enamin (276 g; 82 %) Fp. 121 bis 1220C.
B. 8-Chlor-4-hydroxy-benzo(b)bicyclo/3't3>i7iionen-11-on
B 1. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidinenamin (390 g) wurde, in einzelnen Anteilen innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von Acrolein (214 ml) in Methylendichlorid (3,0 1), die auf -50 bis -55°C gekühlt war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -50 bis -55 C gerührt und die Temperatur dann innerhalb von 3 Stunden auf +5°C erhöht. Es wurde Wasser (420 ml) zugegeben und anschließend 4n-Salzsäure (400 ml) und das entstehende 2-phasige Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridauszüge wurden mit 1n-Salzsäure und wäßriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt ein Gemisch(ca. 60 : 40) von e-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hydroxy-benzo(b)bicyclo/3,3,l7nonen-11-on als Öl (371 g).
../13
6 Π ■ 9 B 4 6 / 1 Π 6 4
26187?!
B. 2. Acrolein. (389 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 6-ChlQr~2-tetralon (738 g). in Tetrahydrofuran (738 ml) und Triethylamin (738 ml) unter Stickstoffatmosphäre züge- ' geben und "das Gemrschr 2f5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel· wmviextim Vakuum abdestilliert und das Triäthyl- " amin sciiließlfeh--durch azeotrop© Destillation mit Toluol (2,75 l)^in Anteilen von 250 ml entfernt. '
Das rohe Ketol-Gemisch (810 g) wurde in Toluol gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert, und. das Eluat eingedampft. Man erhielt .erin..Gem,is;ch ,. (ca.■ 60. ι 40} von S-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4~endo:-hydro.xy-benz:o (bjbieyclo^, 3»ijxionen-·] 1-on als Öl (792-g)«..■■·,,:,..-■;. ........... -
C, 4-exo»: uiidi: 4—endo^Benzoyloxy-S-chlor-benzoibJbicyclO-
Eine Lösung von 8—Chlor-4-exo-. und 8-Chlor-4-endo-hydroxy benzo(b)bicyclo/'3,3»l7nonen-11-on (52 g) in Pyridin (104 ml) wurde unter Rühren auf 2°C gekühlt und Benzoylchlorid (30,5 ml) zugetropft, wobei die Temperatur unter 100C gehalten wurde. Es wurde weitere 3,5 Stunden bei 5 bis 1Ö°C gerührt, dann wurde zu dem gekühlten Gemisch' unter Rühren Wasser zugegeben, um das Produkt auszufällen, das in Methylendichlorid gelöst, mit 2n-Salzsäure und Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Man erhielt ein Gemisch von 4-exo- und 4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo (b )bicyclo/3,3,1.7-nonen-11-on (62 g) (ca. 6O:4O).
Eine Lösung des Produktes in Methylendichlorid wurde durch eine Aluminiurnoxidsäule filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Methylendichlorid-Cy'clOhexan umkristallisiert. Man erhielt reines 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo-/3,3,i7nonen-11-on (26'g)Fp. 184 bis 186°C. Die Mutterlauge wurde über Aluminiumoxid Chromatographiert, wobei man eine weitere Menge (7,5 g) reines 4-exo-Benzoyloxy-S-chlor-benzo-(b)bicycloi0,3,1.7nonen-11-on und reines 4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-benzoibJbicyclo/.^^riTnonen-ii-on (18,5 g),. Fp. 120-1220C erhielt. BΌ 9 8 4 β / 1 0 6 4
../14 ORJQINAL INSPECT«)
: '■: ;-:*.v: 26187? ι
Beispiel 1 4-exo-Benzoy_loxy-8-chlor-11 -anti-formamido-benzo-(b)Ml£33i7
Eine Suspension von 4-exa-Benzoyloxy-8-chlorö-benzö(b)-Mcyclo/3„3»27norien-11-on (35» 5 g) in einem Gemisch "von Formamid (134 ml) und Ameisensäure (67 ml) wurde 2,5'Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde Wasser zugegeben und der Feststoff abfiltriert, mit ¥asser gewaschen und getrocknet (32r5 g)- Das Produkt wurde aus Methylendichlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4-exobenzoyloxy-8-chloro-11-anti-f ormainido-benzd(b }bicyclo/3» 3>f7~ nonen als Prismen' "(28/5 g), Fp. 224 bis 2260C.
Beispiel 2 4-endo-Benzoyloxy-8-chlQr -11-formamido-benza(b)-bicyclOj/3»3»t7-nonen
Eine Suspension von ^-endo-Benzoyloxy-e-chlbr'—benzo(b)-bicyclo/S^^jT*11011611"^^"011 (18>5 g) in einem Gemisch von Formamid (74 ml) und Ameisensäure (37 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde Wasser zugegeben und die gummiartige Substanz in Methylendi— Chlorid gelöst, zur Neutralität gewaschen und über Silicagel . chromategraph!ert. Man erhielt 4-endo-Benzoyloxy-8-chloro-11— anti—formamido-benzo(b)bicycloi/3,3,il7rLOnei1 (7 g) als Prismen, Fp. 150 bis 152°C und 4-endo-Benzoyloxy-8-chloro-11-synformamido-benzo(b)bicyclo/3i3,il7nanerL als fast farblosen Gummi (3,5 g).
Beispiel 3 4-Acetoxy- oder 4-Benzoyloxy-ii-formamidosubstituiertes-Benzo (b)-bicycloi/3,3» J.7
Ausgehend von der gewünschten 4-Acyloxybenzo(b)bicyclo/3,3»,l7 nonen-11-on-Verbindung, die am Beiizolring nicht substituiert oder substituiert war, wurden die folgenden Verbindungen^wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, hergestellt:
../15
r- -■>
ORfQfNAL
2&1877
4-exo-Acetoxy-8-methoxy-11-anti-formamido-benzo(b)bicyclo-
/3,3,l7nonen, Fp. 172 bis 1730C; 4-exo-Benzoyloxy-8-brom -11-anti-formamido-benzo(b)bicyclo-
Zl>3,l7nonen, Fp. 229 bis 2300C; 4-endo-Benzoyloxy-8-brom -11-anti-formamido-benzo(b)bicyclo-
/3,3,l7nonen, (öl)
4-exo-Benzoyloxy-8,9-dichlor -11-anti-formamido-benzo(b )-
bicyclo/3,3,l7nonen, Fp. 242 bis 243°C; 4-endo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chlor -11-anti-formamido-benzo-
(b)bicyclo/3,3,l7nonen, Fp. 142 bis i49°Cj 4-endo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chlor -11-syn-formamido-benzo(b)-bicyclo/3,3,l7nonen, Fp. 197 bis 2000C;
4-exo-Acetoxy-11-anti-f ormamido-benzo (b)bicyclo/3,3 >1.7nonen* Fp. 121 bis 122°C;
4-exo-Acetoxy-11 -syn-f ormamido-benzo (b)-bicyclo/3,3»1_7nonen,
Fp. 182 bis 184°C;
4-exo-Acetoxy-8-chloro-9-CF,-11-anti-formamido-benzo(b)bicyclo/3»3,1_7nonen.
Beispiel 4 4-exo-Hydroxy-8-chlor -11-anti-amino-benzo(b)-bicyclo2.3»3,1_7Hcl
Eine Suspension von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor -11-antiformamido-benzo(b)-bicyclo/3,3, ijnonen (Q g) in Äthanol (80 ml) vtnd 10m Kaliumhydroxidlösung (14 ml) v/urde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung entstand. Nach dem Abkühlen wurde wäßrige Salzlösung zugegeben, um das Amin auszufällen, das abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-8-chlor· -11-anti-amino-benzo-(b)bicyclo/3,3,1.7nonen als Prismen (5 g). Das Amin (4,3 g) wurde in Äthanol/Toluol gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man reines 4-exo-Hydroxy-8-chlor -11-anti-amino-benzo(b)bicyclo-Z3>3,l7nonen-hydrochlorid (4,1 g) Fp. 182 bis 194°C (Zers.).
../16
6 Q 9 8 4 6 / 1 0 6 A ■ ""
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
4-exo-Eydroxy-8-methoxy-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo[3r3.l]—
nonen HCl.
ι
4-exo-Hydroxy-8-brom -ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo[3r3.l] nonen -HCl.
4—endo-Hyciroxy—C-öro^ -11—an-bi-?.raino-ben^o(b)bi.cycloi_3 r 3. l]-^
nonen - HCl,
ι
4-exo-Hydroxy—?, 9-dichlor -ll-p.nti-anir.o-bTir.o (b) bicyclo—
4-endo-Hyclroxy-S. 9-dichlor -ll-anti-anino-bonzoCb)bicyclo—
[3T37lJnonon -HCl.
4-endo-Hydroxy-8,9-dichlor -11-syn-amino-benzo(b)bicyclo—
[3f3rl]nonen- HCl.
4-exo-Hydroxy-ll~anti-araino-benzo(b)bicyclo[3 7 3rl}—
■ nonen -HCl.;
4-exo-Hydroxy-8~metbyl-ll-anti-aitiino~benzo (b) bicyclo[ 3 r 3r 1 ] nonen - HCl.
4-exo-Hydroxy-c-chlor -9-CF--ll-anti-amino-benso(b)bicycle-[3r3.l]nonen _ HCl.
4-exo-E^droxy-8-nitro-ll-anti-amino-benzo(b)bicyclo[3f 3.1].— nonen" HCl. -
Beispiel 5 4-Hydrox^;-8-chlor. -11 -methylamino-benzo(b)-bicyclo/3,3 > 27nonen-HCl
Eine Lösung von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor -11-antiformamido-benzo(b)bicyclo/3,3,l7nonen (7,25 g) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) zugetropft und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, Toluol zugegeben und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-S-chlor- -11-anti-methylamino-benzo(b)-bicyclo/3,3,l7nonen (6,5 g) als Gummi, der in Methylendi-
/17 BAD ORIQiNAL
■..' Λ
26187? I
'Chlorid gelöst und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff gas in Äther Xn das. Hydrochlorxd umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Äthylacetät erhielt man reines. 4-exo-Hydroxy-8--chlor -11-anti-., methylaminobeiizo (b}hioyclo^'3 j 3»ij^onen-hydrochlorid als Prismen-(4,2 g) ΡρΓ MgQ0G ""(.Zer'sV).
-Auf die gleiche V/eise wurden 4-endo-Hydroxy-S-chlor 11-anti-.methylamino-'benzo(b):bicyclo£5»3!i7'norien-hydrochlorid, Fp. 262 bis 268QC. und 4-endQ-Hydroxy-8-chlor -11-syn-methylamino-benzo(b)bicyclo(£5»3>i7nonen-hydrochlorid hergestellt, ausgehend von: den entsprechenden 4-endo-Acetoxy- oder -'11 -f ormamido-Verbindungen.
Beispiel 6 4-HydrQxy-11_-methylamino-substituiertes-benzQ- (b)h±cjQloJJ, 3>, ijnonen
Ausgehend von dem gewünschten 4.-Ac et oxy- oder 4-Benzoyloxy-11-formamidö-benzoCb^bicyclo/^^j.iT'11·011611» ^as am Phenylring nicht substituiert oder durch 9-Chlor,8-]y£thoxy, 8-Hydroxy, 8-Methyl, 8,9-Dichlor bsw, 8-Chlor-9-nitro substituiert war,' v/urden die folgenden 11-Methylamino-Verbindungen auf die in Beispiel 4 'beschriebene V/eise hergestellt.
4-exo-Hydroxy-ll~anti-methylamino~benzo(b)bicyclo[3 j 3^1] —
nonen;
4-endo-Hydroxy—ll-anti-meiihylamino-benzoiih) bicyclo[ 3^3-1}.—
4-exo-Hydroxy—8—methoxy-ll-anti-n^thyl^ino-benzo (b)bicyclo—
[3 ^13.1.1] nonen;
4-endo.-Hydroxy-8~me thoxy-1 l-?nt i-methy 1 amino-benzo {b) bicy clo —
[ 3 T 3 .j 1 ] nonen·; .
4-endo-hydroxy-8-raethoxy-11-syn—methy1amino-benzo(b)bicycIo—
[3j3Tl]nonen;
4(endo),S-Dihydroxy-ll-anti-methy1amino-benzo(b)bicyclo[3 T 3.1]
nonen.;
4-exo-Hydr oxy-8-niethy 1-11-anti-methyl amino-benzo (b)bicyc lo— [3^3-,ϊ] nonen;
ORIGINAL
slOf r"X 26187/ I
4-exo-Hydroxy-S,9-dichlor· -ll-anti-methylamino-benzoib) -
"bicyclof'Sj 3», i^nonen» ' ' ·
4-e~xo-Hydrdxy- 9-chlor" - ll-anti-methylamlno-berLzoCb) '■■■ bicycio£3r 3^ i')nönen j'""""·"
4-GXO-HyOrOXy-S-OhIOr- -9-nitro-li- antl-methylamino-benzo (b)~ ; blcyclo[3f3Yl]nonen. ; ' _ j ' ■'■_
Beispiel 7 8-ßroni -/+-exo-hydroxy-ii-anti-metliylamino-benzo-
' (b)bicyclo/3,3,i7noneii-HCl " ■
Ein Gemisch von 4-exo-Benzoyloxy-8-brom -benzo(b)bicyclo-Z3,3»l7nonen-t1-ön (6 g)Und S-Methyl-formainid (18 ml) in Ameiserisäure (9 ml) wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt," mit Wasser verdünnt"und mit Zn-Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei man eine gelbe gummiartige Substanz erhielt, die mit MethylendiChlorid extrahiert wurde. Die Methylendichloridauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einer braunen, gummiartigen Substanz (5,97 g) eingedampft. Der Gummi (5,97 g) wurde in Äthanol (120 ml) gelöst und mit 1On Kaliumhydroxidlösung (12 ml) 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Salzlösung verdünnt und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man das rohe Amin als orange-farbenen Gummi (4,23 g) erhielt, der in Methylendichlorid gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff gas in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Methanol-Äther erhielt man reines 4-exo-Hydroxy-8-brom -11-anti-methylamino-
,-ppi-py»~j Qcp
benzo(b)bicyclo/3,3,1/nonen-hydrochlorid als/Kristalle (1,30 g) Fp. 264 bis 27O°U.
Beispiel 8 4-exo-Acetoxy-8-chlor -H-anti-methylamino-benzo-(b)bicyclo/3,3,1/nonen-HCl
../19
26187?]
Eine Lösung von 4-exo-Hydroxy-8-chlor·;-Iibenzoibjbicyclo/^^,^^11811 (4 g) in einem Gemisch von Perchlorsäure (6 ml), Essigsäureanhydrid. (10. ml) und Eisessig (20 ml) wurde eine Stunde stehengelassen. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen, festes Kaliumcarbonat zugegeben bis die Lösung alkalisch war und das Produkt in Methylendichlorid extrahiert, zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 4-exo-Acetoxy-8-chlor 11-anti-methylamino-benzo(b)bicyclo/3,3,1_7nonen (4,7 g) als Gummi. Das Produkt wurde in Methylendichlorid gelöst und durch mit Säure gewaschene Tonerde filtriert. Das Eluat wurde eingeengt und eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther zugegeben, um das Hydrochlorid (3,65 g) auszufällen. Beim- Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat erhielt man 4~exo-Acetoxy-8-chlor -11-anti-methylamino-benzo-(b)bicyclo/3,3,il7nonen"-iiydrochlorid als Prismen (3»1 g) Fp. 2560C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1 4-exo-Acetoxy--8-chlor -ll-anti-aminc-benzo (b) bicyclo[ 3^.3,1] —
nonen- HCl, Fp- 256°C;
4-endo-Acetoxy-8-chlor -ll-anti-amino~benzc(b)bicyclo[3^3^l]~
nonenu HGl, Fp- 2 ?9-_263°C;
4-exo-Acetoxy~8,9-dichlor -ll~anti-methylaxnino-benzo(b)bicyclo[3r3.,l]non€n -HCl, Fp. 247-253°C. ■
Beispiel 9 4-exo-Benzov_loxy-8-chlor -11-anti-amino-benzo-(b)bicyclo/.3,3 ,iJnonen-HCl
Benzoylchlorid (2,3 ml) wurde zu einer Lösung von 4-exo-Hydroxy-S-chlor -11-anti-amino-benzo(b)bicyclo/3,3, i/nonen (4,8 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) zugetropft und das Gemisch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Es wurde festes Natriumcarbonat zugegeben
../20
B d 9 R 4 ß / 1 Π 8
bis das Gemisch alkalisch war und das Produkt in Äthylaeetat extrahiert. Der Auszug wurde mit 2m NaOH und Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei ein Gummi (5 g) entstand. Beim Umkristallisieren aus Äther erhielt man 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor -11-anti-amino-benzo(b)bicyclo/3,3»jL7nonen (3»2 g).
Bei Behandlung des kristallinen Produktes in Methylendichlorid mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther erhielt man 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor -11-antiamino-benzo(b)bicyclo/3,3,l7nonen-HCl Fp. 213 bis 220°C.
Beispiel 10
Durch Behandlung der 4-Hydroxy-11 -amino- und 11-!»!ethylamino-Verb indungen mit den entsprechenden Acylhalogeniden wurden die folgenden Verbindungen ähnlich Beispiel 9 hergestellt.
^exo-Benzoyloxy-S-chlor —ll-anti-methylamlno-berizo(b)bi-
cyclo[3r37l]nonen -HCl.
4-exo-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-8-chlor· <-ll-anti-amino-
benzo(b)bicyclo[3r3rl]nonen- KCl. A-endo-Benzoyloxy-S-methoxy-ll-syn-methylamino-benzo (b) — blcyclo[3r3jl]nonen -HCl.
A-Gxo-Banzoyloxy-S-bromo-ll-anti-annino-benzoCbJbicyclo — [3r3?l]nonen -HCl.
Beispiel 11 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor.--11 -anti-dimethyl-
amino-benzo (b) bicyclo/3,3,1.7nonen-HCl
Eine Lösung von 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor —11-bJbicyclo/^^jJLZ^onen (16,6 g) in einem Gemisch von Ameisensäure (16,6 ml) und Formalin (15,5 ml) wurde zwei Stun den unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und ein Überschuß von Kaliumbicarbonatlösung zugegeben und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser neutralLgewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus
../21
Äther umkristallisiert. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor 11-anti-ä.imethylamino-t)enzo(t))'bicyclo/'3,3,ii7nonen (16,2 g), Fp. 133,5 bis 135°C. Das Produkt -wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei das Hydrochlorid entstand, Pp. 248 bis 2730C.
Die gleiche Verbindung wurde erhalten durch Erhitzen eines Gemisches von 4-exo-Benzoyloxy-8,9-dichlor-benzo(b)~ bicyclo/5,3, ^nonen-H-on mit Dim ethyl formamid in Ameisen-
,Weise
säure unter Rückfluß auf ähnliche/wie in Beispiel 7 beschrieben.
Beispiel 12 · 4-Hydroxy-11-dimethylamino-benzo(b)bicyclo-
Zi7
Ausgehend von dem gewünschten 4-Hydroxy-1i-amino-benzo(b)-bicyclo/3,3,1<7nonen, das am Phenylring nicht substituiert oder durch 8,9-Dichlor, 8-Methoxy, 8-Hydroxy, 9-Chlor, 8-Chlor bzw. 8,1O-DiChIOr substituiert war, wurden die folgenden 11-Dirnethylamino-Verbindungen auf die oben, beschriebene* Weise hergestellt. . .
4-exo-hydroxy-11-änti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3 r 3^l]~
nonen -HCl,
4-exo- Hydroxy-8-methoxy-ll-anti—dimethylamino-benzo(b)—
bicyeloCSjS^lJnonen -HCl,
4-endo- t^drpxy-8,9-dichlor -11-anti-dimethylamino-benzo—
Cb)^iCyCIo[SyS7lJTionen -HCl,
4-endo- fj/droxy-8, 9-dichlor -ll-syn-dimethylamino-benzo (b) —
bicyclotSySjljnonen -HCl,
4(exo),8-Dihydroxy-ll-anti-dimethylamino-benzo Cb)bicyclo ^
[31 3 T1 j nonen - HCl,
4-exo~Hydroxy-8-chlör -11-anti—dimethylamino-benzo(b)—
bicyclo [ 3.? 3^ 1 ] nonen - HCl,
4*endo-Hydroxy-8-chlor -ll-anti-dimethylamino-benzoCb)*- bicyclo[3 r 3 j 1]nonen - HCl,
.-./22
ORIGINAL INSPECTED
4-endo-Hydroxy-8-chlor -ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bi-
cyclo[3r37l]nonen-HCl,
4-exo-Hydroxy-9-chlor —11-anti-dimethylamitio-benzo (b)bi-
cyclo[3T3^l]nonen-HCl,
4-exo-Hydroxy-S,10-dichlor -ll-syn-dimethylamino-benzo—
(b)bicyclo[3r3;l]nonen-HCl. '
Beispiel 13 4-exo-Acetoxy-8,9-dichlpr -11-anti-dimethyl-
amino-benzo (b)bicyclo/3,3, J^nonen-ECl
Acetylierung von 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor -11-antidimethylamino-benzo(b)bicyclo/3,3,27n-onen (4,0 g) mit Essigsäxireanhydrid (8 ml) vaxd Pyridin (8 ml) bei Raumtemperatur ergab 4-exo-Acetoxy-8,9-dichlor-11-anti-dimetiiylamino-benzo-(b)bicyclo/3,3,i7nonen (4„4 g), Fp. 122,5 Ms 1240C,
Diese Substanz wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei das Hydrochlorid entstand, Fp. 234 bis 2790C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise acyliert.
4-endo-Acetoxy-e,9-dichlor -11-anti-dimethylamino-benzo(b>
bicyclo[3T3flJnonen—HCl;
4-exo-Phenylacetoxy-8,9-dichlor -11-anti—dimethyIamino-
benzo(b)bicyclo[3f3yl]nonen -HCl; 4—exo-.ßenzoyloxy-8, 9—dichlor —11—anti—dimethyramlno—benzo—
4-exo-"Heptanoyloxy-8T 9-dichlor -11-anti—dimethylaminobenzo (b)bicyclo[3 T 3?1]nonen—HCl;
4—exo- ( 2, 2-Diinethylpropionyloxy) -8, 9-dichlor —11—an tidimethyl amino-ben zo (b)bicyclo[ 3 , 3 Tl Jnonen -.HCl..
../23
809 8 46/1064 ORIGINAL INSPECTiD °"" * ~
Beispiel 14 Ester von 4-Hydroxy-11-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo/3,3,1/nonenderivaten
Ausgehend von dem gewünschten 4-Hydroxy-H-dimethylamino-■benzo(b)bicyclo/5,3,V7nonen, das am Phenylring nicht substituiert oder durch 8-Methoxy, 8-Brom, 8-Chlor bzw. 8-Methyl substituiert war, wurden die folgenden Ester von 4-Hydroxy-11-dimethylamino-Verbindungen auf die oben beschriebene Weise hergestellt.
4-exo-Acetoxy-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3f3?l]-nonen -HCl.
4-exo Benzoyloxy-11-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3,3,1]-nonen -HCl.
4-exo- (2,2, -Dimethy lpropionyloxy)-11-anti-dimethyiamino-benzo-(b)bicyclo[3f3,l]nonen.-HCl.
4-exo-(1-Phenylpropionyloxy)-11-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[3r3.,l]noner» -HCl.
4-exo-Cinnamoyloxy-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo—
[3,3Tl]nonen- HCl.
4-exo~3)ecanoylcxy-ll-anti-diniethylamino-benr,o(?c)b:.cyclo[3r3;l]—
nonen ·—HCl,
4— exo -Acetoxy-8-bromo-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo~
L3r3,l]nonen~HCl;
4-endo-Benzoyloxy-8-chlor -ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bl-
cyclo[3^371]nonen—.HCl.
4-exo-(2,2-J?imethylpropionyloxy)-8-chlor -11-anti-dimethyl-
amino-benzö(b)bicyclo[373^l]noner: — HCl. 4-endo-^£,enzoyloxy-8-chlor -'ll-anti-dimGthylamino-benzoibroicyclo-·
[3,3jl]nonen--HCl.
4-exo-Acetoxy-8-chlor -11-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo-[3,3y1]nonen—HCl.
4-exo-&enzoyloxy-8-chlor. -11-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[3t3,l]nonen. -HCl.
../24 46/1064
Beispiel 15 4-exo-Acetoxy-1i-anti-acetamido-benzo(b)-
bicyclo/3,3, ijnonen
4-exo-Hydroxy-11 -anti-amino-benzo (bjbicyclo/j, 3 ,jfjnonen (20 g) wurde in Essigsäureanhydrid (40 ml) suspendiert und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt 4-exo-Acetoxy-ii-anti-acetamido-benzo-(b)bicyclo/3,3,l7nonen (12,6 g), Fp. 213 bis 214°C.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt mit Phenylpropionylchlorid:
4-exo-phenylpropionyloxy-ll-anti-phenylpropionylarnido-benzo-
(b)bicyclo[3.3;1Jnonen,
4-exo-fropionyloxy-ll-anti-propionylamido-benzo(b)bicyclo-[3t3.l]nonen,
Eine Suspension von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-11-anti·
amino-benzo(b)bicyclo/3>,3,,l7norien in Essigsäureanhydrid er gab unter Rühren auf die oben beschriebene V/eise 4-exo-Benzoyloxy-S-chlor-11 -anti-acetamido-benzo (b )bicyclo/3»3 > 1., nonen.
Ein Gemisch von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-11-anti-aminobenzo (bjbicyclo/^)3,i/nonen und Benzoylchlorid in Toluol ergab unter Rühren 4-exo-Benzoyloxy-S-chlor-H-anti-benzoylamido-benzo (b )bicyclo/3,3 ,,l7nonen.
Beispiel 16 4-exo-Hydroxv-11-anti-äthylamino-benzo(b)-
~ J*s3,37nonen-HC1
Zu einer Suspension von LiAlH^ (3,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine heiße Suspension von 4-exo-Acetoxy-11-anti-acetamido-benzo(b)bieyclo/3,3,l7nonen (12,5 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Dioxan (300 ml) zugegeben und das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Llthiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört, das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit
609846/1064
../25
einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt und der entstehende Feststoff aus Methan-Äther umkristallisiert. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-11-anti-äthylamino-benzo(b)-bicyclo/3f3fi7nonen-hydrochlorid (12 g), Fp. >265°C.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
4-exo-Wdroxy-ll-anti-phenylpropylamino-benzo(b)bicyclo[3,3 r1}-nonen -HCl,
4-exo-(\ydroxy-ll-anti-propylamino-benzo (b) bicyclo[ 3 r 3. ljnonen, 4-exo- ^ydroxy-8-chlor -^tnylamino-benzo (b)bicyclo[ 3 ? 3? 1 ]nonen? 4-exo-\\ydroxy-8-chlor — ll-anti-cyclopropylmethylamino-benzoCb)-
bicyclo[ 3,3 7 ljnonen·^
4-exo-^ydroxy-8-chlor -ll-anti-p-hydroxyphenothylamino-benzo^· (b)bicyclo[3;3.l]nonen„
Beispiel 17 4-exo-Hydroxy-11-anti-N-methyl-N-(3-methyl-but-2-enyl )-amino-benzo (b )bicyclo/_3»3tlJnonenhydrochlorid ""
Zu einer Suspension von 4-exo-Hydroxy-ii-anti-methylamino-benzoibJbicyclo/B^,!/11011611 (5,5 g) und Kaliumbicarbonat (5,0 g) in Dimethylformamid (10 ml) und Methylenchlorid (1 ml) wurde unter Rühren eine Lösung von 1-Brom~3-methyl-but-2-en (5,5 ml) in Dimethylformamid (10 ml) zugetropft, v/obei das Gemisch auf Raumtemperatur gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das über Tonerde chromatographiert wurde. Beim Eluieren mit Benzol erhielt man ein Öl (5 g)» das in Äther gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt wurde. Der entstehende Feststoff wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-11-anti-N-rnethyl--N-(3-methyl-but-2-enyl)-amino-benzo-(b^icyclo/^^l/nonen-hydrochlorid (3,1 g), Fp. 258 bis 259 C*
e-0 98 46/106 4 *'/26
26187?!
Beispiel 18
Auf analoge Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden verschiedene Benzo(b)bicyclo/3>j3,.i7nonenderivate hergestellt durch Umsetzung von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo-/3»3».l7rionen~11-on mit dem gewünschten Amin der Formel III in Gegenwart von Ameisensäure oder dem Aminsalz von Ameisensäure in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder nicht gelöst. Auf diese Weise wurden hergestellt:
4-exc~£.enzoyl-8-chlor -ll-anti-morpholino-benzo(b)bicyclo—
4-exo-Senzoyl-8-chlor -11-anti-piperidino-bonzoCb)bicyclo—
4-exo-3enzoyl-8-chlor -ll-anti-pyrrolidino-benzoCb)— bicyclo[3 r 3.1]nonen.
Beispiel 19
Verschiedene 4-Hydroxy-benzo(b)bicyclo/3>3,J.7nonen-11-oximderivate wurden reduziert mit Natrium in Isopropanol unter Bildung der entsprechenden primären Amine I. Die Oxime wurden erhalten durch Umsetzung von 4-(endo-oder exo)-Benzoyl oxy-benzo(b)bicyclo/3>3,j7nonen~^~on~<ieriva"':en m^ Hydroxylamin-HCl in Natriumhydroxid und Äthanol. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;
4_exo-Wydroxy-S-Tiethoxy-ll-anti-amiro-b'=r.r.o(b.''"r--.ryc" ο 3 r 3? 1 j —
nonen -HCl, fp. 256-253° C,
4_exo-\\ydroxy-S,9-dichlor -ll-anti-amino-be^.zo (b) bicyclo [373.?1 inonen- HCl, Pp. 286-300° C,
4_exo-V\ydroxy-ll-anti-aminc—ben-o (b)bicyclo 3 ? 3-r 1 jnonen -HCl. -Sublimation > 265° C.
../27 6Ό9846/1064
Beispiel 20
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt durch Erhitzen der entsprechenden Ausgangsketone in einem Gemisch von Ameisensäure und Formamid oder Dimethylformamid unter Rückfluß.,
4-exo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chlor· -ll-anti-formamido-benzo(b)""
bicyc.lo[3T Ί· T .1 Jnor.^n - !!CI, Fp. ?C9-?.7?° Γ: 4-exo-p.Nitrobenn;oyloxy-8-nitro-9-cnlor -11—anti—forraamido-
benzo(b)bicycloL3;37l jnonen-- HCl, . Fp. 2 76-2 79 02^rS-); 4-exo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chlor -10-nitro-ll-antiformamido—benzo (b)bicyclo|_ 3. 3.1 jnonen -HCl, Fp.
253-262° C (Zera) ;
4-endo-p.i)Iitrobenzoyloxy-8-nitro-9-chlor -11-antiformamido-benzo(b)bicyclO!_3,3,1 jnonen-HCl, Fp.
229-231° C;
4-exo-Hydroxy—8-chlor -9—nitro-11-anti-formaroido-benzo(b)'"
bicyclo^3,3,1jnonen- HCl, Fp. 248° C; 4-exo-jyi,ethoxy— 8-chlor· -11—anti-dimethylamino-benzo (b) —
bicyclotS,3.1jnonen. (Öl) ; 4-exo-Hydroxy-8-t.butyl-ll-anti-dimethylaiTiino-benzo(b)—
bicyclo^3,3^1jnone: (Öl) ;
4-exo-Decanoyloxy-8-chlor -ll-anti-dimethylamino-benzoCb)— bicycloi_3.3. ljnonen -HCl.
../Patentansprüche
&W/ ro'6 4
BAD ORIGINAL

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    in der R^ und R~ jeweils ein Wasserstoffatom, 1 " eine. C^- bis C5- Alkylgruppe, C-j- bis Cg- Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe oder R. und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeuten, R-, eine freie, verätherte oder, veresterte Hydroxygruppe und X und Y jeweils ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, CF^-Gruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Stickstoffoxid dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R^ jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R^5 eine Hydroxy- oder niedere aliphatische oder phenylaliphatisehe Acyloxygruppe und X oder Y ein Halogenatom und das andere ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeuten sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.
    609 8Ά6/1064
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen FormeljT
    ff
    in eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe überführt und anschließend gegebenenfalls
    a) die so erhaltene Verbindung, in der R^ oder R2 eine Formylgruppe ist, hydrolysiert oder reduziert und/oder
    b) die so erhaltene Verbindung, in der R, eine Hydroxygruppe und/öder R^ oder Rp ein Wasserstoffatom bedeutet mit einem Acylierungsmittel acyliert und/oder
    c) die so erhaltene Verbindung, in der R. oder R2 ein Wasserstoffatom ist (ar) alk (en)-yliert mit Hilfe einer direkten (Ar) Alk (en)-ylierung oder über eine Acylierung und anschließende Reduktion der Acylgruppe und/oder
    d) die so erhaltene Verbindung, in der X. oder Y eine Methoxygruppe bedeutet, zu der entsprechenden Hydroxysubstituierten Verbindung hydrolysiert und/oder
    e) die so erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch geeignetes Salz oder Stickoxid umwandelt und
    gegebenenfalls vor oder nach diesen Umsetzungen die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereoisomeren und/oder einzelnen optischen Antipoden auftrennt.
    609846/1064'
    ORIGINAL INSPECTED
DE2618721A 1975-04-29 1976-04-28 Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten Expired DE2618721C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB17846/75A GB1549172A (en) 1975-04-29 1975-04-29 Benzobicyclononene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2618721A1 true DE2618721A1 (de) 1976-11-11
DE2618721C2 DE2618721C2 (de) 1986-06-05

Family

ID=10102255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2618721A Expired DE2618721C2 (de) 1975-04-29 1976-04-28 Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS51131868A (de)
AU (1) AU501107B2 (de)
BE (1) BE841244A (de)
CA (1) CA1077954A (de)
CH (2) CH628612A5 (de)
DE (1) DE2618721C2 (de)
DK (1) DK187076A (de)
FI (1) FI64573C (de)
FR (1) FR2309218A1 (de)
GB (1) GB1549172A (de)
HU (1) HU176463B (de)
IE (1) IE44118B1 (de)
LU (1) LU74856A1 (de)
NL (1) NL7506408A (de)
SE (1) SE433744B (de)
ZA (1) ZA762359B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
GB8606061D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Akzo Nv Tricyclic amino compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2159324A1 (de) * 1970-12-03 1972-06-15 American Home Prod Benzobicycloalkanamine und ihre Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2159324A1 (de) * 1970-12-03 1972-06-15 American Home Prod Benzobicycloalkanamine und ihre Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Med.Chem., 16, 1973, 595-599 *

Also Published As

Publication number Publication date
BE841244A (fr) 1976-10-28
DE2618721C2 (de) 1986-06-05
FR2309218B1 (de) 1978-08-25
CA1077954A (en) 1980-05-20
FR2309218A1 (fr) 1976-11-26
HU176463B (en) 1981-03-28
JPS6154776B2 (de) 1986-11-25
CH628612A5 (en) 1982-03-15
GB1549172A (en) 1979-08-01
CH632985A5 (en) 1982-11-15
ZA762359B (en) 1977-04-27
FI64573B (fi) 1983-08-31
NL7506408A (nl) 1976-11-02
JPS51131868A (en) 1976-11-16
LU74856A1 (de) 1977-01-12
AU501107B2 (en) 1979-06-14
FI761189A (de) 1976-10-30
FI64573C (fi) 1983-12-12
IE44118B1 (en) 1981-08-26
SE7604861L (sv) 1976-10-30
DK187076A (da) 1976-10-30
IE44118L (en) 1976-10-29
SE433744B (sv) 1984-06-12
AU1328976A (en) 1977-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760372C2 (de)
EP0674638B1 (de) Substituierte triole
DE3002367A1 (de) 2-substituierte trans-5-aryl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
CH633249A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
DE2514673C2 (de) Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel
DE2855064C2 (de) 2-Aminomethyl-6-jodphenol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2618721A1 (de) Benzo(b)-bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu nonene und verfahren zu deren herstellung
DE2420964A1 (de) Aminsubstituierte tetracyclische verbindungen
DE2747987C2 (de)
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE1967178C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten
DE1949793A1 (de) Neue Indanderivate und deren Herstellung
US3812135A (en) Pyrroloindole and pyridoindole derivatives
DE2238941A1 (de) Verfahren zur herstellung von bestimmten indolbenzazepinderivaten
DD251289A5 (de) Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung
AT263014B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenanthridinderivaten, deren Salzen und optisch isomeren Formen
DE1643265C3 (de) Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen
DE2606789A1 (de) Oxoindanylpropionsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
AT201580B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, sekundärer Amine
DE1793521A1 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen
AT276381B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
DE1815450C (de) Spiro(4,5)decanverbindungen
AT363094B (de) Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und deren salzen
AT266833B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-[4-Oxo-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-piperidinen sowie von deren Säureadditionssalzen
AT339277B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 11-amino-benzo(b) bicyclo (3,3,1)nona-3,6a(10a)dienen und deren saureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee