DE2526393C3 - - Google Patents

Description

^ΡΛ >Q-fCH₂)₃-N

NH

in der Q für eine Carbonyl- oder Äthylenketalgruppe steht, mit einer Thioverbindung, die eine —CS-Gruppe aufweist. In einem Lösungsmittel -Sei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 100^eCcyclisiert; oder b) ein Butanonderivat der allgemeinen Formel IN

-Q-(CH₂J₃-R₁ (in)

HN

Die Erfindung betrifft l-(1-p-(4^Fluorbenzoy|)-propy|]-4-piperidyl}-2-mercaptobenzimid3Zolderivate der allgemeinen Formel (I);

15

in der R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein 2-Amino-anilino-piperidinderivat der allgemeinen Formel II

³⁵

in der Q die obengenannte Bedeutung hat und Ri ein Halogenatom oder eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel IV

40

(IV)

in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 170⁰C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, kondensiert, anschließend gegebenenfalls die Äthylenketalgruppe in eine Carbonylgruppe umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I fnii eitler Säure Umsetzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.

worin R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze.

Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnliche Verbindungen, nämlich Benzimidazoline ipiperidine der nachstehenden chemischen Formel, sind bekannt und bezüglich ihrer depressiven Wirkung auf das Zentralnervensystem in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 2062/1967 beschrieben.

Ar—CO-(CH₂)₃—Y- N

N—R

Diese bekannten Verbindungen erwiesen sich jedoch wegen unerwünschter Nebenwirkungen oder unzureichender Wirkung bei der klinischen Anwendung als nicht zufriedenstellend. -

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung von Verbindungen mit stärker neuroleptischer Wirkung und weniger unerwünschten Nebenwirkungen als bei den bekannten Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein 2-Amino-anilino-piperidinderivat der allgemeinen Formel H

H₂N

^FA > 0-(CH₂),-N

NH

(H)

55

ho in der Q für eine Carbonyl- öder Äthylenketalgruppe steht, mit einer Thioverbindung, die eine —CS-Gruppe aufweist, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 100⁰C cyclisiert; oder b) ein Butanonderivat der allgemeinen Formel Hf

F-

Q-(CH₂I₁-R₁

(III)

in der Q die obengenannte Bedeutung hat und Ri ein Halogenatom oder eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet mit einem Piperidinderivat der

allgemeinen Formel IV

(IV)

Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 170"C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, kondensiert, anschließend gegebenenfalls die Äthylenketalgruppe in eine Carbonylgruppe um-5 wandelt und

gewQnschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einer Säure umsetzt

Im Reaktionssphema sieht die Herstellung folgendermaOen aus;

in der R die obengenannte Bedeutung hat, bei einer ι ο

(A)

O \_

(H)

(B)

-Q-(CH₂J₃-R₁

(III)

(C)

(V)

Vorteilhaft sind Ausgangsverbindungen, bei denen Ri für ein Chlor- oder Bromatom oder für eine Methansulfonyloxy- bzw. p-Toluolsulfonyloxygruppe steht

Die obigen Reaktionswege (A) bis (C) werden nachstehend näher beschrieben:

Weg (A)

Gemäß diesem Verfahren können die gewünschten Verbindungen durch Umsetzung der Rohmaterialien der Formel (II), 2-Amino-anilino-piperidinderivate, mit einer Thioverbindung, die eine —CS-Gruppe aufweist, wie Schwefelkohlenstoff (Kohlenstoffdisulfid), Kaliumäthylxanthat, Thioharnstoff, Thiophosgen, Ammonium- thiocyanat oder Äthylxanthoformiat, in Gegenwart oder Abwesenheit von Ätzalkali in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 10° C und etwa 100° C hergestellt werden.

Von den Thioverbindungen ist Schwefelkohlenstoff am bevorzugtesten. Die bei diesem Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen (II) sind neu und können beispielsweise durch Umsetzung von 4-(2-Nitro-anilino)-piperidin mit 2-(3-ChIor*propyl)-2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxoIan und anschließende Reduktion der sich Ao ergebenden Verbindung hergestellt werden.

Weg (B)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzung von Butanonderivaten fi.s der Formel (III) mit Piperidinderivaten der Formel (IV) bei einer Temperatur zwischen ca. 50 und 170⁰C in einem Lösungsmittel, wie Xylol, Toluol, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, Butanol und dergleichen, oder auch ohne Lösungsmittel, und, falls notwendig, durch Hydrolysieren des sich ergebenden Produkts hergestellt werden.

Bei dieser Reaktion kann auch ein Säureakzeptor, wie ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin, und ein Reaktionsbeschleuniger, wie eine kleine Menge Kaliumjodid, verwendet werden.

Wenn Butanonderivate der Formel (HI) verwendet werden, worin Q eine Äthylenketalgruppe bedeutet, erhält man die sich ergebende Ketalverbindung in hoher Ausbeute und kann sie durch Hydrolyse in einem wäßrigen Lösungsmittel leicht in die entsprechende Ketoverbindung umwandeln.

Piperidinderivate der Formel (IV), die bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind auch neu und können durch Umsetzung von 1 -(1 - Benzyl'4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazo! mit Phenylchlorformiat und anschließende Hydrolyse des sich ergebenden Produkts hergestellt werden.

Weg (C)

Wenn die erfindungsgemäßen 2-AlkylmercaptobenzimidaZölderivate gewünscht werden, so stellt man diese durch Alkylieren der entsprechenden 2-Mercaptobenzimidazolderivate der Formel (V) mit bekannten entsprechenden Alkylierungsmitteln, wie Dimethylsulfat oder einem Methyl- oder Isopropylhalogenid unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen her.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure,

beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Milchsäure, in die pharmazeutisch brauchbaren oder verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung bekannter und herkömmlicher Techniken, wie Kristallisation oder Extraktion, isoliert werden.

Die größte Bedeutung der vorliegender, Erfindung liegt darin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze sehr vorteilhafte neuroleptische Wirkungen aufweisen, wie sie bei den bekannten typischen neuroleptischen Mitteln, wie Haloperidol oder analogen Benzimidazolinderivaten, die vorstehend beschrieben wurden und von denen die den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlichste Verbindung das Benperidol ist, gewöhnlich nicht erzielt werden.

Die Erfindung schafft daher auch Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.

Besonders vorteilhaft sind das l-{l-[3^4-FIuorben-

zoyl)-propyl]-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol (nachstehend Verbindung A genannt) und 1-{l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl}-2-methylmercaptobenzimidazol (nachstehend Verbindung B genannt).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgeprägte neuroleptische Eigenschaften, wie Anti-Methamphetamin-, Anti-Apomorphin- und bedingte Reflexe aufhebende Wirkungen, die denen bekannter Neuroleptika überlegen sind.

Aus pharmakologischer Sicht ist es ganz einmalig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer bestimmten wirksamen Dosis, bei der keine unerwünschten Nebenwirkungen auftreten, selektiv pharmazeutische Hauptwirkungen aufweisen, während die bekannten Neuroleptika, wie Haloperidol oder Benperidol, sowohl die gewünschte Wirkung als auch die unerwünschten Nebenwirkungen in nahezu gleichem Ausmaß hei der Verabreichung einer wirksamen Dosis hervorrufen. So kann man unmöglich selektiv nur ihre gewünschten pharmazeutischen Wirkungen erwarten. Um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurde die pharmakologischen Eigenschaften repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen mit denen von Haloperidol und Benperidol, die als typische antipsychotische Medikamente bekannt sind, verglichen.

Die pharmakologische Bewertung der Verbindungen wurde bei Ratten durchgeführt, indem man den antagonistischen Effekt gegen Methamphetamin als neuroleptische Wirkung wertete, wobei die Möglichkeit des Hervorrufens von Katalepsie als Nebenwirkung besteht

Die gestesteten Verbindungen wurden in Form einer freien Base oder eines Säuresalzes verabreicht. Die

Tabelle I Versuchsergebnisse sind wie folgt:

Die akute Toxizität wurde an 120 bis 160 g schweren männlichen Wistar-Ratten, 6 pro Dosis, nach der Standardmethode von Litchfield-Wilcoxon bestimmt. Die Hydrochloride der Testverbindungen wurden oral verabreicht Ergebnis:

Testverbindung

LD50 Konfidenzgrenze
(mg/kg; p.o.)

Benperidol Haloperidol

190(170-210)
330 (300-360)
290 (250-340)
310(270-350)

(t) Anti-Methamphetamin-Test bei Ratten

Fünf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 210 g wurden für jeden Dosierungsbereich verwenJet. Jede Gruppe von fünf Ratten wurde getrennt in Plastik-Einzelkäfigti gehalten. Die Hydrochloride der Testverbindungen v. urden in Wasser gelöst und oral in einer Menge von 2 mg/kg an die Gruppe von Ratten verabreicht, die Medikamente erhielten, während der Kontrollgruppe nur eine entsprechende Menge des Lösungsmittels verabreicht wurde.

Nach 1 bis 2 Stunden wurde Methamphetaminhydrochlorid (10 mg/kg i. p.) verabreicht, und anschließend wurde nach 1, 2 und 3 Stunden das durch Methamphetaminhydridrochlorid hervorgerufene stereotype Verhalten nach dem folgenden Verhaltensschema beurteilt:

Bewertungs-System	schlafend
Bewertung Stereotypes Verhalten	hockend, kauernd
0	umherschauend
1	sich putzend oder pflegend
2	hin- und hergehend
3	sich aufrichtend (mehr als 3mal)
4	schnüffelnd
5	den Nacken schüttelnd
6	leckend, beißend und nagend
7	den Rumpf schüttelnd, rückwärtsgehen,
8	rotieren
9	starke Ataxie und Tod
10

Durch Vergleich der mit Medikamenten behandelten Gruppe mit der Kontrollgruppe wurden nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. 96, 99 [1949]) die EDso-Werte und die Konfidenzgreilzen berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse s>nd in Tabelle 1 aufgeführt.

Testverbindung

Zeitpunkt der
Methamphetamininjektion nach
Behandlung mit
Testverbindung
(h)

ED50 und ihre Kor'idenzgrenze

(mg/kg, oral)

Therapeutischer Index

Verbindung A
Verbindung B
Benpet idol
HaloDeridol

0,056 (0,023-0,!3)
0,15 (0,058-0,39)
0.40 (0.15—1,0)
0.50(0.22-1.2)

3393

2200

725

620

(2) Katalepsie-Test bei Ratten

Rinf männliche Wistar-Rsittcn mit einem Gewicht von 130 bis 210 g werden für jeden Dosisbereich verwendet. Nach Verabreichung des Medikaments werden beide Beine der Ratten auf eine horizontale Metallstange gelegt, die 12 cm vom Boden entfernt ist. und die Ratten werden gezwungen, auf den Hinterbeinen zu stehen. Das Verhalten der Ratten wurde nach I. 2, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden beobachtet. Wenn die Tiere diese unnormale Stellung langer als 60 Sekunden beibehielten, wurde das kataleptische Syndrom als positiv angesehen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle Il aufgeführt:

Tabelle II	/eil nach Vcrab reicltiing	KDvi mi^ ihre Konfidenz grenze	Wirkiings verhältnis
Tcstverbindiing	(")	(mg/kg, oral)")
	10 10 8 X	0.25(0.14-0,46) O,68(O.37-I,J) 0.92 (0.50-1.7) OXX <f> W — I M	3.5 1.3 0.95 I f)
Verbindung A Verbindung B Benperidol MiilnnpriHnl

*) Diese Werte wurden entsprechend den Reaktionen berechnet, die zur /cit der maximalen Wirkung beobachtet wurden.

Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen (A) und (B) höchst wirksam sind bei der Unterdrückung von Methamphetamin-induzierten Stereotypien, während die Verbindungen nur in höheren Dosisbereichen Katalepsie hervorrufen. Es wurde bestätigt, daß bei diesen Verbindungen ein ausgeprägter Unterschied besteht zwischen der gegen Methamphctamin wirksamen Dosis und der Dosis, die Katalepsie hervorruft, während Haioperidol und Benperidol beide Wirkungen

(3) Anti-Apomorph

In jedem Dosisbereich werden 6 männliche Wistar- ^ Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 200 g verwendet. ]ede Gruppe von 6 Ratten wird getrennt in Plastik-Einzelkäfigen gehalten, und die Testverbindungen werden nach etwa 30 Minuten oral verabreicht. Eine, zwei oder vier Stunden später werden (1,25 mg/kg, i. v.) Apomorphin-Hydrochlorid verabreicht, und dann wird 20 Minuten später das Nageverhalten (stcreotypisiertcs. annähernd dem gleichen Dosisbereich zeigen. Demzufolge haben die erfindungsgemäßen Verbindungen einen großen Vorteil als ausgezeichnete neuroleptische Medikamente, da sie neue Wirkungsweisen haben, die man bei den bekannten Bulyrophenon-Medikamenten nicht erreicht

Darüber hinaus wurden die vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit anderen Methoden festgestellt.

intest bei Ratten

durch Apomorphin induziertes Verhalten) während einer Minute beobachtet. Die Wirkung gegen Apomorphin wird als positiv bewertet, wenn während der Beobachtungszeit von einer Minute kein Nageverhalten beobachtet wird. Die EDw₁ wird aus dem prozentualen Dosis-Inhibierungs-Verhältnis berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III	FDw und ihre Konfidenz.grenzc (mg/kg, oral)*)	Therapeutischer Index
Testverbindung	0,1 (0.065-0,16) (2 h) 0.42 (0.27-0.65) (2 h) 1,0 (0,65-1,6) (I h) 0,68 (0.23-2,0) (2 h)	1900 786 290 456
Verbindung A Verbindung B Benperidol Haloperidol

*) Diese Werte sind aus den Reaktionen berechnet, die zu der Zeit gemessen wurden (Zahlen in Klammern) zu der die maximale Wirkung beobachtet wurde.

(4) Bedingter Flucht-Reflex-Test

Man verwendet männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 175 bis 215 g und einen Käfig, der aus zwei Kammern besteht, die durch eine Platte mit einem viereckigen Loch abgeteilt sind. Der Boden jedes Abteils ist aus Stahlgitterstäbchen gemacht, die elektrisch geladen werden können. Die ganze Vorrichtung wird in einem schalldichten Raum gehalten. Das Trainingsschema ist folgendes. Jeder Versuch wird eingeleitet durch Auslösen eines 3 Sekunden dauernden Summtons als bedingten Reiz. Wenn die Ratte nicht innerhalb von 1.5 Sekunden danach in ein anderes Abteil flieht, wird der Gitterboden als nicht bedingter Reiz 4 Sekunden lang elektrisch geladen. Jede Ratte wird mehr

ho als 2 Wochen lang trainiert, wobei täglich 30 Versuche in einem Abstand von 60 Sekunden durchgeführt werden. Die Versuche mit Medikamenten wurden an Ratten durchgeführt die einen mehr als 80%igen Fluchtreflex gezeigt hatten.

f>> Die Testverbindungen werden in 03% CMC wäßrige Lösung suspendiert und oral in einer Menge von 2 ml/kg an die Ratten verabreicht, die Medikamente erhalten sollten, während die Kontrollgruppe die entsprechende

Menge Lösungsmittel erhielt. Sechs Ratten pro (jruppe wurden IO aufeinanderfolgenden Test jeweils 1.2,4,6,8 und 10 Stunden nach Verabreichung des Medikaments unterworfen. In diesem Fall wurde ein Intervall von 3 Sekunden zwischen der Beendigung des bedingten Reizes und dem Hinsetzen des nicht bedingten Reizes gewählt. Die LI)₁M- Werte wurden aus dem durchschnittlichen Prozentsatz des Fehlens des Fluchtreflexes berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV	KDiIi und ihre Konfi<kn/gren/e (mg/kg, oral)*)	Wirkung», verhältnis
festverbindung	0.06 (0.0 50-0.12) (6 h) 0.54 (0.18-0,65) (4 h) 0,81 (0.44- 1.5) (4 h) 0.53 (0,29-0.95) (4 h)	8.H 1.6 0.7 1.0
Verbindung Λ Verbindung B Benperidol Haioperidol

*) Diese Werte wurden berechnet ;ins den Reaktionen /ii dein /cMpunkl (/,ihlcii in kl.imincrn) /n dem die maximale Wirkung beobachtet wurde

Die nachsiehenden Beispiele sollen die Herstellung der Ausgangsmaterialien und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter veranschaulichen.

Ausgangsverbindung I

Eine Mischung von 7.34 g 4-C'hlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butnnonäthylenketal, 6,8 g 4-(2-Nitroanilino)-piperidin, 1,59 g Natriumcarbonat, 0,1g Kaliumjodid und 10 ml n-Butanol erhitzt man unter Rühren 30 Stunden zum R "ickfluß. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung eingeengt und auf einer Aluminiumoxydsäule Chromatographien. Nachdem die mit Benzol und einer Mischung von Benzol und Chloroform (1:1 V/V) eluierte Fraktion verworfen wurde, wird die mit Chloroform und einer Mischung von Chloroform und Äthanol (4 : I Volumen) eluierte Fraktion gesammelt und eingeengt.

Der Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und η-Hexan umkristallisiert, wobei man 7,29 g gelber Nadeln von l-[3-(4-Fluorbenzt>yl)-propyl]-4(2-nitroaniiino)-piperidin-äthylenketal mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80,5"C erhält.

Analyse C₃₁H₂₈FN ,O₄

Berechnet: C 64,32, H 6,57, N 9,78%;
gefunden: C 64,49, H 6.66, N 9,86%.

Man rührt eine Mischung von 4 gder Kristalle. 100 ml Methanol und 4 ml Raney-Nickel. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist. entfernt man den Katalysator durch abfiltrieren und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei sich Nadeln von l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-aminoanilino)-piperidin-äthylenketal mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 113.5° C ergeben.

Analyse C₂IH

Berechnet: C 69,14, H 7,57, N 10,52%;
gefunden: C 69.18, H 738, N 10.44.

Ausgangsverbindung 2

Eine Mischung von 2^9 g l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol, 3,76 g Phenylchlorformiat, i,62g Triethylamin und iSOmi trockenem Benzol erhitzt man unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Lösung ab und wäscht das Filtral mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Chloroform und Methanol um, wobei man farblose Kristalle von l-(l-Phenoxycarhonyl-4-piperidyI)- -•s 2-phenoxycarbonyl-mereaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 205 C erhält.

Analyse C..,,H >,Ν ,O₄S

Berechnet: C 65.94, 114,90, N 8,87;
ι·. gefunden: C 65.99. H 4.99. N 9,02%.

Zu 2.4 g der so erhaltenen Kristalle gibt man 70 ml Äthanol und 70 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung. Man erhitzt die Mischung 5 Stunden zum Rückfluß

is und destilliert das Äthanol von der Lösung ab. Zu dem Rückstand gibt man Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Die wäßrige Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert und nut Diäthyläther extrahiert. Man macht die wäßrige Lösung mit wäßrigem

I" Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung trocknet man und engt sie ein. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,03 g farbloser Nadeln von l-(4-Piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 252 bis

is 256°Cerhält.

Analyse C₁₂Hr₁N₁S

Berechnet: C 61.77. 116.48. N 18,01%;
gefunden: C 61.74. H 6.42. N 17,73%.

Ausgangsverbindung 3

Zu einer Mischung von 5 g l-(l-Benzyl-4-pipcridyl)-2-mercaptobenzimidazol, 35 ml Methanol, 3,5 ml Wasser und 1,24 g Natriumhydroxyd gibt man tropfenweise

ss 2,11 g Dimethylsulfat während 2,5 Stunden und rührt weitere 0,5 Stunden weiter. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Chloroform. Die Chloroformlösung trocknet man und engt sie ein. Den erhaltenen öligen Rückstand löst man in Diäthyläther und

'κι Chromatographien ihn an Kieselgel.

Die mit Diäthyläther und Chloroform eluierte Fraktion wird gesammelt und konzentriert, wobei man 6,77 g einer blaß gelblichen, gummiartigen Substanz erhält. Zu der gummiartigen Substanz gibt man eine Mischung von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure, um sie zu verfestigen. Das so erhaltene Produkt wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-2-me-

thylmercapto-benzimidazol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 209°C erhält.

Analyse Ο,,Η.μΝ ,S ■ HCI

Berechnet: C64.24, 116,47, N 11,24%;
gefunden: C 64.07. H 6,29. N 11,54%

4,55 g der so erhalte.icn Kristalle werden auf ähnliche Weise behandelt wir für Ausgangsverbindung 2 beschrieben, so daß man 2,2 g l-(4-Piperidyl)-2-methylmercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115"C erhält.

Beispiel I

Eine Mischung von 3,53 g 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanonäthylenketal, 6,4 g l-(4-Piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol, 0,14g Kaliumjodid und 72ml in Butiinol erhitzt man in einem geschlossenen Rohr 16 Stunden auf 130ⁿC. Nach dem Abkühlen gibt man Benzol dazu, filtriert die sich ergebende Lösung und dampft ein. Zu dem Rückstand gibt man 100 ml Äthanol und 100 ml IO%ige Chlorwasserstoffsäurelösung, erhitzt I Stunde zum Rückfluß, kühlt ab, neutralisiert mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung, engt ein und extrahiert dreimal mit 100 ml Chloroform.

Die Chloroformlösung wäscht man dann mit Wasser, trocknet und konzentriert, wobei sich eine gummiartige Substanz ergibt. Die so erhaltene gummiartige Substanz löst man in Chloroform und unterwirft sie einer Säulenchromatographie un Kieselgel und eluiert nacheinander mit Chloroform, einer Mischung von Chloroform und Äthanol (4 : 1 Volumen) und einer Mischung von Chloroform und Äthanol (1:1 Volumen). Nachdem man die mit Chloroform eluierte Fraktion entfernt hat, wird die mit der Chloroform-Äthanol-Mischung eluierte Fraktion gesammelt, und das Losungsmittel wird entfernt. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton um, wobei man 1,82 g farbloser Kristalle von l-|l-[3-(4-FluorbenzoyO-propylj^-piperidyll^-mercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203⁰C erhält.

Analyse C.2H24 FN ,OS

Berechnet: C 66,47. 116,09, N 10,57%;
gefunden: C 66.30, 116.26, N 10.65%.

Beispiel 2

Eine Mischung von 600 mg l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-aminoanilino)-piperindin, 114 mg Kaliumhydroxyd, 154 mg Schwefelkohlenstoff, 20 ml Äthanol und 2 ml Wasser erhitzt man in einem geschlossenen Rohr 3 Stunden auf 80° C. Man engt die Reaktionslösung ein und gibt 10 ml Äthanol, 4 ml Wasser und 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Danach neutralisiert man die Lösung mit Natriumhydroxydlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und engt sie ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton um, wobei man 470 mg farbloser Kristalle von l-|l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyI)-2-mercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203⁰C erhält

Beispiel 3

Eine Mischung von 0,99 g i-(4-Piperidyi)-2-methyimercaptobenzimidazol, 0,81 g 4-Chlor-l-(4-fluorp1ienyl)-l-butanon, 0,27 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 9 ml 1 n-Butanol rührt man und erhitzt 56 Stunden zum Rückfluß. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloro-

s formlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man eine gummiartige Substanz erhält. Die so erhaltene Substanz löst man in Benzol, bringt sie auf eine Kieselgel-Säule und eluiert nacheinander mit 200 ml einer Mischung aus Benzol und Chloroform (1:2 Volumen), 200 ml einer Mischung aus Benzol und Chloroform (1:1 Volumen) und 300 ml Choroform. Nachdem man die Mischung von Benzol und Chloroform (1:2 Volumen) eluierte Fraktion entfernt hat, sammelt man die mit der Mischung von

is Benzol und Chloroform (I :1 Volumen)und Chloroform eluierte Fraktion, engt sie ein und kristallisiert aus einer Mischung aus Diäthyläther und n-Hcxan, wobei man

0,71 g farbloser Kristalle von

1 ll-[3-(4-Fkiorbenzoyl)-propyll-4-piperidyl!-2-methv1-

JiJ mercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von W bis 98.5"C erhält.

Analyse C..|HjhFN|OS

Berechnet: C67.I2, 116,37. N 10.21%;
·, gefunden: C 67.30. H 6,37. N 10.26%.

Beispiel 4

Eine Mischung von 400 mg l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-aminoa nil ino)-piperidin-al hy lenke ta I,

im 112 mg Kaliumhydroxyd, 238 mg Schwefelkohlenstoff. 1 ml Äthanol und 0.2 ml Wasser erhitzt man 3 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf ca. 80³C. Man engt die Miscnung ein und gibt 10 ml Äthanol. 4 ml Wasser und 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu. Man erhitzt

is die Lösung 10 Minuten zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in

.μ> Chloroform gelöst und auf einer Aluminiumoxyd-Säule Chromatographien. Die mit Chloroform eluierte Fraktion wird gesammelt und eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton, wobei man 377 mg farbloser Kristalle von l-|l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-

i> 4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203°C erhält.

Beispiel 5

Eine Mischung von 398 mg l-(l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-,., propyl]-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol, 2 ml Isopropylbromid und 5 ml Dioxan erhitzt man 38 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 120°C. Nach dem Abkühlen trennt man den Niederschlag durch Abfiltrieren ab und kristallisiert aus einer Chloroform-Äthanolss Mischung um, wobei man 242 mg farbloser Kristalle von l-(l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl|-2-isopro- pylthiobenzimidazoi-Hydrobromid mit einem Schmelz punkt von 222 bis 2243° C (Zersetzung) erhält.

AHaIySeC₂₅H₃₀FN₃OS ■ HBr

Berechnet: C 57,69, H 6,00, N 8,07%; gefunden: C 5739, H 6,08, N 7,81%.

Beispiel 6

fts 153 g l-{l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyI[-2- mercaptobenzimidazol und 3,2 g Natriumhydroxyd löst man in einer Mischung von 24 ml Wasser und 200 ml Methanol. Zu der Lösung gibt man während 4 Stunden

bei Raumtemperatur (d.h. efwa 20 bis JOC) 7 ,üb g Dimethylsulfat und rührt die Mischung dann weitere 20 Minuten. Nach der Reaktion wird die Lösung eingeengt, man gibt verdünnte Natriumhydroxydlösung /u und extrahiert anschließend mit Chloroform. Die Chloro·

formlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um. wobei sich farblose Kristalle von l-|l-[3-(4-fluorbcnzoylj-propylj-piperidyll^-mcthylmcrcaptobenzimidazol mil einem Schmelzpunkt von 98 bis 98.5"C ergeben.

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   I, 1 -\ \ -[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl|-2-mercaptobenz'imidazol-Derivate der allgemeinen Formel

   SR

   Η,Ν