DE2611162A1 - Neue quartaere derivate von sandwicin und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue quartaere derivate von sandwicin und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2611162A1 DE19762611162 DE2611162A DE2611162A1 DE 2611162 A1 DE2611162 A1 DE 2611162A1 DE 19762611162 DE19762611162 DE 19762611162 DE 2611162 A DE2611162 A DE 2611162A DE 2611162 A1 DE2611162 A1 DE 2611162A1
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    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
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Description

Gebr. Giulini GmbH
Neue quartäre Derivate von Sandwicin und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue quartäre Derivate von Sandwicin sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Sandwicinderivate haben die allgemeine lOrmel
in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet und X entweder das Anion einer anorganischen oder organischen Säure oder eine OH-Gruppe ist. Das Anion der anorganischen bzw. organischen Säure ist vorzugsweise das Anion der Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure und Phosphorsäure.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Sandwicin mit einem Alkylhalogenid, dessen Alkylgruppe die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die Sandwicinium-Halogenide durch Behandlung mit Alkalien in die entsprechenden Sandwicinium-Hydroxide überführt. Anschließend werden die Sandwicinium-Hydroxide mit solchen organischen oder anorganischen Säuren umgesetzt, deren Anionen physiologisch verträglich sind.
Bei dem neuen Verfahren werden die Ausgangsstoffe jeweils in äquimolaren Mengen eingesetzt, jedoch können die Alkylhalogenide auch im Überschuß verwendet werden, wobei sie gleichzeitig die Funktion eines Lösungsmittels ausüben. Zweckmäßiger-
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Gebr. Giulini GmbH
weise führt man die (^uaternierung bei Siedetemperatur in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, durch. Die Temperatur kann aber auch unterhalb der Siedetemperatur liegen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid.
Die Sandwiciniumbasen erhält man entweder - wie in den Beispielen 2 und 5 - durch Umsatz der Sandwicinium-Halogenide mit 10 /feiger Natronlauge oder durch Umsatz mit einer anderen wäßrigen Alkalilösung(wie z.B. einer Hatriumhydrogencarbonat- oder einer Natriumcarbonatlosung. Zweckmäßigerweise wird in Gegenwart eines geeigneten Extraktionsmittels gearbeitet. Geeignet sind alle inerten wassernichtmischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Äther u.a., in denen die Basen eine ausreichende Löslichkeit besitzen. Nach Abdestillation des Extraktionsmittels, vorteilhafterweise Vakuumdestillation, liegen die Basen in amorpher Form vor.
Die so dargestellten Sandwicinium-Hydroxide werden abschließend mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure umgesetzt, vorzugsweise mit Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure und Phosphorsäure.
Wie sich nun gezeigt hat, zeigen die aus den Sandwicinium-Hydroxiden hergestellten Salze bei arzneilicher Verwendung adrenolytische und herzrhythmisierende Wirkungen. Überraschenderweise sind Jedoch die neuen Verbindungen wesentlich stärker wirksam und physiologisch verträglicher als die bekannten Epimeren der Sandwicin-Derivate. So zeigen die neuen Derivate im Vergleich zu den bekannten epimeren Sandwicin-Derivaten schon bei einer um den Faktor 10 geringeren Dosis eine vergleichbare Wirksamkeit am isolierten Papillarmuskel des Meerschweinchens. Darüberhinaus ist die unerwünschte negative Inotropie, wie sie bei den Epimeren der Sandwicin-Derivate beobachtet wird,
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schwächer, und zwar bei gleichzeitiger größerer therapeutischer Breite.
Diese Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß der sterischen Anordnung der Hydroxylgruppe am Atom C^7 für die pharmakologische Wirkung der neuen Sandwicin-Verbindungen eine besondere Bedeutung zukommt, da dies der einzige Konformationsunterschied zu den Eplmeren des Sandwicins ist. Das zur Gruppe der Rauwolfia-Alkaloide gehörende Sandwicin ist in Tetrahedron J_i 528 0957) von M.Gorman et al, ausführlich beschrieben worden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffe sind sowohl in wäßriger Lösung als auch in fester Form stabil und haltbar und können daher in arzneilichen geeigneten Darreichungsformen therapeutisch angewendet werden.
Die zum Vergleich herangezogenen pharmakologischen Daten wurden in bekannter Weise durch Messung der funktioneilen Refraktärzeit und der Kontraktionskraft am präparierten linken Papillarmuskel von Meerschweinchen ( männlich und weiblich von 300 350 g ) gewonnen.
Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
N-Methyl-Sandwi ciniumj ο did
12,0 g Sandwicin werden mit 12,0 ml Methyljodid in 500 ml Acetonitril ca. 7-9 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne eingedampft. Es werden 16,0 g N-Methyl-Sandwiciniumjodid als gelbes, amorphes Produkt erhalten.
Ausbeute: 93% d.Th.
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Oebr. Oiulini GmbH Beispiel 2
N-Methyl-Sandwiciniumhydroxid
16,0 g N-Methyl-Sandwiciniumjodid werden in 500 ml Wasser suspendiert, 12,0 ml 10%ige Natronlauge zugefügt und mit 1000ml Chloroform 30 Minuten ausgerührt. Nach Abtrennen der Chloroform-Phase wird die Wasserphase erneut mit 500 ml Chloroform ausgerührt. Die vereinigten Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Es verbleibt ein amorpher Rückstand von 11,5 S N-Methyl-Sandwicinxumhydroxid.
Ausbeute: 94% d.Th.
Beispiel 3
N-Methyl-Sandwiciniumhydrogentartrat
11,5 S N-Methyl-Sandwiciniumhydroxid werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 4,1 g L-Weinsäure versetzt und unter guter Rührung in 1500 ml Essigester eingetragen. Nach Absaugen des hellen Niederschlages und Waschen mit Essigester erfolgt eine Trocknung bei 50 bis zur Gewichtskonstanz.
Schmelzpunkt: 135 - 137° (Zersetzung)
Ausbeute: 11,4 g = 74% d.Th.
Beispiel 4
N-Propyl-Sandwiciniumbromid
22,0 g Sandwicin werden mit 22 ml n-Propylbromid in 1000 ml Acetonitril ca. 7-9 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich ein heller Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 50° getrocknet. Es werden 20,8 g N-Propyl-Sandwiciniumbromid, Fp. 295 - 297°, erhalten.
Ausbeute: 69% d.Th.
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— 5 —
Gebr. Giulini GmbH
Beispiel 5
N-Propyl-Sandwiciniumhydroxid
20,8 g N-Propyl-Sandwiciniumbromid werden in 200 ml Wasser suspendiert, 20 ml 10%ige Natronlauge zugegeben und mit 200 ml Chloroform 30 Minuten ausgerührt. Nach dem Abtrennen der Chlοroform-Phase wird ein 2. Mal mit 200 ml Chloroform ausgerührt. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Rückstand 16,2 g amorphes N-Propyl-Sandwiciniumhydroxid.
Ausbeute: 94% d.Th.
Beispiel 6
N-Propyl-Sandwiciniumhydrogentartrat
16,2 g N-Propyl-Sandwiciniumhydroxid werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 7»0 g L-Weinsäure versetzt und unter kräftigem Rühren in 2000 ml Essigester eingetragen. Der weiße Niederschlag wird nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Essigester gewaschen und bei 50° bis zur 'Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 21,5 g N-Propyl-Sandwiciniumhydrogentartrat, Fp. 185 - 187° erhalten.
Ausbeute: 94% d.Th.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Neue Sandwicinderivate der allgemeinen Formel
    Γι:
    I V
    in der E eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet und X entweder das Anion einer anorganischen oder organischen Säure oder eine OH-Gruppe ist.
    2) Stoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Tartration ist.
    5) Neues pharmazeutisches Mittel, enthaltend ein Sandwicinderivat der allgemeinen Pormel
    y -
    in der E eine Alkyl-Gruppe, mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, und X ein physiologisch verträgliches Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist, vorzugsweise ein Tartration.
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    ORIGINAL INSPECTED
    Gebr. Giulini GmbH
    4-) Verfahren zur Herstellung von Sandwicin-Derivaten nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst in an sich bekannter Weise Sandwicin mit einem Alkylhalogenid, dessen Alkylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt und gegebenenfalls die Sandwicin-Halogenide durch Behandlung mit Alkalien in die entsprechenden Sandwicinium-Hydroxide überführt und diese gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
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