DE2702807A1 - Verfahren zur herstellung von racemischem oder optisch aktivem 5beta- halogen-2beta-hydroxymethyl-cyclopentan-3alpha-hydroxy-1 alpha-essigsaeure (1' pfeil nach rechts 3) delta-lacton - Google Patents
Verfahren zur herstellung von racemischem oder optisch aktivem 5beta- halogen-2beta-hydroxymethyl-cyclopentan-3alpha-hydroxy-1 alpha-essigsaeure (1' pfeil nach rechts 3) delta-lactonInfo
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Description
50 725 - BR
Anmelder; Carlo Erba S.p.Α., Via Carlo Imbonati
1-20159 Mailand / Italien
Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch
aktivem 5ß-Halogen-2ß-hydroxymethyl-cyclopentan-3ahydroxy-1a-essigsäure
(11-*3)6 -lacton
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch aktivem 5ß-Halogen-2ß-hydroxymethyl-cyclopentan-3a-hydroxy-1a-essigsäure
(1'—► 3) <S - ~
lacton der allgemeinen Formel
(I)
worin X Chlor oder Brom bedeutet,
sowie ein Verfahren zur optischen Aufspaltung eines Diacetals
einer racemischen 6-Halogen-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on-7-carbonsäure
der allgemeinen Formel
HOO
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worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z einen Rest der Formel bedeutet v/0K
/NOH·
worin R und R1, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine C^-Cg-Alkylgruppe oder gemeinsam einen Rest der Formel -(σΗ2)η-» worin η die Zahl 2, 3 oder
worin R und R1, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine C^-Cg-Alkylgruppe oder gemeinsam einen Rest der Formel -(σΗ2)η-» worin η die Zahl 2, 3 oder
4· darstellt, oder einen Rest der Formel /CH )
2 ™i
bedeuten, worin m^j die Zahl 1,2 oder 3 und m2 die Zahl O,
1, 2 oder 3 bedeuten und X die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Beide oben angegebenen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte
für die Synthese von natürlichen Prostaglandinen bzw. Enantio-Prostaglandinen dar.
Bekanntlich werden das bicyclische Corey-Lacton 2ß-Hydroxymethyl-cyclopentan-3a,5a-dihydroxy-1a-essigsäure
(1'—^ 5)- Y- -lacton (vgl. E.J. Corey et al, "J. Am. Chem. Soc", 92,
397» 1970) und sein Enantiomeres in großem Umfange für die
Synthese von natürlichen Prostaglandinen und von synthetischen
Prostaglandin-Analogen verwendet und der hohe Grad ihrer
Eignung für weitere synthetische Entwicklungen zeigt, daß es sehr erwünscht wäre, neue Syntheseverfahren für die wirtschaftliche
Herstellung derselben zu finden.
Vor kurzem haben J.S. Bindra et al in "J.Am.Chem.Soc", 95»
7522 (1973), und R. Peel und J.K. Sutherland in "J. Chem.
Soc. Chem. Commun.", I5I (197^0» einen neuen Versuch publiziert,
aus bicyclischem [2.2.1]Hept-2,5-dien (Formel A) das bicyclische Zwischenprodukt (Formel B) herzustellen, in dem
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R ein generelles Acyl bedeutet:
(A)
CH20H
Dieser Versuch ist in der Tat interessant im Hinblick auf :
das bereits bekannte Verfahren von Corey, weil es weniger "chemische Stufen umfaßt, andere Reagentien und billigere
Reagentien und andere Reaktionsbedingungen anwendet» Das obige Verfahren hat jedoch in bezug auf die Herstellung des
wichtigen Zwischenproduktes 5ß-Halogen-2ß-hydroxymethyl- ' cyclopentan-3a-hydroxy-1a-essigsäure(i'—>
3)<^ -lacton, aus dem die oben angegebenen Autoren die Verbindung der Formel
(B) hergestellt haben, schwerwiegende Nachteile.
Das in den oben angegebenen Publikationen beschriebene Ver- ; fahren zur Herstellung des 5ß-Halogen-2ß-hydroxymethyl-cyclopentan-3<x-hydroxy-1a-essigsäure(1'—>
3)«S -lacton besteht aus einer Prins-Reaktion mit Paraformaldehyd und Ameisensäure
mit Norbornadien (A) unter Bildung eines tricyclischen Diformiats (C), das dann zu der tricyclischen Ketosäure (D)
oxydiert wird, die nach der Auf spaltung mit L-(-)-cx-Methylbenzylamin
mit siedender wäßriger Chlorwasserstoffsäure in die Chlorsäure (E) umgewandelt wird, die ihrerseits nach der
Baeyer-Villiger-Reaktion zu dem 5-Lacton(F) oxydiert und dann zu dem primären Alkohol (I), d.h. dem 5ß-Halogen-2ß-hydroxy-
methyl-cyclopentan-3a-hydroxy-1a-essigsäure(1'—>
3)6"-lacton, reduziert wird durch Reduktion mit äthanolischem NaBH^ oder mit ZnBH^ in Tetrahydrofuran des gemischten An-
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hydrids (G), das aus der Säure (F) hergestellt worden ist
durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Äthylchlorcarbonat und Triäthylamin.
HCOOH
-OCH
HOOC
(D)
'Aufspaltung
X = Cl, Br,
ItO-CO-O-CO
(G)
(I)
In der gleichen Reaktionsreihe ergibt die Behandlung von (D) mit HBr/Essigsäure das entsprechende Bromderivat von
(E), das dann, wenn es dem Rest der Reaktionsreihe unterworfen wird, (I) liefert, das anstelle von Chlor Brom enthält.
Dieses Syntheseschema hat eindeutige Vorteile gegenüber den anderen bekannten Verfahren, hauptsächlich wegen der
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leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien und der geringen
Kosten für die verwendeten Reagentien. Dennoch zeigt eine kritische Prüfung, daß die Aufspaltung in die optischen Antipoden des
Cyclopropylketons (D) mit einer angegebenen Ausbeute von etwa 75 % nach 2 oder 3 Umkristallisationen insbesondere
dann, wenn sie in einem sehr großen Maßstabe durchgeführt
wird, nicht die gleiche Ausbeute ergibt, und die bei der Aufspaltung verwendete außerordentlich teure Base L-(-)-a-Methylbenzamin
ist ein synthetisches Produkt, das während seiner Synthese ebenfalls in die optischen Antipoden aufgespalten
werden muß.
Versuche zur Aufspaltung der Chlorsäure (E) und des analogen Bromderivats in die optischen Antipoden haben schnell gezeigt,
daß das Verfahren nicht arbeitet wegen der beträchtlichen Prädisposition von (E) zur Regenerierung des Cyclopropylketons
(D), wenn es mit einer Base behandelt wird.
Die Labilität des Halogens, welches in Gegenwart von Basen die entsprechenden Cyclopropylderivate ergibt, ein Charakteristikum
für alle Zwischenprodukte von (E) bis (I), ist ein weiterer negativer Aspekt dieses Syntheseschemas. Außerdem ist bei der
Umwandlung von (E) in (F) durch Baeyer-Villiger-Oxydation mit einer Persäure ein großer Nachteil die Tatsache, daß für
die Umsetzung mindestens 1 Mol Persäure pro Mol (E) erforderlich ist zur Herstellung der S -Lactonsäure (P), so daß
in dem letzten Reinigungsverfahren die Verbindung von mindestens einem Säureäquivalent aus der Persäure entfernt werden
muß. Dieses Verfahren kann erleichtert werden durch Verwendung der sehr teuren m-Chlorperbenzoesäure, dabei tritt jedoch
das Problem der Herstellungskosten auf, das gelöst werden muß.
Schließlich macht die Reduktion der Carbonsäure (F) zur Herstellung
des entsprechenden primären Alkohols (I) auch, obgleich die Ausbeuten gut sind, eine schwierige Reinigung dieser
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Verbindung von dem Anhydrid oder der Ausgangssäure erforderlich,
die auf chemischem Wege nicht möglich ist wegen der Neigung des 6-Lactonalkohols, bei der Behandlung mit einer
Base hydrolytisch aufgespalten zu werden, oder wegen der Neigung der nieht-umgesetzten ö-Lactonhalogencarbonsäure,
durch eine Base in das Cyclopropanderivat umgewandelt zu werden mit der daraus folgenden Abnahme der Gesamtausbeute
des Verfahrens.
Es wurde nun ,und das ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung,
ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der oben •angegebenen Formel (I) gefunden, das frei von den oben angegebenen
Nachteilen ist und bemerkenswerte Vorteile gegenüber dem vorstehend beschriebenen Verfahren aufweist, insbesondere
die folgenden:
1.) die Ausbeuten in jeder Stufe sind praktisch quantitativ und sie betragen im Durchschnitt etwa 90 bis etwa 95 % und nur
im schlechtesten Falle betragen sie etwa ?8 bis etwa 80 %\
in allen Stufen kann das nicht-umgesetzte Ausgangsmaterial leicht zurückgewonnen werden und dadurch werden die Ausbeuten
auf 100 % erhöht;
2.) die Reaktionszeiten sind sehr kurz, da sie in der Regel niemals 2 Stunden überschreiten, und sie betragen etwa 15 bis
etwa 3° Minuten;
3.) die Endprodukte können ohne Schwierigkeiten abgetrennt und gereinigt werden, insbesondere erhält man kristalline Verbindungen
oder leicht kristallisierbare Verbindungen und man erhält keine unerwünschten Nebenprodukte aufgrund der besonderen
angewendeten Reaktionsbedingungen.
Diese Merkmale des den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verfahrens erlauben dessen Anwendung für die großtechnische
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AO
Produktion. Das erfindungsgemäße neue Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
a) Acetalisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y ^
worin X Chlor oder Brom und Y eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat davon bedeuten,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z einen Rest der Formel bedeutet ,0R
worin R und R1, die gleich oder voneinander verschieden sein
können, jeweils eine C^-C^-Alkylgruppe oder gemeinsam einen
Rest der Formel -(CHp) -, worin η die Zahl 2, 3 oder 4
darstellt, oder einen Rest der Formel -(CH-) -CH-
darstellt, oder einen Rest der Formel -(CH-) -CH-
1 CHX-(CH0) -H
bedeuten, worin m^ die Zahl 1,2 oder 3 und mo die Zahl O,
1, 2 oder 3 darstellen,und X die oben angegebenen Bedeutungen
hat;
b) Reduktion der Verbindung der Formel (III) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HOH2C
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(IV)
worin X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben;
c) Ent.acetalisierung der Verbindung der Formel (IV) unter
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HOH2C
CV)
0
worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat; und
worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat; und
d) Oxydation der Verbindung der Formel (V) nach Baeyer-Villiger
unter Bildung der Verbindung der Formel (I).
Alle oben angegebenen Verbindungen der Formeln (II) bis (V) können entweder racemische oder optisch aktive Verbindungen
sein. Wenn es sich um optisch aktive Verbindungen handelt, kann es sich dabei entweder um nat-Derivate, d.h. um solche,_
die für die Herstellung von Prostaglandinen der Naturreihen
geeignet sind, oder um ent-Derivate, d.h. um solche, die für die Herstellung von Prostaglandinen der Enantio-Reihen,
d.h. von 8,12-Diiso-prostaglandinen, geeignet sind, handeln.
Funitionelle Derivate der Verbindungen der Formeln (II) und (III) können beispielsweise die Ester, die Anhydride oder die
gemischten Anhydride sein; sie können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden. In der Verbindung der oben angegebenen
Formeln (III) und (IV) steht Z vorzugsweise für eine Gruppe der Formel
S \
0 0
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Die Acetalisierungsreaktion der Verbindung der Formel (II) wird unter Anwendung von in der organischen Chemie üblichen
Verfahren durchgeführt. So kann beispielsweise die Verbindung der Formel (II) mit einem Mono- oder Dihydroxyalkohol in
Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure und eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise von Benzol, umgesetzt
werden. Bei der Säure kann es sich entweder um eine Lewis-Saure oder um eine organische Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure,
oder um eine anorganische Säure, wie z.B. eine wasserfreie Halogenwasserstoff säure, wie HCl, handeln, es kann
sich aber auch um ein Ionenaustauscherharz in der Säureform, "wie z.B. ein Styrylsulfonsäureharz, handeln.
Das bei der Reaktion verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel, z.B., wie oben angegeben,
Benzol, und ein solches, welches die Entfernung des gebildeten Wassers als Azeotrop erlaubt.
Die Acetalisierungsreaktion kann auch durch Umsetzung der *
Verbindung der Formel (II) mit einem Mono- oder Dihydroxy- * alkohol und mit einem Orthoester eines niederen aliphatischen
Alkohols, wie Methyl- oder Äthylorthoformiat, durchgeführt
werden, wobei der gebildete niedere aliphatische Alkohol abdestilliert wird. Auch in diesem Falle wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie z.B. einer der oben angegebenen Säuren, durchgeführt.
Darüber hinaus kann die Acetalisierungsreaktion durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II)
mit einem Mono- oder Dihydroxyalkohol und mit dem Dialkylacetal
eines Ketons der Formel ?i-OR-j
worin die Reste R^, Rg, Rz und R^, die gleich oder voneinander
verschieden sein können, jeweils eine C^-Cg-Alkylgruppe bedeuten,
in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure,
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z.B. einer der oben angegebenen Säuren, wobei der gebildete
niedere aliphatisch^ Alkohol abdestilliert wird. Bei den Reaktionen, bei denen der Orthoester eines niederen aliphatischen
Alkohols bzw. das Dialkylacetal eines Ketons mit der oben angegebenen Pormel verwendet wird, fungieren sie auch
als Lösungsmittel, selbst wenn noch andere Lösungsmittel,
wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol und Toluol, oder lineare Äther, wie Äthyläther oder Isopropyläther, oder
cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, zugegeben werden können.
Wenn die Acetalisierung mit dem Monohydroxyalkohol durchgeführt wird, müssen mindestens 2 Mol Alkohol pro Hol der Verbindung
der Pormel (ΙΓ) verwendet werden, während dann, wenn sie mit einem Dihydroxyalkohol, z.B. Äthylenglykol, durchgeführt wird,
mindestens 1 Mol Alkohol pro Mol der Verbindung der Pormel (II) ausreicht. Die Acetalisierungsreaktion wird bei einer Temperatur
durchgeführt, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von.
Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel liegt; die Reaktionszeiten variieren von etwa 15 bis '
30 Minuten bis zu etwa 2 Stunden. Wie oben angegeben, werden katalytische Mengen, einer Säure verwendet, z.B. etwa 0,05 bis
etwa 0,5» vorzugsweise 0,05 bis 0,1 Mol Säure pro MbI der
Verbindung der Formel (II).
Auch die Reduktion der Verbindung der Formel (III) wird nach konventionellen Verfahren durchgeführt. Wenn beispielsweise
ein gemischtes Anhydrid reduziert wird, das hergestellt worden ist beispielsweise durch Behandlung der Verbindung der Pormel
(III) mit einem Alkylchlorcarbonat, wie Äthylchlorcarbonat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Natriumbicarbonat,
wird die Reaktion durchgeführt unter Verwendung von Hydriden, wie Natriumborhydrid, LiAlH^ oder Tetrabutylammoniumborhydrid,
in halogenierten Lösungsmitteln, wie CH2CI2 und
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CHCI3, oder in ätherischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran,
oder in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Äthanol. Die Reduktion kann auch mit der Säure durchgeführt werden
durch Behandlung beispielsweise mit LiAlH^ in einem inerten ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan,
oder mit Boran in einem inerten ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan·
Die Verbindung der Formel (IV) kann entweder isoliert oder
direkt für die nachfolgende Entacetalisierungsreaktion verwendet werden. Insbesondere ist es nicht erforderlich, die
Verbindung der Formel (IV) zu isolieren, wenn die bei der Reduktionsreaktion verwendeten Lösungsmittel auch für die Entacetalisierungsreaktion
geeignet sind, z.B. wenn es sich um mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran
und Dimethoxyäthan, handelt.
Die Entacetalisierungsreaktion wird vorzugsweise in einem sauren Medium, d.h. in Gegenwart von organischen Säuren,-wie
Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,oder
. anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
oder eines Ionenaustauscherharzes in der Säureform, z.B. eines Styrylsulfonsäureharzes, und in wäßrigen organischen
Lösungsmitteln, wie Ketonen, z.B. Aceton, niederen aliphatischen Alkoholen, z.B. Äthanol und Methanol, oder in
mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan, durchgeführt.
Die Temperatur kann innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur liegen und die Reaktionszeiten
variieren von etwa I5 Minuten bis etwa 2 Stunden.
Die Acetalisierung oder die Reduktion oder die Entacetalisierung
werden in einem sauren Medium durchgeführt, dadurch wird die
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Bildung von unerwünschten Cyclopropanderivaten vermieden.
Die Oxydationsreaktion nach Baeyer-Villiger wird unter Bedingungen
durchgeführt, wie sie üblicherweise für diesen Reaktionstyp angewendet werden, unter Verwendung einer Persäure,
"bei der es sich vorzugsweise um die Monoperphthalsäure
handelt, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, in Gegenwart mindestens eines Äquivalents einer
anorganischen Base, wie eines Alkalibicarbonate, z.B. Na~ trium- oder Kaliumbicarbonat, pro Mol Persäure.
•Die Verwendung der Monoperphthalsäure ist insofern von Vorteil,
als die am Ende der Oxydationsreaktion erhaltene Phthalsäure in den organischen Lösungsmitteln, wie Äthylacetat,
die bei der Oxydationsreaktion verwendet werden,
unlöslich ist und die Zugabe einer Base, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, zu der Reaktionsmischung die Ausfällung
der gesamten Phthalsäure in Form des unlöslichen Alkaliphthalats
erlaubt. Tatsächlich wird während der Oxydationsreaktion auch dann, wenn eine Base, wie z.B. ein Alkalime^
tallbicarbonat, verwendet wird, die Bildung von unerwünschten Cyclopropanderivaten vermieden, da das Alkalimetallbicarbonat
in den verwendeten Lösungsmitteln, wie z.B. Äthylacetat, die praktisch wasserfrei sind, unlöslich ist.
Die Zugabe des Alkalimetallbicarbonats zu der Reaktionsmischung führt zu einer Ausfällung der gesamten Säure, die bei der
Reduktion der Persäure erhalten wird, sowie der gesamten nicht-umgesetzten Persäure in Form von unlöslichen Alkalimetallsalzen.
Durch Behandlung der organischen Phase, welche das Endprodukt enthält, mit einem Puffer, wie &B. 20 %igem
NaH2P0/p erhält man eine Lösung, die vollständig frei von
Basen ist, wodurch die Bildung der unerwünschten Cyclopropanderivate vermieden wird.
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Darüber hinaus wurde gefunden, und das ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung , daß dann, wenn die Verbindung
der Formel (III), worin Y Carboxy bedeutet, in der racemischen Form vorliegt, diese unter geringen Kosten
und mit hohen Ausbeuten (etwa 70 bis etwa 80 %) in die
optischen Antipoden aufgespalten werden kann durch Behandlung mit Ephedrin, wobei man das reine optisch aktive Salz
der Verbindung der Formel (III), worin Y Carboxy bedeutet, mit Ephedrin erhält, aus dem der reine optische Antipode nach
konventionellen Verfahren erhalten werden kann.
Wenn 1-Ephedrin verwendet wird, wird der für die Herstellung
der natürlichen Prostaglandine geeignete optische Antipode in Form eines Salzes mit 1-Ephedrin erhalten, während dann,
wenn d-Ephedrin verwendet wird, der für die Herstellung der enfc-Prostaglandine geeignete optische Enantio-Antipode in
Form eines Salzes mit d-Ephedrin erhalten wird«
Die Oberführung der Verbindung der Formel (III), worin Y'
Carboxy bedeutet, mit Ephedrin (1-Ephedrin oder d-Ephedrin) in ein Salz wird vorzugsweise durchgeführt durch Behandlung
einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung der Formel (III), worin Y Carboxy bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Benzol, Aceton, Acetonitril, mit einer Lösung von Ephedrin (1-Ephedrin oder d-Ephedrin) in einem organischen
Lösungsmittel, wie Benzol, Aceton, Acetonitril, wobei direkt das optisch reine Salz von Ephedrin auskristallisiert.
Die reine optisch aktive Verbindung der Formel (III), worin Y Carboxy bedeutet, kann aus dem Ephedrinsalz gewonnen werden,
beispielsweise durch Ansäuern der wäßrigen Lösung des Salzes bis auf einen pH-V/ert von etwa 3 bis 4- oder durch Alkalischmachen
der wäßrigen Lösung des Salzes mit einer stärkeren Base
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als Ephedrin, wie z.B. Natrium- oder Kaiiumhydroxid,
und anschließende Entfernung des Ephedrins durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol,
Äthylacetat oder Äthyläther, und durch nachfolgende Ansäuerung der restlichen wäßrigen Lösung unter Bildung der
reinen optisch aktiven Verbindung der Formel (III), worin Y Carboxy bedeutet, die ausfällt oder mit einem organischen
Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Chloroform oder Benzol, extrahiert wird, wobei im letzteren Falle die reine optisch
aktive Verbindung der Formel (III), worin Y Carboxy bedeutet, durch Eindampfen der organischen Phase zur Trockne
erhalten wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Zu einer Suspension von 169,3 g dl-syn-ö-exo-Chlor^-carboxy-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on
in 1,7 1 Benzol wurden 57 g Äthylenglykol und 1,7 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die
Mischung wurde 2 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei das während der Umsetzung gebildete Wasser (etwa 17ml)
durch azeotrope Destillation in einer Marcusson-Apparatur
entfernt wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1,2 ml Pyridin gestoppt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur
abgeküht.
Der kristalline Niederschlag (188,74 g) wurde abfiltriert. Die Benzolschicht wurde mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung
gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rückstnad wurde in CI^ClVAceton kristallisiert, wobei man
weitere 17,51 g Produkt, F. 160 bis 162°C, erhielt; die Gesamtausbeute betrug 206,25 g (99 %) dl-syn-6-exo-Chlor-
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7-carboxy-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 11Og dl-syn-ö-exo-Chlor-^-carboxy-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on,
70 ml Äthylenglykol und 195 ml
Triäthylorthoformiat wurde in Gegenwart von 2,15 g p-Toluolsuifonsäure
1 Stunde lang auf 900C und 2 Stunden lang auf
1200C erhitzt, wobei das gebildete Äthanol abdestilliert
wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1,8 ml trockenem Pyridin gestoppt und die Mischung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt.
Das ausfallende kristalline Produkt wurde abfiltriert und man erhielt 110,2 g dl-syn-e-exo-Chlor-^-carboxy-bicyclo-[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid,
F. 162 bis 165°C.
Das Piltrat wurde mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergab nach der Kristallisation in CH2Cl2ZAcCtOn weitere 14,1 g
Produkt, F. 160 bis 162°C, so daß die Gesamtausbeute 91,66 %
betrug.
Zu einer gerührten Suspension von 18,5 g dl-syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyc
Io [ 2.2.1 ] hept an_3-on-3«3-ät hy le ndi oxid in
150 ml Dichlormethan, die auf -15°C abgekühlt worden war, wurden nacheinander 8,3 ml Äthylchlorcarbonat zugegeben
und dann wurde eine Lösung von 12,1 ml Triäthylamin in 30 ml trockenem Dichlormethan zugetropft. Das Rühren wurde 3O
Minuten lang fortgesetzt, wobei eine Lösung der Säure und ein Niederschlag aus dem Triäthylaminhydrochlorid erhalten
wurden. Dann wurde die Mischung auf 0 bis 5°C erwärmt, mit einer Lösung von 12,5 S Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol
1 Stunde lang bei dieser Temperatur und dann 2 Stunden lang
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bei Raumtemperatur behandelt. Nach vorsichtiger Zugabe
von 12 ml Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Borhydrids wurde der größte Teil der Lösungsmittel im Vakuum
abgedampft. Die zurückbleibende wäßrige alkoholische Lösung wurde mit 30 ml 2 η NaOH 30 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur
behandelt, abgekühlt und wiederholt mit Dichlormethan extrahiert.
Nach dem Ansäuern des wäßrigen alkalischen Extraktes und dem nachfolgenden Abfiltrieren des Niederschlages erhielt man
2,9 6 des Ausgangsmaterials dl-syn-ö-exo-Chlor^-carboxybicyclo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid,
F. 159 bis 1610C.
Aus der organischen Phase erhielt man nach dem Abdampfen des Dichlormethans 14-,4- g dl-syn-ö-exo-Chlor-^-hydroxymethylbicyclo[2.2.i]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid,
P. 50 bis 520C
(aus Isopropyläther),in einer Ausbeute von 99 %t bezogen auf
das umgesetzte Ausgangsmaterial.
Eine Lösung von 14,4 g der reduzierten Verbindung in 100 ml
Aceton wurde 3 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur mit. 40 ml 4 η Schwefelsäure behandelt. Das Aceton wurde abgedampft,
die wäßrige Phase wurde mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Dichlormethan extrahiert, wobei man 11,7 g rohes dl-syn-6-exo-Chlor-7-hydroxymethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-5-on
erhielt. Nach der Kristallisation in Isopropyläther erhielt man 10,8 g
der reinen dl-Verbindung, F. 76 bis 78°C, in einer Ausbeute
als kristallines Produkt von 92 %, bezogen auf das umgesetzte
Ausgangsmaterial.
865 ml einer 1 M Boranlösung in Tetrahydrofuran wurden vorsichtig
zu einer gerührten Lösung von 193,06 g (0,83 M) dl-syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
in 765 ml Tetrahydrofuran, das auf 0 bis 5°C
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abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die · Beaktionsmischung auf Haumteinperatur erwärmt und 3 Stunden
lang stehen gelassen, dann wurde das überschüssige Reagens durch Zugabe von 190 ml Wasser und 400 ml 4 η Schwefelsäure
zersetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert. Die
wäßrige Phase wurde gekühlt, mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Ammoniumsulfat
bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen (40 bis 50 ml) eingeengt und dann mit 100 bis 140 ml
Isopropylather verdünnt. Nach 2-stündigem Kühlen auf 00C fiel
ein kristallines Produkt aus, das nach dem Filtrieren 120,73 g dl-syn-e-exo-Chlor-y-hydroxymethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on,
F. 80 bis 83°C,ergab. Nach dem Einengen der wäßrigen Mutterlaugen
erhielt man weitere 15,28 g Produkt, F. 79 bis 80°C, entsprechend einer Gesamtausbeute von 133,01 g oder 92 %.
Eine Lösung von 207 g Monoperphthaisäure in 1,5 1 Äthylacetat
wurde zu einer Lösung von 132,42 g dl-syn-6-exo-Chlor-7-hydroxymethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on
in 0,6 1 Ithylacetat, die auf 0 bis 5°C gekühlt worden war, zugegeben. Unter Rühren
wurden 67 g Natriumbicarbonat zu der Mischung zugegeben, die
nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt wurde, bevor anschließend 67 g Natriumbicarbonat zugegeben
wurden.
Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, dann wurde der
Niederschlag durch Filtrieren entfernt und mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 80 ml einer
30 %igen wäßrigen NaH2PO^-Losung, mit 80 ml einer 10 %igen
wäßrigen Na2S0,-Lösung (die mit einer NaH-^PO^-Lösung auf
pH 7 abgepuffert worden war) und dann mit 80 ml einer
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Lösung gewaschen und über Na3SO^ getrocknet. Nach dem
Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 143»2 g rohes 6 -Lacton, das nach der Kristallisation in Isopropyläther
126,2 g (Ausbeute 88 %) dl-5ß-Chlor-2ß-hydroxymethylcyclopentan-3a-hydroxy-1a-essigsäure
(11—>3)α -lacton,
F. 93 bis 95°C, ergab.
Ober einen Zeitraum von 30 Minuten wurde eine 1,5 M Boranlösung
in 432 ml Tetrahydrofuran zu einer gerührten Lösung
von 115»94 g (-)-syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyclo[2.2.1]-
heptan-3-on-3,3-äthylendioxid in trockenem Tetrahydrofuran,
die auf 0 bis 2°C gekühlt worden war, zugegebene Die Mischung wurde auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und dann 3
Stunden lang gerührt. Das überschüssige Reagens wurde durch vorsichtige Zugabe von 580 ml einer wäßrigen 2 η NaOH-Lösung
zersetzt und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde wiederholt mit
Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
miteinander vereinigt, bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 106 g (-)syn-6-exo-Chlor-7-hydroxymethyl_bicycIo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
(Ausbeute 97,3 %), F. 68 bis 7O0C (aus Isopropyläther),
Ca]D = -3,8 (MeOHJ, [a]D = -12,5° (CHCl3),
erhielt.
Beim Ansäuern der wäßrigen alkalischen Phase erhielt man keine merkliche Menge des Ausgangsmaterials.
Zu einer Lösung von 18,5 g (-)syn-6-exo-Chlor-7-carboxybicyclo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
in 120 ml Dichlormethan, die auf O0C gekühlt worden war, wurden nacheinander
zugegeben:
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1.) über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von
12,1 ml Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan und 2.) danach über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung
von 8,3 ml Äthylchlorcarbonat in 30 ml Dichlormethan.
Innerhalb von 20 Minuten ab dem Zeitpunkt der Zugabe des letzten Reagens war die Bildung des gemischten Anhydrids
beendet. Die gemischte Anhydridlösung v/urde dann über
einen Zeitraum von 20 Minuten (5 ml/Min, innerhalb der ersten 10 Minuten und danach 15 ml/Min.) zu einer Suspension
von 13 g Natriumborhydrid in 90 ml Äthanol, die auf etwa -5 bis O0C gekühlt worden war, zugegeben. Die Mischung
wurde 2 1/2 Stunden lang bei O0C gerührt und dann wurde das
überschüssige NaBH^ durch Zugabe von 20 ml 7/asser zerstört
und die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft. Es wurden 80 ml 2 η NaOH zugegeben und es wurde 30 Minuten
lang auf 60 bis 65°C erwärmt. Nach dem Extrahieren mit 300 ml Methylenchlorid (3 x 100 ml) und dem Waschen des Extrakts mit
Wasser bis zur Neutralität und dem Eindampfen zur Trockne
erhielt man 15»64- g (-)syn-6-exo-Chlor-7-hydroxymethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid,
CalD = -3,7°
(MeOH), [a]D = -12,4° (CHCl5), F. 67 bis 680C (aus Isopropyläther).
Die wäßrige alkalische Phase ergab nach dem Ansäuern und Extrahieren 0,7 S des Ausganpsmaterials (-) syn-6-exo-Chlor
7-carboxy-bicyclo [2.2.1] hept an-3-on-3,3-äthylendioxid,
so daß die Gesamtausbeute des Verfahrens 93 % betrug.
Eine Lösung von 103 g (-)syn-6-exo-Chlor-7-hydroxymethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
in 0,4 1 Aceton wurde 2 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur mit 0,2 1 einer wäßrigen 4 η Schwefelsäure behandelt. Der größte Teil
des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgedampft und nach der
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Zugabe von 40 g (NH^^SO^ wurde die wäßrige Phase mit
llethylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden vereinigt, bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft,
wobei man 81,89 g rohes (-)syn-6-exo-Chlor-7-hydroxymethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on,
Ca]D - +36° (MeOH),
erhielt, das in Äthyläther/Isopropyläther kristallisiert wurde, wobei man 76 g der reinen Verbindung, P. 77 bis 79°C,
CaD1J = +39,2° (MeOH), Ca]D = +37,4° (CHCl3), erhielt.
0,51 1 einer 0,95 M Boranlösung in Tetrahydrofuran wurden
au einer gerührten Lösung von 87,18 g (-)syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
(0,374- Mol) in 350 ml Tetrahydrofuran, die auf 0 bis 5°C
gekühlt worden war, zugegeben, wobei anfänglich die Zugabe vorsichtig durchgeführt werden mußte wegen der Gasentwicklung.
Das Rühren wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurde das überschüssige Reagens durch Zugabe von
87 ml Wasser und 180 ml wäßriger 4 η HgSO^ zerstört. Die
Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, der größte Teil des Tetrahydrofurans wurde im Vakuum abgedampft
und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität mit einer 20 %igen Ammoniumsu If at lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 65,6 g Rohprodukt erhielt. Nach der Kristallisation
in Isopropyläther erhielt man 61,5g reines (+)syn-6-exo-Chlor-7-hydroxymethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on,
F. 79 bis 810C, [alp = +37,5° (Chloroform, C = 1 %) (theoretisch
65,2 g, Ausbeute 94,5 %).
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Unter starkem Rühren wurde eine Lösung von12D, 5 6 Monoperphthalsäure
in 0,74- 1 Äthyläther zu einer Suspension von
36,5 g wasserfreiem NaHCO5 in eine Lösung von 72,4-2 g
(+)syn-6-exo-Chlor-7-hydroxymethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on
in 1,09 1 trockenem Dichlormethan zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter äußerem Kühlen bei
etwa 200C gehalten wurde. Nach 5 Stunden wurden weitere
36,8 g wasserfreies NaHCO5 zugegeben und das Rühren wurde
weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 50 ml Dichlormethan und 50 ml trockenem
Äthylacetat gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, mit 3 x 20 ml einer 10 %igen Na^CO,-Lösung und 3 x 4-0 ml einer
10 %igen Lösung von monobasischem Phosphat gewaschen, über NapSO^, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man
78 g rohes 6-Lacton in einer Ausbeute von 96,5 % erhielt.
Nach der Kristallisation in Methylenchlorid erhielt man 65 6 reines (-)5ß-Chlor-2ß-hydroxymethyl-cyclopentan-3a~-
hydroxy-1a-essigsäure (1'—» 3) S-lacton, F. 127 bis 129°C,.
[oc]D = -63° (CHCl5). Nach dem Einengen der Mutterlaugen erhielt
man weitere 5,23 g Produkt, F. 124· bis 127°C, CaDp =
-62° (CHCl5).
0,23 1 einer 0,95 M Boranlösung in Tetrahydrofuran wurden zu
einer Lösung von 4-0,3 ß (+)enant -syn-ö-exo-Chlor^-carboxybicyclo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid,
Ca]D = +110C
(MeOH, C = 1 %)^ in 0,1 1 Tetrahydrofuran, die auf 0 bis 50C
gekühlt worden war, zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wurde das überschüssige Reagens mit 20 ml Wasser zerstört. Der
größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgedampft, die wäßrige Phase wurde mit 70 ml 4- η NaOH behandelt und
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is·
mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen, über ^280^
getrocknet, zur Trockne eingedampft, wobei man 36,90 g
(+)enant -syn-ö-exo-Chlor^-hydroxyme thyl-bicyclo [2.2.1]-heptan-3-on-3,3-äthylendioxid,
[oc]D = +12° (CHCl5), F. 61
bis 620C, erhielt. Eine Lösung dieses Produkts in 140 ml
Aceton wurde 2 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur mit 70 ml 4 η Schwefelsäure behandelt. Nach dem üblichen Aufarbeiten
erhielt man 27,41 g (-)enant .-syn-ö-exo-Chlor-?-
hydroxymethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on, F. 77 bis 780C1
[odjj = -37,5° (Chloroform).
Eine Lösung von 22,24 g dieses Produktes in 310 ml Methylenchlorid
wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit 28,7 g 85 %iger n-Chlorperbenzoesäure in Gegenwart von 14,1 g wasserfreiem
NaHCO, behandelt. Nach 2 Stunden wurde der Niederschlag
abfiltriert und wiederholt auf dem Filter mit Dichlormethan gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, mit 3 x 5 ml
einer 10 %igen Na2C0,-Lösung gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 24,1 g Rohprodukt, das nach der Kristallisation
in Isopropyläther 21,2 g reines 5a-Chlor-2a-hydroxymethylcyclopentan-3ß-hydroxy-1ß-essigsäure
(1'—> 3)8 -lacton,
F. 121 bis 1240C, [a]D = +62° (Chloroform), ergab.
Eine Mischung aus 23,3 g dl-syn-e-exo-Brom^-carboxy-bicyclo-[2.2.1]heptan-3-on
(F. 179 bis 181°C), 0,25 1 trockenem Benzol, 6,3 ml trockenem Ithylenglykol und 180 mg p-Toluolsulfonsäure
wurde bei Rückflußtemperatur erhitzt, wobei das während der Umsetzung gebildete Wasser azeotrop entfernt wurde.
Nach 2 1/2 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,4 ml Pyridin gestoppt. Nach dem Abkühlen kristallisierten 25,48 g
dl-syn-6-exo-Brom-7-carboxy-bicycloC 2.2.1]hept an-3-on-3,3-
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äthylendioxid, F. 154 bis 155°C, aus und es wurde durch
Filtrieren gesammelt.
Eine Lösung von 27,6 g dl-syn-e-exo-Brom^-carboxy-bicyclo-[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
in 1OC jnl trockenem Tetrahydrofuran wurde bei O0C mit 105 ml einer 1 M Boranlösung
in Tetrahydrofuran behandelt, 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wurde das überschüssige
Reagens durch Zugabe von 20 ml Wasser und 40 ml 4 η Schwefelsäure
zerstört. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei der größte Teil des Tetrahydrofurans
abdestilliert wurde, der Rückstand wurde gekühlt und das anorganische Material, das ausfiel, wurde durch Filtrieren
entfernt. Das wäßrige Piltrat wurde mit Dichlormethan extrahiert,
wobei man 20,2 g dl-syn-e-exo-Brom^-hydroxymethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-on
erhieIt.
Eine gerührte Lösung dieser Verbindung in 200 ml Methylenchlorid, die auf O0C abgekühlt worden war, wurde zuerst mit
einer Lösung von 25,11 S Monoperphthaisäure in 180 ml Äthyläther
und dann mit 7,8 g Natriumbicarbonat behandelt. Das Rühren wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt,
dann wurden weitere 3,9 g Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag
wurde durch Filtrieren entfernt, mit Äthylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden mit 3 x 10 ml
einer 5 %igen Na^CO,-Lösung und mit 3 x 15 ml einer gesättigten
NaHoPO^,-Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Nach der Kristallisation in Isopropyläther erhielt man 19,8 g dl-5ß-Brom-2ß-hydroxymethyl-cyclopentan-3a-hydroxy-1
<x-essigsäure (11—> 5)^ -lacton.
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Die erfindungsgemäßen Produkte wurden unter Anwendung
gaschromatographischer Verfahren auf ihre Reinheit hin untersucht und diese Tests zeigten, daß die einzelnen Produkte
eine Reinheit von mindestens 98 % aufwiesen. Die Produkte wurden in Form der Silylderivate chromatographiert
und diese wurden hergestellt durch Behandlung von 5 Big
jedes Zwischenproduktes (oder eines zu 5 mg äquivalenten
Lösungsvolumens) mit 1 ml CHCl, urn 0,2 ml Bistrimethylsilylacetamid.
Nach 20 Minuten bei 5O°C auf einem Wasserbad
wurden 1 ml-Mengenanteile in einem Fractovap^ -Gaschromatographen,
Modell G.I., mit einer 2 m langen Glassäule (Durchmesser 3 mm) und einer stationären Phase von 3 % OV 225
mit Gaschrom P (Teilchengröße 0,15 bis 0,125 mm (100 bis 120 mesh)) analysiert, mit einer Säure gewaschen und silanyliert.
Das Transportgas war N2 mit einer Strömungsgeschwindigkeit
von 37 ml/Min, und bei den Hilfsgasen handelte es
sich um Wasserstoff mit 40 ml/Min, und Luft mit 250 ml/Min.
Der Detektor hatte eine Temperatur von 2600C und der Rekorrder
wies eine Aufzeichnungsgeschwindigkeit von 0,64 cm (0,25 inches)/Min. auf. Dabei wurden die nachfolgend angegebenen
Charakteristiken erhalten:
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- dfir-
| Verbindung | Säulentemp. 0C |
Retentionszeit (Min.) |
| syn-6-exo-Chlor -7-carboxy- bicyclo Γ2.2.1J heptan-3-on |
190 | 10.39 |
| syn-6-exo-Chlor -7-carboxy- bicyclo [p. 2. i] heptan-3-on - -313-äthylen-dioxid |
190 | 13.56 |
| syn-6-exo-C hlor ^7-hydroxy- methj'l-bicyclo |2.2.1~1 heptan- -3-on -3t3-äthylen-dio;cid |
\ 190 j 180 |
6.15 8.28 |
| 8yn-6-exo-Chlor -7-hydroxy- methyl-Mcyclo Γ2.2. ί\ heptan- -3-on |
I 180 J 200 |
6.93 3.90 |
| 5?-Chlor — 2ß-hydroxynethyl- -cyclopentan-3ΰ^-^0■droxy-1c|- essigsäure-( 1'—> 3)<i-lacton |
200 | 18.12 |
Ähnliche Charakteristiken wurden bei den analogen Brom derivaten gefunden.
Eine Mischung aus 189 g (1 Mol) dl-syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on,
63 ml trockenem Äthylenglykol und 2,5 1 trockenem Benzol wurde in Gegenwart von
I*?2 S P-Toluolsulfonsäure auf Rückflußtemperatur erhitzt,
wobei das sich während der Umsetzung bildende Wasser (18 ml)
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entfernt wurde. Zu diesem Zeitpunkt (nach 1 Stunde) wurde eine Lösung von 167 g 1-Ephedrin in 2 1 trockenem Benzol
zu der Reaktionsmischung zugegeben, die auf 25 bis 30°C gekühlt wurde, und kristallisieren gelassen. Das kristalline
Produkt wurde abfiltriert, wobei man 151 g nat-syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicycIo[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxy-1-ephedrinsalz,
P. 170 bis 1720C, Ca3D = -33,05°,
-97° (MeOH, C = 1 %), erhielt.
.Eine Lösung von 10Og dl-syn-ö-exo-Chlor^-carboxy-bicyclo-[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
in 4,5 1 Acetonitril wurde mit 70,8 g 1-Ephedrin behandelt. Nach 4 Stunden wurde
der kristalline Niederschlag abfiltriert, wobei man 62,3 g nat-syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyclo[2.2.1]hept an-2-on-3,3-äthylendioxid-1-ephedrinsalz,
F. 173 bis 174-0C, [oüD =
-33,5°, Ca]365 = -97,8° (MeOH, C = 1 %), erhielt.
39,7 g dieses Salzes wurden in 50 ml Wasser gelöst und mit
4,2 g Natriumhydroxid behandelt. Die Lösung wurde mit Benzol extrahiert, um das Ephedrin zu entfernen. Der organische
Extrakt wurde mit 3 χ 5 ml 1 η NaOH und mit 3 χ 5 ml Wasser
rückgewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden dann miteinander vereinigt, auf pH 4 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert,
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 22,1 g (-)syn-6-exo-Chlor-7-carboxy~bicyclo[2.2.1]hept an-3-on-3,3-äthylendioxiu,
F. 128 bis 129,2°C, [oc]D = -10,2°,
-19,6° (MeOH, C = 1 %).
Wenn 2,33 g dieser Verbindung durch Behandlung mit 4 ml einer wäßrigen 4 η Schwefelsäure und 20 nl Aceton für einen
Zeitraum von 1 Stunde bei Rückflußtemperatur und durch übliche Aufarbeitung deketalisiert wurden, erhielt man
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1,75 6 reines (+)syn-6-exo-Cblor-7-carboxy-bicyclo[2.2.1]-heptan-3-on,
P. 157 bis 1580C, [a]D = +14°, Ca]565 = +200°
(MeOH).
Eine Lösung von 23,3 g dl-syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyclo-[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
und 16,5 g d-Ephedrin in 400 ml Benzol wurde auf 200C abkühlen gelassen. Der
kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und man erhielt 14,72 g« enant -syn-ö-exo-Chlor-^-carboxy-bicycloC^^.I]-heptan-3-on-3,3-äthylendioxid-d-ephedrinsalz,
F. I7I "bis 1720C, [a]D = +33,2° (MeOH, C = 1 %).
Eine Lösung von 100 g dl-Tsyn-G-exo-Chlor-^-carboxy-bicyclo-[2.2.1]heptan-3-on-3,3-äthylendioxid
in 5 1 trockenem Acetonitril wurde mit 70»8 g trockenem d-Ephedrin behandelt und
nach 3 Stunden wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert, wobei man 69,8 g eines Salzes mit einem Drehvermögen von
+32,8° (MeOH) erhielt. Nach der Umkristallisation dieser Verbindung
aus Acetonitril (1,75 1) erhielt man 59,4 g reines
enant-syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyc Io [ 2.2.1 ] heptan-3-on-3,3-äthylendioxid-d-ephedrinsalz,
P. I74 bis 174,5° C [a]D = ·
+34,1°, Ca]365 = +100,75° (MeOH).
4 g dieser Verbindung wurden in Wasser gelöst, es wurden
0,44 g Natriumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde mit Äthyläther extrahiert, um das d-Ephedrin zu entfernen. Die
Ätherextrakte wurden mit 2 χ 3 ml 1 η NaOH rückgewaschen und
die vereinigten wäßrigen Phasen wurden nach dem Ansäuern auf pH 4,8 mit Äthylacetat extrahiert. Diese organischen Extrakte
wurden getrocknet und zur Trockne eincedampft, wobei man
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2,21 g enant-syn-6-exo-Chlor-7~carboxy-bicyclo[2.2.1]-heptan-3-on-3,3-äthylendioxid,
P. 124 bis 126°C, [<x]D =
+ 11° (MeOH), erhielt.
Nach der Dekatalisierttng erhielt man 1,71 g enant -syn-6-exo-Chlor-7-carboxy-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on,
P. 156 bis 157°C, Ca]n = -1^,5° (MeOH).
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Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch
aktivem 5ß-Halogen-2ß-hydroxymethyl-cyclopentan-3a-hydroxy-
1a-essigsäure(1'—>
3)c-lacton der allgemeinen Formel
HOH2C ^^ H
worin X Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
worin X Chlor oder Brom und Y eine' Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat davon bedeuten,
acetalisiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z
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INSPECTEO
einen Rest darstellt
OR
X .
OR·
worin R und R1, die gleich oder voneinander verschieden sein
können, jeweils eine C^-C^-Alkylgruppe oder gemeinsam einen
Rest der Formel-(CH0) -, worin η die Zahl 2, 3 oder 4- ist,
oder einen Rest der Formel _(cH ) —- CH— .
2 V ,
CKX-(CH2Jn —H
bedeuten, worin m,, die Zahl 1, 2 oder 3 und mo die Zahl 0,
1, 2 oder 3 darstellen,und X die oben angegebenen Bedeutungen hat;
b) die Verbindung der Formel (III) reduziert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
H
\ (IV)
\ (IV)
worin X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben;
c) die Verbindung der Formel (IV) entacetalisiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HOH2C
(V)
worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat; und
d) die Verbindung der Formel (V) nach Baeyer-Villiger oxydiert
unter Bildung der Verbindung der oben angegebenen Formel (I).
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei allen Verbindungen der Formeln (I) bis
(V) um racemische oder optisch aktive Verbindungen handelt.
3. Verfahren zur optischen Aufspaltung einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel
worin X Chlor oder Brom und Z einen Rest der Formel
soa·
bedeuten, worin R und R1, die gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils eine Cj-Cg-Alkylgruppe oder
gemeinsam einen Rest der Formel -(CHp)n-, worin η die Zahl
2, 3 oder 4 bedeutet, oder einen Rest der Formel
.(CH2) ca- .
1 CHX-(CH J--H
2 bedeuten, worin m^ die Zahl 1, 2 oder 3 und m2 die Zahl O,
1, 2 oder 3 darsteilen,und X die oben angegebenen Bedeutungen
hat,
dadurch gekennzeichnet, daß man die oben angegebene racemische Verbindung mit Ephedrin in ein Salz überführt und nach konventionellen
Verfahren aus dem Ephedrinsalz dann den reinen optischen Antipoden gewinnt.
4-, Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß
man 1-Ephedrin verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man d-Ephedrin verwendet.
709831/0975
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1982376A IT1063095B (it) | 1976-02-03 | 1976-02-03 | Risoluzione di 6 alo biciclo 2.z.i.eptan 3 one 3.3 etilendiossi 7 carbossilico acido e sintesi di 5 beta alo 2 beta idrossimetil ciclopentan 3 alfa idrossi i alfa acetico acido 1.3 delta lattone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2702807A1 true DE2702807A1 (de) | 1977-08-04 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772702807 Ceased DE2702807A1 (de) | 1976-02-03 | 1977-01-25 | Verfahren zur herstellung von racemischem oder optisch aktivem 5beta- halogen-2beta-hydroxymethyl-cyclopentan-3alpha-hydroxy-1 alpha-essigsaeure (1' pfeil nach rechts 3) delta-lacton |
Country Status (6)
| Country | Link |
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| DE3242433A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Vysoká škola chemicko-technologická Praha, Praha | Verfahren zur herstellung von hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta (b) furan-2-onderivaten |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Amer. Chem. Soc. 95, 1973, S.7522-7523 * |
| J. C. S. Chem. Comm. 1974, S.151-153 * |
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|---|---|---|---|---|
| DE3242433A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Vysoká škola chemicko-technologická Praha, Praha | Verfahren zur herstellung von hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta (b) furan-2-onderivaten |
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