DE2618009B2 - l-N-(a-Hydroxy-eo-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
l-N-(a-Hydroxy-eo-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2618009B2 DE2618009B2 DE2618009A DE2618009A DE2618009B2 DE 2618009 B2 DE2618009 B2 DE 2618009B2 DE 2618009 A DE2618009 A DE 2618009A DE 2618009 A DE2618009 A DE 2618009A DE 2618009 B2 DE2618009 B2 DE 2618009B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- deoxykanamycin
- hydroxy
- amino
- mixture
- kanamycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(D
20
HO
mit nachstehend angegebener Konfiguration und folgenden Bedeutungen für R und n:
ID) KonfigurationS, R=CH3, /J=2
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. r>
2. Antibakterielle Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Kanamycin A und B sind bekannte aminoglykosidische Antibiotica, die als chemotherapeutische Mittel -n
weite Verbreitung gefunden haben. In den letzten Jahren haben sich jedoch viele kanamycinresistente
Stämme von Bakterien entwickelt So hat es sich beispielsweise gezeigt, daß einige, den R-Faktor
tragende Stämme der gramnegativen Bakterien Staphy- r>o
lococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa, die aus Patienten isoliert worden sind, gegen die antibakterielle
Wirkung der Kanamycine resistent sind. Der Resistenzmechanismus der kanamycinresistenten Bakterien gegenüber bekannten aminoglykosidischen Antibiotica ist τ>
von H. U m e ζ a w a et al. (»Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry«, Vol. 30, pp. 183-225,
1974, Academic Press) untersucht worden. Dabei hat sich gezeigt, daß einige kanamycinresistente Bakterien
Enzyme erzeugen, die die Fähigkeit besitzen, die m) 3'-Hydroxylgruppe der Kanamycine zu phosphorylieren
und die Kanamycine mit Hilfe dieser 3'-Phosphotransferasen zu inaktivieren; andere kanamycinresistente
Bakterien produzieren ein Enzym, weiches die 2"-Hydroxylgruppe der Kanamycine nukleotidyliert, so daß br>
die Kanamycine mit Hilfe der 2"-Nukleotidyltransferase inaktiviert werden; wieder andere kanamycinresistente
Bakterien erzeugen Enzyme, die die Fähigkeit haben.
die 6'-Aminogruppe der Kanamycine zu acetylieren und
die Kanamycine mit Hilfe dieser 6'-Acetyltransferasen zu inaktivieren. Auf diese Weise konnten die Beziehungen, die zwischen der Molekularstruktur der aminoglykosidischen Antibiotica und ihrer antibakteriellen
Wirkung bestehen, sowie der biochemische Resistenzmechanismus der kanamycinresistenten Bakterien gegenüber den aminoglykosidischen Antibiotica aufgeklärt werden.
Erfindungsgemäß konnte jetzt festgestellt werden, daß die im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1
genannten Verbindungen gegen verschiedene drogenresistente pathogene Bakterien, die die Fähigkeit haben,
3'-Phosphotransferase zu produzieren, und gegen
verschiedene kanamycinresistente Bakterien und Pseudomonas aeruginosa (z. B. Pseudomonas aeruginosa
GN 315), die zur Erzeugung von e'-Acetyltransferase
fähig sind, sowie weiterhin gegen ribostamycinresistente Bakterien wirksam sind, dabei aber weniger toxisch
sind als die bisher bekannten Derivate des Kanamycin A und B, des 3',4'-Didesoxykanamycin B und des
6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycinB.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, in denen die erfindungsgemäßen neuen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorliegen können, gehören die Hydrochloride, Hydrobromide,
Sulfate, Phosphate, Nitrate, Carbonate, Acetate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Citrate,
Methansulfonate, Äthansulfonate, Ascorbate, die als Mono-, Di-, Tri- oder Tetrasalze vorliegen können und
die durch Umsetzung von 1 Mol der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit 1
bis 4 Mol der jeweiligen Säure erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen folgende physikalische, chemische und biologische
Eigenschaften:
l-N-((SR)-0-Amino-a-hydroxypropionyl)-3'-desoxykanamycin A (IA) ist eine Substanz, die als
farbloses kristallines Pulver mit einer optischen Drehung von («) i?+89o (c 1, Wasser) vorliegt Die
Verbindung ergibt eine positive Ninhydrin-Reaktion.
l-N-ftSJ-y-Amino-Ä-hydroxybutyrylJ-S'-desoxykanamycin A (IB) ist eine Substanz, die in Form
eines farblosen kristallinen Pulvers mit einer optischen Drehung von («)d°+90° (c 1, Wasser)
vorliegt Die Substanz ergibt eine positive Ninhydrin-Reaktion.
l-N-((S)-<5-Amino-<x-hydroxyvaleroyi)-3'-desoxykanamycin A (IC) ist eine Substanz, die in Form
eines farblosen kristallinen Pulvers mit einer optischen Drehung von («)c?-l-87o (c 1, Wasser)
vorliegt Auch diese Substanz ergibt eine positive Ninhydrin-Reaktion.
l-N-ttSJ-y-Amino-Ä-hydroxybutyryO-e'-N-methyl-3'-desoxykanamycin A (ID) ist eine Substanz, die in
Form eines farblosen kristallinen Pulvers mit einer optischen Drehung von («) 24-90° (c 1, Wasser)
vorliegt Die Substanz ergibt eine positive Ninhydrin-Reaktion.
Die Mindesthemmkonzentrationen (mcg/ml) der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen
l-N-((S)-y-Amino-<x-hydroxybutyryl)-3'-desoxy-
kanamycin A (abgekürzt S-AHB-DKA),
l-N-((SR)-0-Amino-«-hydroxypropionyl)-3'-desoxykanamycin A (abgekürzt SR-AHP-DKA),
l-N-((S)-o-Amino-«-hydroxyvaleroyl)-3'-desoxy-
kanamycin A (abgekürzt S-AHV-DKA) und
l-N-((S)-y-Amino-Ä-hydroxybutyryl)-6'-N-methyl-
3'-desoxykanamycin A
(abgekürzt S-AHB-MDKA)
gegen verschiedene Organismen wurden nach der Agar-Verdünnungs-Streifenmethode (Nähragar) bei
37° C bestimmt, wobei die Beurteilung jeweils nach 18stündiger Bebrütung erfolgte. Zum Vergleich wurde
Antibakterielle Wirkungsspektren von l-N-(a-Hydroxy-<u-aminoacyl)-derivati;n des 3-Deoxykanamycin A
und 6'-N-Methyl-3'-deoxykanamycin A
auch die Mindesthemmkonzentration (mcg/ml) des
Stammantibioticums 3'-Desoxy kanamycin A sowie die
von l-N-ftSJ-y-Amino-ac-hydroxybutyrylJ-kanamycin A
(abgekürzt AHB-KMA), bekannt aus US-PS 37 81 268, in derselben Weise bestimmt
Die antibakteriellen Wirkungsspektren der betreffenden Verbindungen sind in der folgenden Tabelle
zusammengestellt
Test-Organismus | Mindecthemmkonzentration (mcg/ml) | (2) | (3) | 0,78 | 0,78 | (4) | 1,56 | AHB- |
(D | S-AHB-DKA SR-AHP-DKA S-AHV-DKA | 0,39 | 0,78 | 3,12 | KMA*) | |||
0,78 | 1,56 | 3,12 | 0,78 | |||||
0,39 | 0,78 | 1,56 | S-AHB-MDKA DKA*) | 3,12 | 0,78 | |||
Staphylococcus aureus FDA 209 P | 0,39 | 0,78 | 3,12 | 3,12 | 0,78 | |||
Escherichia coli K-12 | 0,39 | 1,56 | 3,12 | 0,78 | 3,12 | 1,56 | ||
Escherichia coli K-12 ML 1629 | 0,78 | 0,78 | 3,12 | 0,39 | 3,12 | 0,78 | ||
Escherichia coli K-12 ML 1630 | 0,39 | 1,56 | 3,12 | 1,56 | >100 | 0,78 | ||
Escherichia coli K-12 ML 1410 | 0,78 | 3,12 | 3,12 | 0,78 | 3,12 | 0,78 | ||
Escherichia coli K-12 LA 290 R 55 | <0,2 | 6,25 | 6,25 | 0,78 | 12,5 | 3,12 | ||
Escherichia coli K-12 W677 | 0,78 | >100 | >100 | 1,56 | >100 | 3,12 | ||
Escherichia coli K-12 JR66/W677 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | |||||
Pseudomonas aeruginosa A3 | 3,12 | 1,56 | 100 | |||||
Pseudomonas aeruginosa No. 12 | 100 | 3,12 | ||||||
Pseudomonas aeruginosa GN 315 | 3,12 | |||||||
6,25 | ||||||||
*) Vergleich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine geringe Toxizität für Menschen und Tiere
aus; so sind sie durch einen LDso-Wert von mehr als 200 mg/kg bei intravenöser Injektion bei Mäusen
gekennzeichnet S-AHB-DKA zeichnet sich durch einen besonders niedrigen LD»- Wert von mehr als 250 mg/kg
bei intravenöser Injektion bei Mäusen aus. Dies muß mit der Tatsache verglichen werden, daß die bekannten
l-N-(«-Hydroxy-omega-aminoacyl)-derivate von 3',4'-Didesoxykanamycin B und 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin B LD5O-Werte von weniger als 200 mg/kg bei
intravenöser Injektion bei Mäusen aufweisen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum gegen verschiedene gramnegative und grampositive, auf
Kanamycine ansprechende wie auch gegen kanamycinresistentc Bakterien; die antibakterielle Wirkung ist
auch im Vergleich zu einer Verbindung erhöht, die eine 3'-Hydroxylgruppe aufweist d.h. gegenüber dem
AHB-KMA, welches in der Tabelle als Vergleichssubstanz genannt ist Das Fehlen der 3'-Hydroxylgruppe in
den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verhindert auch das zukünftig mögliche Auftreten resistenter
Bakterien während des klinischen Gebrauchs der Verbindungen, so daß eine therapeutische Wirkung für
lange Jahre sichergestellt ist. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eignen sich infolgedessen in
hervorragender Weise zur therapeutischen Behandlung von Infektionen, die durch verschiedene gramnegative
und grampositive Bakterien hervorgerufen werden.
intraperitoneal, intravenös, subkutan und intramuskulär verabreicht werden, und zwar in beliebigen, für die
jeweiligen Verabreichungsarten bekannten pharmazeutischen Präparaten. Sollen die erfindungsgemäßen
Verbindungen oral verabreicht werden, so können sie in
Form von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Sirupen u.a. vorliegen. Eine geeignete Dosis zur wirksamen Behand
lung bakterieller Infektionen liegt bei 0,25 bis 2 g pro
Person und Tag bei oraler Verabreichung.
Vorzugsweise verabreicht man diese Dosis in drei oder vier gleichen Teilmengen pro Tag. Bei intramuskulärer Injektion liegt die Dosis bei 50 bis 500 mg pro
so Person, die in zwei bis vier Teildosen pro Tag verabreicht wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu Salben für die äußere Anwendung
verarbeitet werden, die die aktive Verbindung dann in Konzentrationen von 0,5 bis 5 Gew.-% in Mischung mit
einer bekannten Salbengrundlage wie Polyäthylenglykol enthalten. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Sterilisieren chirurgischer
Instrumente verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Sterilisation von einer ausreichenden mechanischen
fao Reinigung begleitet ist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung von 3'-Desoxykanamycin A oder 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin A mit einer «-Hydroxy-omega-aminosäure der Formel
b> H2N-(CH2),,-CH(OH)-COC>H
in welcher η die Zahl 1, 2 oder 3 ist in der für die
Acylierung von Aminogruppen bei der Synthese von
Peptideti an sich bekannten Art, acyliert werden.
3'-Desoxykanamycin A enthält 4 freie Aminogruppen in 1-, 3-, 6'- und 3"-Stellung. Das 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin
A enthält 3 freie Aminogruppen in 1-, 3- und 3"-Stellung und eine Methylaminopruppe in 6'-Stellung.
Um die Bildung eines l-N-(«-Hydroxy-omega-aminoacyl)-3'-desoxykanamycin
A oder 6'-N-methyl-3'-desoxykanamycin A gemäß vorliegender Erfindung zu
erreichen, darf nur die 1-Aminogruppe des Ausgangsmaterial!! selektiv acyliert werden, ohne daß es zu einer
Acylierung der übrigen Aminogruppen sowie der gegebenenfalls vorhandenen 6'-Methylaminogruppe
kommt Die besten Ausbeuten erhält man, wenn das Acylierungsmittel mit einem solchen Derivat des
3'-Desoxykanamycin A umgesetzt wird, indem alle freien Aminogruppen außer der 1-Aminogruppe mit
Hilfe bekannter Schutzgruppen blockiert worden sind. Es ist aber auch möglich, ein Derivat des 3'-Desoxykanamycins
(II) herzustellen, in dem nur die 6'-Aminogruppe oder die 6'-Methylaminogruppe durch eine Schutzgruppe
blockiert worden ist, während die übrigen Aminogruppen in freiem Zustand bleiben. Die Herstellung
dieses letztgenannten Typs eines 3'-Desoxykanamycin-A-Denvats ist einfacher, und zwar
infolge der höheren Reaktivität der 6'-Aminogruppe oder 6'-Methylaminogruppe im Vergleich zu den
übrigen vorhandenen Aminogruppen.
Bei der Umsetzung eines Derivates des 3'-Desoxykanamycin
A, in welchem die 6'-Aminogruppe oder 6'-Methylaminogruppe blockiert worden ist, mit der
alpha-Hydroxy-omega-aminocarbonsäure in der die Aminogruppe vorzugsweise auch durch eine Amino-Schutzgmppe
blockiert ist, entsteht als Reaktionsprodukt ein Gemisch, in dem das gewünschte 1-N-monoacylierte
Derivat des 3'-Desoxykanamycin A, in dem nur die 1-Aminogruppe acyliert worden ist, neben verschiedenen
unerwünschten mono- und poly-N-acylierten Derivaten vorliegt, in denen eine oder mehrere der
anderen Aminogruppen ebenfalls acyliert worden sind. Gegebenenfalls ist es möglich, das gewünschte
1-N-mono-acylierte Derivat aus dem Gemisch der übrigen N-acylierten Derivate durch Chromatographie
zu isolieren. Es ist aber auch möglich, das Gemisch der N-acylierten Derivate direkt zu behandeln, um die
Amino-Schutzgruppen zu entfernen. 4
Die als Acylierungsmittel eingesetzte «-Hydroxy-ω-aminocarbonsäure
kann entweder in racemischer Form oder in optisch aktiver Form als S-Isomer eingesetzt
werden. Wird «-Hydroxy-y-aminobuttersäure oder a-Hydroxy-o-aminovaleriansäure als Acylierungsmittel so
verwendet, so werden diese in der optisch aktiven Form des S-Isomeren eingesetzt, weil die Endprodukte, die
sich von diesen ableiten, eine höhere antibakterielle Aktivität aufweisen als die Endprodukte, die sich von
den R-Isomeren ableiten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung von 3'-Desoxykanamycin A mit
der betreffenden «-Hydroxy-to-aminocarbonsäure erfolgt
in der für die Herstellung von Amiden bekannten Weise. Die Umsetzung kann in Lösung in Tetrahydrofu- t>o
ran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Propylenglykoldimethyläther
oder Mischungen dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zu 5O0C, vorzugsweise bis zu 25° C, und
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel wie Dicy- b5
clohexylcarbodiimid durchgeführt werden. Die betreffenden «-Hydroxy-tu-amänocarbonsäure kann auch in
Form eines funktionellen Äquivalentes bzw. reaktiven Derivates, z.B. dem Säurechlorid, einem gemischten
Säureanhydrid, in Form eines aktiven Esters oder eines Azides verwendet werden. So kann man beispielweise
die betreffenden «-Hydroxy-tü-aminocarbon-äure
zuerst mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Dehydratisierungsmittel
umsetzen, so daß ein aktivierter Ester der allgemeinen Formel
N-OOC-CH(OH)-(CH2Jn-N
(II)
entsteht, der dann mit der Ausgangsverbindung 3'-Desoxykanamycin A umgesetzt wird, so daß die
N-Acylierung der letztgenannten Verbindung eintritt. In
der allgemeinen Formel (II) bedeuten D ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe,
E ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe oder D und
E zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe. Vorzugsweise setzt man das 3'-Desoxykanamycin
A mit der 0,5- bis 3molaren Menge, vorzugsweise der 0,5- bis l,5molaren Menge der betreffenden «-Hydroxy-ω-aminocarbonsäure
in Form des aktiven Esters um, wobei man ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran als
Lösungsmittel verwendet
Bei der Acylierung fällt ein Gemisch von N-acylierten Derivaten des 3'-Desoxykanamycin A an, in welchem
neben dem erwünschten 1-N-mono-acylierten Derivat auch die nicht erwünschten anderen mono-N-acylierten
Derivate sowie poly-N-acylierte Derivate vorliegen. Aus dem Gemisch werden direkt die verbliebenen
Amino-Schutzgruppen entfernt, d. h, die verbliebenen Amino-Schutzgruppen werden in Wasserstoffatome
umgewandelt
Nach der Entfernung der verbliebenen Amino-Schutzgruppen liegt eine Mischung von unterschiedlich
N-acylierten Produkten des 3'-Desoxykanamycin A vor, die das gewünschte Endprodukt, l-N-(«-Hydroxy-omega-aminoacyl)-3'-desoxykanamycin
A oder -6'-N-methyl-3'-desoxykanamycin A (I), dessen Stellungsisomere, poly-N-acylierte Produkte sowie nicht umgesetztes
3'-Desoxykanamycin A enthält Die Abtrennung des gewünschten Endproduktes (I) kann mit Hilfe der
Säulenchromatographie erreicht werden, wobei man beispielsweise Silikagel oder ein Kationenaustauscherharz
mit Carboxylfunktion oder einen schwachen Kationenaustauscher oder Carboxymethylcellulose verwendet
Das bei der Chromatographie anfallende Eluat wird in Fraktionen aufgefangen; die antibakterielle
Wirkung dieser Fraktionen wird mit Hilfe von empfindlichen und resistenten Bakterien als Test-Mikroorganismen
bestimmt Durch die Bestimmung der antibakteriellen Wirkung der einzelnen Fraktionen ist
es leicht möglich, die aktiven Fraktionen zu finden, die die gewünschte Verbindung (I) enthalten. Von diesen
aktiven Fraktionen wurde ein Teil abgetrennt und der Dünnschichtchromatographie an Silikagel unterworfen,
wobei ein aus Butanol-Athanol-Chloroform-17°/oigem wäßrigem Ammoniak bestehendes Lösungsmittelsystem
verwendet wurde. Auf diese Weise war es möglich, die Fraktionen herauszufinden, die bei dem spezifischen
Rf-Wert der gewünschten Verbindung (I) einen
Einzelfleck ergeben und die folglich das gewünschte Produkt (I) allein enthalten. Diese Fraktionen wurden
vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, so daß man das gewünschte Produkt (I)
erhielt. r>
Das ö'-N-Methyl-S'-desoxykanamycin A, welches
eine der Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, kann durch
6'-N-Methylierung von 3'-Desoxykanamycin A (vergleiche US-PS 39 29 761) nach verschiedenen bekannten κι
Methylierungsverfahren hergestellt werden. So läßt sich 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin A beispielsweise nach
der 6'-N-Methylierungsmethode gewinnen, weiche in derGB-PS 14 26 910 beschrieben ist.
Ein 6'-N-geschütztes Derivat des 3'-Desoxykanamyeins
A oder des 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycins A, welches ebenfalls eine der Ausgangs verbindungen für
das erfindungsgemäße Verfahren ist, kann hergestellt werden, indem man 3'-Desoxykanamycin A oder
6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin A mit einem Reagenz umsetzt, welches man üblicherweise in der Polypcptid-Synthese
zur Einführung von Aminoschutzgruppen verwendet. Als Reagenz zur Einführung der Aminoschutzgruppe
eignen sich die verschiedenen Arten, die in der GB-PS 14 26 908 aufgeführt sind. Die Herstellung
des 3'-Desoxykanamycins A in Form des 6'-N-geschützten Derivates kann dabei auch in der in der GB-PS
14 26 908 bezüglich der Herstellung der 6'-N-geschützten Derivate von 3',4'-Didesoxyribostamycin oder
3',4'-Didesoxykanamycin B angegebenen Weise erfol- jii
gen.
Beispielsweise kann ö'-N-Benzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamycin
A wie folgt hergestellt werden: 3'-Desoxykanamycin A wird in einem Lösungsmittel wie
Wasser, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan, v, Methanol, Äthanol, Aceton, Pyridin, N-Alkylpyridinen,
Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel gelöst; vorzugsweise verwendet man eine
Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran. Die so gewonnene Lösung des 3'-Desoxykanamycins A wird
dann mit Benzyl-p-nitrophenylcarbonat vermischt. Die Mischung wird 1 bis 15 Stunden bei einer Temperatur
zwischen -100C und +100C gerührt, um die
Benzyloxylierung durchzuführen. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung an einem Kationenaustauscherharz
(Η-Zyklus) adsorbiert und anschließend mit Wasser-Dioxan (im Verhältnis 1:1) gewaschen. Das
Harz mit dem adsorbierten aktiven Produkt wird dann mit einer Mischung aus Wasser und Dioxan, welche von
0 auf 0,2 η steigende Mengen an Ammoniak enthält, sn
eluiert, und das Eluat wird in Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen des Eluates, die bei der Ninhydrin-Reaktion
ein positives Ergebnis liefern, werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei man ein festes Produkt
erhält, welches aus ö'-N-Benzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamycin
A besteht.
Die neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung eignen sich in hervorragender Weise zur
therapeutischen Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie weiter vorn bereits gesagt worden ist. wi
Gegenstand der Erfindung ist infolgedessen auch ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von bakteriellen
Infektionen bei Menschen und lebenden Tieren, welches aus einer im Hinblick auf die antibakterielle
Wirkung ausreichenden Menge eines erfindungsgemä- h5
ßen 1 -N-ia-Hydroxy-omega-aminoacylJ-S'-desoxykanamycin
A oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes desselben als aktiven Bestandteil
in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial besteht.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Synthese von l-N-((S)-y-Amino-«-hydroxybutyryl)-3'-desoxykanamycin
A (Verbindung IB)
(a) Eine Lösung von 10 mg 3'-Desoxykanamycin A in 0,5 ml Wasser-Dioxan (Volumenverhältnis 1 :2) wurde
mit 20 mg Benzyl-p-nitrophenylcarbonat vermischt, und die Mischung wurde 6 Stunden bei 00C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Kolonne mit einem Kationenaustauscherharz (Η-Zyklus) geleitet,
und die Harzkolonne wurde anschließend mit Wasser-Dioxan (Volumenverhältnis 1:1) gewaschen. Anschließend
wurde die Kolonne mit Wasser-Dioxan (Volumenverhältnis 1 :1), welches Ammoniak (NH3-Konzentration
steigend von 0 auf 0,2 n) enthielt, eluiert. Das Eluat wurde in 0,5-mI-Fraktionen aufgefangen. Alle Fraktionen,
die eine positive Reaktion mit Ninhydrin ergaben, wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der
verbliebene feste Rückstand erwies sich bei der Prüfung als ein Reaktionsgemisch, welches hauptsächlich aus
dem 6'-N-geschützten Derivat des 3'-Desoxykanamycins A, d. h. e'-N-Benzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamycin
A bestand.
(b) Der gemäß (a) erhaltene feste Rückstand wurde in 0,5 ml eines Gemisches aus Wasser und Tetrahydrofuran
(Volumenverhältnis 1 :2) gelöst; die entstandene Lösung wurde mit einer Lösung des N-Hydroxysuccinimidesters
der (S)-«-Hydroxy-y-phthalimidobuttersäure
vermischt, der zuvor durch Umsetzung von 10 mg (S)-oc-Hydroxy-}'-phthalimidobuttersäure, 4,5 mg N-Hydroxysuccinimid
und 10 mg Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt worden war.
Die Gesamtmischung wurde gerührt und über Nacht bei 00C zur Acylierung stehengelassen. Der gebildete
Niederschlag wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und die verbleibende Lösung (das Filtrat) wurde
zur Trockne eingeengt; man erhielt so einen festen Rückstand, der aus l-N-((S)-«-Hydroxy-)>-phthalimidobutyryl)-6'-N-benzyloxycarbonyl-3'-desoxykanamycin
A bestand.
(c) Der wie vorstehend beschrieben gewonnene feste Rückstand wurde in 0,4 ml wäßrigem Methanol gelöst,
dem 30 mg Hydrazin-Hydrat zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 6O0C erhitzt, um die
Phthaloylgruppe zu entfernen. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne mit einem Anionenaustauscherharz (OH-Zyklus), geleitet;
anschließend wurde die Harzkolonne mit wäßrigem Methanol eluiert. Das Eluat wurde in Fraktionen
aufgefangen und die Fraktionen, die auf Ninhydrin positiv reagierten, wurden vereinigt und zur Trockne
eingeengt. Die auf diese Weise gewonnene feste Substanz wurde in einer Mischung aus Wasser und
Dioxan (Volumenverhältnis 1:1) gelöst und die Lösung wurde mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschwarz als Katalysator hydriert, um die Benzyloxycarbonylgruppe
zu entfernen. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um feste Materialien zu entfernen;
das Filtrat wurde eingeengt. Das dabei verbleibende sirupartige Material wurde in etwas Wasser gelöst und
die wäßrige Lösung wurde durch eine Kolonne mit einem schwachen Kationenaustauscher geleitet. Die
Kolonne wurde mit 0 bis 0,3 η wäßrigem Ammoniak entwickelt, wobei die NH3-Konzentration allmählich
anstieg. Das Eluat wurde in 0,5-ml-Fraktionen aufgefangen und jede Fraktion wurde auf ihre positive Reaktion
gegen Ninhydrin und auf ihre antibakterielle Wirkung gegen kanamycinresistenten Stamm Escherichia coli
JR66/W677 geprüft. Die Fraktionen, die stark positiv gegen Ninhydrin reagieren und auch eine starke
Wirkung gegen den genannten kanamycinresistenten Stamm zeigten, wurden vereinigt und zur Trockne
eingeengt. Ausbeute 2,8 mg.
C22H43N5O12 · H2CO3 ■ H2O:
Berechnet: C 42,52, H 7,29, N 10,78%;
gefunden: C 42,78, H 7,31, N 10,51%.
gefunden: C 42,78, H 7,31, N 10,51%.
Synthese von l-N-((S)-r5-Amino-«-hydroxyvaleroyl)-3'-desoxykanamycin
A (Verbindung IC)
(a) Eine Lösung von 20 mg 3'-Desoxy kanamycin A in 1 ml einer Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran
(Volumenverhältnis 1 : 2) wurde mit einer Lösung des N-Hydroxysuccinimidesters von (S)-«-Hydroxy-öphthalimidovaleriansäure
vermischt; der Ester war zuvor durch Umsetzung von 11 mg (S)-a-Hydroxy-ophthalimidovaleriansäure,
9 mg N-Hydroxysuccinimid und 20 mg Dicyclohexylcarbodiimid (als Dehydratisierungsmittel)
in wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt worden. Die Gesamtmischung wurde gerührt und
über Nacht bei 00C zur Acylierung stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde danach aus dem Reaktionsgemisch
abfiltriert und die verbleibende Lösung (das Filtrat) wurde zur Trockne eingeengt, man erhielt
so in fester Form l-N-((S)-«-Hydroxy-ö-phthalimidovaleryl)-3'-desoxykanamycin
A.
(b) Die in der vorstehend beschriebenen Weise gewonnene feste Substanz wurde in 0,6 ml Wasser
gelöst; die wäßrige Lösung wurde mit 60 mg Hydrazin-Hydrat vermischt und 2 Stunden auf 600C erhitzt, um
die Valeroylgruppe zu entfernen. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne mit stark basischem Anionenaustauscherharz (OH-Zyklus)
geleitet; die Kolonne wurde anschließend mit Wasser eluiert. Das Eluat wurde in 0,5-ml-Fraktionen
aufgefangen und jede Fraktion wurde im Hinblick auf eine positive Reaktion mit Ninhydrin und auf ihre
antibakterielle Wirkung gegen den kanamycinresistenten Stamm Escherichia coli JR66/W677 geprüft. Die
Fraktionen, die gegen Ninhydrin erkennbar positiv reagierten und auch eine deutlich erkennbare Wirkung
gegenüber dem genannten kanamycinresistenten
Stamm zeigten, wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der gewonnene feste Rückstand wurde in
etwas Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde durch eine Kolonne mit einem schwachen Kationenaustauscherharz
geleitet. Die Kolonne mit dem Kationenaustauscherharz wurde anschließend mit 0 bis 0,3 η
wäßrigem Ammoniak eluiert, wobei die Ammoniakkonzentration in dem Eluierungsmittel allmählich zunahm.
Das Eluat wurde in 0,5-ml-Fraktionen aufgefangen und jede Fraktion wurde wiederum im Hinblick auf eine
positive Reaktion mit Ninhydrin und auf ihre antibakterielle Wirkung gegen den kanamycinresistenten Stamm
Escherichia coli JR66/W677 geprüft. Man erhielt auf diese Weise die Titelverbindung als farbloses kristallines
Pulver in einer Ausbeute von 0,8 mg. («)£?+87°C (c 1,
Wasser).
Synthese von l-N-((SR)-j3-Amino-«-hydroxypropionyl)-3'-desoxykanamycin
A (Verbindung IA)
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden 10 mg (SR)-«-Hydroxy-/J-phthalimidopropionsäure
anstelle von (S)-«-Hydroxy-)>-phthalimidobuttersäure
verwendet. Man erhielt auf diese Weise die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,3 mg.
H2CO3 · H2O:
Berechnet: C 41,56, H 7,14, N 11,02%;
jo gefunden: C 41,19, H 7,38, N 10,86%.
jo gefunden: C 41,19, H 7,38, N 10,86%.
Synthese von l-N-((S)-y-Amino-«-hydroxybutyryl)-6'-N-methyl-3'-desoxykanamycin
A (Verbindung ID)
Eine Lösung von 10 mg 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin
A in 0,5 ml Wasser-Dioxan (Volumenverhältnis 1 :2) wurde mit 20 mg Benzyl-p-nitrophenylcarbonat
vermischt. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 00C geruht, um die Benzylierung durchzuführen. Danach
wurde das so gewonnene Reaktionsgemisch in derselben Weise wie in Beispiel 1 (a) angegeben aufgearbeitet.
Man erhielt auf diese Weise einen festen Rückstand, der aus e'-N-Benzyloxycarbonyl-ö'-N-methyl-S'-desoxyka-
4") namycin A bestand. Dieser feste Rückstand wurde in
derselben Weise wie in Beispiel l(b) und l(c) angegeben aufgearbeitet. Dadurch wurde die Titelverbindung in
Form eines farblosen kristallinen Pulvers gewonnen. Ausbeute 2,0 mg; (<%) 1°+90° (c 1, Wasser).
'" C23H45N5O12 · H2CO3 · H2O:
Berechnet: C 43,43, H 7,44, N 10,55%;
gefunden: C 43,13, H 7,80, N 10,46%.
gefunden: C 43,13, H 7,80, N 10,46%.
Claims (1)
1. l-N-(A-Hydroxy-<n-aminoacyl)-derivate des
3'-Desoxykanamycin A der allgemeinen Formel (I)
HO
in
NH-C-CH-(CH2)„-NH2
Ö OH
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50049105A JPS51127045A (en) | 1975-04-24 | 1975-04-24 | A process for preparing 3'- deoxykanamycin a derivatives. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2618009A1 DE2618009A1 (de) | 1976-11-04 |
DE2618009B2 true DE2618009B2 (de) | 1978-04-27 |
DE2618009C3 DE2618009C3 (de) | 1979-01-18 |
Family
ID=12821793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2618009A Expired DE2618009C3 (de) | 1975-04-24 | 1976-04-24 | 1-N-<a-Hydroxy-to-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4104372A (de) |
JP (1) | JPS51127045A (de) |
CA (1) | CA1058170A (de) |
DE (1) | DE2618009C3 (de) |
FR (1) | FR2308374A1 (de) |
GB (1) | GB1538278A (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4283528A (en) * | 1976-06-17 | 1981-08-11 | Schering Corporation | 1-N-aminohydroxyacyl derivatives of gentamicin B |
CA1105455A (en) * | 1977-09-19 | 1981-07-21 | Junji Irisawa | Aminoglycoside derivatives |
JPS55105699A (en) * | 1979-02-05 | 1980-08-13 | Microbial Chem Res Found | 3',4'-dideoxykanamycin a and its 1-n-aminoalkanoyl derivative |
DE2921973A1 (de) * | 1979-05-30 | 1980-12-11 | Bayer Ag | Sisomicin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4410516A (en) * | 1981-07-21 | 1983-10-18 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 1-N(αHydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives of 5,3',4'-trideoxy- or 5,3', 4'-trideoxy-6'-N- methyl- or 5, 3', 4',6"-tetradeoxykannamyci B and production thereof |
JPS6041692A (ja) * | 1983-08-15 | 1985-03-05 | Microbial Chem Res Found | 2′,3′−ジデオキシカナマイシンa誘導体 |
US4661474A (en) * | 1984-12-15 | 1987-04-28 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin A and 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof |
JPS6253997A (ja) * | 1985-09-03 | 1987-03-09 | Kowa Co | 新規なアミノ配糖体及びこれを含有する製剤 |
IT1225484B (it) * | 1987-11-27 | 1990-11-14 | Pierrel Spa | Procedimento di sintesi dell'amikacina |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3929761A (en) * | 1971-11-30 | 1975-12-30 | Microbial Chem Res Found | 3-Deoxykanamycin |
US3904597A (en) * | 1973-02-23 | 1975-09-09 | Bristol Myers Co | Antibiotic derivatives |
GB1441202A (en) * | 1973-05-15 | 1976-06-30 | Microbial Chem Res Found | 1-n-isoserylkanamycins and the production thereof |
-
1975
- 1975-04-24 JP JP50049105A patent/JPS51127045A/ja active Granted
-
1976
- 1976-04-14 GB GB15292/76A patent/GB1538278A/en not_active Expired
- 1976-04-20 US US05/678,560 patent/US4104372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-21 CA CA250,636A patent/CA1058170A/en not_active Expired
- 1976-04-22 FR FR7612834A patent/FR2308374A1/fr active Granted
- 1976-04-24 DE DE2618009A patent/DE2618009C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2618009A1 (de) | 1976-11-04 |
GB1538278A (en) | 1979-01-17 |
DE2618009C3 (de) | 1979-01-18 |
JPS5752358B2 (de) | 1982-11-06 |
US4104372A (en) | 1978-08-01 |
JPS51127045A (en) | 1976-11-05 |
FR2308374B1 (de) | 1978-11-17 |
FR2308374A1 (fr) | 1976-11-19 |
CA1058170A (en) | 1979-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2440956C3 (de) | Kanamycin B-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel | |
DE2350169C3 (de) | 19.10.72 Japan 103988-72 11.12.72 Japan 123482-72 23.01.73 Japan 9146-73 1-N- [(S)-2-Hydroxy-4-amino-butyryl] -neamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel | |
DE2332485C2 (de) | Gentamicin C1-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2437160C3 (de) | 1-N-Äthylsisomicin und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2411504C3 (de) | 6'-Substituierte 6'-Desoxylividomycine B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2724597C3 (de) | 3'-Desoxykanamycin C und 3\4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE2618009C3 (de) | 1-N-<a-Hydroxy-to-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2502296C2 (de) | 1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und 1-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE1811518C3 (de) | Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2641388C3 (de) | 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2423591C3 (de) | 1-N-Isoserylkanamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0022504B1 (de) | 1-N-Alkylsisomicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE3112124C2 (de) | Formimidoylistamycin A und B, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2360946A1 (de) | Antibiotische derivate | |
DE2543535C3 (de) | 1 -N-(a-Hydroxy-co-aminoalkanoyl) -6'-N-methyl-3',4'-didesoxy-kanamycine B, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel | |
DE2512587C3 (de) | 1 -N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6' -N-alkylkanamycine A, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2825289B2 (de) | Kanamycinen und Ribostamycinen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE2741431C3 (de) | l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3'-desoxykanamycin-C, l-N-(L-4-Amino-2hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin-C und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Zusammensetzungen | |
DE3227178C2 (de) | 2'-Modifizierte Kanamycine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE2458921B2 (de) | N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-derivate des antibiotikums xk-62-2, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE2352361A1 (de) | Antibiotische derivate | |
DE3035057C2 (de) | 6"-Desoxy- und 4",6"-Didesoxy-dibekacin sowie deren 1-N(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-Derivate. Verfahren zu Ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2759475C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Kanamycin C | |
DE2855077A1 (de) | 6'-n-alkyl- und 6',6'-die-n-alkylderivate von fortimicin a und b | |
DE2547738A1 (de) | 2-deoxystreptamin-aminoglykoside, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |