DE2016721A1 - - Google Patents
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- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
. h mi LeIe
-0.APB.i9701
RAN 4104/83
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
QH H
worin A H oder ^-v^ ; C und U eine Einfachoder
Doppelbindung, R niederes Alkyl und η 1 oder
2 bedeuten, wobei jedoch im Falle C eine Doppel-Pf/18.3.70
009844/1961
bindung ist,auch U eine Doppelbindung bedeutet und
OH H
im Falle U eine Einfachbindung ist, A
im Falle U eine Einfachbindung ist, A
bedeutet.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige
und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. Sofern sich der Ausdruck "niederes Alkyl" auf den Substituenten R bezieht, umfasst dieser jedoch nur geradkettige Kohlenwasserstoffreste.
und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. Sofern sich der Ausdruck "niederes Alkyl" auf den Substituenten R bezieht, umfasst dieser jedoch nur geradkettige Kohlenwasserstoffreste.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein j5»7-Dihydroxy-l,8-nonadien der Formel
II
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-Nf ο IH
NR
1 2
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R
1 2
niederes Alkyl oder Aralkyl oder R und R
009844/1961
mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen
5- oder 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring mit maximal einem weiteren Stickstoffatom
oder einem Sauerstoffatom bedeuten,
in Gegenwart von Mangandioxyd umsetzt, erwUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(a)
(b)
1 2
worin R und R obige Bedeutung haben,
worin R und R obige Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und R" obige Bedeutung haben,
katalytisch hydriert, eine er;:allene V';r:"ii..:un.;j der Fonr.el IV
009844/1961
BAD ORIGINAL
oder V mit einem cyclischen Dion der allgemeinen Formel
VI
worin R und η obige Bedeutung haben.,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII
worin R, η und C obige Bedeutung haben,
umsetzt, erwUnschtenfalls die Vinylgruppe einer Verbindung der Formel VII, worin C eine Doppelbindung bedeutet, selektiv
katalytisch reduziert und/oder erwUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung mit einem chemischen Reduktionsmittel behandelt
und erwUnschtenfalls ein erhaltenes Produkt katalytisch hydriert.
Geeignete primäre Amine der Formel III sind z.B. niedere
Alkylamine, wie Methylamin, Aethylamin, Propylamin, n-Butyl-
amin, Hexylamin una dgl. vorzugsweise n-Butylaiiin; Aralkylamine,
wie oc-Methylbenzylamin oder Amine von komplexen Molekülen
wie z.B. Dehydroabiethylamin. Bevorzugte sekundäre ArriiiO
0098ΛA/1961
BAD ORiGINAL
sind di-niedere~Alkylamine die weitere Substituenten an der
Alkylgruppe tragen können, wie z.B. Phenyl, oder cyclische Amine. Geeignete di-nledere-Alkylamine sind Dimethylamin,
DiMthylamin, Methyläthylamin, Desoxyephedrin, wobei Diäthylamin
bevorzugt ist. Geeignete cyclische Amine sind z;B. Pyrrolidin,
Piperidin und Morpholin, wobei letzteres ein Beispiel für ein cyclisches Amin mit einem weiteren heterocyclischen
Atom darstellt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer
Verbindung der Formel III 1st insofern unerwartet, als man ein Additionsprodukt erhält, wobei nur eine der chemisch
äquivalenten Vinylgruppen in Gegenwart von mehr als einem Mol des Amins ersetzt wird.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III, wobei Verbindungen der Formel IV und
optische Enantiomere davon entstehen, wird üblicherweise bei '
einer Temperatur im Bereich von ca. O-75°C, vorzugsweise von
25-450C durchgeführt. Die Reaktion ist leicht exotherm und
die Reaktiönstemperatur kann daher etwas höher als die ursprüngliche
Temperatur beim Zusammenbringen der Komponenten sein. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie z.B. eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Hexan, eines chlorierten Kohlenwasserstoffes,
wie z.B. Mchlormethan oder Chlorbenzolen, wie Chlorbenzol
oder Dichlorbenzol oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffes,
009844/1961
wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt werden. Das In
diesem Verfahrensschritt verwendete Mangandioxyd wird vorzugsweise in aktivierter Form, welche ein Übliches Handelsprodukt darstellt, eingesetzt.
Verbindungen der Formel IV können katalytisch hydriert werden, wobei man Verbindungen der Formel V erhält.
Diese Hydrierung kann z.B. in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium auf einem üblichen Trägermaterial,
wie z.B. Kohle, Calciumcarbonate Bariumsulfat und dgl. und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in einem
aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Aethern,
wie Tetrahydrofuran oder niederen Alkanolen, wie Aethanol erfolgen. Uebliche Hydrierbedingungen können hierbei angewandt
werden, d.h. der Druck kann in einem Bereich von 0,5 bis
50 Atmosphären, vorzugsweise von 1-10 Atmosphären und die
Temperatur in einem Bereich von 0-80°C, vorzugsweise zwischen 20 und 35°C variiert werden.
Verbindungen der Formel IV und V existieren in Lösung
in 2 tautomeren Formen,wie dies durch die Formel IVa, IVb,
Va und Vb angedeutet wurde. Es wird angenommen, dass die cyclischen Strukturen der Formeln IVa und Ve die niederere
Energieform darstellen und daher in dem tautomeren Gleichgewicht unter den meisten Bedingungen bevorzugt sind. Die Existenz
der tautomeren Formen IVb und Vb kann jedoph im Infrarot nach-
009844/1961
gewiesen werden, wo CO - Valenzsehwingungen zu beobachten sind. Die absolute Struktur von Verbindungen der
Formeln IV und V ist jedoch für die vorliegende Erfindung nicht kritisch.
Geeignete cyclische Dione der Formel VI umfassen z.B. S-Methyl-lj^-cyclopentandion, 2-Aethyl-l,3-cyclopentandion,
2-Propyl-l,j5-cyclopentandion, 2-Butyl-l,3-cyclopentandion,
2-Methyl-l,3-cyclohexandion, und dgl. λ
Die Reaktion einer Mannichbase der Formel IV mit einem cyclischen Dion der Formel VI liefert Verbindungen der Formel
I worin A α und C und U eine Doppelbindung bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII
worin R und η obije Bedeutuno haben.
Die Reaktion v:ird Üblicherweise in einem sauren Medium, wie
z.B. Essigsäure und in Gegenwart einen inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes,
wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Xylol. Ausserdem arbeitet
man zwcckmässirierweise in einem Temperaturbereich von
009844/1961
BAD ORIGINAL
6O°C bis zur RUckflusstemperatur des Reaktionsmediums, wobei
die RUckflusstemperatur bevorzugt ist.
Die Reaktion einer Mannichbase der Formel V mit einem Dion der Formel VI liefert Verbindungen der Formel I, worin
A u, C eine Einfachbindung und U eine Doppelbindung bedeuten,
d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
IX
worin R und η obige Bedeutung haben.
Die Reaktion wird Üblicherweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Säure, wie Essigsäure und bei einer Temperatur im Bereich von ca. 500C bis zur
RUckflusstemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwischen 80-120°C durchgeführt. Geeignete inerte organische
Lösungsmittel sind z.B. aromatische >Cohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Nitrobenzol, tertiäre
Alkohole, wie tertiär-Butanol und dgl. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Xylol.
BAD ORIGINAL
0098AA/1961
Verbindungen der Formel VIII können selektiv zu Verbindungen der Formel IX hydriert werden. Die selektive kata-Iytische
Hydrierung erfolgt mit einem Palladiumkatalysator auf einem Trägermaterial, wie Palladium auf Bariumsulfat,
Calciumcarbonat, Kohle und dgl. Ausserdem ist es möglich, Raney-Nickel als Katalysator in dieser Reaktion zu benutzen.
Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung in Gegenwart des Palladiumkatalysators, sind inerte organische Lösungsmittel,
wie aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Aether wie
Tetrahydrofuran oder niedere Alkanole, wie Aethanol oder Propanol.
Niedere Alkanole sind bevorzugte Lösungsmittel für die Hydrierung in "Gegenwart von Raney-Nickel. Die Reaktion
kann bei einem Druck im Bereich von 0,5 bis 50 Atmosphären, vorzugsweise von 1 bis 10 Atmosphären und in einem Temperaturbereich
von 0-80° vorzugsweise von 20-350C durchgeführt
werden. Die Hydrierung der Vinylgruppe erfolgt rasch mit der schnellen Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff. g
Die Hydrierung des Diensystems dagegen erfolgt sehr langsam unter diesen Bedingungen und die Reaktion kann daher
nach der Hydrierung der Vinylgruppe gestoppt werden, wobei man entsprechende Verbindungen der Formel IX erhält.
Verbindungen der Formel VIII können in Verbindungen
OH H
der Formel I, worin A ^/ bedeutet, d.h. Verbindungen
der Formel I, worin A ^/ bedeutet, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel
009844/1961
worin R und η obige Bedeutung haben,
übergeführt werden. Die Reduktion der Ketogruppe zur Hydroxygruppe
kann dabei mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Metallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid erfolgen. Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur im Bereich von ca. -70 bis 60°C, vorzugsweise bei
-10 bis 200C durchgeführt.
Verbindungen der Formel X können dann katalytisch
hydriert werden, wobei man Verbindungen der Formel I worin
OH H
A NN^/ und C und U eine Einfachbindung bedeuten, d.h.
A NN^/ und C und U eine Einfachbindung bedeuten, d.h.
Verbindungen der allgemeinen Formel
XI
009844/1961
worin R und η obige Bedeutung haben, erhält.
Die katalytisch^ Hydrierung von Verbindungen der Formel
X wird in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium auf einem üblichen Trägermaterial, wie Kohle durchgeführt. Die
Hydrierung erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. einem aromatischen
Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder Toluol, einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkanol, wie
Aethanol oder Propanol. Ferner arbeitet man bei einer Temperatur im Bereich von O'bis 6o°C, vorzugsweise zwischen
20°und 35°C und einem Druck im Bereich von 0,5 bis 50 Atmosphären,
vorzugsweise von 1-10 Atmosphären. Normalbedingungen sind hierbei bevorzugt.
Verbindungen der Formel X können auch unter den selektiven Bedingungen wie sie für die Umwandlung von Verbindüngen
der Formel VIII in Verbindungen der Formel IX beschrieben wurden, katalytisch hydriert werden, wobei man
OH H Verbindungen der Formel I, worin A \/ , C eine Ein-•fachbindung
und U eine Doppelbindung bedeuten, d.h. Verbindungen dor allgemeinen Formel
BAD ORlGiNAL
009844/1961
XII
worin R und η obige Bedeutung haben,
erhält.
Verbindungen der Formel XII können jedoch auch durch Reduktion von Verbindungen der Formel IX mit Metallhydriden,
wie sie für die Umwandlung von Verbindungen der Formel
her-
VIII in Verbindungen der Formel X beschrieben wurde, gestellt
werden. Verbindungen der Formel XII können unter den
für die Ueberführung von Verbindungen der Formel X in Verbindungen
der Formel XI genannten Bedingungen katalytisch hydriert werden, wobei man Verbindungen der Formel XI erhält.
;
Es ist darauf hinzuweisen, dass in dem erfindun^s^Gmässen
Verfahren im jeweiligen Verfahrensschritt sowohl racerr.ischc
Mischungen wie optische Enantiomere der entsprechenden Verbindungen
eingesetzt werden können. Es wurde z.B. gefunden, dass wenn Verbindungen der Formel IV, z.B. durch Salzbildung
mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Camphersulfonsäure
Q098U/1961
BAD ORiGlNAL
1 2
oder Weinsäure umgelöst werden oder wenn R oder R durch direkte Kristallisation des Amins oder Säureadditionssalzes davon, z.B. des Oxalsäuren Salzes davon, optisch aktiv ist und das (R) Isomere zur Herstellung von Verbindungen der
Formel VIII verwendet wird, der Substituent R die den natürlichen Steroidal entsprechende absolute Konfiguration
aufweist. Ausserdem ist es klar, dass im Falle optisch
aktive Verbindungen der Formel IV eingesetzt werden,- auch die folgenden daraus hergestellten Verbindungen optische Enantiomere darstellen.
oder Weinsäure umgelöst werden oder wenn R oder R durch direkte Kristallisation des Amins oder Säureadditionssalzes davon, z.B. des Oxalsäuren Salzes davon, optisch aktiv ist und das (R) Isomere zur Herstellung von Verbindungen der
Formel VIII verwendet wird, der Substituent R die den natürlichen Steroidal entsprechende absolute Konfiguration
aufweist. Ausserdem ist es klar, dass im Falle optisch
aktive Verbindungen der Formel IV eingesetzt werden,- auch die folgenden daraus hergestellten Verbindungen optische Enantiomere darstellen.
Das folgende Reaktionsschema gibt einen Ueberblick über die Verfahrensschritte des erfindungsgemässen Verfahrens.
009844/1961
009844/1961
Verbindungen der Formeln IV, VIII und X sind neue
Verbindungen und eignen sich zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IX, XI und XII die ihrerseits bekannte Zwischenprodukte
zur Herstellung von Steroiden mit bekannten pharmazeutischen Eigenschaften darstellen. Die Verwendung von Verbindungen
der Formeln IX, XI und XII zur Herstellung von entsprechenden Steroiden wird z.B. im belgischen Patent No.
698,390(publiziert am 13. November 1967)beschrieben.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemässe Verfahren.
156,2 g 3,7-Dihydroxy-l,8-nonadien und 100 g Diäthylamin
werden in 2,5 Liter Hexan gelöst und zu dieser Lösung wird portionsweise aktiviertes Mangandioxyd gegeben. Es wird
solange Mangandioxyd zugefUgt, bis dtinnschichtchromatographisch
die Beendigung der Reaktion festgestellt wird. Es werden ca. 1000 s Mangandioxyd verwendet. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt spontan von 250C auf ca. **5°C. Nach Filtration
und sorgfältigem Waschen mit 3 Liter Hexan werden 95$ des Mar.sandioxyds zurückgewonnen. Das Filtrat wird im
Vakuum einsedampft, wobei man rohes 2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-o-viriyltetrahydropyran
als leicht gelbes OeI vom Kochpunkt 9^-96° (0,7 mm Hg), das dUnnschichtchromatographisch
einheitlich ist (9:1 Benzoltriäthylamin auf SJlicagel) IR: 3]*00
009844/1961
BAD ORIGINAL
und 3125 cm" (Hydroxylgruppe) und 1025 cm" (Vinylgruppe)erh.ält,
Dieses Material kann direkt In weiteren Reaktionsschritten eingesetzt werden. Das Produkt kann durch Aufnahme in Hexan.
Extraktion mit verdünnter wässriger Säure,Neutralisation und
darauffolgende Extraktion mit Hexan gereinigt werden.
Das j}*7-Dihydroxy-l,8-nonadien. kann wie folgt hergestellt
werden:
Man destilliert unter vermindertem Druck (6O-IOO mm Hg)
bei 6O-9O°C das Wasser von im Handel erhältlichem wässrigem
Glutaraldehyd (4 kg von 50#-iger Konzentration). Der erhaltene
Glutaraldehyd wird dann bei 20-22 mm Hg destilliert und darauf sofort bei 20° zu einer Lösung von Vinylmagnesiumchlorid
(hergestellt aus 1,2 kg Magnesium und 4,2 kg Vinylchlorid)
in 18 Liter Tetrahydrofuran die Jod und Aethylbromid
in kleinen Mengen als Katalysator enthält, zugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Amonchlorid und Salzsäure
behandelt und das Produkt aus der wässrigen Phase mit Tetrahydrofuran oder Methylenchlqrid extrahiert. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert und der Rückstand destilliert, wobei rr.an j5,7-Dihydroxy-l,8-nonadien vorn Kochpunkt 100-10j5°/l r.-.rr.Hcr
erhält.
BAD ORIGINAL
Rohes 2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-vinyltetrahydropyran
(209 g) hergestellt getnäss Beispiel 1 wird in 1500 ml Hexan gelöst und mit 1 g Palladium auf Kohle (10$) versetzt.
Die Reaktionsmischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 25-35°C gerührt bis die Wasserstoffaufnahme bei 0,5 bis
2 Atmosphären aufhört (annähernd 77-90$ der Theorie). Die Reaktionsmischung wird vom Katalysator abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man rohes 2-(2'-Diäthylaminoäthyl
)-2-hydroxy-6-äthyltetrahydropy ran erhält,das ohne Reinigung weiter eingesetzt werden kann.
Eine Lösung aus 227 g 2-(2*-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-vinyltetrahydropyran
in 3,8 Liter Xylol wird mit 112 g 2-Methyl-l,j5-cyclopentandion und 1 Liter Essigsäure behandelt.
Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten zum RUckfluss erhitzt. Die Säure wird durch Extraktion mit Wasser und verdünnter
Natriumbicarbonatlösung entfernt. Die organische Phase wird im Vakuum eingedampft. MB Destillation des Rückstandes bei
121-124°c/0,6 mm Hg und UmkristalUsation des
Destillates aus Hexan liefert dl-3-Vinyl-l,2,3,5,6, 6a-hexahydro-6a-methyl-cyclopenta[f][l]-benzopyran-7(8H)-on
als gelbe Nadeln. Weitere Umkristallisation aus Hexan liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 91,8-93,2°C.
009844/1961
(a) Eine Mischung aus 6,47 g 2-Methyl-l,3-cyclopentandion, 130 ml Xylol und 65 ml Eisessig wird 5 Minuten
zum Rückfluss erhitzt. Zu der erhaltenen Lösung werden unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rückflusskochen während
15 Minuten 13,25 g 2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-äthyltetrahydropyran
in 65 ml Xylol gegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere I5 Minuten zum Rückfluss erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad auf 25° abgekühlt, daraufhin mit 2 χ 100 ml Wasser, 2 χ 100 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und dann mit 1 χ 100 ml Wasser gewaschen.
Die wässrigen Lösungen werden zweimal mit 200 ir.l Benzol extrahiert, die vereinten Benzol-und Xylollösungen
im Vakuum bei 55° eingedampft, wobei man bräunliche Kristalle als Rückstand erhält. Der Rückstand wird mit 50 ml Hexan
verrieben, die Mischung nach 5 Minuten filtriert und mit 2 χ 15 ml Hexan gewaschen, wobei man dl-3-Aethyl-2,3»5»6,6a,
8-hexahydro-6a-methylcyclopenta[f][l]benzopyran-7(ÖH)-on als
beigefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 1O1-1O2,5°C erhält.
(b) Eine Lösung von 460 mg dl-3-Vinyl-l,2,3,5,6,6ahexahydro-6a-methyl-cyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on
in 10 ml Toluol wird selektiv unter Normalbedingungen mit 25 mg Palladium auf Calciumcarbonat ( 10$) hydriert. Nach 3 Stunden
beträgt die Wasserstoffaufnahme 50 ml. Die Hydrierung wird dann abgebrochen, der Katalysator abfiltriert, zweimal
009844/1981 bad original
rait 10 ml Toluol gewaschen und das Lösungsmittel darauf abgedampft,
wobei man dl-3-Aethyl-2,3*5*6,6a,8-hexahydro-6amethyl-cyclopenta(f](l]benzopyran-7(8H)-on
als beigefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 101-104°C erhält.
Eine Mischung von Pyrrolidin (1,5 g) und J5,7-Dihydroxy-1,8-nonadien
(2,2 g) in 40 ml Xylol wird mit aktiviertem Mangandioxyd (20 g) wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt.
Nach 12 Stunden wird die Lösung filtriert, das zurückgewonnene Mangandioxyd mit 6 χ 50 ml Dichlormethan gewaschen
und die vereinten Lösungen eingedampft, wobei man rohes 2-(2'-(1-Pyrrolidyl)-äthyl}-S-hydroxy-ö-vinyltetrahydropyran
erhält, das ohne Reinigung weiter eingesetzt werden kann (IR: 3^00 cm Hydroxylgruppe, 1720 cm" Keton, 1675; I650 cm"
C-C-Doppelbindung).
Gemäss der in Beispiel S beschriebenen Methode erhält
man durch Anwendung von 1,5 g Piperidin anstelle von Pyrrolidin rohes 2-{2'-(1-Pi peridy1)äthyl]-^-hydroxy-o-vinyltetrahydropyran
das ohne weitere Reinigung eingesetzt werden lcann. (IR: ;^0ü cm" Hydroxylgruppe, 172C cm" Keton, I06O, I65O ern"
C-C-Doppelbindung).
BAD
Gemäss den Angaben in Beispiel J>
erhält man bei Einsatz von 1,5 6 Morpholin als Aminkomponente rohes 2-[2'-(l-Morpholino)äthyl]-2-hydroxy-6-vinyltetrahydropyranj
das ohne Reinigung weiter eingesetzt werden kann. (IR: 3^00 cm"
Hydroxylgruppe, 1720 cm"* Keton, 1675 , I650 cm"1 C-C-Doppelbindung).
Eine Lösung von J5>12 g l,8-Nonadien-;5,7-diol in Benzol
und 5,0 g n-Butylamin wird mit 4o g aktiviertem Mangandioxyd
behandelt; die Mischung wird 18 Stunden bei 25-500C gerührt.
Darauf wird vom Mangandioxyd abfiltriert und sorgfältig mit Benzol gewaschen. Die vereinten Benzolfiltrate werden bei
und 20 mrn Hg und dann bei 1 mm Hg zu einem dunklen OeI eingedampft.
Zur Reinigung wird das OeI in Aethylacetat aufgenommen und unter Kühlen mit 1,2 η Salzsäure versetzt. Verunreinigungen
werden durch dreimalige Extraktion mit Aethylacetat entfernt. Die wässrige Phase wird unter Kühlen mit 10 η Natriumhydroxyd
basisch gestellt und viermal mit Benzol extrahiert. Die vereinten Benzolextrakte werden mit gesättigter Natriunchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 2-(2*-n-Butylamino-äthyl)-2-hydroxy-6-vinyltetrahydropyran
als dünnschichtchrcmatographlsch einheitliches OeI erhält. IR;
009844/1961
" BAD ORlCiWAL
Λ.000 cm (Viny!gruppe) und 3200 cm" (Hydroxylgruppe).
Gemäss den Angaben in Beispiel 3 erhält man bei Einsatz der
Manichbase der Beispiele 5,6,7 und 8 und 2-Methyl-l,3-eyclopentandion
in allen Fällen dl-3-Vinyl-l,2,3*5*6,6a-hexahydro-6a-methyl—cyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-On,
das die in Beispiel 3 angegebenen physikalischen Daten zeigt.
!M £ine Lösung von 10,9 g 3*7-Dihydroxy-l,8-nonadien
und 8,48 g (-)-a-Phenyläthylamin in 550 ml Benzol wird
unter heftigem Rühren bei 25°C mit 80 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt. Die Reaktionsmischung wird 6o Stunden
gerührt und das Mangandioxyd daraufhin abfiltriert und zweimal mit 100 ml Benzol gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft
und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an 38O g Aluminiumoxyd gereinigt. Fraktionen (je 38O ml) werden
wie folgt erhalten: I-3 Pentanj 4-6 Hexan, 7-9 Hexan/Aether
(9:1), 10-12 Hexan/Aether (4:1), 13-15 Hexan/Aether (1:1) und I6-I8 Aether. Fraktionen 9-12 enthalten reines 2-(2'-(-)-a-Phenyläthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-vinyltetrahydropyran
(racemisch). '
009844/1961
Zu einer Lösung von 826 mg gereinigtem 2-(2*-(-)-a-Phenyläthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-vinyltetrahydropyran
in 16 ml Dioxan wird eine Lösung von 273 mg von 99»O#-igem wasserfreiem Oxalsäure
pulver gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 25° eine Woche stehen gelassen, die weissen Kristalle abfiltriert und
mit Dioxan (2 χ 3 ml) gewaschen. Man erhält hierbei .das Oxalat des negativ drehenden Enantiomeren von 2-{2'-(-)-a-Phenyläthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-vinyltetrahydropyran
vom Schmelzpunkt 119-1240C (aJp5 = -24,5° (c = 1,0,Methanol).
Bei Einsatz von Aceton anstelle von Dioxan erhält man das Oxalat vom Schmelzpunkt 119-1240C, [a]^5 = -24,2° (c = 1,0,
Methanol).
Eine Mischung von 207 mg 2-Methyl-l,3-cyclopentandion, 9,0 ml Xy1Ol und 2,3 ml Eisessig wird unter Stickstoffatmosphäre
2 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Daraufhin werden 592 mg des umgelösten Oxalatsalzes^ das gemäss den Angaben
in Beispiel 11 hergestellt wurde,zugefügt und die Mischung
l/2 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann mit . 2 χ 5 ml Wasser, 2 χ 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und 1 χ 5 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen
werden zweimal mit 20 ml Benzol extrahiert. Die Xylol- und Benzollösungen werden eingedampft und der Rückstand über eine
009144/1981
Kolonne von 16,5 g Aluminiumoxyd gereinigt. Fraktionen zu
je 16,5 ml erhält man wie folgt: 1-10 Hexan, II-I3 Hexan/Aether
(19:1) und l4-l6 Hexan/Aether (9:1). Fraktionen 7-11 enthalten dUnnschichtchromatographisch reines (-)-3-Vinyl-l,2,3»5»6,6ahexahydro-6a-methyl-cyclopenta[f][1]benzopyran-7(8H)-on,
IaJp5 = -85*0° (c= 1,0 in Chloroform).
132 mg (-)-3-Vinyl-l,2,3*5*6,6a-hexahydro-6a-methylcyclopenta[f](l]benzopyran-7(8H)-on
in 4,0 ml Toluol werden unter Normalbedingungen mit 25 mg eines 10^-igen Palladium
auf Bariumsulfatkatalysators selektiv hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 16 ml Wasserstoff abgebrochen. Der
Katalysator wird dann abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand durch Chromatographie an 5*5 g Aluminiumoxyd gereinigt. 5»5 ml Fraktionen erhält man wie folgt:
1-10 Hexan und 11-13 Hexan/Aether (19:1). DUnnschichtchromatographie
zeigt, dass Fraktionen 3-10 (-)-3-Aethyl-l,2,3,5,6,6ahexahydro-6a-methyl-cyclopenta(f][1}benzopyran-7(8H)-on,
Ia)0^ = - 118,8° (c= 1,0.Chloroform) enthalten. Durch Umkristallisation
aus Pentan/Hexan (1:1) erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 98-101°C (a]D^= -123,8
(c = 1,0 Chlorofoi-m).
009844/1961
Eine Lösung von 20 g dl-j5-Vinyl-l,2,3i5>6,6a-hexahydro-öa-methy!-cyclopenta[f][lJbenzopyran-7(8H)-on
in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid
(2 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) gegeben. Nach 1 Stundewerden 24 ml Wasser zugefügt und die Lösung filtriert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan erhält man dl-j5-Vinyl-l,2,3>5>6»6a,
7,8-octahydro-6a-methyl-cyclopenta[f][l]benzopyran-7-ol vom
Schmelzpunkt 110-1120C.
(a) Rohes dl-3-Vinyl-l,2,;3,5,6,6a,7,8-octahydro-6amethyl-cyclopenta(f](l]benzopyran~7-ol
(4l,4 g) in 400 rnl Toluol wird bei Normalbedingungen in Gegenwart von 4 g eines
10#-igen Palladium auf Kohlekatalysators hydriert. Nachdem die Aufnahme von Wasserstoff aufhört (etwas weniger als die
theoretische Menge wird aufgenommen) wird die Lösung vom Katalysator
abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, wobei man rohes dl-l^i^Siöjöa^e^^a-Decahydro-^-äthyl-öa-rr.ethylcyclopenta[f][l]benzopyran-7-ol
als OeI erhält, das weiter eingesetzt werden kann.
(b) Eine Mischung aus 3-Aethyl-l,2,3,5,6,6a,7,8-octahydro-6a-methyl-cyclopenta[f][l)benzopyran-7-ol,
l60 ml Methanol,
009844/1961
BAD ORIGINAL
1,6 ml 3n Natriumhydroxyd und 0,8 g eines 5/6-igen Palladiumkohlekatalysators
wird unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Wasserstoffaufnähme hört nach
2 Stunden auf} wobei 520 ml Wasserstoff aufgenommen wurden.
Nach Zugabe von 0,3 ml Essigsäure wird der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei man dl-l^O^öioajTiö^^a
penta[f][l]benzopyran-7-ol erhält.
penta[f][l]benzopyran-7-ol erhält.
Eine Mischung von 3,7-Dihydroxy-l,8-nonadien (15*6 g,
0,1 Mol) d-l-Phenyl-2-methylaminopropan (14,9 g, 0,1 Mol) und
aktiviertem Mangandioxyd (120 g) wird unter Rühren in Toluol (200 ml) suspendiert^währaid die Temperatur von 22°
auf 4l°C steigt. Nach 3 Tagen kann dUnnschichtchromatographisch
kein Dihydroxynonadien mehr festgestellt werden. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Mangandioxyd mit Toluol (300 ml)
gewaschen. Die Toluollösungen werden mit 300 ml 1 η Salzsäure
extrahiert und das Produkt aus der Säurelösung durch Zugabe von 15^-iger wässriger Natriumhydroxydlösung (250 ml)
und Hexan (100 ml) zurückgewonnen. Die Hexanphase wird abgetrennt und das Hexan abdestilliert, wobei man 2-[Methyl-(2-methyl-1-phenyläthyl)aminoäthyl]~2-hydroxy-6-vinyltetrahydropyran
als hellbraunes OeI erhält (IR: 3^00 cm" Hydroxylgruppe,
1720 cm"1 Keton, I65O cm"1 C-C~Doppelbindung, I6IO, 1590,
I5OO cm"1 C6H5).
Q098U/1961
Eine Lösung von 1 g 3-Aethyl~l,2,3,5»6,6a,7»8-octahydro-6a-methyl-cyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on
in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter einer Stickstoffatmosphäre während
15 Minuten zu einer gerührten Mischung von 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die
Temperatur auf 0° gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei 0° gerührt und dann zu einer konzentrierten
Natriumhydroxydlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei man 3-Aethyl-Ii2,3*5»6,6a,7iö-octahydro-6a-methyl-cyclopenta[f][Ijbenzopyran-7-ol
vom Schmelzpunkt 107-1090C erhält.
009844/1961
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
OH H
worin A " oder "^v^ , C und U eine Einfachoder
Doppelbindung, R niederes Alkyl und η 1 oder 2 bedeuten, wobei im Falle C eine Doppelbindung bedeutet,
U ebenso eine Doppelbindung ist und im
OH H Falle U eine Einfachbindung bedeutet, A ^v^
ist,
und deren optischen Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein j5,7-Dihydroxy-l,8-nonadien der Formel
mit einem Amin der allgemeinen Forrr.el
H-N
III
009844/1961
BAD
1 2
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R niederes
1 2" Alkyl oder Aralkyl oder R und R zusammen mit dem
Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten
heterocyclischen Ring mit maximal einem weiteren Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom bedeuten,
in Gegenwart von Mangandioxyd umsetzt, erwünschtenfalls
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(a)
(b)
1 2
worin R und R " obige Bedeutung haben,
worin R und R " obige Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
009844/1-961
1 2
worin R und R obige Bedeutung haben,
worin R und R obige Bedeutung haben,
katalytisch hydriert, eine Verbindung der Formel IV oder V
mit einem cyclischen Dion der allgemeinen Formel O
worin R und η obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII
worin R, C und η obige Bedeutung haben,
umsetzt, erwünschtenfalls die Vinylgruppe einer Verbindung
der Formel VII, worin C eine Doppelbindung bedeutet, selektiv katalytisch hydriert und/oder erwUnschtenfalls eine erhaltene
Verbindung mit einem chemischen Reduktionsmittel behandelt, und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt katalytisch
hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung die selektive Hydrierung der
009844/1961
Vinylgruppe umfasst.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive katalytische Hydrierung in Gegen-.wart
eines Palladium oder Raney-Nickel Katalysators durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung die Reduktion der Vinylgruppe
und der U-Doppelbindung umfasst.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man einen Palladiumkatälysator verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Metallhydride als chemische Reduktionsmittel verwendet
.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man jJ-Vinyl-l^iJJ^ißioa-hexahydro-öa-methyl-cyclopenta-(f][l]benzopyran-7(8H)-on
herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass .man (-)-3-Vinyl-l,2,3,5i6,6a-hexahydro-6a-methyl-cyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on
herstellt.
009844/1961
9. Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man j5-Vinyl-l,2, J5>^,6,6a,7*8-octahydro-6amethyl-cyclopentaff][l]benzopyran-7-ol
herstellt.
BAD ORIGINAL
Q098U/1961
10. Ve rbi .ndungen d-?r allgemeinen Formel
Π nr?f
I H
worin A " oder X^ , R niederer! Alkyl
und η 1 oder P bedeuten, und dorcm ot-lls^he Kri'antir.r.ere.
H . T-Vinyl-1,2,J, ^,6,6a-hoxr-hy-iro-6a-methy 1-cyclopenta]
I1] (1 ]t f-i.::cryi i:.-'f (cU)-o:..
IC · \ I
"r Wl1I J.-1 |i >
·' > » '- > - -·
cyclopenta! <-i j] j r.or.-o.nyr^-i-V (· ;{)-or..
13 , ;7-Υί ::yl-l, ?, ;', ΐ-,6, (·ζ,7, 5-oe t-ahy ar o-b't-:.;e thy 1- cycle pentair]
(1 ]bc!,::o:-yr-u.-7-Ql.
BAD ORIGINAL
00984A/1961
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