DE2360946A1 - Antibiotische derivate - Google Patents
Antibiotische derivateInfo
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- DE2360946A1 DE2360946A1 DE2360946A DE2360946A DE2360946A1 DE 2360946 A1 DE2360946 A1 DE 2360946A1 DE 2360946 A DE2360946 A DE 2360946A DE 2360946 A DE2360946 A DE 2360946A DE 2360946 A1 DE2360946 A1 DE 2360946A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
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Description
D-SOOO MÜNCHEN AO, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OBS) 37 68 83 ■ TELEX Q2IS2O8 ISAR D
POSTANSCHRIFT:'D-8000 MÜNCHEN 43, POSTFACH 7βΟ
■München, den 6..Dezember 1973 M/12901
BRISTOL-MYERS COMPAIiY, 345 Park Avenue,
New. York, New York 10022/USA
Antibiotische Derivate
Die Erfindung betrifft halb synthe ti sehe, in 1-Stellung
substituierte Derivate von Neomycin B oder C, wobei diese Verbindungen durch Acylieren der 1-Amino-Funktion von
Neomycin B oder C mit einer γ-Amino-a-hydroxybutyryl-Einheit
hergestellt werden.
Die Neomycine sind bekannte Antibiotika und sind im Merck Index, 8th Edition, S. 723-724, beschrieben. Die
Verbindungen werden als Komplex fermentiert, woraus
Neomycin A, B und C isoliert werden.
- 1 -■ 409825/1123
M/12901
Neomycin B ist eine Verbindung der Formel ' ! ·. 6i ... -
" -HO
CH2NH2
Ia ·■■-·-■
Neomycin C ist eine Verbindung der Formel
HO-^ °hm2
. HO
- 2 -40 9 825/1123
M/12901
Die Erfindung betrifft somit halbsynthetische Derivate von
Neomycin B und G, wobei diese Verbindungen als 1-[!■-(-)-γ-Amino-a-hydroxybutyryl]-neomycin
B oder G bezeichnet werden und der Formel -
JH.
NH-R
IV
entsprechen, worin entweder der Substituerit R oder der Sub-
stituent R die Bedeutung -CH^NH2 besitzen und der andere
Substituent Wasserstoff bedeutet und R die.Bedeutung
L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl -besitzt j - oder nicht-toxische,
pharmazeutisch verträgliche Säüreadditionssalze davon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff
"nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz"
ein Mono-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder
Hexasalz, das durch Reaktion von einem Mol Verbindung IV mit 1 bis 6 Mol einer.nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen
Säure gebildet wird. Unter diesen Säuren sind zu nennen: Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Maleinsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Apfelsäure und Zitronensäure jund die
anderen Säuren, die im allgemeinen zur Herstellung von SaI-
£09825/1123
M/12901
zen aminenthaltender Pharjnazeutika verwendet werden.
Die erfindimgsgemäßen Verbindungen werden gemäß dem fol- ·
genden allgemeinen Schema hergestellt:
1) Neomycin B
oder
Neomycin C
Neomycin C
2 N-(Benzyloxycarbonyloxy)-
-succinimid
LH
C6H5-CH2-O-C-N-H2C
HO
lic
oder
- 4 409825/ 1 12.3
M/12901
ο·
. CH2-NH-C-O-CH2-C6H5
HO
HO
2) ,Verbindung
lib oder Hc N- Hydroxy s uc c inimi de s t e r von
L-(-)-γ-BenzyloxycarbonyI-amino-cc-hydroxybutters
äure .
^098257 1123
23-6Π946
M/12901
CH2-NH-C-O-CH2-C6H5
O CH,
• 05H5-CH2-O-C-IiH
IHc
oder
CH2NH-C-O-CH2-C6H5
NH2.
C=O
.C6H5-CH2-O-C-NH
IHb
40982 5/1123
M/12901
3) Verbindung
IIIb oder IHc H2/Pd/C
CH9NH0
NH-C-CH-CHp-CHp-NH9
: 1
: oh .
IVc
oder
NH2
NH-C-CH-CH2-CH2-NH2
OH . ■
IVb
Λ098 25/ 1 123
M/12901
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfin-.
dung sind die Verbindungen der Formeln
NH-R
oder . .
NH-R
. Vb
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3 4 worin beide Substituenten R^ und R Wasserstoff oder
CgHc-CH2-O-C-, R Wasserstoff,-L-(-)-γ-Amino-a-hydroxybutyryl
"oder L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl
bedeuten und entwedern die beiden Substituenten
* 4
R·^ und R gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder der Sub-
R·^ und R gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder der Sub-
—.-. . 34
stituent R Wasserstoff ist, wobei jedoch nicht R , R und
R gleichzeitig Wasserstoff sein könnenjoder Säureadditionssalze davon. * .
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
der Formel
MH-R
worin beide Substituenten R und R Wasserstoff oder
C6H5-CH2-O-C-, R Wasserstoff, L-(-)-Y-Amino-<x-hydroxybutyryl
oder L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl
bedeuten und entweder die beiden Substituenten
3 4
R und R gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder der Sübstituent
R Wasserstoff ist, wobei jedoch nicht R5, R und
R gleichzeitig Wasserstoff sein können; oder Säureadditionssalze davon.
. - 9 - -■■■'■'
40982
123
Eine bevorzugtere Aus führungsform ist die Verbindung der
Formel Vc, worin R 'und R die Bedeutung
C6H5-CH2-O-C-
besitzen und R Wasserstoff bedeutet oder Säureadditionssalze
davon.
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der
3 4
Formel Vc, worin R und R die Bedeutung
Formel Vc, worin R und R die Bedeutung
0
C6H5-CH2-O-C-
C6H5-CH2-O-C-
besitzen und R L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl
bedeutet, oder Säureadditionssalze davon.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung
der Formel Vc, worin R und R die Bedeutung Wasserstoff
besitzenundR L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl bedeutet,
oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche
Salze davon.
Salze davon.
Die bevorzugteste Ausführungsform ist die Verbindung der Formel Vc, worin R und R die Bedeutung Wasserstoff besitzenundR
~L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl bedeutet, oder
das Mono- oder Disulfatsalz davon.
Weitere bevorzugte"Äusf ührungsformen sind die Verbindungen
der Formel . .
- 10 Λ09825/112 3-
Μ/12901 ,
NH-R-
• 5 4 ■worin beide Substituenten R- .und .R Wasserstoff oder >
. . .. Q". . , ■ ■ ■ . ..."..." .,;.
CgH5-CH2-O-C-, R Wasserstoff, L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl
oder L-C-J-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl be-
'- " : ■-■-■" ' " ■ ' -■■---' 3 ■ ■ 4
deuten und entweder die beiden Substituenten R und R
gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder der Substituent R
■54
Wasserstoff ist, wobei Jedoch nicht R ,R und R gleichzeitig Wasserstoff sein können, oder Säureadditionssalze
davon. . . -"■■--..·..
Sine bevorzugtere Ausf uhrungsform ist die Verbindung der
Formel Vb, worin R^ und R die Bedeutung
0 ■■-..-. ■·■.-:■
C6H5-CH2-O-C-
besitzen und R Wasserstoff bedeutet, oder Säureadditionssalze davon. ;
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der
Formel Vb, worin R"^ und R die Bedeutung ,
It
C6H5-CH2-O-C-
- 11 -
123
besitzen und R L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl
bedeutet, oder Säureadditionssalze davon.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung
der Formel Vb, worin Fr und R die Bedeutung Wasserstoff
besitzen und.R. L-(-)-γ-Amino-α-hydroxybutyryl bedeutet,
oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die bevorzugteste Ausführungsform ist die Verbindung der
Formel Vb, worin Br und R die Bedeutung Wasserstoff besitzen
undR". L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl bedeutet, oder
das Mono- oder Disulfatsalz davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind die Mono- und Polyhydrate der Verbindungen
Vb und Vc oder Salze davon.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind die Hydrochlorid-,
Acetat-, Maleat-, Citrat-, Ascorbat-, Nitrat- öder Phosphatsalze der Verbindungen Vb und Vc.
Die Ziele der vorliegenden Erfindung werden durch die erfindungsgemäße
Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel
- 12 -
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h 4
MH-R
erreicht, worin entweder der Substituent R oder der Substituent
R die Bedeutung -CH2NH2 besitzt und der andere
Substituent Wasserstoff bedeutet und R die Bedeutung
L-(-)-y-Amino-a-hydroxybutyryl besitzt; oder nicht-toxischer
pharmazeutisch verträglicher Salze davon, dadurch gekennzeichnet,
daß man in aufeinanderfolgenden Stufen
A) Neomycin B oder Neomycin C mit einem Acyl ierungsmi ttel
ausgewählt unter den Verbindungen der Formeln
CH2-O-C-X,
CH, 1 -
Il
CH^-C-O-C-N, CH,
N-C-O-C-f
- 13 -
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ti
X-CH2-C-X, X-CH2-C-OH
(oder einem/Carbodiimid davon) oder
(oder einem Carbodiimid davon), ·
-C-CH2-CH2-CO2H
worin R und R', die gleich oder verschieden sein können,
jeweils H, F, Cl, Br, NO2, OH, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy,
X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, oder einem funktioneilen Äquivalent als Acylierungsmittel in einem
Verhältnis von zwei Mol oder weniger Acylierungsmittel pro Mol Neomycin B oder C in einem Lösungsmittel, vorzugsweise
ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan,
Methanol, Äthanol, Wasser, Aceton, Pyridin, N-Niedrigalkyl-piperidin,
oder Mischungen davon, jedoch vorzugsweise 1:1 Wasser/Tetrahydrofuran bei einer Temperatur
Unterhalb 500C und vorzugsweise unterhalb 250C, acyliert,
wobei die Verbindungen der Formel
- 14 -
2-5/1123
M/12901
2380946
MI
. - ... - - . ■ . .. 1 entstehen, worin entweder der Substituent R oder der
Substituent R2 die Bedeutung -CH2-NH-Y besitzt und der
andere Substituent Wasserstoff bedeutet, worin Y einen Rest der Formeln
.. ■ Τ .
CH2-O-C- V
GH,
5 !
5 CH,
0'
O2N
Ii
■ ., X-CH2-C- , oder
0 0
I Il
C-CH2-CH2-C-;
- 15 -
409825/
M/12901
6 7
worin R und Ft/ die obigen Bedeutungen besitzen, darstellt,
B) Verbindung II mit einem Acylierungsmittel der Formel
OH 0
I I!
W-NH-CH2-CH2-CH-C-M (VIl)
worin ¥ ein Rest ist, ausgewählt unter
R1
• ; H
CH2-O-C- ,
CHv-C-O-C-
CH,
11 O2H-
. X-CH2-C- Ä oder
P 0
Ii ■·. Il
C-CH2-CH2-C-S
Jedoch vorzugsweise
«β
«β
R'
0 CH2-O-C-
M ein Rest ist, ausgewählt unter
-0-N
0
0
■Να
- 16 -
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M/12901
Al·
XJ
» jedoch vorzugsweise -0-N
kN·
6 y
worin R und R die obigen Bedeutungen besitzen, in einem Verhältnis von mindestens 0,5 Mol Verbindung VIT pro Mol Verbindlang II, jedoch bevorzugt in einem Verhältnis von etwa 0,5 bis etwa 1,4 und besonders bevorzugt in einem Verhältnis von etwa 0,8 bis etwa 1,1 in einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt unter Mischung von Wasser und Äthylenglykol-dimethyläther, Dioxan, Dirnethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Propylenglykol-dimethyläther oder dergleichen, jedoch vorzugsweise 1:1 Wasser/Tetrahydrofuran, acyliert, wobei Verbindungen der Formel
worin R und R die obigen Bedeutungen besitzen, in einem Verhältnis von mindestens 0,5 Mol Verbindung VIT pro Mol Verbindlang II, jedoch bevorzugt in einem Verhältnis von etwa 0,5 bis etwa 1,4 und besonders bevorzugt in einem Verhältnis von etwa 0,8 bis etwa 1,1 in einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt unter Mischung von Wasser und Äthylenglykol-dimethyläther, Dioxan, Dirnethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Propylenglykol-dimethyläther oder dergleichen, jedoch vorzugsweise 1:1 Wasser/Tetrahydrofuran, acyliert, wobei Verbindungen der Formel
,NH-Y
NH2
III
- 17 -
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M/12901 ^
entstehen, worin entweder der Substituent R oder der Substituent R die Bedeutung -CH2-NH-Y besitzen und
der andere Substituent Wasserstoff bedeutet und Y und ¥ die obigen Bedeutungen besitzen und
C) die Blockierungsgruppen ¥ und Y aus Verbindung III durch
an sich bekannte Methoden entfernt, und wenn ¥ und Y Reste der Formel -
■ ο
CH2-O-C-
darstellen, bevorzugt durch Hydrieren der Verbindung III
mit ¥asserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators,
vorzugsweise ausgewählt unter Palladium, Platin, Raney-Nickel, Rhodium, Ruthenium und Nickel, jedoch bevorzugt
Palladium und besonders bevorzugt Palladium-auf-Aktivkohle^
in einem aus ¥asser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bestehenden Lösungsmittelsystem, vorzugsweise
ausgewählt unter Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol-dimethyläther, Propylenglykol-dimethyläther
oder dergleichen, jedoch bevorzugt 1:1 Wasser/Tetrahydrofuran,
wobei die Verbindungen der Formel V ent- -stehen.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß man in dem obigen
Verfahren zur Acylierung der Aminfunktionen der erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen andere Mittel verwenden
kann. Diese Veröffentlichung schließt alle solchenAcylierungsmittel
ein, die zu labilen amino-blockierenden Gruppen
führen, wobei diese labilen Blockierungsgruppen allgemein bei der Synthese von Peptiden eingesetzt werden. Die labilen
Blockierungsgruppen müssen durch an sich bekannte Methoden
- 18-409825/1123
leicht entfernbar sein. Beispiele für solche labilen Blockierungsgruppen
und ihre Entfernung sind in der Übersicht von
A.Kapoor, J. Pharm. Sciences59, Seiten 1-27 (1970) zu finden.
Funktionelle Äquivalente als Acylierungsmittel für primäre Aminogruppen schließen entsprechende Säurechlor!de,
-bromide, Säureanhydride, einschließlich gemischter Anhydride^und
insbesondere die aus stärkeren Säuren, wie der niedrigaliphatischen Monoester der Kohlensäure, der Alkyl-
und Arylsulfonsäuren und die der sterisch gehinderteren
Säuren, wie Diphenylessigsäure, hergestellten, gemischten Anhydride ein. Ausserdem kann ein Säureazid oder ein aktiver
Ester oder Thioester.(beispielsweise, mit p-Nitrophenol,
2,4-Dinitrophenolj Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet
werden oder die freie Säure selbst kann mit dem; Neomycinderivat.(II)
nach zuerst erfolgter Reaktion dieser freien Säure mit NjN'-Dimethylchlorforminium-chlorid [GB-PS
1 008 170 und Novak und Weichet, Exrperientia XXl/6, 360
(1965)] gekuppelt werden, oder unter Verwendung von Enzymen
oder eines N,N!-Carbonyldiimidazols oder eines Ν,Ν'-Carbonylditriazols
[sheehan und Hess, J. Amer.Chem.Soc.,77, 1067 (1955)] oder eines AlkenylamineReagenzes(R.Buioile und
H.G.Viehe, Angew.Chem., International Edition 3, 582 (1964))
oder eines Ketenimin-Reagenzes-[CL. Stevens und M,E.Monk,
J.Amer.Chem.Soc. 80, 4065 (1958)] oder eines Isoxazoliumsalz-Reagenzes
[R.B. lioodward, R.A.Ölofson und H.Mayer,'
j.Amer.Chem.Soc, 83, 1010 (1961)]. Ein weiteres Äquivalent
des Säurechlorids ist ein korrespondierendes Azolid, d.h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff
das Glied eines quasi-aromatischen 5-Rings ist, der mindestens
zwei Stickstoffatome enthält, d.h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazole, Benzotriazole und ihre substituierten
Derivate. Als Beispiel für die allgemeine Methode zur Herstellung eines Azolids wird Ν,Ν'-Cafbonyldiimidazol
mit einer Carbonsäure in äquimolareh Verhältnissen bei Raumtemperatur in Tetrahydr.ofuran, Chloroform,
- 19 - -■"..
Λ09 82 5/1123
methylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel
umgesetzt, v/obei unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol das Carbonsäureimidazolid in praktisch
quantitativer Ausbeute anfällt. Dicarbonsäuren liefern.
Diimidazolide. Das Nebenprodukt Imidazol fällt aus und kann abgetrennt werden und das Imidazolid kann isoliert
werden, jedoch ist- dies nicht wesentlich. Diese Reaktionen sind aus dem Stand der Technik wohl bekannt (US-PSen
3 079 315, 3 117 126 und 3 129 224 sowie die GB-PSen 932 644, 957 570 und 959 054).
Die Verbindungen IVb und IVc, l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyrylj-neomycin
B (BB-K77) und 1-[]>(-)-γ-Amino-ahydroxybutyryl
!-neomycin C (BB-K88) besitzen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen ein weites
Spektrum von Mikroorganismen, die mit ihren zugrundeliegenden Verbindungen, Neomycin B und C vergleichbar oder' diesen
gar überlegen sind. Tabelle I zeigt den Vergleich ihrer antibiotisehen Aktivität.
- 20 -
409-825/1123
Antimikrobielle in vitro Aktivitäten
von L-HABA-Derivaten von Neomycin B und C
Minimale Hemmkonzenträtion BB-K77 Neomycin BB-K88 Neomycin
(MIC) (γ/ml) B C
E. coil NIHJ
Juhl
A15119
A15169
KM-R* A2O363
A9844
KM-R* A20365
K-12
A9632
π
KM-R* A2O664
" " KM-R* A2O665
" W677
A2O684
JR/W677
A2O683
A2O683
K. pneumoniae D-Il Typ 22
A2O68O
Ser. marcescens 6,3 3,1 6,3 3,1
A2OO19
Ps. aeruginosa D-15 3,1 25 12,5 50 " H9 D-II3 KM-R* >100 »100 750
>50
11 12,5 100 50
>50
A9923
1,6 1,6 3,1 50 A993O .
" - 100 100 >50 >50
AI515O
- 21 - _■■·■
409825/1123.
409825/1123.
3,1 | 1,6 | 6,3 | 3,1 |
3,1 | 1,6 | 6,3 | 3,1 |
3,1 | 1,6 | 6,3 | 3,1 |
3,1 | . 100 | ' 12,5 | >50 |
5.1 | 1,6 | 6,3 | 3,1 |
0,8 | 12,5 | 1,6 | >50 |
1,6 | ■ 5.1-. | 3,1 | |
1,6 | 0,8 | 12,5 | 6,3 |
1,6 | 25 | 3,1 ' | >50 |
1,6 | 0,8 | 6,3 | 3,1 |
50 | 100 | >50 | >50 |
0,4 | 0,4 | 0,8 | 0,4 |
100 | 100 | >50 | >50 |
TABELLE I (Fortsetzung)
Minimale Hemmkonzentration BB-K77 Neomycin BB-K88 Neomycin
(MIC) (γ/ml) B C
Ps. | aeruginosa A15194 |
GM-R** A2O717 |
A99OO | Mycob. 607 | ti | KM-R* A20239 |
12,5 | 100 | 25 | >50 |
Il | GM-R** · A2O718 |
A9553 | It | Il | 50 | 100 | 50 | >50 | ||
ti | NM-R**** | A2OO31 | ti | phlei | KM-R*. | 100 | 100 | 50 | *50 . | |
It | H6 D-114 | A9436 | aureus Smith AI5167 |
It | ranae | 12,5 | 100 | 12,5 | >50 | |
Pr. | vulgaris | A9526 | 2O9P SM-R*** | H | 1,6 | 0,8 | 3,1 | 3,1 | ||
Il | mirabilis A9554 |
1,6 | 0,4 | 3,1 | 3,1 | |||||
Pr. | 3,1 | 3,1 | 12,5 | 6,3 | ||||||
Il | morganii | 3,1 | Ζ 1,6 | 12,5 | 3,1 | |||||
Pr. | ■ 3,1 | 1,6 | 6,3 | 3,1 | ||||||
Il | 6,3 | 1,6 | 12,5 | 6,3 | ||||||
S. | 0,8 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | ||||||
Il | 3,1 | 1,6 | 12,5 | • 3,1 | ||||||
Il | 3,1 | 50 | 12,5 | >50 | ||||||
1,6 | 0,8 | 1,6 | 3,1 | |||||||
>100 | >100 | >50 | >50 | |||||||
KM*, SM-R****>1OO | >100 | >50 | »50 | |||||||
0,4 | 0,8 | 1,6 | ||||||||
"0,8 | 1,6 | 3,1 | ||||||||
0,4 | ||||||||||
0,8 |
KM-R* ist ein kanamycin-A-resistenter Organismus GM-R** ist ein geiitamicin-resistenter Organismus
SM-R*** ist ein streptomycin-resistenter Organismus
NM-R**** ist ein neo'mycin-resistenter Organismus L-HABA bedeutet L-Hydroxyaminöbuttersäure.
- 22 -
409825/1123
Die Verbindungen IV sind -wertvoll als ahtibäkterielle Mittel,
als Beifüttermittel bei Tierfutter» als therapeutische Mittel bei Geflügel und bei Tieren sowie dem Menschen und sind
insbesondere wertvoll bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen,
die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht sind.
Bei oraler Verabreichung sind die Verbindungen IV brauchbar als Zusatzbehandlung zur präoperativen Sterilisation des
Darms. Sowohl die aerobe als auch die anaerobe Flora, die gegenüber diesen Mitteln empfindlich sind, werden im Dickdarm
reduziert. In Verbindung mit angemessener mechanischer Reinigung sind sie brauchbar bei der Vorbereitung von Darmoperationen.
. ·
Die Verbindungen IV sind bei der Behandlung systemischer
bakterieller Infektionen bei einer parenteralen Verabreichung im Dosierungsbereich von etwa 250 mg bis etwa 3000 mg
pro Tag in aufgeteilten Dosen drei- oder viermal täglich
wirksam. Im allgemeinen sind die Verbindungen wirksam, wenn
man sie in einer Dosierung von etwa 5*0 bis 7,5 mg/kg Körpergewicht
alle 12 Std. verabreicht. ·
Neomycin B und C besitzen beide sechs Aminoeinheiten, die
beim Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen acyliert werden können. Insofern ist es_ nichtjxa.-_
gewöhnlich, andere Neomycin B- und C-Derivate als BB-K77
und BB-K88 durch das Herstellungsverfahren zu erhalten (Beispiele 4 und 6). - . - .
Herstellung von Neomycin B undC :
Die Neomycine B und C werden durch Säulenchromatograpnie des
rohen Neomycin-Komplexes unter Verwendung von Dowex 1-X2 ge-
:■ - 23 - ·
409825/1123 ' "
maß dem Verfahren von H.Maeher und C.P.Schaffner, Anal.Chem.,
36,105 (1964) isoliert.
Dowex 1-X2 ist ein Harz, das aus einem Polystyrol-"backbone'j
an das Benzyltrimethylammoniumchlorid und 2 % zugesetztes Divinylbenzol als Vernetzungsmittel während der Polymerisation
des Polystyrols angeknüpft sind, besteht. Es wird in Form von Kügelchen geliefert.
Herstellung von L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybuttersäure.
(Vl)
7,4 g (0,062 Mol) L-(-)-y-Amino-a-hydroxybuttersäure werden
zu einer Lösung von 5,2 g (0,13 Mol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser zugegeben. Zu der gerührten Lösung werden bei
0 bis 50C im Verlauf von 0,5 Std. tropfenweise' 11,7 g
(0,068 Mol) Carbobenzoxychlorid zugegeben und die Mischung wird bei derselben Temperatur noch 1 Std. gerührt. Die
Reaktionsmischung wird mit 50 ml Äther gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und
mit vier 80 ml-Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit einer kleinen Menge gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird
im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei 11,6 g (74 %) farbloser Platten
vom Schmelzpunkt 78,5 bis 79,50C erhalten werden.
[a]D = -4,5° (c = 2, CH3OH).
Infrarot-Spektroskopie (IR) [KBr]: IR(KBr)^ c=o 1740, 1690 cm~1
Kernmagnetische Resonanz (NMR) (Aceton-dg) cf(in ppm von TMS)
2,0 (2H, m), 3,29 (2H, d-d, J=6,7 und 12 Hz), 4,16 (1H, d-d,
- 24 -409825/11.23'
J=4,5 und 8 Hz), 4,99 (2H, s), 6,2 (2H, breit), 7,21 (5H,s).
Analyse C^2H1cNOc: ·
CHN
ber.: ■ 56,91 5,97 \ 5,53 % . ' gef.: 56,66 5,97 5,47%
Beispiel 2.·
N-Hydroxysuccinimidester von L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylaminoa-hydroxybuttersäure
(VII)
Eine Lösung von 10,6 g (0,042 Mol) Verbindung VI und 4,8 g
(0,042 Mol) N-Hydroxysuccinimid (G.W. Anderson et al.j J. Am.Chem.Soc, 86, 1839 (1964)) in 200 ml Äthylacetat
wird "auf O0C gekühlt und anschließend gibt man 8,6 g
(0,042 Mol) Dicycohexylcarbodiimid zu. Man läßt die Mi-'
schung über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Der ausgefallene Dicyclonexylharnstoff wird abfiltriert und das
Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml konzentriert,
wobei farblose Kristalle von Verbindung VII entstehen, die abfiltriert werden; 6,4 g, Schmelzpunkt 121 bis
122,50C. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft
und der kristalline Rückstand wird mit 20 ml einer Benzol-/ n-Hexan-Mischung gewaschen, wobei zusätzliche Verbindung VII
gewonnen wird. Die Gesamtausbeute beträgt 13,4g (92 %),
[a]D 1,5° (c=2, CHCl3)
IR(KBr) "ί c=o 1810, 1755, 1740, 1680 cm"1,
Ni-IR (Aceton-dg) cf(in ppm von TMS) 2,0 (2H,m), 2,83 (4H, s),
3,37 (2H, d-d, J=6,5 und 12,5 Hz), 4,56(1H> m), 4,99 (2H, s),
6,3 (IH, breit), 7,23 (5H, s). . -
Analyse C^gH13N2O7:
C-H N
ber.: 54,85 5,18 8,00%
gef.: 54,79 5,21 8,14 %
54,70 5,20 8,12 %
- 25 -
409825/1123 '■ . . .
Herstellung von 6',6"'-Dibenzyloxycarbonylneomycin B (lib)
Zu einer gerührten Lösung von 4,0 g (6,5 mMol) Neomycin B-in
200 ml 50 tigern wäßrigem Tetrahydrofuran (THF) werden 2,74 g (11 mMol) N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid bei 5 bis
100C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die wäßrige Lösung
wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit zwei 50 ml-Portionen n-Bu0H gewaschen und mit 10 ml CG-50 (NH^-Form) 2 Std. gerührt.
Das Harz wird abfiltriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und auf eine Säule CG-50 Ionenaustauscher
Form, 80 ml) aufgegeben, die nacheinander mit 0,05n NH4OH,
0,1n NH4OH, 0,2n NH4OH und 0,3n NH4OH. eluiert wird. Das
Eluat wird in 20 ml-Fraktionen gesammelt und mit dem Ninhydrintest
und Dünnschichtchromatographie (TLC) auf SiIikagelplatte
(Lösungsmittelsystem: MeOAc-n-PrOH-konzentriertes
NH4OH=45:1O5:6O) überwacht. Die Fraktionen 125 bis 136^
die einen Ninhydrin-Spot mit einem Rf-Wert 0,49 zeigen, werden vereinigt, im Vakuum konzentriert und gefriergetrocknet,
wobei 550 mg (10 %) des gewünschten Produkts erhalten werden. Schmelzpunkt= I56 bis 1580C.
Infrarotspektrum IR (KBr.) 3360, I700, 1530 cm"1;
Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) (DMSO-dg + DpO)
4,70-(m, 1H), 4,97 (s, 4H), 5,05 (m, 2H), 7,22 (s, 1o"_hL";
- 26 -
409825/1123
Beispiel 4
Herstellung von l-[L-(-)-Y-Amino»a-hydroxy'butyryl]-neomycin B
Zu einer gerührten Lösung von 500 mg (0,566 mMol) 6.» ,6"'-DibenzyloxycarbonylneOmycin
B in 20 ml 50 %igem wäßrigem
Tetrahydrofuran werden in einer Portion 180 mg (0,566 mMol)
N-Hydroxysuccinimidester von L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybuttersäure
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über, Nachtbei Raumtemperatur gerührt und mit 1 g 10 % Palladium-auf-Aktivkonle
3 Std. bei 5,52 kg/cm2 (50 ρsi) hydriert.
Nach Entfernung des Katalysators wird das Eiltrat im Vakuum
konzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen
und das Konzentrat wird mit 1 ml CG-50 Ionenaustauscherharz
(NH^. -Form) 20 Min. behandelt. Das Harz wird filtriert,
mit Wasser gewaschen und auf eine CG-50 Säule (NHr + , .15 ml)
aufgegeben. Die Säule wird nacheinander mit jeweils 500 ml
0,1n, 0,3n, 0,4n und 0,5n NH^OH-eluiert. Das Eluat wird
in 10 ml-Fraktionen gesammelt und auf der Grundlage des
Ninhydrintests, Scheibentests und Dünnschichtchromatographie
auf Silikagelplatte (Lösungsmittelsystem: CHC1,-MeOH-konzentriertes
IiH4OH-H2O = 1:4:2:1) in die folgenden
Schnitte zerlegt. Jeder Schnitt wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird lyophiiisiert.
- 27 -
'409825/1123
M/12901
Schnitt Fraktion Eluiert mit Gew. isoliert Verbindung
Nr.
1 130-135 . 0,4n NH4OH
2 191-205 0,5n NH21OH
3 223-232 0,5n NH4OH
4 240-260 0,5n NH4OH
20 mg | Neomycin B |
15 | BB-K77 |
■ 11 | BB-K78 : |
16 | BB-K79 |
Code Nr. Fp. (Zers.) Rf* γο=ο (KBr)
BB-K77 | 181 - l84°C | 0 | ,19 | 1640 cm"1 |
BB-K78 | 23Ο | 0 | ,19 | I63Ö . |
BB-K79 | 222 | 0 | ,19 | 1620 |
*TLC: Silikagel-Platte, CHCl3-Me OH-28 %■NH4OH-H2O (1:4:2:1)
Die Fraktion BB-K77 wird als l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl]-neomycin
B, das gewünschte Produkt (IVb) identifiziert.
- 28 -
409826/1123
Zu einer gerührten Lösung von 3,7 g (6·,03 mMol) Neomycin C
in 100 ml 50 %igem wäßrigem Tetrahydrofuran werden 2,9 g
(12 mMol) N-Benzyloxycarbonyloxysuceinimid bei 5 bis 100C
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und im Vakuum eingedampft, um das organische
Lösungsmittel zu entfernen. Die wäßrige Lösung
wird mit 100 ml Wasser, verdünnt und mit zwei 50 ml-Portionen
n-rBuOH gewaschen und mit 7 ml CG-50 (NHr+-Form) 2 Std. behandelt.
Das Harz wird abfiltriert, ■ mit entionisiertem
Wasser gewaschen und auf eine CG-50 Säule (NH^-Form, 80 ml) aufgegeben, die nacheinander mit Jeweils 500ml 0,1η und 0,2n
ΝΗλΟΗ eluiert wird. Das Eluat wird' in 10 ml-Fraktionen ge-~
sammeljfc und durch den Ninhydrin-Test und Dünnschichtchromatographieauf
Silikagel-Platte (Lösungsmittelsystem: MeOAc-n-PrOH-28 % NH4OH = 45:105:60) überwacht. Die Fraktionen 74 bis 79i die einen Ninhydrin-Spot bei Rf 0,49 zeigen,
werden vereinigt, im Vakuum konzentriert und lyophilisiert,
wobei 210 mg (4 %) des gewünschten Produkts erhalten
werden. Schmelzpunkt = 141 bis 1450C.
IR (KBr) 3350, I705, 1450 cm"1. . . ;
Beispiel
6
Herstellung von l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl!-neomycin C
(IVc) ·
Zu einer gerührten Lösung von 200 mg (0,22 mMol) 6f,6"!-Dibenzyloxycarbonylneomycin
C in 20 ml 50 %igem wäßrigem Tetrahydrofuran werden 77 mg (0,22 mMol)·N-Hydroxysuccinimidester
von L-(-)-Y-Amino-a-hydrc)xybuttersäure zugegeben.
- 29 -409825/1123
M/12901 ' 3D
Die Reaktionsmischung wird über Nacht; gerührt, mit 100 mg
10 % Palladium-auf-Aktivkohle 6 Std. bei Atmosphärendruck
hydriert und filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum konzentriert,
um das organische Lösungsmittel zu entfernen und die erhaltene wäßrige Lösung wird mit 1 ml CG-50 (NH^-Form)
behandelt. Das Harz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf eine CG-50 Säule (NH^-Form, 4 ml) aufgegeben. Die
Säule wird nacheinander mit 200 ml 0,1 η NH^OH und 300 ml
0*3n NHaOH eluiert. Das Eluat wird in 5 ml-Fraktionen gesammelt
und durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel-Platte
und Scheibentest (Testorganismus: E.coli Α2Ό665) überwacht. Die Fraktionen 58 bis 60 (ein Ninhydrin-Spot
bei Rf 0,37) werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und lyophilisiert, wobei 7 mg Neomycin C erhalten werden. Die
Fraktionen 86 bis 89 (ein Ninhydrin-Spot bei Rf 0,15) ergeben
2 mg des gewünschten Produkts, BB-K88,vom Schmelzpunkt 190 bis 191°C (Zers.). - - IR
(KBr) 3450, I6I7, 1580, 1015 cm"1.
Amberlite CG-50 ist die Handelsbezeichnung für die chromatographische
Qualität eines schwach-sauren Kationenaustauscherharzes eines Carbonsäure-Polymethacrylsäuretyps.
23 g (0,2 Mol) N-Hydroxysuccinimid (G.W. Anderson et al.,
J. Am. Chem. Soc, 86, 1839 (1964)) werden in einer Lösung
von 9 g (0,22 Mol) Natriumhydroxydin 200 ml Wasser gelöst.
Man gibt zur gerührten Lösung tropfenweise 34 g (0,2 Mol) Carbobenzoxychlorid unter Wasserkühlung zu und rührt dann die
Mischung^" bei Raumtemperatur über Nacht, wobei sich das
409825/1123
Carbobehzoxyderivat "abscheidet und abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und an'der Luft getrocknet -wird.- Ausbeute 41,1 g
(82 %)....Umkristallisation aus Benzol/n-Hexan (10:1) ergibt
farblose Prismen mit Schmelzpunkt 78 bis 790Cv
B e i s ρ ie 1 8 -. -^
Herstellung von L-'(-)'rY-Amino-a-hydroxybuttersäure aus
Ambutyrosin A oder B oder Mischungen davon
5,0 g Ambutyrosin A [U.S.-Patentschrift 3 541 078] werden
mit 160. ml 0,5h'Nätriumhydroxyd 1 Std. unter Rückfluß gehalten.
Das Hydrolysat wird mit 6n HCl neutralisiert und auf einer Säule CG-50 (NH^+-TyP) chromatographiert. Die gewünschte
L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybuttersäurev7ird isoliert,
indem man die Säule mit Wasser entwickelt und das Wasser . durch Gefriertrocknung entfernt. Die L-(-)-Y-Amino-ahydroxybuttersäure
v;ird als kristallines Material mit Schmelzpunkt 212,5 bis 214,5°C [Spalte 2, Zeilen 31-38,
US-PS 3 541 078] charakterisiert*
Be i s ρ i e 1
Herstellung von L-(-)-Y-Aminö-a-hydroxybuttersäure aus
DL-a-Hydroxy-Y-phthalimidobuttersäure
A) Dehydroabietylammonium-L-a-hydroxy-Y-phthalimidobutyrat:
■ ■ Vs -.
Zu einer Lösung von.25 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-Y-phthalimidobuttersäure
(Y.Saito et al., Tetrahedron Letters,
1970, 4863) in 200 ml Äthanol wird eine.Lösung von 29 g
(0,1 Mol) Dehydroabietylamin in 130 ml Äthanol zügegeben.
Die Lösung wird heftig 1 Min. geschüttelt und 5 Std.
> 31 A09825/1
123
M/12901
bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei feine Nadeln auskristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert,
mit 50 ml Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 30,1 g (56 %) eines Diastereomeren des Dehydroabietylaminsalzes·vom
Schmelzpunkt 93 bis 940C erhalten werden.
[a]ß4 +15° (C 2,5, MeOH).
Umkristallisation aus 300 ml Äthanol ergibt" 23,2 g
(43 %) des reinen Produkts. Schmelzpunkt = 94 bis 95°C
[a]^4 +10,8° (C. 2,5, MeOH).
Weitere Umkristallisation ändert weder den Schmelzpunkt noch die spezifische Drehung.
Analyse C,2H^2N2°5*H20:
C H N
ber.: 69,54 8,02 5,07 % gef.: 69,58 8,08 5,07 %
B) L-(-)-y-Amino-a-hydroxybuttersäure:
Zu einer Lösung von 1,5 g (0,014 Mol) Natriumcarbonat
in 40 ml Wasser v/erden 5,3 g (0,01 Mol) Dehydroabietylammonium-L-a-hydroxy-Y-phthalimidobutyrat
und 60 ml Äther zugegeben. Die Mischung wird heftig geschüttelt,
bis alle Feststoffe gelöst sind. Die Ätherschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit 20 ml-Portionen
Äther gewaschen und unter vermindertem Druck auf 15 ml eingedampft. Zum Konzentrat werden 10 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wird 10 Std. unter Rückfluß gehalten. Nach dem
Abkühlen wird.abgeschiedenePhthalsäure abfiltriert* Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird zur Trockene eingedampft..Diese Operation wird
- 32 -
409825/1123
zweimal wiederholt, um überschüssige Chlorwasserstoffsaure
zu entfernen. Der zurückgebliebene Sirup wird in 10 ml Wasser gelöst und filtriert, um eine kleine
Menge unlösliche Phthalsäure zu entfernen. Das Filtrat wird auf einer Säule mit IR-I20 (H+, 1 cm χ 35 cm)
adsorbiert, die Säule wird mit 300 ml Wasser gewaschen und mit ·1η Ammoniumhydroxydlösung eluiert. Das Eluat
wird in 15 ml-Fraktionen gesammelt. Die n'inhydrinpositiven
Fraktionen 10 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Sirup
erhalten wird, der. allmählich kristallisiert". Die Kristalle werden mit Äthanol verrieben, filtriert und
in einem Vakuum-Exsikkator getrocknet, wobei 0,78 g (66 5$ L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybuttersäure. vom Schmelzpunkt
206 bis 207°C erhalten werden.
[a]^4 -29° (C. 2,5, H2O).
Das IR-Spektrum ist identisch mit dem einer authentischen
Probe, die aus Ambutyrosin erhalten wurde.
Beispiel 10 ,
Herstellung des Monosulfatsalzes von l-[L-(-)-Y-Amino-ahydroxybutyryl]-neomycin B oder C
. -
Ein Mol 1- [L- (-)-γ-Amino-α-hydroxybutyryl ]-neomycin B
oder C wird in 1 bis 3 Ltr. Wasser gelöst. Die Lösung
wird filtriert, um ungelöste Feststoffe zu entfernen. Man gibt zu der gekühlten und gerührten Lösung 1 Mol
Schwefelsäure, gelöst in 500 ml Wasser zu. Die Mischung
wird 30 Min. gerührt, worauf man kaltes Äthanol zu der Mischung zusetzt, bis ein Niederschlag auftritt. Die Feststoffe
werden abfiltriert und als das gewünschte Monosulsulfatsalz
bestimmt.
40 9825/1123
Beispiel 11
Herstellung des Disulfatsalzes von l-[L-(-)-Y-Amino-ahydroxybutyrylj-neomycin B oder C
Ein Mol l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl]-neomycin B
oder C wird in 1 bis 3 Ltr. Wasser gelöst. Die Lösung
wird filtriert, um ungelöste Feststoffe zu entfernen. Man gibt zur gekühlten und gerührten Lösung 2 Mol Schwefelsäure,
gelöst in 100 ml Wasser, zu. Die Mischung wird 30 Min. gerührt,worauf man kaltes Äthanol zu der Mischung zugibt,
bis ein Niederschlag auftritt. Die Feststoffe werden abfiltriert und als das gewünschte Disulfatsalz bestimmt.
- 34 409825/1123
Claims (2)
- M/12901P A T ENTAN S P R Ü C HEi. Verbindungen der FormelnNH2"NH-R■ '-■■■'. Vcoder409825/1123M/12901HH-RCH2NH-R3 4worin beide Substituenten R und R Wasserstoff oder • 0!ICgHc-CI^-O-C-, R Wasserstoff, L-.(-) -γ-Amino-a-hydroxybutyryl oder L- ( - )-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl bedeuten und entweder die'beiden Substituenten3 4
R^ und R gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder der Substituent R Wasserstoff ist, wobei jedoch nicht R , R und R gleichzeitig Wasserstoff sein können; oder Säureadditionssalze davon. - 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel- 36 -409825/1123M/12901UH-RVc .worin beide Substituenten R und R Wasserstoff oderO .CgH5-CH2-O-C-, R Wasserstoff, L-(-)-Y-AminQ-a-hydroxybutyryl oder L-C-J-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl bedeuten und entweder die beiden Substituenten R und R -gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder der Substituent R Wasserstoff ist, wobei jedoch.nicht R , R und R gleichzeitig Wasserstoff sein können; oder Säureadditionssalze davon»Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R^ Und R die BedeutungC6H5-CH2-O-C-besitzen und R Wasserstoff bedeutet; oder Säureadditionssalze davon.Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R und R die Bedeutung -.; ■ 0 . C6H5-CH2-O-C-- 37 -409825/1123M/12901 . 3?besitzen und R die Bedeutung-L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl besitzt, oder Säureadditionssalze davon.5. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin B? und R^ die Bedeutung Wasserstoff besitzen,und:R die Bedeutung ['_'_ L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl besitzt, oder nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.6. Das Mono sulfats al ζ der Verbindung gemäß Anspruch 5;7. Das Disulfatsalz der Verbindung gemäß Anspruch ·$.8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der FormelIiH-Rworin beide Substituenten R^ und R Wasserstoff oderCgH^-CH2-O-C-, R Wasserstoff, L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl oder L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl bedeuten und entweder die beiden Substituenten- 38 -40 98 2 5 / 1 12 3R^ und R gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder der Substituent R Wasserstoff ist, wobei jedoch nicht Rr, R und R gleichzeitig Wasserstoff sein können; oder Säureadditionssalze davon.3 4 9. Verbindung gemäß Anspruch- 8, worin Rr und R die BedeutungIlCgH5-CH2-O-C-• besitzen und R Wasserstoff bedeutet; oder Säureadditionssaize davon.: . ,.· l · < -; " '10. Verbindung gemäß. Anspruch 8* worin R und R die Bedeutung= 0
CgH5-CH2-O-C-.besitzen und R die Bedeutung L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl besitzt, oder Säureadditionssalze davon.11. Verbindung gemäß-Anspruch 8, worin R und R die Bedeutung Wasserstoff besitzen und R die Bedeutung L-(-)-Y-Aminoa-hydroxybutyryl besitzt, oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.12. Das Monosulfatsalz der'Verbindung gemäß Anspruch 11.13. Das Disulfatsalz der Verbindung gemäß Anspruch 11.14. -Die Mono- und Polyhydrate der-Verbindungen gemäß Anspruch 5.15. Die Mono- und Polyhydrate der „Verbindungen gemäß Anspruch 6. '- 39 - ... 409825/1123if/12901 ■'16· Mf Mono- und I^lyhydr^te.der VerbindiMgeh gemäß Spruch; ■£.,,;. ... , ·-.■..--.-.17. IMe Mono- und Solyhydrateder Verbindungen geraaB An 1-1. - .-' '.-'-''18* Bie Mono-' und" Pölyi^rdrate' der VerMndimgen-'gemäß An sprucli ,12.# Me. Eiöiio·- ■ und; Pölyiiydrate der Ver"bindimgen gemäß- i eh 13. ' :. ·.20. Verfahren zur Herstellung-von Verbindungen der FormelKH-R■worin" entweder derSubstituent R oder der Substituent R die Bedeutung -CH2N% besitzen und der andere Substituent Wasserstoff bedeutet und E die'Bedeutung 3>(-)-Y-Amino-ahydroxybutyryl besitzt, und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinäriäerfölgendeh Stufen0-9 8 2.S./t.1.2 3.M/129012360 9 4%A) "Neomycin B' öäer Neomycin C mi¥ einem AcyliBriingsmittel, ausgewählt unter Verbindungen der Fbrmdlh■> R6-W SW-CH2-O-C-O-NOH, Oz^C-O^Crlfe. yCBLjzO CH, N-C-O-C-CH3 , CH,itX-CH2-C-OH (odern-.1!C—X , . X-CH2-C-X ,Carbodiimid .dayon) oder(oder einem Carbodiimid davon)worin R und R , die gleich oder verschieden sein können jeweils H, F, Cl, Br, NO2,.0H, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, oder mit seinem funktioneilen Äquivalent.als Acylierungsmittel in einem Verhältnis von 2 Mol oder2^57 112 3M/12901weniger Acylierungsmittel pro. Mol Neomycin B oder C in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb 5O°C,: acyliert, wobei die Verbindungen der FormelHOr-MH2. ' IIentstehen, worin entweder der Substituent R oder2
der Subntituont R dio Bedeutung -CH2-NH-Y boaitzon und dor middr« .'Jubntittionh Wnur.nvu tot£ bodoutot, v;orin Y oinen Reat der FormelnII. X-CH2-C-oder- 42 -409825/1123ir0 ti4 ■: ■ale Veinsitidviiigen dei* äer Forniel-CK-C-Mf%-ist, MsgewaKLtCEIt,.M ein Rest ist,ausgewählt unter> -0 "NO2 , .^6825^4^2M/12901worin R und R' die obigen Bedeutungen besitzen, oder mit seinem funktioneilen Äquivalent als Acylierungsmittel für ein primäres Amin in einem Verhältnis von mindestens 0,5 Mol Verbindung VII pro Mol Verbindung II in einem Lösungsmittel acyliert, wobei eine Verbindung der Formelί ■.·:■·.".Illentsteht, worm entweder der Substituent R oder2
der Substituent R die Bedeutung -CKU-NH-Y besitzen und der andere Substituent Wasserstoff bedeutet und Y und ¥ die obigen Bedeutungen besitzen, und- 44 -·...·. 40 98 25/112 3 .,.-,?, ,C)- die Blockierungsgruppen W und Y durchs an. .sich "bekannte Methoden entfernt, wobei die Verbindungen der Formel IV entstehen und, gegebenenfalls, durch an sich bekannte Methoden das Produkt in ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Säureaddi-' tionssalz davon überführt.- 45 -409 8 25/1123
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DE2360946A Withdrawn DE2360946A1 (de) | 1972-12-06 | 1973-12-06 | Antibiotische derivate |
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