HU176463B - Process for preparing benzobicyclononene derivatives - Google Patents

Process for preparing benzobicyclononene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176463B
HU176463B HU76AO439A HUAO000439A HU176463B HU 176463 B HU176463 B HU 176463B HU 76AO439 A HU76AO439 A HU 76AO439A HU AO000439 A HUAO000439 A HU AO000439A HU 176463 B HU176463 B HU 176463B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bicyclo
exo
formula
hydroxy
chloro
Prior art date
Application number
HU76AO439A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin L Hewett
David S Savage
James Redpath
Thomas Sleigh
Duncan R Rae
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of HU176463B publication Critical patent/HU176463B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány új biológiailag aktív triciklusos vegyületek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A találmány különösen (I) általános képletű új benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén-származékok és sóik előállítására teljed ki. Ebben a képletben
Rí és R2 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, 2—5 szénatomos alkenil-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-csoport vagy valamely fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport, vagy
Rí és R2 a nitrogénatommal egy 5- vagy 6-tagú, adott esetben további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkot,
R3 hidroxil-csoport vagy 1—10 szénatomos alifás vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alifás acil-csoport,
X és Y hidrogénatom, hidroxil-csoport, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, nitro-csoport, vagy —CF3 csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes biológiai hatásokat, különösen étvágycsökkentő hatást mutatnak. Ezen túlmenően é vegyületek toxicitása is nagyon csekély.
A találmány szerinti vegyületeket az irodalom* bán hasonló vegyületek előállítására leírt szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél nagyon megfelelő kiindulási anyagok a (II) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol X, Y és R3 jelentése a fentiekkel egyezik.
Ezeket a (II) általános képletű vegyületeket szokásos módon valamely adott esetben helyettesített (X és/vagy Y) 0-tetralonból állíthatjuk elő. A szóban forgó tetralon, amely kereskedelmi forgalomban van egy hagyományos módon előállítható kereskedelmi forgalomban levő tetralonokból, pirrolidinnel kezeljük a megfelelő 2-(pirrolidino)enamin előállítása érdekében. Az enamint ezután akroleinnel reagáltatjuk és a megfelelő 4-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-l 1-ont kapjuk. Más módon a tetralont közvetlenül reagáltatjuk akroleinnel emelt hőmérsékleten valamely tercier amin, így trimetilamín, jelenlétében és így közvetlenül a megfelelő
4-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-l 1-ont állítjuk elő. E vegyület 4-hidroxi-csoportját azután észterezhetjük. A 2-tetralon-enamin akroleinnel való kondenzálását előnyösen —60 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten különböző oldószerekben végezhetjük, a legkedvezőbb körülményeknek megfelelően -50 °C-tól -45 °C-ig teijedő hőmérséklettartományt választjuk az akrolein hozzáadására és a hőmérsékletet ellenőrzés közben legfeljebb 3 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni.
Az adott esetben helyettesített (X és/vagy Y) 0-tetralonnak akroleinnel való más változat szerinti közvetlen kondenzálását előnyösen +30 *C és + 120 °C közötti hőmérsékleten különböző oldószerekben, előnyösen azonban az alkalmazott oldószer forráspontján, valamely tercier alkilamin, így trietilamin vagy trimetilamin, jelenlétében végezzük. 5 Amennyiben valamely (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, az (I) általános képletű találmány szerinti aminokat vagy amidokat kedvezőbben és közvetlenül valamely reduktív aminálással állítjuk elő. 10
A módszer abban áll, hogy a (II) általános képletnek megfelelő ketont formamiddal, N-alkilformamiddal vagy Ν,Ν-dialkilformamiddal vagy valamely (III) általános képletű aminnal, ahol Rj és R’2 jelentése megegyezik R1 és R2 jelentésével, 15 azzal az eltéréssel, hogy jelentése acil-csoport nem lehet, valamely alkalmas redukálószer jelenlétében reagáltatjuk.
E redukcióhoz nagyon megfelelő redukálószer a hangyasav vagy valamely hangyasav-származék, így 20 hangyasavsó és a (III) képletű amin. Az utóbbi esetben külön (III) képletű amin adagolása felesleges. Ezt a reakciót emelt hőmérsékleten, előnyösen 80-150°C tartományban és különösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten vé- 25 gezzük.
E reakció során használható más alkalmas redukálószerek a fémhidridek, így a lítiumalumíniumhidrid, nátriumbórhidrid, nátriumtrimetoxibórhidrid és a diizobutilalumíniumhidrid, továbbá valamely 30 alkálifém, előnyösen nátrium, valamely alkoholban, így etanolban vagy izopropanolban, vagy hidrogén megfelelő katalizátor, így Raney-nikkel, platina, platinaoxid, palládium/szén és hasonlók jelenlétében. Egyes redukálószerek, így a lítiumalumíniumhidrid 35 képesek eltávolítani a 4-es helyzetben adott esetben jelenlevő éter- vagy észter-csoportot, és ezzel egyidejűleg hidroxil-csoport lép a 4-es helyzetbe.
A találmány szerinti vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyü- 40 let imino-csoportját, ahol X, Y és R3 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és R4 hidrogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, alkoxivagy adott esetben helyettesített aralkil-csoport, redukáljuk. 45
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletnek megfelelő ketont valamely (III) képletű primer aminnal (Rj = H) vagy hidroxilaminnal vagy valamely hidroxilaminalkiléterrel reagáltatjuk alkalikus körülmények kö- 50 zött az iminek és az oximok előállítására általában alkalmazott módszerek szerint.
A (IV) általános képletű imin redukálását enyhe reakciókörülmények között az imino-rész redukciójára szokásos szabvány módszerek szerint végezzük. 55 A redukciót például hidrogénezéssel végezhetjük megfelelő katalizátor, így Raney-nikkel, Pt vagy PtO2 jelenlétében, végrehajthatjuk a redukciót fémhidriddel, különösen pedig alumíniumból vagy bőrből leszármaztatott komplex-fémhidridekkel, így lí- 60 tiuin-alumíniumhidriddel, amelyet megfelelő folyadékban oldunk vagy szuszpendálunk, folyadékként például étert használhatunk. Elvégezhetjük a redukciót valamely alkálifémmel, előnyösen nátriummal, megfelelő folyadékban, így éterben, benzolban vagy 65 alkoholban, továbbá redukálhatunk nátriumamalgámmal vagy cinkporral, például nátriumhidroxidbán. A reakció egyidejűleg a 4-éter- vagy a 4-észter-csoport lehasadását eredményezheti és a redukálószertől függően a megfelelő 4-alkoholt kapjuk.
Egy harmadik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületek előállításánál (V) általános képletű, hidroxil-csoporttal rendelkező vegyületből indulunk ki, ahol X és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, R5 pedig éterezett vagy észterezett hidroxil-csoportot képvisel.
Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű ketonok enyhe körülmények közötti redukálásával kapjuk úgy, hogy a jelenlevő Rs csoportot ne távolítsuk el. A megfelelő redukálószer e tekintetben a nátriumbórhidrid.
Az (V) általános képletnek megfelelő hidroxil-vegyületek különböző módon alakíthatók a megfelelő aminokká. így például a szóban forgó hidroxil-csoport alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoporttá (távozó csoport), így meziloxi-, toziloxi-, p-brómfenilszulfoniloxi-, ρ-klórfenil-szulfoniloxi-, p-nitrofenil-szulfoniloxi-csoporttá vagy hasonló csoporttá alakítható és utána valamely a (III) általános képletnek megfelelő aminnal reagáltatható.
A hidroxil-csoportnak a fent említett alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoporttá való átalakítása helyett, a hidroxil-csoportot halogénezhetjük is például foszfor-pentaklorid, -pentabromid, tionilklorid és hasonló halogénező-szerekkel és a kapott terméket (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk és így a kívánt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A hidroxil-csoportnak amino-csoporttá történő alakítása jól ismert és a kézikönyvekben le van írva.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló fent ismertetett primer reakciókat további reakciók követhetik az (I) általános képletű vegyületeknek sóikká vagy nitrogénoxidjaikká való alakítására, valamint valamely találmány szerinti vegyületnek egy másik találmány szerinti vegyületté történő alakítására.
Lehetőség van arra is, hogy a fenilgyűrűn levő valamely helyettesítőt X és/vagy Y jelentésének megfelelő más szubsztituenssé alakítsunk. így például egy metoxi-csoport átalakítható hidroxil-csoporttá például megolvadt piridin-hidrokloriddal oldószer nélkül vagy hidrogén-bromiddal való hidrolízis útján. Egy hidroxil-csoport átalakítható alkoxi-csoporttá, halogénatommá vagy aciloxi-csoporttá szokásos módon.
A találmány szerinti helyettesítetlen vagy a nitrogénatomon mono-szubsztituált (R! és/vagy R2 jelentése hidrogénatom) aminok szokásos módon (ar)alkilezhetők, például a vegyületet valamely (ar)· alkilhalogeniddel reagáltatjuk, vagy előbb acüezzük a vegyületet és ezt követően redukáljuk a karbonil-csoportot.
Metil-csoportoknak a nitrogénatomra való rávitelére jól ismert az Eschweiler—Clark módszer (reakció formaldehiddel és hangyasavval) vagy a formaldehiddel vagy a halogénhangyasavészterekkel való reakció és az ezt követő redukció például nátriumcianobórhidriddel.
A találmány szerinti vegyületek valamely N-acil-származékát előnyösen úgy állítjuk elő, hogy olyan (I) képletű vegyületet, amelyben az Rj és R2 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom, szokásos módon acilezünk, az acilezésre anhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk.
Ilyen acilezések, amelyeket a 4-alkohol-származékon végezzük (ahol az I általános képletben R3 = OH) egyidejűleg a 4-hidroxil-csoport észterezéséhez is vezetnek.
Abban az esetben, ha valamely N-formil-származékot közvetlenül a fenti primer reakciók valamelyikéből kapjuk, a szóban forgó amidot hidrolizálhatjuk, például kálium· vagy nátriumhidroxiddal, és így az (I) általános képletnek megfelelő primer amint kapjuk. Ilyen hidrolízis egyidejűleg a 4-észter-csoportnak 4-alkohollá való hidrolizálódását eredményezheti. A reduktív aminálás például, amelyben a (II) általános képletnek megfelelő ketont formamiddal reagáltatjuk hangyasav jelenlétében (Leuckart—Wallach-reakció), elsősorban az (I) képletnek megfelelő N-formil-származékot adja, ez a származék azután az (I) képletű primer aminná hidrolizálható vagy az (I) általános képletnek megfelelő N-metil-vegyületté redukálható.
A találmány szerinti vegyületek valamely O-acil-származéka, amelyben a primer vagy szekunder amin-csoport reagálatlan marad, úgy készíthető, hogy olyan (I) képletű amint, ahol R3 = OH, valamely acilező-szerrel, így savhalogeniddel vagy anhidriddel, kezelünk erős sav, így trifluorecetsav vagy perklórsav jelenlétében.
Mindezek a járulékos átalakítások, amelyek az előzőekben említett primér reakciók után végezhetők, a szakterületen jól ismert hagyományos módszerekkel kivitelezhetők. Amennyiben valamely jellegzetes reagenst említettünk, amely ezeknél a járulékos átalakításoknál kerül alkalmazásra, magától értetődő, hogy ez a reagens helyettesíthető inás, a szerves kémiában jól ismert reagensekkel, nnennyiben hasonló hatású, mint a leírt jellegzetes reagens.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek szintézisénél alkalmazott (II) általános képletű ketonok, amelyek kiindulási anyagokként szolgálnak, előállításakor olyan elegyet kapunk, amely két olyan (II) képletnek megfelelő enantiomert tartalmaz, amelyben a 4-alkohol vagy -észter-csoport exo-helyzetben van, és két olyan (II) képletnek megfelelő enantiomert foglal magában, amelyben a 4-alkohol- vagy -észter-csoport endohelyzetben van. Az exo-enantiomerek az endoenantiomerektől kristályosítással vagy kromatográfiával különíthetők el. Az így kapott racém elegyek mindegyike, amely a (II) képletnek megfelelő vegyületek elegye, úgy ahogy van reakcióba vihető és utána rezolválható az átalakulást követően racém (I) képletű vegyületté, vagy rezolválható és utána egy az (I) általános képletnek megfelelő optikailag aktív végtermékké alakítható.
A (II) általános képletű keton 11-es helyzetében levő oxo-csoportnak amino-csoporttal való kicserélése vagy a (IV) általános képletű imin redukciója egy másik aszimmetriás központot hoz létre az (I) képletű két diasztereomer elegyben, amelyben az amino-csoport szín- vagy anti-helyzetben van a benzolgyűrűhöz viszonyítva. Az egyes diasztereomer formák szokásos módon kiválaszthatók az elegyből, így például oszlopkromatográfiával, preparatív vé5 konyrétegkromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással.
Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek, enantiomerek és ezek elegyei alakjában való előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (I) általános képletű új vegyületek a reakcioelegyből gyógyszerészetileg elfogadható sók alakjában különíthetők el attól függően, hogy a reakciót milyen körülmények között végezzük. A gyógyszerészetileg elfogadható sókat úgy is előállíthatjuk, 5 hogy az (I) általános képletű szabad bázist szerves vagy szervetlen savakkal, így sósavval, brómhidrogénnel, jódhidrogénnel, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, maleinsawal, malonsawal, borostyánkősawal, borkősawal, cit0 romsawal, aszkorbinsawal és hasonló savakkal kezeljük.
Az „alkil-csoport” megjelölés az X, Y, R, és R2 szubsztituensekben az (I) általános képletű vegyületeknél valamely telített elágazó vagy egyenes 5 szénláncú 1-4 szénatomos szénhidrogéngyököt, így metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, ciklopropil-, ciklopropilmetil-, izopropil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot jelent. Ugyanez a jelentése az X és Y „alkoxi-csoport”-jaiban levő alkil-csoportnak is.
Az (I) általános képletben levő Rj és R2 szubsztituensekre megadott „alkenil-csoport” megjelölés valamely telítetlen elágazó vagy egyenes szénláncú 2-5 szénatomos szénhidrogén-gyököt, így vinil-, allil- és 3-metil-but-2-enil-csoportot kép5 visel.
A „halogénatom” előnyösen klór- vagy brómatomot jelöl.
Az „acil-csoport” megjelölésen az R] és R2 szubsztituensekben valamely alifás, aralifás vagy 0 aromás karbonsavból leszármaztatható csoportot értünk. Az alifás karbonsavak 1-10 szénatomosak, amelyek egy karbociklusos gyűrűt alkothatnak, és különösen 1-8 szénatomosak. Ilyen savak az ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, 5 hexánsav, heptánsav és trimetilecetsav. Az aralifás vagy aromás karbonsavak helyettesitetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-részt tartalmazó aralifás vagy aromás karbonsavak lehetnek, mégpedig adott esetben helyettesített fenilkarbonsavak, I és adott esetben helyettesített fenilalkilkarbonsavak, amelyekben az alkil-csoport 1—4 szénatomot tartalmaz és telített vagy telítetlen lehet. Ilyen savak a benzoesav, ο-, m- vagy p-toluilsav, o- vagy p-klórbenzoesav, p-metoxibenzoesav, fenilecetsav, j fenilpropionsav, fahéjsav, fenilvajsav, p-metilfenilecetsav, p-nitrobenzoesav és hasonló savak.
Az acil-csoport az „aciloxi-csoport” vagy „észterezett hidroxil-csoport” megjelölésben az X, Y és R3 szubsztituenseknél ugyanezeket jelenti.
! Az Rj és R2 szubsztituensek jelentésére megadott heterociklusos öt- vagy hattagú gyűrűk (a nitrogénatommal együtt) a (III) általános képletnek megfelelő 5- vagy 6-tagú ciklusos aminokból származtathatók le, ilyen aminok a pírról, pirrolidin, pirrolin, piperidin, vagy a morfolin.
A találmány szerinti vegyületek nitrogénoxidjait úgy készítjük, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket hidrogénperoxiddal vagy perecetsawal oxidáljuk.
A találmány szerinti új vegyületek, valamint 5 gyógyszerészetiíeg elfogadható sóik, ahogy már említettük, értékes étvágycsökkentő hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hosszú ideig tartó orális adagolása nem okoz eltérést az étvágy csökkentő hatásban. Az (I) általános képletű 10 vegyületek, különösen az (I) általános képletnek megfelelő 11-szín-izomerek, ezenkívül mérsékelt gyulladásgátló hatást is tanúsítanak. Ezenkívül depresszióellenes hatás is jellemzi az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek általános far- 15 makológiai profilját.
A találmány szerinti vegyületek orálisan, parenterálisan és lokálisan (ez utóbbi beadási mód főként gyulladásgátlás céljából) alkalmazhatók, a napi adag 0,005-50 mg, előnyösen 0,01-10 mg nagyság- 20 rendben változik testúly-kilogrammra számítva.
Megfelelő segédanyagokkal keverve az (I) általános képletű vegyületek szilárd adagolási egységekké, így pilulákká, tablettákká sajtolhatok vagy kapszulákba tölthetők. 25
Alkalmas folyadékokkal elegyítve az (I) általános képletű vegyületek injekciós készítmények, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, alakjában is alkalmazhatók.
Topikílis célra a vegyületeket kenőcsökbe vagy 30 krémekbe is bedolgozhatjuk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben Rj és R2 hidrogénatom vagy metil-csoport és/vagy a benzolgyűrű egy vagy két halogénatommal van helyet- 35 tesítve és/vagy R3 hidrogénatom, (1-8 szénatomos) rövidszénláncú alifás acil-csoport vagy valamely kis szénatomszámú aralifás acil-csoport, így benzoil-csoport.
A kiindulási anyagok és a találmány szerinti 40 vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be.
Kiindulási anyagok
A 4-exo- és 4-endo-hidroxi-, valamint a 4-exoés 4- e n d o-benziloxi-8-klór-benzo[b ]biciklo[3.3.1 ]nonen-ll-on előállítását 6-klór-2-tetralonból kiindulva írjuk le. Más (II) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagokat hasonló módon állí- 50 tünk elő.
A) 6-kl ór-2 -te tral on-pirrolidin-enamin
260 g 6-klór-2-tetralon 1,5 liter benzol és 55 208 ml pirrolidin elegyével készített oldatát nitrogéngáz légkörben 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk és a képződött vizet egy Dean és Stark vízle válasz tóval különítjük el. A reakcióelegyet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és 60 a desztilláció végén nitrogéngázzal átmossuk a készüléket. A maradékot hexánnal trituráljuk és ily módon 276 g 6-klór-2-tetralon-pirrolidin-enamint kapunk.
Op. 121-122 eC. Kitermelés 82%. 65
B) 8-klór-4-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-
-11-on
B)l. 390 g 6-klór-2-tetralon-pirrolidin-enamint 10 perc leforgása alatt adagonként hozzáadunk 214 ml akrolein 3,0 liter metiléndikloriddal készített és — 50 °C és -55 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben. A reakcióelegyet 30 percig keveijük -50 °C és -55 °C közötti hőmérsékleten, utána a hőmérsékletet 3 óra alatt +5 °C-ig hagyjuk emelkedni. Ezután 420 inl vizet, ezt követően pedig 400 ml 5 n sósavat adunk a reakcióelegyhez és a keletkező kétfázisú elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat 1 n sósavval, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon (közelítőleg 60 :40 arányban) 8-klór-4-exo- és 8-klór-4-endo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-l 1-ont kapunk olaj alakjában 371 g mennyiségben.
B)2. 389 ml akroleint keverés közben hozzáadunk 738 g 6-klór-2-tetralon 738 inl tetrahidrofurán és 738 ml trietilamin elegyével készített oldatához nitrogéngáz légkörben és az elegyet visszafolyatás közben 2,5 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a trietilamint végül azeotrópos desztilláció útján toluollal kinyerjük, összesen 2,75 liter toluolt alkalmazunk 250 ml-es adagokban.
A kapott 810 g nyers kétől-elegyet toluolban oldjuk, alumíniumoxidon keresztül szűrjük és az eluátumot bepároljuk. Ily módon 792 g olajos elegyet kapunk, amely (közelítőleg 60 :40 arányban) 8-klór-4-exo- és 8-klór-4-endo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-l 1-ont tartalmaz.
C) 4-exo- és 4-endo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-l 1-on g 8-klór4-exo- és 8-klór-4-endo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-ll-on 104 ml piridinnel készített oldatát keverés közben 2 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 30,5 ml benzoilkloridot, miközben a hőmérsékletet 10°C alatt tartjuk. A keverést 5-10°C-on 3,5 óra hosszat folytatjuk. Ezután vizet adunk a hűtött elegyhez keverés közben a termék kicsapása érdekében, amelyet metiléndikloridban oldunk, az oldatot 2 n sósavval, majd vízzel mossuk 7-es pH eléréséig, utána szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 62 g terméket kapunk, amely (közelítőleg 60:40 arányban) a 4-exo- és 4-endo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-ll-on elegye.
A termék metiléndikloriddal készített oldatát alumíniumoxid-oszlopon szüljük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot metiléndiklorid-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 26 g tiszta 4-exo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-11-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 184-186 °C. Az anyalúgot kromatografáljuk alumíniumoxidon és így még 7,5 g tiszta 4-exo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-l 1-ont és
18,5 g tiszta 4-endo-benzoiloxi-8-klór-benzo[bjbiciklo[3.3.1 ]nonen-l 1-ont kapunk, amely 120-122 °C-on olvad.
1. példa
4-exo-benzoiloxi-8-klór-l 1 -anti-formamido-benzo[b ]biciklo[ 3.3.1 ]nonen
33.5 g 4-exo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo [3.3.1]nonen-ll-on 134 ml formamid és 67 ml hangyasav elegy ével készített szuszpenzióját visszafolyatás közben 2,5 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 32,5 g anyagot kapunk. Ezt a terméket metiléndiklorid/metanol-elegyből kikristályosítjuk és ily módon 28,5 g 4-exo-benzoiloxi-8-klór-ll-anti-formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonént kapunk prizmák alakjában.
Op. 224-226 °C.
2. példa
4-endo-benzoiloxi-8-klór-11 -formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén
18.5 g 4-endo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo [3.3.1 jnonén-11-on 74 ml formamid és 37 ml hangyasav elegyével készített szuszpenzióját keverés közben visszafolyatás közben forraljuk 2,5 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és a keletkezett gumiszerű anyagot metiléndikloridban oldjuk, az oldatot semlegesre mossuk és szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 7 g
4-endo-benzo iloxi-8 -klór-11 -anti-formamido-b enzo- [b]biciklo[3.3.1]nonént kapunk prizmák alakjában, olvadáspont: 150-152 °C, valamint 3,5 g 4-endo -benzoiloxi-8-klór-l 1 -szin-formamido-benzo[bjbiciklo[3.3.1]nonént kapunk csaknem színtelen gumi alakjában.
3. példa
4-acetoxi- vagy 4-benzoiloxi-ll-formamido-helyettesített-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén
A kívánt 4-aciloxi-benzo[bjbiciklo[3.3.1]nonen-11-on vegyületböl, amely a benzolgyűrűn helyettesítetlen vagy helyettesített, kiindulva a következő 11-formamido-vegyületeket állítjuk elő az 1. és a
2. példákban leírt módon:
4-exo-acetoxi-8-metoxi-l 1-anti-formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén op.: 172-173 °C,
4-exo-benzoiloxi-8-bróm-ll-anti-formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén op.: 229-230 °C, 4-exo-benzoiloxi-8,9-diklór-ll-anti-formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén op.: 242-243 °C,
4-endo-p-nitrobenzoiloxi-9-klór-l 1 -anti-formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén op.: 142-149 °C,
4-endo-p-nitrobenzoiloxi-9-klór-l 1 -szin-formamido5 -benzo[ b ] b icikl o[ 3.3.1 jnonén, op. 197-200 °C,
4-exo-acetoxi-l 1 -anti-formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén, op. 121-122 °C,
4-exo-acetoxi-l 1 -szin-formamido-benzo[bj® biciklo[3.3.1 jnonén, op. 182-184 °C,
4-exo-acetoxi-8-klór-9-CF3-l 1-anti-formamido-benzo[bjbiciklo[3.3.1]nonén.
4. példa
4-exo-hidroxi-8-klór-ll-anti-amino-benzo[bjbiciklof3.3.1 jnonén · HC1 g 4-exo-benzoiloxi-8-klór-ll-anti-formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén 80 ml etanol és 14 ml 10 mólos káliumhidroxid elegy ével készített szuszpenzióját visszafolyatás közben 4 óra hosszat forraljuk. Ezalatt az idő alatt oldatot kapunk, amelyet lehűtünk, telített vizes konyhasóoldatot adunk hozzá az amin kicsapása érdekében. A kicsapódott amint szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 5g 4-exo-hidroxi-8-klór-l 1-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonént kapunk prizmák alakjában. Az aminból 4,3 g-ot etanol/toluol-elegyben oldunk és éterben oldott hidrogénklorid-gázzal hidrokloriddá alakítjuk, majd izopropanolból kikristályosítjuk. így 4,1 g tiszta 4-exo-hidroxi-8-klór-l 1 -anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén-hidrokloridot kapunk.
Op. 182-194 °C (bomlik).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
4-exo-hidroxi-8-metoxi-l 1-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, 4-endo-hidroxi-8-klór-11-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén · HC1, op.: 320-330 °C,
4-endo-hidroxi-8-bróm-l 1-anti-amino•benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén · HC1, op.: 255 °C (bomlás),
4-exo-hidroxi-8,9-diklór-l 1-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén · HC1, op.: 286-300 °C,
4-exo-hidroxi-l l-anti-amino-benzo[bjbiciklo[3.3.1jnonén · HC1, op.: 265 °C (szublimál).
5. példa
4-hidroxi-8-klór-11 -metilamino-benzo[bjbicíklo[3.3.1]nonén · HC1
7,25 g 4-exo-benzoiIoxi-8-klór-l 1-anti-formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén 110 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben cseppenként hozzáadjuk 2,0 g lítiumalumíniumhid65 rid 40 ml száraz tetrahidrofurannal készített szusz5 penziójához és az elegyet keverjük és 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Víz hozzáadása után a szervetlen szilárd anyagokat szűréssel elkülönítjük, a szűrletet betöményítjük, toluolt adunk hozzá és az oldatot vákuumban bepároljuk. 5 Ily módon 6,5 g 4-exo-hidroxi-8-klór-ll-anti-metilamino-benzo[bjbiciklo[3.3.1]nonént kapunk gumiszerű anyag alakjában, amelyet metiléndikloridban oldunk és hidrokloriddá alakítjuk hidrogénklorid gázzal telített éteres oldattal. Ezt a terméket meti- 10 léndiklorid/etilacetát-elegyből kikristályosítjuk és így 4,2 g tiszta 4-exo-hidroxi-8-klór-l 1-anti-metilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén-hidrokloridot kapunk prizmák alakjában.
Op. >190 °C (bomlik). 15
Hasonló módon állítunk elő 4-endo-hidroxi-8-klór-11 -anti-metilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén-hidrokloridot, op.: 262-268 °C.
6. példa
4-hidroxi-11 -metilamino-helyettesített-benzofbjbiciklo[3.3.1]nonén
Amennyiben olyan kívánt 4-acetoxi- vagy 4-benzoiloxi-l l-formamino-benzo(b]biciklo[3.3.1jnonénből indulunk ki, amely a fenilgyűrűben helyettesítetlen vagy a fenilgyűrűben 9-klór-, 8-metoxi-, 8-hidroxi-, 8-metil-, 8,9-diklór- vagy 8-klór-9-nitro-csoport helyettesítőt tartalmaz, a következő 11-metilamino-vegyületeket állítjuk elő az 5. példában leírt módon.
4-exo-hidroxi-l 1 -anti-metilamino-benzo[b]biciklof 3.3.1 jnonén (hidrokloridja 265—268 °C-on olvad), 4-exo-hidroxi-8-metil-l 1-anti-metilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén (hidrokloridja 230 °C-on olvad bomlás közben), 4-exo-hidroxi-8,9-diklór-l 1 -anti-metilamino-benzo[b jbiciklo[ 3.3.1 jnonén (hidroldoridja 272-278 °C-on olvad), 4-exo-hidroxi-9-klór-l 1-anti-me tilamirio-benzo[b]biciklo[ 3.3.1 jnonén (hidrokloridja 245 °C-on olvad és szublimál), 4-exo-hidroxi-8-klór-9-nitro-l 1-anti-me tilamino-benzof b] biciklof 3.3.1 jnonén (hidroldoridja 250-270 °C-on olvad bomlás közben),
4-exo-hidroxi-8-nitro-9-klór-11 -anti-me tilamino-benzo[bjbiciklo[3.3.1jnonén · HC1, op.: 252-258 °C (bomlás).
7. példa
8-bróm-4-exo-hidroxi-11 -anti-me tilamino-benzo(bjbiciklo(3.3.1 jnonén · HC1 g 4-exo-benzoiloxi-8-bróm-benzo[bjbicik· lo[3.3.1 jnonen-11-on és 18 ml N-metil-formamid, valamint 9 ml hangyasav elegyét 3 óra hosszat visz szafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk és 2 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, így sárga színű gumit kapunk, amelyet metiléndikloriddal extraháljuk. A metiléndikloridos kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 5,97 g barna színű gumit kapunk. Ezt az 5,97 g gumit 120 ml etanolban oldjuk és 12 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal együtt 27 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, telített konyhasóoldattal hígítjuk és metiléndikloriddal extraháljuk. A metiléndikloridos kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így narancssárga színű nyers amint kapunk 4,23 g mennyiségben, amelyet metiléndikloridban oldunk és éterben oldott hidrogénklorid gázzal hidrokloriddá alakítunk, ezt metilénkloridból és metanol-éter-elegyből kikristályosítjuk és így 1,30 g tiszta 4-exo-hidroxi-8-bróm-ll-anti-metil20 amino-benzo[bjbiciklo[ 3.3.1 Jnonén-hidrokloridot kapunk színtelen kristályok alakjában.
Op. 264-270 °C.
8. példa
4-exo-acetoxi-8-klór-l l-anti-metilamino-benzo[b Jbiciklo[3.3.1 jnonén · HC1 g 4-exo-hidroxi-8-klór-l l-anti-metilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén 6 ml perklórsav, 10 ml ecetsavanhidrid és 20 ml jégecet elegyében 1 óra hosszat állni hagyunk. Az oldatot ezután jeges vízbe öntjük, szilárd káliumkarbonátot adunk hozzá mindaddig, ameddig lúgos nem lesz és a terméket metiléndikloriddal extraháljuk, semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 4,7 g 4 -exo-a ce toxi-8-klór-l 1 -anti-metilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonént kapunk gumi alakjában. A terméket metiléndikloridban oldjuk és az oldatot savval mosott alumíniumoxidon át szűrjük. Az eluátumot betöményítjük és telített éteres hidrogénklorid gázt adunk a maradékhoz, így 3,65 g hidrokloridot csapunk ki, amelyet metanol-etilacetát-elegyből kikristályosítunk. Ily módon 3,1 g 4-exo-acetoxi-8kló r -11 - an ti-metilamino-benzo[b]bíciklo[3.3.1 jnonén-hidrokloridot kapunk prizmák alakjában. Op. 256 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
4-exo-acetoxi-8-klór-l 1 -anti-amino-benzo[bjbiciklo[3.3.1 jnonén · HC1, op. 256 °C,
4-endo-acetoxi-8-klór-l 1 -anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1 jnonén · HC1, op. 259-263 °C,
4-exo-acetoxi-8,9-diklór-l 1 -anti-me tilamino-benzo[b]biciklo(3.3.1]nonén · HC1, op. 247-253 °C,
4-exo-acetoxi-8-terc-butil-11 -anti-metilamino-benzo(b]biciklo[3.3.1 jnonén · HC1, op.: 249 °C (bomlás).
9. példa 12. példa
4-exo-benzoiloxi-8-klór-l l-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1
3,3 ml benzoilkloridot cseppenként hozzáadunk
4,8 g 4-exo-hidroxi-8-klór-l l-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén 20 ml trifluorecetsawal készített oldatához és az elegyet 7 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, utána pedig jégre öntjük. Ezután szilárd nátriumkarbonátot adunk az elegyhez mindaddig, ameddig alkalikus nem lesz és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot 2 mólos nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk a 7-es pH eléréséig, utána szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 5,0 g gumiszeríí anyagot kapunk, amelyet éterből kikristályosítunk, amelynek eredményeként 3,2 g 4-exo-benzoiloxi-8-klór-l 1-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonénhez jutunk.
A kristályos terméket metiléndikloridban telített éteres hidrogénkloridgáz oldattal kezeljük és így 4-exo-benzoiloxi-8-klór-l l-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén-HCl-t kapunk. Op.: 213-220 °C.
10. példa
Amennyiben a 4-hidroxi-ll-amino- és a 11-metilamino-vegyületeket a megfelelő acilhalogeniddel kezeljük a 9. példában leírt módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-exo-benzoiloxi-8-klór-11 -anti-metilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 252-254 °C,
4-exo-(2,2-dimetilpropioniloxi)-8-klór-l 1 -anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 268-272 °C.
í 1. példa
4-exo-hidroxi 8,9-diklór-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1
16,6 g 4-exo-hidroxi-8,9-diklór-ll-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén 16,6 ml hangyasav és
15,5 ml formaiin elegyével készített oldatát visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, utána vízzel hígítjuk, majd felesleges mennyiségű káliumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá és metiléndikloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből átkristályositjuk és így 16,2 g 4-exo-hidroxi-8,9-diklór-l 1 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonént kapunk. Op. 133-135 °C. A terméket metilénkloridban oldjuk és telített éteres hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá hidroklorid előállítása érdekében. Op.: 248-273 °C.
Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha 4-exo-benzoiloxi-8,9-diklór-benzo[b]biciklo[3.3.1 ]nonen-l 1-on és hangyasavban oldott dimetilformamid elegyét viszszafolyatás közben forraljuk a 7. példában leírt módon. 65
4-hidroxi-l l-dimetilamino-benzo[b]biciklof 3.3.1 Jnonének
Amennyiben a kívánt 4-hidroxi-l 1-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonénből indulunk ki, amely a fenilgyűrűben helyettesítetlen vagy a fenilgyűrűben 8,9-diídór-, 8-metoxi-, 8-hidroxi-, 9-klór- vagy 10 8,10-diklór-helyettesítőt tartalmaz, a fent leírt módon a következő 11-dimetilamino-vegyületeket állítjuk elő.
4-exo-hidroxi-11 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 280 °C (szublimál), 4-exo-hidroxi-8-metoxi-l 1 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 216 °C (szublimál),
4-endo-hidroxi-8,9-diklór-l 1 -anti-dimetilamino20 -benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 265 °C (bomlás),
4-exo-8-dihidroxi-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 285 °C (bomlás),
4-exo-hidroxi-8-klór-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 252—273 °C (bomlás),
4-exo-hidroxi-9-klór-l 1 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 255 °C (szublimál), 4-exo-hidroxi-8,10-diklór-l 1-szin-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 232 °C (bomlás).
13. példa
4-exo-acetoxi-8,9-diklór-l 1 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1
4,0 g 4-exo-hidroxi-8,9-diklór-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonént 8 ml ecetsawal 8 ml piridinben szobahőmérsékleten acetilezünk és így 4 -exo-acetoxi-8,9-diklór-l l-anti-dimeti]amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonént kapunk 4,4 g meny 45 nyiségben, amely 122,5—124 °C-on olvad. Ezt a vegyületet metilénkloridban oldjuk és éterben oldott hidrogénklorid gázzal kezeljük, ily módon a hidrokloridot állítjuk elő. Op.: 234-279 °C.
14. példa
4-hidroxi-l 1-dime tilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonén-észter-származékok
Amennyiben olyan kívánt 4-hidroxi-l 1-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén vegyületből indulunk ki, amely a fenilgyűrűn helyettesítetlen vagy a fenilgyűrűben 8-metoxi-, 8-bróm-, 8-klórvagy 8-metil-csoport helyettesítőt tartalmaz, a kö60 vetkező 4-hidroxi-l 1-dimetilamino-vegyületeket állíthatjuk elő a fent leírt módon:
4-exo-acetoxi-l l-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 260 °C (szublimál),
4-exo-benzoiloxi-l l-anti-dimetilamino* -benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 248-253 °C (bomlás),
4-exo-(2,2-dimetilpropioniloxi)-11 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 228 °C (szublimál),
4-exo-(l-fenilpropioniloxi)-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 260-263 °C,
4-exo-cinnamoiloxi-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 265 °C (bomlás),
4-exo-dekanoiloxi-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 217-225 °C,
4-exo-acetoxi-8-bróm-l 1 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 252 °C (bomlás),
4-endo-benzoiloxi-8-klór-11 -szin-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonén · HC1, op.: 264-266 °C,
4-exo-(2,2-dimetilpropioniloxi)-8-kIór-l 1 -anti-dimetilamino-benzo[bjbiciklo[ 3.3.1 Jnonén · HC1, op.: 178-183 °C,
4-exo-(l-fenilpropioniloxi)-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1Jnonén · HC1, op.: 260-263 °C,
4-endo-benzoiloxi-8-klór-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]bicildo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 286-289 °C,
4-exo-acetoxi-8-klór-l 1 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 294-296 °C,
4-exo-benzoiloxi-8-klór-11 -an ti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 258-265 °C,
4-exo-benzoiloxi-8,9-diklór-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1 ]nonén · HC1, op.: 224-229 °C,
4-exo-(2,2-dimetil-propioniloxi)-8,9-diklór-1 l-anti-dimetilamino-benzo[bjbiciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 193—200 °C (bomlás),
4-exo-acetoxi-8-terc-butil-l 1 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonén HC1, op.: 221 °C (bomlás),
4-exo-benzoiloxi-8-terc-butil-ll-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonén · HC1, op.: 235 °C (bomlás),
4-exo-dekanoiloxi-8-klór-ll-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén · HC1, op.: 249-251 °C.
15. példa
4-exo-acetoxi-11 -anti-ace tárni do-b enzo[b ] bi ciklof 3.3.1 Jnonén g 4-exo-hidroxi-l l-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonént 40 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, utána pedig vízbe öntjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, ily módon 12,6 g 4-exo-acetoxi-11-anti-acetamido-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonént kapunk.
Op.: 213-214 °C.
-exo-benzoiloxi-8-klór-l l-anti-amino-benzo[b]biciklo[ 3.3.1 Jnonén ecetsavanhidridben szuszpendálva keverés közben a fenti moüon 4-exo-benzoiloxi-8-klór-1 l-anti-acetamido-benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonént eredményez.
Olvadáspontja: 224-227 °C.
4-exo-benzoiloxi-8-klór-l l-anti-amino-benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonén és benzoilklorid elegyét toluolban keveijük és 4-exo-benzoiloxi-8-klór-l 1-anti-benzoilamino-benzo[bjbiciklo[3.3.ljnonént kapunk. Olvadáspontja: 220-222 °C.
16. példa
4-exo-hidroxi-11 -anti-etilamino-benzo[bjbiciklof3.3.1 Jnonén · HC1
3,3 g lítiumalumíniumhidrid száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 12,5 g 4-exo-acetoxi-ll-anti-acetamido-benzo[b]biciklof3.3.1 Jnonén tetrahidrofurán és 300 ml dioxán elegyével készített meleg szuszpenzióját és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben fonaljuk. A felesleges lítiumalumíniumhidridet víz adagolásával elbontjuk, az elegyet szüljük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk, telített éteres hidrogénklorid-oldattal kezeljük és a képződött szilárd anyagot metán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 12 g 4-exo-hidroxi-l 1-anti-etilamino -benzo[b ]b icikl o[ 3.3.1 Jnonén-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: >265 °C.
17. példa
4-exo-hidroxi-l 1 -anti-N-metil-N-(3-metil-but-2-enil)-amino-benzo[b]biciklo[ 3.3.1 Jnonén-hidroklorid
5,5 g 4-exo-hidroxi-l 1-anti-metilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén és 5,0 g káliumhidrogénkarbonát 10 ml dimetilformamid és 1 ml metilénklorid elegyével készített szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 5,5 ml l-bróm-3-metil-but-2^n 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát, miközben az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük és utána vízbe öntjük, majd a terméket metiléndikloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet alumíniumoxidon kromatografálunk. Benzollal 5 g olajat eluálunk, amelyet éterben oldunk és telített éteres hidrogénklorid-oldattal kezeljük. A képződött szilárd anyagot metanol-éter-elegyből átkristályosítjuk, így 3,1 g 4-exo-hidroxi-l 1-anti-N-metil-N-(3-metil-but-2 -enil)- amino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 258-259 °C.
4-exo-hidroxi-8-klór-9-nitro-ll-anti-formamido-benzo[b]biciklo(3.3.1]nonén · HC1, op.: 248 °C,
4-exo-hidroxi-8-terc-butil-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[ 3.3.1 Jnonén, op.: 230 °C (bomlás),
4-exo-dekanoiloxi-8-klór-l 1-anti-dimetilamino•benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonén · HC1, op.: 249-251 °C (bomlás).
18. példa
Az 1. példában leírt módszerhez hasonló módon különböző benzo[b]biciklo[3.3 .ljnonén-származékokat állítunk elő oly módon, hogy 4-exo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-ll-ont a kívánt (III) általános képletnek megfelelő aminnal reagáltatunk hangyasav jelenlétében vagy a hangyasav aminsójával megfelelő közömbös oldószerben vagy oldószer nélkül.
így a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-exo-benzoil-8-klór-l 1-anti-morfolino-benzo[b]biciklo[33.1 Jnonén, (hidrokloridja 283—290 °C-on olvad),
4-exo-benzoil-8-klór-l 1 -anti-pirrolidino-benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonén, (hidrokloridja 260 °C-on olvad bomlás közben).
19. példa
Abban az esetben, ha 4-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1 Jnonén- 11-oxim-származékokat nátriummal redukálunk izopropanolban, a megfelelő (I) képletű primer aminokat kapjuk. Az oximokat úgy állítjuk elő, hogy 4-(endo- vagy exo)-benzoiloxi-benzo[b]biciklo[ 3.3.1 Jnone-11-on-származékokat hidroxilamin * HCl-el reagáltatunk nátriumhidroxid-etanol-elegyben. így a következő vegyületeket kapjuk:
4-exo-hidroxi-8-metoxi-ll-anti-amino-benzo[bJbiciklo[3.3.1 Jnonén · HC1, op.: 256-258 °C,
4-exo-hidroxi-8,9-diklór-ll-anti-amino-benzo[b]bicildo[ 3.3.1 Jnonén · HC1, op.: 286-300 °C,
4-exo-hidroxi-l l-anti-amino-benzo[bjbiciklo[3.3.1]nonén · HC1, szublimálás >265 °C.
20. példa
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket, mégpedig úgy, hogy a megfelelő kiindulási ketont hangyasav és formamid vagy dimetilformamid elegyében visszafolyatás közben forraljuk:
4-exo-p-nitrobenzoiloxi-9-klór-l 1-anti-formamido-benzo[b Jbiciklo[ 3.3.1 ]nonén · HC1, Op.: 269-272 °C,
4-exo-p-nitrobenzoiloxi-8-nitro-9-klór-11 -anti-formamido-benzo[b]biciklo[ 3.3.1 ]nonén · HC1, op.: 276—279 °C (bomlik),
4-exo-p-nitrobenzoiloxi-9-klór-l 0-nitro-ll•anti-formamido-benzo[b]· biciklof3.3.1 Jnonén · HC1, op.: 253-262 °C (bomlik),
4-endo-p-nitrobeflzoiloxi-8-nitro-9-klór-l 1-anti-formamido-benzofbjbiciklof 3.3.1 Jnonén · HQ, op.: 229-231 ’C,
21. példa (-)-4-exo-benzoiloxi-8-klór-l 1-anti-dimetilamino-benzo(b]biciklo[3.3.1 Jnonén-hidroklorid
64,0 g racém vegyület szuszpenziójához hozzáadjuk 15,0g nátriumhidrogénkarbonát 800 ml vízzel készített oldatát. A keveréket metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra bepároljuk. 58,2 g szabad bázist kapunk, amelyet azután metanolból kristályosítunk. Az így kapott 55,0 g szabad amin olvadáspontja 109—110 °C.
Az előbbi racém amin 47,0 g-ját 1000 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 23,5 g dibenzoil-borkősav ([a]D = — 110 °C) 100 ml etanollal készített oldatát. Az oldatot lehűtjük, amikor is kristályos termék válik ki. Ezt elkülönítjük az anyalúgtól, az anyalúgot a következő kísérlethez használjuk fel, míg a 29,6 g kristályos anyagot 250 ml metilénkloridban szuszpendáljuk. A szuszpenziót hozzáadjuk 11,0 g nátriumhidrogénkarbonát 250 ml vízzel készített oldatához. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 16,2 g (—)4-exo-benzoiloxi-8-k 1 ó r -11 -anti-dimet ilamino-benzoj b ]biciklo[3.3.1 Jnonént kapunk olaj alakjában.
[aJo = -2,63°.
16,0 g (-)-4-exo-benzoil-8-klór-ll-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklononén 250 ml éterrel készített oldatához hozzáadunk 40 ml sósavval telített étert. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, éténél mossuk és metanolból kristályosítjuk. Ekkor 14,1 g (—)-4-exo-benzo il-8-klór-11 -an ti-dime tilamino-benzofbjbiciklononén hidrokloridot kapunk, amely 278-278,5 °C-on olvad.
[«Jd = “7,2°.
(+)-4-exo-benzoiloxi-8-klór-i 1 -an ti-dime tilamino4>enzo[bjbiciklo[3.3.1 Jnonén hidroklorid
Az előző kísérletből származó anyalúg 40,0 g-jának 330 ml metilénkloriddal készített szuszpenzióját hozzáadjuk 7,5 g nátriumkarbonát 330 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet addig keverjük, míg kitisztul. Ez mintegy 15 perc. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra bepároljuk. Ekkor 32,2 g szabad bázist kapunk, amelyet 900 ml forró etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 19,0g dibenzoil-borkősav (1<*]ΐ)= ) 100 ml forró etanollal készített ol9 datát. Lehűtés után 30,3 g kristályos anyag válik ki az oldatból. Ezt elkülönítjük és 250 ml metilénkloridban szuszpendáljuk. A szuszpenziót hozzáadjuk ll,0g nátriumkarbonát 250 ml vízzel készített oldatához, és 15 percig keveijük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 16,5 g (+)-4-exo-benzoiloxi- 8 -ki ó r -11 -anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[ 3.3.1]· nonént kapunk olaj alakjában.
[a]D=+2,84°.
A sósavas sót oly módon képezzük, hogy 18,2 g i+)-4-exo-benzoiloxi-8-klór-l 1-anti-dimetilamino-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja: 277,5—278,5 °C.
[a]D = +6,7°.
Szabadalmi igénypont:

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont:
    Eljárás I általános képletű benzo[b]biciklo[ 3.3.1 ]nonén-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik valamint optikai izoméreik előállítására, amelyek képletében
    R( és R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 2-5 szénatomos alkenil-csoportot, 1 -4 szénatomos alkanoil-csoportot vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoportot, vagy
    Rí és R2 együttesen a közrezárt nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú, adott esetben további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt jelent,
    R3 jelentése hidroxil-csoport, 1-10 szénatomos alifás vagy fenil-(l- 4 szénatomos)-alifás alkanoiloxi-csoport,
    X és Y jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, halogénatom, 1 —4 szénatomos alkil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, nitro-csoport vagy -CF3 csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet, ahol R3, X és Y jelentése a fenti, egy redukálószer jelenlétében formamiddal, egy 1 —4 szénatomos alkil-részt tartalmazó N-alkil-formamiddal vagy N,N-dialkil-formamiddal vagy egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely utóbbi vegyület képletében R’t és Rj jelentése az alkanoil- és fenil-alkanoil-csoporttói eltekintve azonos Rí és R2 jelentésével, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rt és R2 hidrogénatom, egy IV általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése hidroxil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, míg R3, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk, majd kívánt esetben
    i) az a) eljárásváltozat szerint előállított vegyületet, ahol Rj vagy R2 formil-csoportot jelent, kívánt esetben hidrolizáljuk vagy redukáljuk, és az így vagy a b) eljárásváltozattal kapott vegyületet, amelyben R3 jelentése hidroxil-csoport és/vagy Rj vagy R2 hidrogénatom, kívánt esetben acilezzük, és/vagy ii) a kapott olyan vegyületet, amelyben R) vagy R2 hidrogénatom, kívánt esetben közvetlenül vagy acilezés és azt követő redukció útján alkilezzük, és/vagy a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, és a kapott vegyületet a felsorolt utólagos reakciók előtt vagy azok után kívánt esetben diasztereomer izomereire és/vagy optikai antipódjaira választjuk szét.
    1 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    814158 - Zrínyi Nyomda, Budapes*
    Nemzetközi osztályozás:
    C 07 C 87/45, C 07 D 295/00
HU76AO439A 1975-04-29 1976-04-26 Process for preparing benzobicyclononene derivatives HU176463B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB17846/75A GB1549172A (en) 1975-04-29 1975-04-29 Benzobicyclononene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176463B true HU176463B (en) 1981-03-28

Family

ID=10102255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76AO439A HU176463B (en) 1975-04-29 1976-04-26 Process for preparing benzobicyclononene derivatives

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS51131868A (hu)
AU (1) AU501107B2 (hu)
BE (1) BE841244A (hu)
CA (1) CA1077954A (hu)
CH (2) CH628612A5 (hu)
DE (1) DE2618721C2 (hu)
DK (1) DK187076A (hu)
FI (1) FI64573C (hu)
FR (1) FR2309218A1 (hu)
GB (1) GB1549172A (hu)
HU (1) HU176463B (hu)
IE (1) IE44118B1 (hu)
LU (1) LU74856A1 (hu)
NL (1) NL7506408A (hu)
SE (1) SE433744B (hu)
ZA (1) ZA762359B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
GB8606061D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Akzo Nv Tricyclic amino compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines

Also Published As

Publication number Publication date
BE841244A (fr) 1976-10-28
DE2618721C2 (de) 1986-06-05
DE2618721A1 (de) 1976-11-11
FR2309218B1 (hu) 1978-08-25
CA1077954A (en) 1980-05-20
FR2309218A1 (fr) 1976-11-26
JPS6154776B2 (hu) 1986-11-25
CH628612A5 (en) 1982-03-15
GB1549172A (en) 1979-08-01
CH632985A5 (en) 1982-11-15
ZA762359B (en) 1977-04-27
FI64573B (fi) 1983-08-31
NL7506408A (nl) 1976-11-02
JPS51131868A (en) 1976-11-16
LU74856A1 (hu) 1977-01-12
AU501107B2 (en) 1979-06-14
FI761189A (hu) 1976-10-30
FI64573C (fi) 1983-12-12
IE44118B1 (en) 1981-08-26
SE7604861L (sv) 1976-10-30
DK187076A (da) 1976-10-30
IE44118L (en) 1976-10-29
SE433744B (sv) 1984-06-12
AU1328976A (en) 1977-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8000641A (nl) Tetrahydrochinoline-2-carbonzuren en hun zouten.
US3403157A (en) Benzo[6, 7]cyclohepta[1, 2, 3-d, e]isoquinoline derivatives
US3120540A (en) Bis (polymethyl)-4-piperidinol alkanoates
DE1620198A1 (de) Heterozyklische Verbindungen
CA1107729A (en) Preparation of derivatives of fluorenes and fluoranthenes
US3631039A (en) 2-amino ethyl-2-hydroxy - 6-vinyl tetrahydropyrans tautomers and optical enantiomers thereof
US4299984A (en) Benzo-bicyclononene-derivatives
HU176463B (en) Process for preparing benzobicyclononene derivatives
IL25953A (en) Phenanthridine derivatives and process for the manufacture thereof
US3849403A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetrasubstituted-1h-3-benzazepines
US4658061A (en) 9-aminoalkylfluorenes
DE3300522C2 (hu)
US3390179A (en) Novel 10, 11-dihydro-10, 11-dihydroxy-(3-substituted aminopropylidene)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes
US4182889A (en) Process for preparing 10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decanes
US4156694A (en) Benzobicyclononene derivatives
US4107206A (en) Benzo-bicyclononene- derivatives
US3028394A (en) 9-phenyl octahydroindole compounds and process of making same
EP0564648A1 (en) Novel aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent
US3884976A (en) 7-Amino norbornane derivatives
US3812135A (en) Pyrroloindole and pyridoindole derivatives
US4087530A (en) Substituted 6-phenyl-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridines
US3627773A (en) 1,3,4,4A,5,9B-HEXAHYDRO-5-PHENYL-2H-INDENO{8 1,2-c{9 -PYRIDINES
JPS5910359B2 (ja) シンキナチツソガンユウタカンカゴウブツ ノ チヨウセイホウホウ
US3988362A (en) Intermediates for preparation of 2,2,3-endotrimethyl-7-anti-amino-norbornanes
US3294810A (en) Benzofuro [2, 3-c] pyridines and intermediates