CH632985A5 - Process for preparing novel benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonenes - Google Patents
Process for preparing novel benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonenes Download PDFInfo
- Publication number
- CH632985A5 CH632985A5 CH930780A CH930780A CH632985A5 CH 632985 A5 CH632985 A5 CH 632985A5 CH 930780 A CH930780 A CH 930780A CH 930780 A CH930780 A CH 930780A CH 632985 A5 CH632985 A5 CH 632985A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-nonene der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of new benzo- (b) -bicyclo- [3,3, l] -nenenes of the general formula I.
[I] [I]
3 3rd
632 985 632 985
in welcher in which
Rj ein Wasserstoffatom, eine (Q-QO-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, Rj is a hydrogen atom, a (Q-QO-alkyl or an optionally substituted aryl (C1-C6) alkyl group, R2 is a hydrogen atom,
R3 eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist und R3 is a free, etherified or esterified hydroxy group and
X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, (C1-C6)-Alkyl-, (Q-Cg^Alkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten und deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Imino-gruppe einer Verbindung der Formel IV X and Y each represent a hydrogen or halogen atom, a hydroxy group, (C1-C6) -alkyl, (Q-Cg ^ alkoxy, nitro, trifluoromethyl or acyloxy group and their salts, which is characterized in that the Imino group of a compound of formula IV
in welcher X, Y und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Alk-oxy-, eine (Ci-C6)-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe bedeutet oder ein Salz davon, reduziert und anschliessend die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt. in which X, Y and R3 have the meaning given above and R4 represents a hydrogen atom, a hydroxy, an alkoxy, a (Ci-C6) alkyl or an optionally substituted aryl (C1-C6) alkyl group or a salt thereof, and then optionally converting the compound thus obtained into a pharmaceutically acceptable salt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Aktivitäten, insbesondere anorektische (appetitzügelnde) Aktivität. Ausserdem ist die Toxizität der Verbindungen sehr gering. The compounds of the general formula I have valuable biological activities, in particular anorectic (appetite suppressing) activity. In addition, the toxicity of the compounds is very low.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung eines Ketons der Formel II The compounds of formula IV can be prepared by reacting a ketone of formula II
in welcher X, Y und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären Amin oder mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminalkyläther unter alkalischen Bedingungen auf eine für die Herstellung von Iminen oder Oximen übliche Weise. in which X, Y and R3 have the meaning given above, with a primary amine or with hydroxylamine or a hydroxylamine alkyl ether under alkaline conditions in a manner customary for the preparation of imines or oximes.
Die Reduktion des Amins der Formel IV kann unter milden Reaktionsbedingungen mit Hilfe von Standardverfahren zur Reduktion einer Iminogruppe durchgeführt werden. Zum Beispiel kann die Reduktion durchgeführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Pt oder PtOz, mit einem Metallhydrid, besonders komplexen Metallhydriden, die abgeleitet sind von Aluminium oder Bor, wie Lithiumaluminiumhydrid, gelöst oder suspendiert in einer geeigneten Flüssigkeit, wie Äther, mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in einer geeigneten Flüssigkeit, wie Äther, Benzol oder Alkohol oder mit Natriumamalgam oder Zinkstaub in beispielsweise Natriumhydroxid. Die Reaktion kann gleichzeitig zu einer Abspaltung der 4-Äther- oder der 4-Ester-gruppe unter Bildung des entsprechenden 4-Alkohols führende nach dem angewandten Reduktionsmittel. The reduction of the amine of formula IV can be carried out under mild reaction conditions using standard methods for reducing an imino group. For example, the reduction can be carried out by hydrogenation in the presence of a suitable catalyst, such as Raney nickel, Pt or PtOz, with a metal hydride, especially complex metal hydrides derived from aluminum or boron, such as lithium aluminum hydride, dissolved or suspended in a suitable liquid , such as ether, with an alkali metal, preferably sodium, in a suitable liquid, such as ether, benzene or alcohol, or with sodium amalgam or zinc dust in, for example, sodium hydroxide. The reaction can simultaneously lead to a cleavage of the 4-ether or the 4-ester group with the formation of the corresponding 4-alcohol after the reducing agent used.
Nach der Reaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können weitere Reaktionen durchgeführt werden zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein Salz oder Stickstoffoxid oder zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I. After the reaction to prepare the compounds of formula I, further reactions can be carried out to convert a compound of formula I into a salt or nitrogen oxide or to convert a compound of formula I into another compound of formula I.
So ist es möglich, einen an dem Phenylkern vorhandenen Substituenten in einen anderen Substituenten, der unter die Definition von X und/oder Y fällt, umzuwandeln. Zum Beispiel kann eine Methoxygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, z.B. durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridinhydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr: eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe auf übliche Weise. It is thus possible to convert a substituent present on the phenyl nucleus into another substituent which falls under the definition of X and / or Y. For example, a methoxy group can be converted to a hydroxyl group, e.g. by treatment with molten pyridine hydrochloride in the absence of a solvent or by hydrolysis with HBr: a hydroxy group can be converted to an alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group in a conventional manner.
Die am Stickstoffatom unsubstituierten oder monosub-stituierten erfindungsgemässen Amine (Rx und/oder R2 = Wasserstoff) können (ar)alkyliert werden auf übliche Weise, z.B. durch Umsetzung der Verbindung mit einem (Ar)-alkylhalogenid oder durch Acylierung der Verbindung mit anschliessender Reduktion der Carbonylgruppe. The amines (Rx and / or R2 = hydrogen) according to the invention which are unsubstituted or monosubstituted on the nitrogen atom can be (ar) alkylated in a customary manner, e.g. by reacting the compound with an (Ar) alkyl halide or by acylating the compound with subsequent reduction of the carbonyl group.
Zur Einführung von Methylgruppen an dem Stickstoffatom können das bekannte Verfahren nach Eschweiler-Clar-ke (Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschliessende Reduktion mit z. B. Natriumcyanoborhydrid vorzugsweise angewandt werden. For the introduction of methyl groups on the nitrogen atom, the known method according to Eschweiler-Clar-ke (reaction with formaldehyde and formic acid) or the reaction with formaldehyde or halogen formate esters and subsequent reduction with, for. B. sodium cyanoborohydride are preferably used.
Ein N-Acylderivat der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann vorzugsweise erhalten werden durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, bei der zumindest eine der Gruppen Rj und/oder R2 ein Wasserstoffatom ist, auf übliche Weise unter Anwendung eines Anhydrides oder Säurehalogenides. An N-acyl derivative of the compounds obtained according to the invention can preferably be obtained by acylating a compound of the formula I in which at least one of the groups Rj and / or R2 is a hydrogen atom, in a customary manner using an anhydride or acid halide.
Derartige Acylierungen von 4-Alkoholderivaten I (R3 = OH) führen zur gleichzeitgen Veresterung der 4-Hydroxygruppe. Such acylations of 4-alcohol derivatives I (R3 = OH) lead to the simultaneous esterification of the 4-hydroxy group.
Ein O-Acylderivat (R3 = Acyloxy) der neuen Verbindungen, bei denen die primäre oder sekundäre Amingruppe unverändert bleibt, kann hergestellt werden durch Behandlung des Amins I, bei dem R3 = OH ist, mit einem Acylierungs-mittel, wie einem Säurehalogenid oder Anhydrid in Gegenwart einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure. An O-acyl derivative (R3 = acyloxy) of the new compounds in which the primary or secondary amine group remains unchanged can be prepared by treating the amine I in which R3 = OH with an acylating agent such as an acid halide or anhydride in the presence of a strong acid such as trifluoroacetic acid or perchloric acid.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen sind bekannte Standardverfahren. Soweit spezielle Reagenzien für diese zusätzlichen Umwandlungen erwähnt worden sind, ist es selbstverständlich, dass diese Reagenzien durch andere in der organischen Chemie bekannte Reagenzien, die eine ähnliche Wirkung wie die angegebenen besitzen, ersetzt werden können. All of these additional conversions are known standard procedures. Insofar as specific reagents for these additional conversions have been mentioned, it goes without saying that these reagents can be replaced by other reagents known in organic chemistry which have a similar effect to those indicated.
Die Herstellung des als Ausgangsverbindung für die er-findungsgemässe Synthese einer Verbindung der Formel I verwendeten Ketone II ergibt ein Gemisch, bestehend aus zwei Enantiomeren der Formel II, bei denen die 4-Alkohol-oder Estergruppe sich in exo-Stellung befindet, und zwei Enantiomeren der Formel II, bei denen sich die 4-Alkohol-oder Estergruppe in der endo-Stellung befindet. Die Exo-Enantiomeren können von den endo-Enantiomeren durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Jedes der so erhaltenen racemischen Gemische II kann als solches weiter verwendet werden und dann gegebenenfalls nach Umwandlung in die racemische Verbindung I optisch aufge5 The preparation of the ketone II used as the starting compound for the synthesis of a compound of the formula I according to the invention results in a mixture consisting of two enantiomers of the formula II in which the 4-alcohol or ester group is in the exo position and two enantiomers of the formula II, in which the 4-alcohol or ester group is in the endo position. The exo-enantiomers can be separated from the endo-enantiomers by crystallization or chromatography. Each of the racemic mixtures II thus obtained can be used as such and then optionally optically after conversion into the racemic compound I5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
632 985 632 985
spalten werden, oder es kann zunächst aufgespalten werden und dann in ein optisch aktives Endprodukt der Formel I umgewandelt werden. be split, or it can first be split and then converted into an optically active end product of formula I.
Die Reduktion des Imins der Formel IV führt ein weiteres Asymmetriezentrum ein und führt zu einem Gemisch von zwei Diastereomeren I, bei denen die Aminogruppe in synoder anti-Stellung, bezogen auf den Benzolring, vorliegt. Diese einzelnen diastereomeren Formen können von dem Gemisch auf übliche Weise isoliert werden, z.B. durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. The reduction of the imine of the formula IV introduces a further center of asymmetry and leads to a mixture of two diastereomers I in which the amino group is present in the synodic or anti position, based on the benzene ring. These individual diastereomeric forms can be isolated from the mixture in a conventional manner, e.g. by column chromatography, preparative thin layer chromatography and / or fractional crystallization.
Die Herstellung der Diastereomeren, Enantiomeren und deren Gemische fallt ebenfalls unter die Erfindung. The preparation of the diastereomers, enantiomers and mixtures thereof also falls under the invention.
Die neuen Verbindungen der Formel I können von dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden, je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird. Die pharmazeutisch geeigneten Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2S04, H3PO4, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure usw. The new compounds of formula I can be isolated from the reaction mixture in the form of a pharmaceutically acceptable salt, depending on the conditions under which the reaction is carried out. The pharmaceutically suitable salts can also be obtained by treating the free base of the formula I with an organic or inorganic acid, such as HCl, HBr, HJ, H2S04, H3PO4, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, Benzoic acid, ascorbic acid, etc.
Der Ausdruck «Alkylgruppe», wie er für die Definition von X, Y, Rj und R2 der Formel I angewandt wird, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder nicht-verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl- oder Hexylgruppe. Das Gleiche trifft für die Alkylgruppen zu in dem Ausdruck «Alkoxygruppe», wie er zur Definition von X und Y angewandt wird. The term “alkyl group” as used for the definition of X, Y, Rj and R2 of the formula I means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon chain with 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n -Propyl, n-butyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, cyclopentyl or hexyl group. The same applies to the alkyl groups in the expression "alkoxy group" as used to define X and Y.
Der Ausdruck «Alkenylgruppe», wie er zur Definition von Rj und R2 bei der Formel I angewandt wird, bedeutet eine ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Vi-nyl-, Allyl- und 3-Methyl-but-2-enylgruppe. The term "alkenyl group" as used to define Rj and R2 in Formula I means an unsaturated branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl, allyl and 3-methyl-but- 2-enyl group.
Unter «Halogenatom» ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom zu verstehen. “Halogen atom” is preferably a chlorine or bromine atom.
Unter einer «Aralkylgruppe», wie sie zur Definition von Ri und R2 angegeben ist, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die durch mindestens eine aromatische Gruppe substituiert ist, vorzugsweise eine Phe-nylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und die Phenylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxy-gruppen (1 bis 4C) substituiert sein kann, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, 1-Methyl-l-phenyläthyl-, o-, m- oder p-Anisyl-, o-, m- oder p-Chlor-benzyl-, Veratryl-, o-, m- oder p-Methylphenäthyl- oder o-, m- oder p-Hydroxyphenäthylgruppe. An “aralkyl group”, as given for the definition of R 1 and R 2, is to be understood as an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms which is substituted by at least one aromatic group, preferably a phenylalkyl group in which the alkyl group 1 to 4 Has carbon atoms and the phenyl group can be substituted by one or more halogen atoms, lower alkyl groups or lower alkoxy groups (1 to 4C), such as a benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, 1-methyl-l-phenylethyl, o-, m- or p-anisyl, o-, m- or p-chloro-benzyl, veratryl, o-, m- or p-methylphenethyl or o-, m- or p-hydroxyphenethyl group.
Eine «Acylgruppe», wie sie zur Definition von Rx und R2 angegeben ist, bedeutet eine Gruppe, die abgeleitet ist von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Die aliphatischen Carbonsäuren umfassen vorzugsweise Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschliesslich solche mit einem carbocyclischen Ring und besonders solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valerian-säure, Hexansäure, Heptansäure, Trimethylessigsäure, Cy-clopentan- oder Cyclohexancarbonsäure. Die araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren umfassen nicht-sub-stituierte sowie substituierte araliphatische oder aromatische Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders die gegebenenfalls substituierten Phenyl-carbonsäuren und gegebenenfalls substituierte Phenylalkyl-carbonsäuren, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wie Benzoesäure, o-, m- oder p-Toluolsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessig-säure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure, p-Nitrobenzoesäure usw. An “acyl group” as given for the definition of Rx and R2 means a group which is derived from an aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acid. The aliphatic carboxylic acids preferably include acids with 1 to 18 carbon atoms including those with a carbocyclic ring and especially those with 1 to 8 carbon atoms, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, hexanoic acid, heptanoic acid, trimethyl acetic acid, cyclopentane or Cyclohexane carboxylic acid. The araliphatic or aromatic carboxylic acids include unsubstituted and substituted araliphatic or aromatic carboxylic acids having preferably 1 to 18 carbon atoms, especially the optionally substituted phenylcarboxylic acids and optionally substituted phenylalkylcarboxylic acids in which the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms and is saturated or saturated or may be unsaturated, such as benzoic acid, o-, m- or p-toluic acid, o- or p-chlorobenzoic acid, p-methoxybenzoic acid, phenylacetic acid, phenylpropionic acid, cinnamic acid, phenylbutyric acid, p-methylphenylacetic acid, p-nitrobenzoic acid etc.
Die Acylgruppe bei den Ausdrücken «Acyloxygruppe» und «veresterte Hydroxygruppe» bei den Definitionen von X, Y und R3 besitzt eine ähnliche Bedeutung. The acyl group in the terms "acyloxy group" and "esterified hydroxy group" in the definitions of X, Y and R3 has a similar meaning.
Die für die Definition von R3 erwähnte verätherte Hydroxygruppe ist vorzugsweise eine aliphatische (1 bis 6C)-Äthergruppe, eine cycloaliphatische (5 bis 10C)-Äthergrup-pe, eine aromatische Äthergruppe, vorzugsweise ein Phenyl-äther, eine araliphatische Äthergruppe, vorzugsweise ein Phenylalkyläther, oder eine heterocyclische Äthergruppe, wie ein Tetrahydropyranyläther. Die Phenylgruppe bei den Phenyl- oder Phenylalkyläthern kann substituiert sein durch Ci-C4-Alkylgrappen, C1-C4-Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Nitrogruppen. The etherified hydroxy group mentioned for the definition of R3 is preferably an aliphatic (1 to 6C) ether group, a cycloaliphatic (5 to 10C) ether group, an aromatic ether group, preferably a phenyl ether, an araliphatic ether group, preferably a phenylalkyl ether , or a heterocyclic ether group, such as a tetrahydropyranyl ether. The phenyl group in the phenyl or phenylalkyl ethers can be substituted by Ci-C4-alkyl groups, C1-C4-alkoxy groups, halogen atoms and / or nitro groups.
Die heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ringe, wie sie bei der Definition von Rj und R2 (zusammen mit dem Stickstoffatom) erwähnt sind, sind abgeleitet von 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Aminen der Formel III, wie Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Imidazol oder Morpholin. The heterocyclic 5- or 6-membered rings, as mentioned in the definition of Rj and R2 (together with the nitrogen atom), are derived from 5- or 6-membered cyclic amines of the formula III, such as pyrrole, pyrrolidine, pyrroline, Piperidine, piperazine, imidazole or morpholine.
Die Stickstoffoxide der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden hergestellt durch Oxidation mit einer Verbindung der Formel I mit H202 oder einer Persäure. The nitrogen oxides of the compounds obtained according to the invention are prepared by oxidation with a compound of the formula I with H202 or a peracid.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze besitzen, wie erwähnt, wertvolle appetithemmende Eigenschaften. Eine lang andauernde orale Verabreichung von Verbindungen der Formel I führt nicht zu einer Gewöhnung bezüglich der anorek-tischen Wirkung. Die Verbindungen der Formel I, besonders die 11-syn-Isomeren I, zeigen darüber hinaus eine massige entzündungshemmende Aktivität. Ausserdem zeigt das gesamte pharmakologische Profil der erfindungsgemässen Verbindungen eine antidepressive Wirksamkeit. As mentioned, the compounds prepared according to the invention and their pharmaceutically suitable salts have valuable appetite-inhibiting properties. Long-term oral administration of compounds of the formula I does not lead to habituation to the anorectic effect. The compounds of formula I, especially the 11-syn isomers I, also show a massive anti-inflammatory activity. In addition, the entire pharmacological profile of the compounds according to the invention shows an antidepressant activity.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können oral, parenteral oder lokal (das letztere im wesentlichen für entzündungshemmende Zwecke) in einer täglichen Dosis von 0,005 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. The compounds obtained according to the invention can be administered orally, parenterally or locally (the latter essentially for anti-inflammatory purposes) in a daily dose of 0.005 to 50 mg, preferably 0.01 to 10 mg / kg body weight.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsstoffen können die Verbindungen der Formel I zu festen Dosiseinheiten verpresst werden, wie Pillen, Tabletten und Dragées, oder in Kapseln abgefüllt werden. In a mixture with suitable auxiliaries, the compounds of the formula I can be pressed into solid dosage units, such as pills, tablets and dragées, or filled into capsules.
Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen der Formel I auch als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden. With the aid of suitable liquids, the compounds of the formula I can also be prepared as injection preparations in the form of solutions, suspensions or emulsions.
Zur topischen bzw. lokalen Verabreichung können die Verbindungen auch in eine Crème oder Salbe eingebaut werden. The compounds can also be incorporated into a cream or ointment for topical or local administration.
Bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind solche der Formel I, bei denen Rx und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und/ oder der Benzolkern durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist und/oder R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere aliphatische Acylgruppe (1 bis 8C) oder eine niedere araliphatische Acylgruppe, wie eine Benzoylgruppe, bedeutet. Preferred compounds prepared according to the invention are those of the formula I in which Rx and R2 each represent a hydrogen atom or a methyl group and / or the benzene nucleus is substituted by one or two halogen atoms and / or R3 is a hydrogen atom, a lower aliphatic acyl group (1 to 8C) or a lower araliphatic acyl group such as a benzoyl group.
Beispiel example
Verschiedene 4-Hydroxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3, l]-no-nen-11-oximderivate wurden reduziert mit Natrium in Iso- Various 4-hydroxy-benzo- (b) -bicyclo- [3,3, l] -no-nen-11-oxime derivatives were reduced with sodium in iso-
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
propanol unter Bildung der entsprechenden primären Amine I. Die Oxime wurden erhalten durch Umsetzung von 4-(endo- oder -exo)-Benzoyloxy-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-no-nen-11-on-derivaten mit Hydroxylamin-HCl in Natriumhydroxid und Äthanol. Auf diese Weise wurden die folgenden 5 Verbindungen hergestellt: propanol to form the corresponding primary amines I. The oximes were obtained by reacting 4- (endo- or -exo) -benzoyloxy-benzo- (b) -bicyclo- [3,3, l] -no-nen-11- on derivatives with hydroxylamine HCl in sodium hydroxide and ethanol. The following 5 connections were made in this way:
632 985 632 985
4-exo-Hydroxy-8-methoxy-11 -anti-amino-benzo-(b)-bicy-clo-[3,3,l]-nonen-HCl, Schmelzpunkt 256 bis 258 °C; 4-exo-hydroxy-8-methoxy-11 -anti-amino-benzo- (b) -bicyclo [3,3, l] non-HCl, melting point 256 to 258 ° C;
4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-11 -anti-amino-benzo-(b)-bicy-clo-[3,3,l]-nonen-HCl, Schmelzpunkt 286 bis 300 °C; 4-exo-hydroxy-8,9-dichloro-11 -anti-amino-benzo- (b) -bicyclo [3,3, 1] non-HCl, melting point 286 to 300 ° C;
4-exo-Hydroxy-ll-anti-amino-benzo-(b)-bicyclo-[3,3,l]-no-nen-HCl, Sublimation > 265 °C. 4-exo-hydroxy-ll-anti-amino-benzo- (b) -bicyclo- [3,3, l] -no-nen-HCl, sublimation> 265 ° C.
s s
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB17846/75A GB1549172A (en) | 1975-04-29 | 1975-04-29 | Benzobicyclononene derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH632985A5 true CH632985A5 (en) | 1982-11-15 |
Family
ID=10102255
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH520676A CH628612A5 (en) | 1975-04-29 | 1976-04-26 | Process for the preparation of novel benzo-(b)-bicyclo-(3,3,1)-nonenes |
| CH930780A CH632985A5 (en) | 1975-04-29 | 1980-12-17 | Process for preparing novel benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonenes |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH520676A CH628612A5 (en) | 1975-04-29 | 1976-04-26 | Process for the preparation of novel benzo-(b)-bicyclo-(3,3,1)-nonenes |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51131868A (en) |
| AU (1) | AU501107B2 (en) |
| BE (1) | BE841244A (en) |
| CA (1) | CA1077954A (en) |
| CH (2) | CH628612A5 (en) |
| DE (1) | DE2618721C2 (en) |
| DK (1) | DK187076A (en) |
| FI (1) | FI64573C (en) |
| FR (1) | FR2309218A1 (en) |
| GB (1) | GB1549172A (en) |
| HU (1) | HU176463B (en) |
| IE (1) | IE44118B1 (en) |
| LU (1) | LU74856A1 (en) |
| NL (1) | NL7506408A (en) |
| SE (1) | SE433744B (en) |
| ZA (1) | ZA762359B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0237125A1 (en) * | 1986-03-12 | 1987-09-16 | Akzo N.V. | Novel tricyclic amino compounds |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1570613A (en) * | 1976-10-27 | 1980-07-02 | Akzo Nv | Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA717697B (en) * | 1970-12-03 | 1973-06-27 | American Home Prod | Benzobicycloalkane amines |
-
1975
- 1975-04-29 GB GB17846/75A patent/GB1549172A/en not_active Expired
- 1975-05-30 NL NL7506408A patent/NL7506408A/en not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-04-21 ZA ZA762359A patent/ZA762359B/en unknown
- 1976-04-21 IE IE837/76A patent/IE44118B1/en unknown
- 1976-04-23 AU AU13289/76A patent/AU501107B2/en not_active Expired
- 1976-04-26 DK DK187076A patent/DK187076A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-04-26 HU HU76AO439A patent/HU176463B/en unknown
- 1976-04-26 CH CH520676A patent/CH628612A5/en not_active IP Right Cessation
- 1976-04-28 FR FR7612634A patent/FR2309218A1/en active Granted
- 1976-04-28 JP JP51049381A patent/JPS51131868A/en active Granted
- 1976-04-28 LU LU74856A patent/LU74856A1/xx unknown
- 1976-04-28 CA CA251,293A patent/CA1077954A/en not_active Expired
- 1976-04-28 DE DE2618721A patent/DE2618721C2/en not_active Expired
- 1976-04-28 FI FI761189A patent/FI64573C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-04-28 SE SE7604861A patent/SE433744B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-04-28 BE BE166540A patent/BE841244A/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-17 CH CH930780A patent/CH632985A5/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0237125A1 (en) * | 1986-03-12 | 1987-09-16 | Akzo N.V. | Novel tricyclic amino compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7604861L (en) | 1976-10-30 |
| DK187076A (en) | 1976-10-30 |
| FR2309218B1 (en) | 1978-08-25 |
| JPS51131868A (en) | 1976-11-16 |
| GB1549172A (en) | 1979-08-01 |
| IE44118B1 (en) | 1981-08-26 |
| LU74856A1 (en) | 1977-01-12 |
| FR2309218A1 (en) | 1976-11-26 |
| DE2618721A1 (en) | 1976-11-11 |
| HU176463B (en) | 1981-03-28 |
| FI64573C (en) | 1983-12-12 |
| SE433744B (en) | 1984-06-12 |
| IE44118L (en) | 1976-10-29 |
| CA1077954A (en) | 1980-05-20 |
| BE841244A (en) | 1976-10-28 |
| JPS6154776B2 (en) | 1986-11-25 |
| FI64573B (en) | 1983-08-31 |
| AU501107B2 (en) | 1979-06-14 |
| CH628612A5 (en) | 1982-03-15 |
| AU1328976A (en) | 1977-10-27 |
| NL7506408A (en) | 1976-11-02 |
| FI761189A (en) | 1976-10-30 |
| DE2618721C2 (en) | 1986-06-05 |
| ZA762359B (en) | 1977-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2654796A1 (en) | POLYOXYGENATED LABDAN DERIVATIVES | |
| DE2314636A1 (en) | PHARMACODYNAMICALLY ACTIVE, BASIC SUBSTITUTED INDANDERIVATES | |
| CH622239A5 (en) | ||
| CH632985A5 (en) | Process for preparing novel benzo[b]bicyclo[3.3.1]nonenes | |
| DE2933636A1 (en) | NEW N-PHENYLINDOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE COMPOUNDS | |
| DE1568762A1 (en) | Process for the preparation of substituted cyclohexylamines | |
| DE1793693C3 (en) | ||
| DE1949987A1 (en) | New alpha-phenyl fatty acid compounds | |
| DE2747987C2 (en) | ||
| DE1493961C3 (en) | l-Hydroxy-2-alkylamino-l-phenyläthanderivate their acid addition salts, process for their production and pharmaceutical preparations | |
| DE1768977A1 (en) | Process for the preparation of tricyclic compounds | |
| CH621782A5 (en) | ||
| DE1923195A1 (en) | New amines and methods of making them | |
| AT243268B (en) | Process for the preparation of new benzoquinolizine derivatives | |
| DE1793629C3 (en) | Process for the preparation of new substituted malonic acid monohydrazides | |
| DE2424523A1 (en) | NEW 1,2,3,4-TETRAHYDROCARBAZOLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION | |
| AT330176B (en) | METHOD FOR MANUFACTURING ARYL KETONES | |
| DE1568361A1 (en) | New cyclobutene derivative and process for its preparation | |
| AT283608B (en) | Process for the manufacture of new steroids | |
| AT213885B (en) | Process for the production of new indole derivatives | |
| CH629188A5 (en) | Process for the preparation of pyrrolidine derivatives | |
| DE1545918A1 (en) | Process for the preparation of new piperidine derivatives | |
| DE2942644A1 (en) | CYCLOALIPHATIC COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2135711A1 (en) | ||
| CH629484A5 (en) | Heterocyclic compounds. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |