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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenanthridinderivaten, deren Salzen und optisch isomeren Formen
Es ist bekannt, dass gewisse partiell hydrierte Phenanthridine, welche in 9-Stellung mit einer freien oder einer verätherten Hydroxygruppe substituiert sind, eine pharmakologische, u. zw. insbesondere eine analgetische Wirkung, besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass die pharmakologische Aktivität derartiger Phenanthridine wesentlich erhöht wird, wenn man bei der Synthese solcher Verbindungen das Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Cycloalkylalkylgruppe oder einer niederen Alkenylgruppe quartär macht.
Diese Aktivitätserhöhung sei an Hand der folgenden Beispiele veranschaulicht :
Es wurde die analgetische Wirkung mittels des Writhing-Tests (modifizierte Methode von E. Siegismund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95,729-31 [1957]) und die Toxizität der folgenden Substanzen an Mäusen bestimmt :
EMI1.1
chlorid.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt :
EMI1.2
<tb>
<tb> DL-jj <SEP> Dosis
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg, <SEP> s. <SEP> c. <SEP> % <SEP> Writhing-Reduktion
<tb> 15-30i. <SEP> v. <SEP> * <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> 125-250 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 30 <SEP> 58
<tb> B <SEP> 28 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 66
<tb> 46 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> 15-30 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> * <SEP> 10 <SEP> 33
<tb> C <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> * <SEP> 30 <SEP> 69
<tb> 28 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 5 <SEP> 69
<tb> D <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 10 <SEP> 100
<tb>
* = orientierende Toxizität
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Aus den obigen Zahlenwerten ersieht man, dass die Aktivitätserhöhung nicht von einem proportionalen Anstieg der Toxizität begleitet ist.
Dies heisst mit andern Worten, dass der therapeutische Index einer Verbindung mit einem quartären Kohlenstoffatom in Stellung 10b wesentlich günstiger liegt als der therapeutische Index der entsprechenden am Kohlenstoffatom 10b nicht substituierten Verbindung.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden l, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydro-und l, 2, 3, 4, 4a, 5,-
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lOb-Octahydro-phenanthridinderivatesubstituiert sind, und ein quartäres Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Cycloalkylalkylgruppe oder einer niederen Alkenylgruppe enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenanthridinderivaten der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R. eine niedere Alkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Alkenylgruppe, tL Wasserstoff, eine niedere Alkyloder Cycloalkylalkylgruppe, 'Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-oderAlkoxyalkylgruppe, X Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder die Gruppe
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in der R.,R,undR'wie vorstehend definiert sind, X'Wasserstoff bzw.
X und X'zusammen eine
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ist, dass man eine racemische oder eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin Rleine niedere Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkenylgruppe, Rz Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Cycloalkylalkylgruppe, Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe und R4 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, oder eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,RundR vorstehende Bedeutung haben, der Cyclisierung unterwirft, eine hiebei erhaltene 1, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydrophenanthridinverbindung gegebenenfalls zur entsprechenden
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entsprechende 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6,
10b-Octahydroverbindung durch Säurebehandlung überführt, dass man in erhaltenen Verbindungen eine gegebenenfalls vorhandene Benzyloxygruppe R40 in die Hydroxygruppe überführt, eine im aromatischen Ring solcher Verbindungen vorhandene Alkoxygruppe R40 gegebenenfalls in die Hydroxygruppe überführt, dass man eine so erhaltene Octahydrophenanthridinverbindung erwünschtenfalls am Stickstoff mit einer niederen Alkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe, durch Umsetzen mit einem N-Alkylierungs-oder N-Cycloalkylalkylierungsmittel substituiert und dass man eine so erhaltene Hexa- oder Octahydrophenanthridinverbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt und bzw.. oder, im Falle eines Racemats, dieses in die optischen Antipoden aufspaltet.
Die Cyclisierung einer Verbindung der obigen Formel II kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise werden als Cyclisierungsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure verwendet.
Bei derCyclisierung einer Verbindung der obigenFormel Herhält man zuerst eine l, 2, 3, 4, 4a, 10b- - Hexahydro-phenanthridinverbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl, RundRR obige Bedeutung haben. Eine hierin gegebenenfalls vorhandene Benzyloxygruppe RO wird hierauf in die freie Hydroxygruppe übergeführt. Ferner kann, falls erwünscht, eine im aromatischen Ring einer Verbindung der Formel IV enthaltene Alkoxygruppe R40 in an sich bekannter Weise in die Hydroxygruppe übergeführt werden.
Ein Racemat der Formel IV kann in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Schliesslich können die Basen der Formel IV in an sich bekannter Weise in quartäre Salze übergeführt werden.
Durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I und allfällige Nachfolgeoperationen können somit racemische und optisch aktive Hexahydrophenanthridinderivate der allgemeinen Formel
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worin Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben und R4 I Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-oder Alkoxyalkylgruppe bedeutet, und quartäre Salze dieser Verbindungen erhalten werden.
Die 1, 2, 3, 4, 4a, 10b -Hexahydrophenanthridine der Formel IVa können in einem weiteren Verfahrensschritt zu den entsprechenden Octahydrophenanthridinen hydriert werden, wobei man Verbindungen erhält, in welchen das Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes unsubstituiert ist.
Die Hydrierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise katalytisch, unter Verwendung eines Palladium-, Platin-oder Raney-Nickel-Katalysators oder mittels Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.
Die Octahydrophenanthridine können, falls gewünscht, am Stickstoff in an sich bekannter Weise,
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z. B. mittels eines Alkyl-oder Cycloalkylalkylhalogenids oder im Fall einer Methylierung mittels Formaldehyd und Ameisensäure mit einer niederen Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe substituiert werden.
Auch kann, falls erwünscht, eine im aromatischen Ring einer so erhaltenen Octahydrophenanthridinverbindung enthaltene Alkoxygruppe in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in die Hydroxygruppe übergeführt werden.
Ferner kann ein so erhaltenes Racemat in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Schliesslich können die erhaltenen Octahydrophenanthridinbasen in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel I, und Hydrierung des Cyclisierungsproduktes sowie durch allfällige Nachfolgeoperationen kann man somit racemische oder optisch aktive Octahydrophenanthridinderivate der allgemeinen Formel
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worin R, R , RgUndR 'die oben angegebene Bedeutung haben, und Salze dieser Verbindungen erhalten.
Durch Cyclisierung von Verbindungen der obigen Formel II und eventuelle nachfolgende Überführung einer im aromatischen Ring des Cyclisierungsproduktes enthaltenen Alkoxy- oder Benzyloxygruppe in die Hydroxygruppe gelangt man direkt zu den Octahydrophenanthridinverbindungen der obigen Formel IV.
Naturgemäss können auch die auf diese Weise erhaltenen Octahydrophenanthridine den oben genannten Nachfolgeoperationen (Substitution am Stickstoff, Aufspaltung eines Racemats in die optischen Antipoden und Salzbildung) unterworfen werden.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann in einfacher Weise mittels eines sauren Agens durchgeführt werden. Als saures Agens können die üblichen Mineralsäuren oder organischen Säuren verwendet werden. Vorzugsweise wird als saures Agens Salzsäure verwendet. Bei Durchführung der Cyclisierung mit einem von Ameisensäure verschiedenen sauren Agens wird die Bedeutung des Symbols R, nicht verändert, d. h. R, hat im Cyclisierungsprodukt dieselbe Bedeutung wie im Ausgangsmaterial der Formel II. Wenn man hingegen die Cyclisierung mittels Ameisensäure ausführt und hiebei ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, in welchem R-Wasserstoff bedeutet, so erhält man ein Cyclisierungsprodukt der Formel IV, in welchem R2 die Methylgruppe bedeutet.
Wenn die Cyclisierung in Abwesenheit eines sauren Mittels durchgeführt wird, so können bis-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, und R41 wie oben definiert sind, isoliert werden. Diese bis-Verbindungen erhält man somit durch Umsetzung eines Amins der folgenden Formel V mit Formaldehyd, wobei das Umsetzungsprodukt nachher nicht mit Säure behandelt wird. Die Säurebehandlung der bis-Verbindungen der Formel IVa führt zu deren Spaltung.
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stoffatome enthalten, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe : die Cyclopropylmethyl, die Cyclobutylmethyl, die Cyclopentylmethyl, die Cyclopropyläthyl- und die Cyclobutyläthylgruppe. Bevorzugte Vertreter hievon sind Methyl, Äthyl und Cyclopropylmethyl.
Unter niederen Alkenylgruppen sind Alkenylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere die Allylgruppe.
Unter niederen Hydroxyalkyl-und niederen Alkoxyalkylgruppen sind Gruppen zu verstehen, deren Alkyl-bzw. Alkoxyreste bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl und Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Methoxypropyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Äthoxypropyl u. dgl.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel I oder II, worin R. und
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2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-phenanthridinbzw. Salze davon. Diese Base und deren Salze, insbesondere die das polarisierte Licht in methanolischer Lösung linksdrehenden Antipoden, zeichnen sich durch besonders vorteilhafte analgetische Wirkung aus.
Die nach einer der beiden obigen Verfahrensvarianten verwendeten Ausgangsmaterialien der Formeln I und II können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel
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EMI5.3
I vorstehendeZur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel I kann beispielsweise ein entsprechendes Amin der Formel V mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel Rs-COCl. worin R obgenannte Bedeutung hat, oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid umgesetzt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können in einfacher Weise durch Umsetzung eines entsprechenden Amins der Formel V mit Formaldehyd erhalten werden.
Die Herstellung der Amine der Formel V erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI5.5
kann man hierauf gegebenenfalls in ein Salz umwandeln und bzw. oder, im Falle eines Racemats, in die optischen Antipoden aufspalten.
Die Überführung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel V kann durch Reaktion der betreffenden Verbindung der Formel VI mit Hydroxylamin und nachfolgende Reduktion des so erhaltenen Oxims der allgemeinen Formel
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worin R und R4 wie vorstehend definiert sind, zum entsprechenden Amin der Formel V bewerkstelligt werden. Die Reduktion des Oxims der Formel VII erfolgt hiebei zweckmässig katalytisch, unter Ver- wendung eines Raney-Nickel- oder Palladium-Katalysators oder mittels Lithiumaluminiumhydrid.
Die Amine der Formel V können aber auch durch Umsetzung der entsprechenden Ketone der Formel VI mit Ammoniak und Reduktion der dabei gebildeten Iminoverbindungen erhalten werden. Diese Reduktion wird zweckmässig katalytisch, unter Verwendung eines Platin- oder Palladium-Katalysators, oder mittels Natriumborhydrid durchgeführt.
Die Herstellung der Ketone der Formel VI wird im folgenden an Hand eines Beispiels, nämlich der Herstellung von 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon beschrieben :
Es wird m-Methoxy-ss-nitro-styrol mit 1, 3-Butadien zum 4- (3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Natriumalkoholat zur Reaktion gebracht, wobei 2- (3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexenon gebildet wird, welches unter Verwendung eines PalladiumKohle-Katalysators zum 2- (3'-Methoxy-phenyl) -cyclohexanon hydriert wird. Diese Verbindung wird mit Methyljodid umgesetzt, wobei man 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexanon erhält. Die übrigen Ketone der Formel VI können in analoger Weise erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen in 9-Stellung mit der Hydroxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Hydroxyalkoxygruppe oder einer niederen Alkoxyalkyloxygruppe substituierten, partiell hydrierten Phenanthridinderivate, deren Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einem mono-valenten Substituenten quartär gemacht ist, besitzen, wie bereits angeführt wurde, eine analgetische Wirkung. Ferner wurde bei derartigen Verbindungen eine hustenhemmende, entzündungshemmende und antipyretische Wirkung festgestellt.
Es wurde festgestellt, dass bei der Aufspaltung einer racemischen Verbindung in die optischen Antipoden eine Disproportionierung des Wirkungsgrades eintritt. So wurde beispielsweise gefunden, dass das in methanolischer LÏsung das polarisierte Licht linksdrehende 9- Methoxy-10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 1 Ob- - octahydro-phenanthridin eine bedeutend höhere Wirksamkeit aufweist als der entsprechende rechtsdrehende Antipode und das racemische Gemisch.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylen-
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oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen
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und das Reaktionsgemisch 14 h stehen gelassen wird. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Alkohol gelöst und die Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt.
Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man 9-Methoxy- - 10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-phenanthridin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol-Äther bei 219-220 C schmilzt.
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kann wie folgt hergestellt werden :
Es werden 13 g 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexanonoxim in 150 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser zugesetzt wird. Dann wird bei etwa 400 C in Gegenwart von 20 g Raney-Nickel hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt hiebei sehr rasch.
Nach Abtrennung des Katalysators und Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther'aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und zur Trockne
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kann wie folgt erhalten werden : 150gm-Methoxy-ss-nitro-styrol werden zusammen mit einer Lösungvonl50gl, 3-Butadienin 1500 ml Chloroform nach Zugabe von 750 ml Hydrochinon in einem Autoklaven in einer Stickstoffatmosphäre unter einem Druck von 20 atm 24 h auf 1400 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird filtriert und das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Salzsäure und Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers kristallisiert man den erhaltenen Rückstand aus einem Gemisch von Isopropyläther und tiefsiedendem Petrol- äther um, wobei man 4- (3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen- (1) erhält, das bei 74-75 C schmilzt.
Zu einer Lösung von 282 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 4- (3'-Methoxy-phenyl)- - 5-nitro-cyclohexen- (1) in 1500 ml wasserfreiem Äthanol wird, in einer Stickstoffatmosphäre, eine äthanolische Natriumäthylatlösung zugetropft, welche aus 51 g Natrium und 1200 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde. Bei der Zugabe der Natriumäthylatlösung scheidet sich ein dicker Brei ab, der während 15 h gut gerührt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff langsam einem auf -50 C gekühlten Gemisch von 15 kg Eis, 12 1 Äthanol und 1500 ml Salzsäure zugegeben, wobei kräftig gerührt wird. Nach weiterem Rühren bei 0 C und während 1 h und während des Ansteigens der Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird dieses mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 50 g eines PalladiumKohle-Katalysators bei etwa 400 C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen vom Methanol befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man 2- (3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon erhält; Kpo 1 = 125 bis 130 C.
11, 6 g einer 50% gen Suspension von Natriumamid in Benzol werden in einer Stickstoffatmosphäre in 100 ml abs. Benzol eingebracht. Hierauf werden 30, 6 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 2- (3'-Methoxy-phenyl) -cyc1ohexanon in 100 ml absolutem Benzol zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 5 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 g Methyljodid versetzt und 15 h auf 50 C erwärmt. Nach langsamer Zugabe von Wasser wird die benzolische Lösung nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Wasser, Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen.
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erwärmt. Es scheidet sich hiebei eine ölige Substanz ab, die langsam erstarrt.
Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus wässerigem Äthanol erhält man 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon- oxim vom Schmelzpunkt 89-90 C.
Beispiel 2 : Es werden 19, 5 g 2-Methyl-2- (31-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin in 7, 1 g wasserfreiem Pyridin gelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 18, 4 g Acetanhydrid versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 800 C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 2 h auf 1000 C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers verbleibt ein öliger Rückstand, welcher aus rohem l-Acetamido-2-methyl- - 2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexan besteht.
Dieser Rückstand wird in 150 ml wasserfreiem Benzol mit 18, 2 g Phosphoroxychlorid versetzt und 2 h am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert. Der wässerige Auszug wird unter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich hiebei abscheidende 6, 10b-Dimethyl-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- - hexahydrophenanthridin wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 20 g der rohen Hexahydrophenanthridinverbindung.
Das 0 (, erhaltene 6, 1 üb-Dimethyl-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydro-phenanthridin wird in
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Tetrahydrofuran versetzt wird. Nach 24stündigem Kochen am Rückfluss, Zugabe von Äther und Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser, werden die anorganischen Salze durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft und der Rück-
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mm 2-Allyl-2- (3' -methoxy-Beispiel 8 : In Analogie zu Beispiel 1 wird 2-Propyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin zum 9-Methoxy-lOb-propyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridin cyclisiert, dessen Hydrochlorid bei 239 - 2400 C schmilzt.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Propyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin kann wie folgt erhalten werden : 52g2-Allyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanonoxim werden in Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel und einer Lösung von 11, 2 g Kaliumhydroxyd in 11 ml Wasser hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende ölige Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Man erhält 2-Propyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexyl- amin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 2400 C. Durch Alkalischstellen dieses Salzes erhält man die freie Base.
Beispiel 9. 11 g 2-Methyl-2- (31-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin werden mit 11, 5 g Ameisensäure zig 5 h auf 1700 C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
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100 ml wasserfreiem Benzol 3 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt und der Rückstand wird in Äther und Wasser gelöst. Nach Abtrennung des wässerigen Anteils wird dieser alkalisch gestellt und die dabei ausfallende Substanz in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 9-Methoxy-lOb-me- thyl-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydrophenanthridin, dessen Sulfosalicylat bei 210-2110 C schmilzt.
Beispiel 10 : In zu Beispiel 5 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 6, 10b-Di-
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-methoxy-l, 2, 3. 4, 4a, 5, 6, 10b - octahydrophenanthridinSulfosalicylats = 245 - 2460 C ; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 186-187 C.
Beispiel 11 : In zu Beispiel 5 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 6, 10b-Di-
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-hydroxy-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b - octahydrophenanthridinBeispiel 12 : In zu Beispiel 3 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 5, 6, 10b-Tri- methyl-9-methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-octahydrophenanthridin (hergestellt gemäss Beispiel 10) mit
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hergestellten Verbindung.
Beispiel 13 : In zu Beispiel 3 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 5, 10b - Di-
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(hergestellt gemäss Beispiel 3) mit Formaldehyd und Ameisensäure in Analogie zu Beispiel 5 erhalten werden.
Beispiel 15 : Durch Umsetzung von 6, 8g 2-Methyl-2- (3'-hydroxyäthyloxy-phenyl)-cyclo-
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hexylamin mit 3, 3 g Formaldehyd, Eindampfen des Reaktionsgemisches, Zusatz von 50 ml konz. Salzsäure, Eindampfen und Kristallisation aus Aceton, analog den Angaben in Beispiel 1, erhält man 2, 8 g 9-Hydroxyäthyloxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophenanthridin, welches bei 136 bis 1370 C schmilzt.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-2- (3'-hydroxyäthyloxy-phenyl)-cyclo- hexylamin kann wie folgt erhalten werden : 76, 7g 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon werden zusammen mit 203 g Pyridin- - hydrochlorid 6 h auf 1900 C erhitzt. Man erhält hiebei 57, 8 g rohes 2-Methyl-2- (3'-hydroxy-phenyl)- - cyclohexanon.
Einer Lösung von 7, 3 g Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol werden 64, 7 g des so erhaltenen
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gLösung wird zusammen mit 23, 5g Hydroxylamin-hydrochlorid, 25ml Wasser und 45 g Natriumhydroxyd 30 min auf 400C erwärmt. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand (62, 5 g) wird aus einem Ge-
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(31-hydroxyäthoxy-phenyl) -2, 6 g dieses Oxims werden in 100ml Methanol gelöst, worauf der so erhaltenen Lösung eine Lösung von 0, 56 g Kaliumhydroxyd in 6 ml Wasser zugesetzt wird. Dann wird bei 40 C in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators und Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser ge-
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Beispiel 16 : Es werden 22, 2g l-Trimethylacetylamido-2-methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)- - cyclohexan in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf die Lösung mit 14, 6 g Phosphoroxychlorid 3 h am Rückfluss erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert. Der wässerige Extrakt wird unter Eiskühlung alkalisch gemacht und das sich hiebei abscheidende 6-tert. -Butyl-9-methoxy-10b-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- - hexahydrophenanthridin wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleibt 9 g dieser Base.
13, 4 g 6-tert.-Butyl-9-methoxy-10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-hexahydrophenanthridin werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur portionenweise mit 5, 4 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen wird. Das nach Zugabe von Wasser ausfallende
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-Butyl-9-methoxy -10b - methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb -octahydrophenanthridinphenanthridinbase, deren Hydrochlorid bei 238 - 2390 C schmilzt.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete l-Trimethylacetylamido-2-methyl-2- (3'-methoxy- -phenyl)-cyclohexan kann wie folgt erhalten werden :
22 g 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin werden in 200 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 13, 8 g Kaliumcarbonat und dann portionenweise mit Pivalinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfrückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 22, 3 g 1-Trimethylacetylamido-2-methyl-2-(3'-methoxy-phenyl-cyclohexan in Form eines Öls.
Beispiel17 :6g6-tert.-Butyl-9-methoxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophenanthridin (erhalten nach den Angaben in Beispiel 16) werden analog der in Beispiel 5 beschriebenen Methode mit 30 ml Formaldehydlösung und 30 ml lOOoiger Ameisensäure behandelt, wobei man 5, 7 g rohes 5, 10b-Dimethyl-6-tert.-butyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophenanthridin erhält.
Durch Behandlung dieser Base mit Oxalsäure erhält man das entsprechende Oxalat mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2080 C.
Beispiel 18 : Aus den bei der Herstellung von2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl)-cyclohexyl- amin gemäss den Angaben in Beispiel 1 zurückbleibenden Mutterlaugen wird durch Chromatographie an Silicagel das isomere 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin mit axialer Lage des Wasserstoffatoms in Stellung 1 gewonnen. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 216-217 C.
4, 4 g des so erhaltenen 2-Methyl-2- (3'-methoxy-phenyl) -cyc1ohexylamins (mit axialer Lage des
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Wasserstoffatoms in Stellung 1) werden in 2 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung 2 ml Formaldehydlösung zugesetzt werden und das Reaktionsgemisch 30 min auf 600 C erhitzt wird. Nach Behandlung mit
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Schmelzpunkt von 188 bis 1890 C.
Diese Verbindung ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid (Schmelzpunkt 219 - 2200 C) isomer.
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Beispiel 20: Das in analogie zu Beispiel 9 durch Umsetzung von (-)-2-Methyl-2-(3'-methoxy- -phenyl)-cyclohexylamin mit Ameisensäure erhaltene (-)-l-Formamido-2-methyl-2- (3'-methoxy- -phenyl)-cyclohexan wird in Analogie zu den Angaben in Beispiel 9 mit Phosphoroxychlorid cyclisiert, wobei man (+)-9-Methoxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin erhält. Das Sulfo-
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C ; [ixl"= + 112, 70Beispiel 21 : In Analogie zu Beispiel l wird 9-MethoxylOb-cyclopropylmethyl-l, 2, 3, 4, 4a,- 5,6,10b-octahydrophenanthridin - hydrochlorid hergestellt, welches einen Schmelzpunkt von 157 bis 1590 C aufweist.
Beispiel 22 : In Analogie zu Beispiel 1 wird 9-Methoxy-10b-äthyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophenanthridin-hydrochlorid hergestellt, welches einen Schmelzpunkt von 231 bis 232 C aufweist.
Aus den Mutterlaugen erhält man hiebei ein Isomeres mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 194 C.
Beispiel 23 : Es werden, entsprechend den Angaben in Beispiel 6,12 g (+)-2-Methyl- - 2- (31-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin mit 20 ml Methanol und 6 ml einer 38% igen wasserigen Formaldehydlösung versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Hierauf wird unter vermindertem Druck eingeengt und das restliche Wasser nach Zugabe von Äthanol azeotrop abdestilliert. Man erhält hiebei (-)-5, 5'-Methylen-bis- (9-methoxy-10b-methyl-
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l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridin)=-50, 6 (c = 1% in Methanol).
Diese Bis-Verbindung kann durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure, entsprechend den An-
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in Beispiel 6, in das (-)-9-Methoxy-10b-methyl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridin--hydrochlorid übergeführt werden.
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