DE68912811T2 - Amide von Cyclomethylen-1,2 bicarbonsäure mit therapeutischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Amide von Cyclomethylen-1,2 bicarbonsäure mit therapeutischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von neuartigen Amiden von Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäuren mit Aminohydroxamsäure, die antihypertonische Wirkung haben, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
  • A repräsentiert dabei:
  • R¹ repräsentiert: -H, -CH&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;,
  • R² repräsentiert: -H, -CH&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;, -OH&sub2;CH&sub2;-CH&sub3;, -CH&sub2;-CR(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;, -C&sub6;H&sub5;,
  • R³ repräsentiert: -H, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, - -CH&sub3;, - -C&sub6;H&sub5;
  • R&sup5; repräsentiert: -H, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;, -H -O- -Z
  • Y = -H, -CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Z = -H, -CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub3;, CH(C&sub2;H&sub5;)&sub2;,
  • R&sup4; = R&sup5; = - -Z
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen von Amiden von Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäuren mit Cis- oder Transkonfiguration, die an die primäre oder sekundäre Aminogruppe einer Aminohydroxamsäure gebunden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben, anhand von Ergebnissen von in vitro-Tests, inhibierende Wirkung auf ACE (das Enzym, durch das Angiotensin in den wirksamen endogenen Druckagonisten Angiotensin II übergeführt wird) und antihypertonische Wirkung, von der angenommen wird, daß sie ähnlich der vorhergehenden ist, was sich für einige Verbindungen bei spontan hypertonischen Ratten und insbesondere Tieren, entweder bei Bewußtsein oder anästhisiert, gezeigt hat, die an Hypertonie litten, die von Angiotensin I herrührte.
  • Für die Behandlung von mehreren Arten von arterieller Hypertonie sind ACE-inhibierende Mittel bekannt und weitverbreitet, die auch für die Behandlung von kongestiven Herzkompensationsstörungen verwendet werden.
  • Das erste und wichtigste ACE-inhibierende Mittel war und ist 1-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-1-pyrrolidin-2-carbonsäure, das auch unter dem nicht chemischen Namen (DCI) Captopril bekannt ist und die Formel hat:
  • Die heute neben Captopril im pharmazeutischen Bereich weltweit verwendeten anderen ACE-inhibierenden Mittel sind Enalapril und Lysinopril.
  • Man nimmt an, daß die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen hauptsächlich über die Inhibierung des Angiotensin-I-Konversionsenzyms, sowohl plasmatisch als auch von bestimmten Gewebesystemen, abläuft, mit der damit verbundenen Verringerung des wirksamen endogenen Druckantagonisten Angiotensin II.
  • Aufgrund des Umstandes, daß die ACE-Inhibierung auch eine Verringerung des Bradikininmethabolismus bewirkt, könnte andererseits die antihypertonische Wirkung der Zielmedikamente durch die Zunahme dieses gefäßerweiternden und diuretischen Mittels teilweise erklärt werden.
  • Aus der USP 4,077,998 ist eine Reihe van Phthaloylaminosäure- Hydroxamsäuren bekannt, die als Inhibitoren für das Angiotensisin-I-Konvertenzym wirken.
  • Bei Fällen von Hypertonie verbunden mit geringem Angiotensin II-Niveau kann der Effekt der ACE-Inhibitoren möglicherweise auf eine indirekte Wirkung aufgrund der Beeinflussung von nervlich bedingter Gefäßverengung zurückgeführt werden (wodurch der Nerv-sympathische Übergang erleichtert wird).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den vorstehenden Verbindungen und den anderen in der Literatur genannten ACE-Inhibitoren in ihrem Carboxylendbereich (der vermutlich mit bestimmten aktiven Zentren der ACE-Enzyme wechselwirken kann), der ein Amid einer Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure (Formel IIIa) ist, wogegen bei allen bekannten ACE-Inhibitoren dieser Bereich ein Amid cyclischer oder linearer Aminosäuren (Formeln IIIb und c) ist.
  • Aufgrund dieses chemischen Merkmals, das allen erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam ist, besitzen diese Verbindungen neben der Neuheit ein eigentümliches Strukturmerkmal bezüglich der bekannten Verbindungen, wodurch diese Verbindungen eigentümliche Charakteristiken auch im Hinblick auf die pharmako therapeutischen Eigenschaften besitzen.
  • Aus pharmakologischer Sicht besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie bereits erwähnt, ACE-inhibierende Wirkung, die in den in vitro-Tests geprüft worden ist, die in dem Test der funktionalen Aktivität einen ohne weiteres auftretenden und langanhaltenden antihypertonischen Effekt ergeben haben.
  • Eine andere erfindungsgemäße Aufgabe sind die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Gemäß einem ersten Verfahren wird Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure, insbesondere deren saurer Bereich, init einem Aminoderivat, das eine alkyl- oder benzylsubstituierte Hydroxamgruppe hat, kondensiert.
  • Das Kondensationsprodukt wird wiederum, falls die Substituentengruppe Benzyl ist, einer katalytischen Hydrierung unterworfen, um die Benzylgruppe zu entfernen, um so eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R³ und R&sup4; Wasserstoff ist.
  • Bei diesem Verfahren kann der Kondensationsschritt auf zwei Arten durchgeführt werden, nämlich:
  • Methode a) mittels Reaktion des Aminoderivats mit dem Anhydrid der Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure,
  • Methode b) mittels Reaktion des Aminoderivats mit der Dicarbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Das letztere ist bekannt und ist vorzugsweise entweder Ethyl-N'-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimid (WSC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC).
  • Gemäß einem zweiten Verfahren wird die Kondensation ausgehend von Aminoestern wie in dem ersten Verfahren durchgeführt, wobei die entsprechenden Aminoderivate hergestellt werden und anschließend durch Reaktion mit Hydroxylamin oder N-Alkylhydroxylamin, wobei Alkyl Methyl und Ethyl bedeutet, in die entsprechenden Hydroxamderivate übergeführt werden. Auch für diesen Fall können beide Kondensationsverfahren, (a) und (b), vorgesehen werden.
  • Gemäß einem dritten Verfahren, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), wobei m = 1 ist, brauchbar ist, werden letztlich das Anhydrid der Dicarbonsäure oder die Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure selbst direkt mit der Aminohydroxamsäure kondensiert.
  • Gemäß einem vierten Verfahren wird ein Alkylmonoester einer Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure mit einem Aminoderivat kondensiert, das eine Hydroxamgruppe hat, die mit einer Benzylgruppe geschützt ist.
  • Der resultierende Aminoester wird alternativ:
  • c) katalytisch hydriert, um die Benzylgruppe zu entfernen, was zu den Verbindungen der Formel (I) führt, worin R&sup5; = Methyl, Ethyl;
  • d) alkalisch hydrolisiert und anschließend katalytisch hydriert, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, worin R³ = R&sup4; = R&sup5; = H.
  • Die nach den vorstehend kurz erläuterten Verfahren erhaltenen Amidohydroxamsäuren können wiederum als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von weiteren Derivaten, die von der allgemeinen Formel (I) umfaßt werden, über Reaktion mit einem Anhydrid der folgenden Formel verwendet werden:
  • (Z- -)&sub2;O
  • worin Z die bereits genannte Bedeutung hat, was zu Verbindungen der Formel (I) führt, worin R³ und/oder R&sup4; bedeuten
  • Z- -
  • Wird andererseits das Amidozwischenprodukt, das vor Entfernung der Benzylschutzgruppe erhalten wird, mit einem Acyloxymethylhalogenid umgesetzt, wird ein Zwischenprodukt erhalten, das, nachdem es katalytisch hydriert worden ist, um die Benzylgruppe zu entfernen, ein Derivat der Formel (I) ergibt, worin
  • R&sup5; = H -O- -Z
  • wobei Y und Z die vorstehenden Bedeutungen haben.
  • Wird schließlich eine Verbindung der Formel (I), wobei R&sup5; = CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub6;H&sub5;-CH&sub2; ist, mit einem Acyloxymethylhalogenid umgesetzt, und wird aus dem sich ergebenden Zwischenprodukt die Schutzgruppe an der veresterten Ausgangscarbonsäurefunktion entfernt, wird eine Verbindung der Formel (I) erhalten, worin
  • R&sup4; = H -O- -Z
  • Die folgenden schematischen Darstellungen illustrieren die zuvor erläuterten Verfahren. SCHEMA 1 Methode SCHEMA 2 Methode SCHEMA 3 Methode SCHEMA 4 SCHEMA 5 SCHEMA 6 Halogen SCHEMA 7 Halogen
  • wobei m, n, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; wie vorstehend definiert sind,
  • und R&sup6; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;
  • R&sup7; = H, -C , -C
  • Bei der Durchführung des ersten Verfahrens kann der Kondensationsschritt in einem Lösungsmittel ausgewählt unter Wasser, aliphatischen Alkoholen, wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanolen, und chlorierten aliphatischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethanen, und bei einer Temperatur zwischen -5ºC und 60ºC durchgeführt werden, wobei darauf zu achten ist, bei niedriger Temperatur (zwischen -5ºC und Raumtemperatur) zu arbeiten, wenn das Reaktionslösungsmittel Wasser oder eine wäßrige Mischung ist.
  • Ebenso wird der katalytische Hydrierungsschritt in aliphatischen Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, mit Wasserstoff bei Umgebungsdruck und Raumtemperatur in Gegenwart eines Standardkatalysators, wie Pd auf Kohlenstoff, durchgeführt.
  • Bei dem zweiten Verfahren wird die Kondensation unter den selben, zuvor erwähnten Bedingungen durchgeführt, wobei für die anschließende Reaktion mit Hydroxylamin die Verwendung von Alkoholen und Wasser als Lösungsmittel erwogen wird und diese bei Raumtemperatur stattfindet.
  • Bei dem dritten Verfahren wird die Kondensation in wäßriger alkalischer Umgebung bei einer Temperatur, die nicht höher als 40ºC ist, und üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Betrachtet man nun das Schema 4, findet der erste Schritt unter den selben Bedingungen statt, die bereits für das erste Verfahren (Schema I), Methode (b), angegeben worden sind. Die katalytische Hydrierung wird ebenso durchgeführt, wobei die Bedingungen für die Alternative, die eine alkalische Hydrolyse beinhaltet, mild sein müssen (d.h. Raumtemperatur, 2 Stunden, Wasser als Lösungsmittel). Die Schemen 5, 6 und 7 betreffen die Herstellung von Derivaten der Formel (I), die von End- oder Zwischenprodukten der Verfahren der Schemen 1 bis 4 ausgeht, wobei der angegebenen Bedeutung der Substituentengruppen Rechnung getragen werden muß.
  • Insbesondere werden in Schema 5 Derivate der Formel (I) hergestellt, die an der Hydroxamgruppe O-acyliert sind; in diesem Fall wird die Reaktion mit dem Anhydrid zumindest am Anfang bei niedriger Temperatur (niedriger als 20ºC) in Gegenwart von katalytischen Mengen von 4-N-N'-dimethylaminopyridin durchgeführt.
  • In den Schemen 6 und 7 wird die Reaktion mit dem Acyloxymethylhalogenid zumindest am Anfang bei niedriger Temperatur (niedriger als 20ºC) in wasserfreier Umgebung und unter Stickstoff durchgeführt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von einigen erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Kofler-Schmelzpunktapparat bestimmt und sind unkorrigiert.
  • Alle Verbindungen ergaben I.R. und ¹NHMR-Spektren, die mit den angegebenen Strukturen übereinstimmten, und die Elementaranalyse lag innerhalb &spplus;0,4 % der berechneten Werte, die Ausnahmen sind gekennzeichnet.
  • Einige Lösungsmittel und Reagentien sind mit den üblicherweise verwendeten Abkürzungen angegeben: THF = Tetrahydrofuran, DCC = Dicyclohexylcarbodiimid, ACOEt = Ethylacetat, WSC = Ethyl- N'-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimid.
    • Beispiel 1 cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2- oxoethyl]amino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 1,2 g (4,07 mmol) Benzylaminoacetohydroxamsäuretrifluoracetat in 30 ml H&sub2;O wird 1,0 ml 4n NaOH gegeben, worauf ein kristallines Produkt ausfällt.
  • Zu dieser Suspension wird portionsweise über 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur 0,628 g (4,07 mmol) 1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid und 1,02 ml 4n NaOH zugegeben, so daß das Reaktionsgemisch während der Zugabezeit bei einem pH von 1,0 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch, das ein opalisierendes Aussehen hat, wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach Filtration wird die klare Lösung auf einen pH von 1 mit 10 % HCl unter Eiskühlung angesäuert, so daß das O-Benzylamidoderivat in Form von elfenbeinfarbenen Kristallen ausfällt, 0,9 g, Ausbeute 66 %, Sm. 141 bis 143ºC.
  • 0,7 g (2,09 mmol) des O-Benzylzwischenprodukts, das in 45 ml Ethanol gelöst ist, wird bei Umgebungsdruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 10 % Pd auf Kohlenstoff hydriert. Die berechnete Menge an Wasserstoff, 51 ml, wird in etwa 4 Stunden absorbiert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Ethanollösung zur Trocknung eingedampft und der Rückstand, der aus hygroskopischen Kristallen besteht, wird mittels Kristallisation aus Aceton gereinigt, was zu dem erwarteten Amidoderivat führt, 0,27 g, Ausbeute 53 %, Sm. 133 bis 135ºC (unter Zersetzung).
    • Beispiel 2 Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Einer Lösung aus 6 g (45,7 mmol) Ethyl-N-ethylaminoacetat in 130 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei 5ºC 7,05 g (45,7 mmol) trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid zugegeben, und die resultierende Lösung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten.
  • Nach einer Anzahl von Waschungen mit 40 ml 5 % HCl und zweimal 40 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wird die Reaktionslösung auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trocknung eingedampft, um 13 g eines chromatographisch reinen, weißen festen Rückstandes zu erhalten, der aus trans-2-[[N-2-ethoxy-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure besteht.
  • Einer Lösung aus 6 g (21,03 mmol) dieser Säure in 30 ml Methanol wird unter Rühren bei 5ºC 2,77 g (69,4 mmol) NaOH in 30 ml Methanol und, anschließend, 1,6 g (23,1 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt.
  • Die resultierende Suspension wird unter heftigen Rühren bei 15ºC 4 Stunden lang umgesetzt, anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft, um 9,8 g eines harzartigen, farblosen Rückstandes zu erhalten.
  • Dieser Rückstand wird durch Rühren in 10 ml Wasser aufgelöst und die klare Lösung wird mit 6 n HCl auf pH 2 angesäuert, mit Natriumchlorid zur Sättigung aufgesalzen und zum Schluß mit je 20 und 10 ml Ethylacetat extrahiert.
  • Die kombinierten organischen Extrakte werden über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trocknung eingedampft, um 5,59 g eines farblosen kristallinen Rückstandes zu erhalten.
  • Dieses Produkt wird mit 50 ml Chloroform aufgenommen und die resultierende Suspension wird unter Vakuum filtriert. Der Rückstand wird mit 90 ml 1,2 Dichlorethan behandelt, um eine Suspension zu erhalten, die bei Raumtemperatur gehalten wird. Durch Filtration unter Vakuum werden 4,58 g des erwarteten Produkts als farblose Kristalle mit einem Sm. 137 bis 139ºC (Kofler) erhalten (Ausbeute: 80 %).
    • Beispiel 3 Cis-2-[[N-[2-benzyl-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]amino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Einer Lösung aus 4 g (20,0 mmol) 2-Benzyl-3-aminopropionhydroxamsäure (erhalten durch Umsetzung des Methylesters von 2- Benzyl-2-aminopropionsäure mit Hydroxylamin) in 70 ml H&sub2;O und 6 ml 4 n NaOH wird unter Rühren und bei einer Temperatur von 20 bis 25ºC gleichzeitig über 1 Stunde 3,1 g (20 mmol) 1,2- Cyclohexandicarbonsäureanhydrid und 4 ml 4 n NaOH zugegeben, wobei das Gemisch während der ganzen Zugabezeit bei pH 11 gehalten wird.
  • Nach 2 Stunden Rühren bei 20 bis 25ºC wird das Gemisch auf einen pH 1 mit 10 % HCl angesäuert und mit CHCl&sub3; extrahiert. CHCl&sub3; wird abgezogen und der elfenbeinfarbene Rückstand aus Aceton kristallisiert, um die erwartete Verbindung in weißer kristalliner Form zu erhalten, 1,48 g, Ausbeute 26,6 %, Sm. 171 bis 175ºC.
    • Beispiel 4 Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Einer gerührten Lösung aus Cis-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (1,60 g, 10,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird unter Stickstoff eine Lösung aus O-Benzylsarcosinhydroxamsäuretrifluoracetat (3,08 g, 10,0 mmol) und Triethylamin (3,0 ml, 21,5 mmol) in Dichlormethan (30 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit kalter 5 % HCl (10 ccx2) gewaschen, mit 10 % NaHCO&sub3; neutralisiert und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Aceton/Ether kristallisiert, um ein "O-Benzylamid"-Zwischenprodukt (3,40 g, und 95 %) als weiße Kristalle, Sm. 130ºC zu erhalten. Diese Verbindung (2,35 g, 6,75 mmol) wird in Methanol (30 ml) in Gegenwart von 10 % Pd/C 2 Stunden lang hydriert. Nachdem die Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei 5ºC abgedampft worden sind, wird das Produkt in Dichlormethan aufgenommen, um die Titelverbindung (1,25 g, 71 %) als weiße Kristalle: Sm. 130 bis 133ºC zu erhalten.
    • Beispiel 5 Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- phenylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Einer Lösung aus 1,32 g (33 mmol) NaOH in 32 ml Methanol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 10ºC 3,19 g (10 mmol) Cis-2-[[N-[2-methoxy-2-oxoethyl]-N- phenylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure (hergestellt aus dem Anhydrid der Cis-1,2-cyclohexandicarbonsäure und Methyl-N- phenylaminoacetat nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 Beschriebenen), und anschließend 0,764 g (11 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt. Die resultierende Suspension wird 6 Stunden lang unter Rühren bei 15ºC gehalten, und an schließend über Nacht stehengelassen.
  • Nach dem Eindampfen zur Trocknung unter Vakuum wird der Rückstand mit 55 ml Wasser aufgenommen, die Suspension wird mit "Norit" behandelt, filtriert und zum Schluß in kalter Umgebung mit 10 % C Hl auf einen pH 3 angesäuert. Das harzartige Präzipitat wird mit zweimal 60 ml Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte werden mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 2,7 g (Ausbeute 84 %) eines farblosen harzartigen festen Rückstandes zu ergeben. Der letztere wird durch Auflösen in 27 ml Aceton gereinigt, woraus er durch ausgedehntes Stehenlassen bei 0ºC wieder ausfällt, was zu der erwarteten Verbindung als farblose Kristalle führt, Sm. 160 bis 161ºC.
    • Beispiel 6 Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclopentancarbonsäure
  • 1,16 g (7,34 mmol) Trans-1,2-cyclopentandicarbonsäure werden in einer Lösung aus H&sub2;O/t-Butanol aufgelöst. Zu der Lösung wird 1,42 g (7,34 mmol) O-Benzyl-N-methylaminoacetohydroxamsäure gegeben, und anschließend wird der pH auf 4,5 mit 1 n NaOH eingestellt. 1,30 g (7,34 mmol) WSC werden portionsweise unter Beibehaltung des pH von 4,5 zugegeben. Nach 22 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung 3 mal mit CHCl&sub3; extrahiert. Nach Abdampfen der Chloroformlösung wird das O-Benzylaminoderivat in Form von weißen Kristallen, 1,15 g (Ausbeute 47 %) erhalten. Das so erhaltene Produkt wird in 10 ml Methanol aufgelöst und bei 20ºC bei Umgebungsdruck in Gegenwart von 10 % Pd auf Kohlenstoff katalytisch hydriert, wobei die erwartete Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wird, Sm. 107 bis 111ºC, 0,7 g, Ausbeute 83 %.
  • Die nachstehend aufgeführten Verbindungen sind gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellt worden, jedoch wird der Kürze zuliebe die Beschreibung nicht wiederholt, sondern lediglich die chemischen Daten der Verbindungen angegeben.
  • Die Beispiele 7, 8, 9, 10, 11, 12 und 13 der nachfolgenden weiteren Beispiele wurden durchgeführt, indem Beispiel 4 ausgehend von geeigneten Reaktanten wiederholt wurde.
  • Ebenso wurden die Beispiele 14, 15 und 16 durchgeführt, indem die Beispiele 1, 5 und 2 entsprechend wiederholt wurden.
    • Beispiel 7 Trans-(1R,2R,)-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2,0 g (11,6 mmol) (1R,2R)(-)- 1,2-cyclohexandicarbonsäure und 1,52 g (11,6 mmol) Ethyl-N- ethylaminoacetat in 60 ml THF wird bei 5ºC 2,38 g (11,6 mmol) DCC zugegeben. Die Lösung wird bei 5ºC 2 Stunden und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückgebliebene Öl wird in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit Wasser (10 ml), anschließend mit 15 ml wäßriger 5 % NaHCO&sub3; gewaschen. Das wäßrige Extrakt wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gewaschen, mit 6 n HCl angesäuert, anschließend mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um das "Amidoester"-Zwischenprodukt zu ergeben: 1,9 g, 58 % Ausbeute, ölige Kristalle.
  • Dieses Zwischenprodukt wird mit Hydroxylaminhydrochlorid gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 2 beschrieben ist, behandelt, um 1,38 g (87 %) der reinen Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten: [α]10º = 10,7 (C 1,5 Ethanol).
    • Beispiel 8 Cis-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,24 g (8,0 mmol) Cis-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden langsam bei Raumtemperatur 100 ml einer CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung, die 2,24 g (8,0 mmol) O-Benzyl-2-methylamino-4-phenylbutanhydroxamsäure enthält, und 0,81 g (8,0 mmol) Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. CH&sub2;Cl&sub2; wird unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand in wäßriger 5 % NaOH gelöst; die Ansäuerung dieser Lösung mit konzentrierter HCl liefert 2,5 g (68 %) des "O- Benzylamid"-Zwischenprodukts, das in 20 ml Methanol mit 0,24 g 10 % Pd/C bei Umgebungsdruck und Raumtemperatur 2 Stunden lang hydriert wird.
  • Nach der Abfiltration des Katalysators ergibt das Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum einen Rückstand, der in 10 ml heißem Aceton gelöst wird, die Acetonlösung läßt man abkühlen, und der erste ausgefallene Teil (0,1 g) wird abfiltriert.
  • Die Lösung wird 4 Tage lang bei 0ºC stehengelassen, wobei ein zweiter Teil an Kristallen auszufallen beginnt; der Feststoff wird mittels Filtration gesammelt (0,27 g) und mit heißem Aceton (20 ml) 1/2 Stunde lang unter Rühren behandelt. Die heiße Suspension wird filtriert, wobei ein weißer Feststoff (Sm. 165 bis 169ºC) erhalten wird, der einem der zwei Razemate, die durch den chemischen Namen der Titelverbindung definiert sind, entspricht.
  • Das acetonische Filtrat wird eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der aus CHCl&sub3; umkristallisiert wird, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird (Sm. 137 bis 139ºC), der dem anderen Razemat, das durch den chemischen Namen der Titelverbindung definiert ist, entspricht.
    • Beispiel 9 Cis-(1S,2R)-2[[N[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • 2-Methoxycarbonyl-(1R,2S)-cyclohexancarbonsäure wird literaturgemäß erhalten (P. Mohr et al., Helv. Chim. Acta 1983, 66 2501). [α]20 578 = + 4,23º (C = 5,5, Ethanol); Ausbeute (o.p.) = 63,1 %.
  • Eine Probe des Halbesters (2,7 g, 14,5 mmol) wird in THF (10 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung aus O-Benzylsarcosinhydroxamsäuretrifluoracetat (4,47 g, 14,5 mmol) und Triethylamin (2 ml, 14,5 mmol) in CHCl&sub3; (10 ml), 1-Hydroxybenzotriazol (16 bis 20 % Wasser, 2,45 g, 14,5 mmol) in THF (20 ml) und Dicyclohexylcarbodiimid (3,29 g, 14,65 mmol) in THF (15 ml) werden nacheinander zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde lang bei 0ºC und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Filtration von Dicyclohexylharnstoff und Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in AcOEt gelöst. Nach Filtration des übrigen Dicyclohexylharnstoffes wird die Lösung mit Wasser (2 x 20 ml), 10 % Zitronensäure (3 x 20 ml), Wasser (20 ml), 5 % NaHCO&sub3; (3 x 20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Öl wird mittels Blitzchromatographie (Flash- Chromatography) (AcOEt/Petrolether = 80/20) gereinigt. Das ölige Produkt (2,55 g, 45 %) zeigt [α]20 578 = + 14,89º (C = 6,2, Ethanol). Das Öl (2,27 g, 6,27 mmol) wird in 1 M wäßriger NaOH (50 ml) gelöst und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 10 % HCl bei 0ºC angesäuert und mit CHCl&sub3; (3 x 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit 5 % NaHCO&sub3; (3 x 20 ml) extrahiert, die basische Lösung wird mit 10 % HCl bei 0ºC angesäuert und mit CHCl&sub3; (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der aus Aceton kristallisierte Rückstand ist ein weißer Feststoff (1,42 g, 65 %); Sm. 110 bis 113ºC; [α]20 578 = + 12,7º (C = 5,0, Ethanol). Die Vorläuferverbindung (0,82 g, 2,36 mmol) wird mit 10 % Pd auf Aktivkohle (charcoal) (100 mg) in Methanol (40 ml) hydriert und nach der Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der aus Methanol/Ether kristallisierte Rückstand ist ein weißer Feststoff (300 mg, 50 %): Sm. 127 bis 128ºC, [α]20 578 = + 26,1º (C = 1,5, Ethanol).
    • Beispiel 10 Cis-2-[[N-[1-benzyl-2-(methoxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer gerührten Suspension aus 1,28 g (8,32 mmol) Cis-cyclohexandicarbonsäureanhydrid und 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden tropfenweise 120 ml einer CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung gegeben, die 2 g (8,3 mmol) N-Methyl-O-methylphenylalanylhydroxamsäure (Formeatsalz) und 0,84 g (8,32 mmol) Triethylamin enthält. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 2 x mit 5 % HCl und mit Wasser gewaschen und anschließend mit 10 % wäßriger NaHCO&sub3; extrahiert. Die Extrakte werden abgekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert, wobei sich ein Feststoff ergibt, der aus Methanol umkristallisiert wird, so daß die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wird, Sm. 168 bis 171ºC.
    • Beispiel 11 Trans-2-[[N-[2-(N'-hydroxy-N'-methylamino)-2-oxoethyl]-N- ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4,28 g (15 mmol) Trans-2-[[N-[2- ethoxy)-2-oxoethyl[N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure (das "Amidoester"-Zwischenprodukt, das in Beispiel 2 beschrieben ist) in 21 ml Methanol werden bei 5ºC 2,0 g (49,5 mmol) NaOH gegeben, das in 21 ml Methanol gelöst ist, und anschließend werden 1,38 g (16, mmol) N-Methylhydroxyaminhydrochlorid zugegeben. Nachdem das Gemisch 4 Stunden lang bei 10ºC gerührt worden ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat gelöst. Das gerührte Gemisch wird langsam mit 5 % HCl angesäuert, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Lösung wird wiederum mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand übrigbleibt, der, umkristallisiert aus Ether, 3,4 g (79 %) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergibt, Sm. 132ºC.
    • Beispiel 12 Methyl-cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarboxylat
  • 2-Methoxycarbonylcyclohexancarbonsäure (1,5 g, 8,06 mmol) wird in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst und eine Lösung aus O-Benzylsarcosinhydroxamsäuretrifluoracetat (2,48 g, 8,06 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 8,06 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wird dazugegeben. Die Lösung wird auf 0ºC gekühlt und Dicyclocarbodiimid (1,66 g, 8,06 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wird unter heftigem Rühren zugegeben. Nachdem die Lösung 1/2 Stunde lang bei 0ºC gehalten worden ist, wird das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Dicyclohexylharnstoff (DCU) wird mittels Filtration entfernt. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft worden ist, wird der Rückstand in AcOEt gelöst und nachdem der Rückstand DCU abfiltriert worden ist, wird nacheinander mit Wasser (30 ml), 10 % Zitronensäure (30 x 20 ml), Wasser (30 ml), 5 % NaHCO&sub3; (3 x 20 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wird ein öliges Produkt erhalten (1,85 g, 62 %).
  • Die Vorläuferverbindung (1,57 g, 4,34 mmol) wird in Methanol (50 ml) mit 10 % Pd auf Aktivkohle (charcoal) (0,15 g) hydriert. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden ist, wird die Lösung im Vakuum eingedampft und das Öl aus Aceton/Dimethylether auskristallisiert. Es wird ein weißer Feststoff erhalten (0,71 g, 60 %): Sm. 101 bis 102ºC.
    • Beispiel 13 Trans-2-[[N-[2-(acetyloxyamino)-2-oxoethyl[[-N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer gerührten Suspension aus 2,0 g (7,3 mmol) Trans-2- [[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure (Beispiel 2) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird bei 5ºC 2,1 g (21,2 mmol) Essigsäureanhydrid und anschließend tropfenweise 1,48 g (14,7 mmol) Triethylamin zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wird anschließend 0,04 g (0,36 mmol) 4-N,N'-dimethylaminopyridin zugegeben und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird mit 2 x 10 ml wäßriger 5 % HCl gewaschen, anschließend mit wäßrigem NaCl (10 ml) gesättigt, getrocknet (CaCl&sub2;) und das Lösungsmittel abgezogen. Das zurückgebliebene Öl wird mit Ether gewaschen und aus Ether-CH&sub2;Cl&sub2; (2:1) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wird, Sm. 140 bis 141ºC.
    • Beispiel 14 Cis-2-[[N-[2-(N'-acetoxy-N'-acetylamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer Lösung aus der Verbindung aus Beispiel 4 (330 mg, 1,28 mmol), Triethylamin (0,55 ml, 3,95 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (Menge 10 mg) in Dichlormethan (10 ml), die unter Stickstoff gerührt und auf 0ºC gekühlt ist, wird Essigsäureanhydrid (270 mg, 2,65 mmol) zugegeben. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und ein Teil wird mit Eisen(III)trichlorid auf die vollständige Acylierung des Hydroxamteils geprüft. Dann wird das Gemisch mit 10 % HCl (2 x 10 ml), 5 % NaHCO&sub3; (2 x 10 ml), Wasser gewaschen und zum Schluß mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt aus Diethylether kristallisiert, wobei sich ein weißer Feststoff ergibt (306 mg, 70 %): Sm. 108 bis 109ºC.
    • Beispiel 15 Acetoxymethyl-cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarboxylat
  • Ein Gemisch aus dem "O-Benzylamid"-Zwischenprodukt aus Beispiel 4 (4,5 g, 13 mmol) und Triethylamin (1,8 ml, 13 mmol), das in wasserfreiem THF (30 ml) gelöst ist, wird tropfenweise unter Stickstoff zu einer Lösung aus Jodmethylacetat (3,0 g, 15 mmol) in dem gleichen Lösungsmittel (20 ml), die auf -5ºC gekühlt ist, gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt und man läßt es anschließend auf Raumtemperatur erwärmen. Der ausgefallene weiße Feststoff wird abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in AcOEt (20 ml) aufgenommen, mit 5 % NaCO&sub3; (2 x 20 ml), Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;).
  • Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgezogen, wobei das "O-Benzylacetoxymethyl"-Derivat (3,88 g, 71 %) als ein gelbes viskoses Öl erhalten wird, das in THF (30 ml) in Gegenwart von 10 % Pd/C hydriert wird (6 Stunden), wobei die Titelverbindung als ein weißes Glas erhalten wird (quantitative Menge).
    • Beispiel 16 Methyl-cis-2-[[N-[2-(acetoxymethyloxy)amino-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]cyclohexancarboxylat
  • Zu einem gerührten Gemisch aus der Verbindung aus Beispiel 12 (1 g, 3,6 mmol) und Triethylamin (0,52 ml, 3,7 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird unter Stickstoff Jodmethylacetat (0,74 g, 3,6 mmol) in dem gleichen Lösungsmittel (10 ml) gegeben. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur 98 Stunden lang stehen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und der größte Teil des Lösungsmittels unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in Dichlormethan und kaltem 5 % HCl aufgeteilt, die organische Schicht mit 5 % HCl, 10 % NaHCO&sub3;, Wasser gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgezogen, wobei die Titelverbindung (0,9 g, 79 %) als blaßgelbes Öl erhalten wird.
  • Bei den weiteren Beispielen wurden die Verbindungen 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 und 34 gemäß Beispiel 4 hergestellt, wobei geeignete Ausgangsverbindungen verwendet wurden;
  • - die Verbindung 24 nach Beispiel 1;
  • - die Verbindungen 25, 26, 36, 37, 38, 39, 40 und 41 nach Beispiel 2;
  • - die Verbindung 42 nach Beispiel 10;
  • - die Verbindungen 43, 44 und 45 nach Beispiel 11;
  • - die Verbindung 35 nach Beispiel 8.
    • Beispiel 17 Cis-2-[[N-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]amino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 145 bis 148ºC.
    • Beispiel 18 Cis-2-[[N-[1-benzyl-2-(hydroxyamino)-2- oxoethyl]amino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 115 bis 118ºC.
    • Beispiel 19 Cis-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2- oxoethyl]amino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 83 bis 85ºC.
    • Beispiel 20 Cis-2-[[N-[1-(3-phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2- oxoethyl]amino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 148 bis 150ºC.
    • Beispiel 21 Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 172 bis 174ºC.
    • Beispiel 22
  • Cis-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2- oxoethyl amino]carbonyl]cyclopentancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 147 bis 148ºC.
    • Beispiel 23 Cis-2-[[N-[1-(3-phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2- oxoethyl]amino]carbonyl]cyclopentancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 122 bis 126ºC.
    • Beispiel 24 Cis-2-[[N-[2-benzyl-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]amino]carbonyl]cyclopentancarbonsäure
  • Elfenbeinfarbige Kristalle, Sm. 143 bis 146ºC.
    • Beispiel 25 Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- phenylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 151 bis 152ºC.
    • Beispiel 26 Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 172 bis 174ºC.
    • Beispiel 27 Cis-2-[[N-[1-methyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Elfenbeinfarbige Kristalle, Sm. 83 bis 84ºC.
    • Beispiel 28 Trans-2-[[N-[1-methyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 132 bis 134ºC.
    • Beispiel 29 Cis-2-[[N-[1-benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Viskoses Öl.
    • Beispiel 30 Trans-2-[[N-[1-benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Elfenbeinfarbige Kristalle, Sm. 144 bis 147ºC.
    • Beispiel 31 Trans-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Viskoses Öl.
    • Beispiel 32 Cis-2-[[N-[1-(3-phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 192ºC (Zersetzung (dec.))
    • Beispiel 33 Trans-2-[[N-[1-(3-phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]- N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 150 bis 155ºC.
    • Beispiel 34 Cis-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]cyclopentancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 150 bis 151ºC.
    • Beispiel 35 Trans-2-[[N-[1-benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl )-N-ethylamino]carboxyl]cyclohexancarbonsäure
  • Zwei Razemate:
  • Farblose Kristalle, Sm. 167 bis 169ºC Elfenbeinfarbige Kristalle, Sm. 96ºC (Zersetzung (dec.)).
    • Beispiel 36 Trans-2-[[N-[2-benzyl-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weißer Feststoff, Sm. 94ºC.
    • Beispiel 37 Cis-2-[[N-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Farblose Kristalle, Sm. 146 bis 148ºC.
    • Beispiel 38 Trans-2-[[N-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N-ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäuren
  • Farblose Kristalle, Sm. 148 bis 150ºC.
    • Beispiel 39 Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)-N-propylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Farblose Kristalle, Sm. 84 bis 86ºC.
    • Beispiel 40 Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-propylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Farblose Kristalle, Sm. 132 bis 133ºC.
    • Beispiel 41 Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-(2-propyl)amino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Farblose Kristalle, Sm. 131ºC.
    • Beispiel 42 Trans-2-[[N-[1-benzyl-2-(methoxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 100 bis 102ºC.
    • Beispiel 43 Cis-2-[[N-[2-(N'-hydroxy-N'-methylamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Weiße Kristalle, Sm. 144ºC.
    • Beispiel 44 Trans-2-[[N-[2-(N'-hydroxy-N'-methylamino)-2-oxoethyl]-N- ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Farblose Kristalle, Sm. 129ºC.
    • Beispiel 45 Trans-2-[[N-[3-(N'-methyl-N'-hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N- ethylamino]carbonyl]cyclohexancarbonsäure
  • Viskoses Öl.
  • Die ACE-inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bewertet, indem die Inhibierung der Hydrolyse des künstlichen Ippuril-Glycil-Glycin-Substrats (ippuril-glycil- glycine) durch das ACE, das in dem Rattenserum enthalten war, bestimmt wurde. Die IC 50 Werte wurden mittels Regressionsanalyse des linearen Teils der Log-Dosis/Prozent-Inhibierungskurve berechnet.
  • In der folgenden Tabelle sind die Werte von IC 50 (nM) und ED 50 i.v. einer Gruppe von Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentativ ist, angegeben.
  • Die dosisabhängige antihypertonische Aktivität von ausgewählten Verbindungen wurde nach intravenöser Zugabe zu einer anästhesierten ganglienblockierten Ratte berechnet. Die Inhibierung von Blutdruckzunahmen, die durch wiederholte i.v. Injektionen von Angiotensin I induziert wurden, wurde gemessen und die ED&sub5;&sub0;-Werte, die in der Tabelle angegeben sind, wurden zu dem Zeitpunkt der maximalen Wirksamkeit (1 Minute für alle getesteten Verbindungen) berechnet.
  • Die Halbwertszeiten (t1/2) der antihypertonischen Wirkung wurden ebenfalls berechnet und angegeben. Antihypertonische Aktivität ACE-Inhibierung IC&sub5;&sub0; (nM) ED&sub5;&sub0; i.v . mg Kg Captopril
  • Im Gegensatz hatte die Verbindung 4, wie jedes ACE-inhibierende Mittel, die Druckantwort auf Angiotensin II bis zu einer Dosis von 1 mg kg i.v nicht beeinflußt.
  • Wenn berücksichtigt wird, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr niedrige akute Toxizität mit LD50 höher als 1000 mg/Kg bei der intravenösen Zugabe zu Mäusen aufweisen, ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ausgezeichneter Weise für die therapeutische Verwendung geeignet sind, bei der Dosierungen der selben Größenordnung wie für Captopril vorgesehen sind. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen haben, bei gegebener Art der therapeutischen Verwendung, vorzugsweise eine Form, die oral zugegeben werden kann (Tabletten, Kapseln usw.); sie enthalten als aktiven Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zusammen mit herkömmlichen Trägern und Arzneistoffträgern.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Formen wird mit Standardtechniken durchgeführt.

Claims (26)

1. Amide von Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäuren mit nachsehender Formel:
A repräsentiert dabei:
R¹ repräsentiert: -H, -CH&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;,
R² repräsentiert: -H, -CH&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;, -OH&sub2;CH&sub2;-CH&sub3;, -CH&sub2;-CR(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;, -C&sub6;H&sub5;,
R³ repräsentiert: -H, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, - -CH&sub3;, - -C&sub6;H&sub5;
R&sup5; repräsentiert: -H, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;, -H -O- -Z
Y = -H, -CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;
Z = -H, -CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub3;, CH(C&sub2;H&sub5;)&sub2;,
R&sup4; = R&sup5; = - -Z
m ist 0 oder 1 und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3.
2. Amid einer Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure nach Anspruch 1, dargestellt durch:
Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[2-(2-benzyl-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]amino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-phenylaimino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbo nyl]-cyclopentancarbonsäure,
Trans-(1R,2R)-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
CiS-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-(1S, 2R)-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-benzyl-2-(methoxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-(N'-hydroxy-N'-methylamino)-2-oxoethyl]-N- ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Methyl-cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarboxylat,
Trans-2-[[N-[2-(acetyloxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[2-(N'-acetoxy-N'-acetylamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Acetoxymethyl-cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]-cyclohexancarboxylat,
Methyl-cis-2-[[N-[2-(acetoxymethyloxy)amino-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]-cyclohexancarboxylat,
CiS-2-[[N-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]amino]carbonyl]-cyclo hexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure, Cis-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-(3-Phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethy]amino]carbonyl]-cyclopentancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-(3-phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]carbonyl]-cyclopentancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[2-benzyl-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]amino]carbonyl]-cyclopentancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-phenylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-methyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[1-methyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[1-benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N- [1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-(3-phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[1-(3-Phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]- N-methylaminoicarbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[1-(2-phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N- methylamino]carbonyl]-cyclopentancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[1-benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-benzy1-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N- ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N-ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N-ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-propylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-propylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-(2-propyl)amino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[1-benzyl-2-(methoxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Cis-2-[[N-[2-(N'hydroxy-N'-methylamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[2-(N'-hydroxy-N'-methylamino)-2-oxoethyl]-N-methylethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure,
Trans-2-[[N-[3-(N'-methyl-N'-hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N- ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsaure
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die nachstehenden Schritte umfasst:
(i) Kondensation eines Aminoderivats, das eine Hydroxamgruppe enthält, mit der Formel:
wobei R¹, R² und in die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und R&sup6; H oder eine Schutzgruppe darstellt, mit einer Cyclomethylen-1,2-Carbonsäure mit der Formel:
wobei n die bereits in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, oder einem Derivat davon und
(ii) Entfernung der Schutzgruppe R&sup6;, falls sie sich von H unterscheidet, von dem aus der Kondensation resultierenden Amidoderivat.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe R&sup6; H oder eine Schutzgruppe, ausgewählt aus -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5; und -C&sub6;H&sub5;, darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation mit einem Anhydrid der gewünschten Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure ausgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation mit der Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsmittel Ethyl-N'-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid ist.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung der Schutzgruppe mittels katalytischer Hydrierung durchgeführt wird, wenn R&sup6; - Benzyl.
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser, aliphatischen Alkoholen und chlorierten aliphatischen Lösungs mitteln, bei einer Temperatur zwischen -5 ºC und 60 ºC durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle von Wasser als Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur zwischen -5 ºC und Raumtemperatur liegt.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die chlorierten aliphatischen Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethanen ausgewählt sind.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung in einem ailphatischen Alkohol, mit Wasserstoff, bei Raumtemperatur und unter Druck, in Gegenwart eines Standard-Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einer wäßrigen alkalischen Umgebung bei einer Temperatur von nicht höher als 40 ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt wird, wenn R&sup6; = H.
14. Verfahren zur Herstellung dem Verbindungen der Formel (I) von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die nach stehenden Schritte umfaßt:
(i) Kondensation eines Aminoesters der Formel:
wobei R¹, R² und in die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Cyclomethylen-1,2-Dicarbonsäure mit der Formel:
wobei n die bereits angegebene Bedeutung aufweist, oder einem Derivat davon, und
(ii) Umsetzung des resultierenden Amidoderivats mit Hydroxylamin oder N-Alkylhydroxylamin, wobei das Alkyl aus Methyl oder Ethyl besteht, unter Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel (I).
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation unter den Bedingungen der jeweiligen Ansprüche 5, 6, 7, 9, 10 und 11 durchgeführt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Hydroxylamin oder N-Alkylhydroxylamin in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser, Alkoholen und ihren Mischungen, und bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei m=1, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclomethylen-1,2 dicarbonsäure oder ihr Anhydrid min Amino-Hydroxamsäure kondensiert wird, wobei die Kondensation in einer wäßrigen alkalischen Umgebung, bei einer Temperatur von nicht höher als 40 ºC durchgeführt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) von Anspruch , dadurch gekennzeichnet, daß es die nachstehenden Schritte umfaßt:
(i) Kondensation eines Alkylaminoesters einer Cyclomethylen 1,2-dicarbonsäure mit der Formel:
wobei R&sub7; -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5; darstellt und n eine ganze Zahl-von 0 bis 3 ist, mit einem Aminohydroxamderivat mit der Formel:
wobei R&sub1;, R&sub2; und m die vorstehend gegebenen Bedeutungen aufweisen, und
(ii) Behandlung des resultierenden Amidoesters
(a) mittels katalytischer Hydrierung unter Entfernung der Benzylgruppe, wenn eine Verbindung der Formel (I) erwünscht ist, in der R&sup5;= Methyl, Ethyl,
(b) mittels alkalischer Hydrolyse und darauffolgender katalytischer Hydrierung, wenn Verbindungen der Formel (I) erwünscht sind, in dene R³ = R&sup4; = R&sup5; = H.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensationsschritt (i) gemäß den Ansprüchen 4, 6, 7, 9, 10 und 11 ausgeführt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung des Schritts (ii) gemäß dem Anspruch 12 durchgeführt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen, umfassend Raumtemperatur und Wasser als Lösungsmittel, durchgeführt wird.
23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) von Anspruch 1, wobei R³ und/oder R&sup4; die Gruppe
darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminohydroxamsäure der Formel:
wobei R¹, R², in und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, min einem Anhydrid der Formel:
wobei Z die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in Gegenwart katalytischer Mengen an 4-N,N'-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur von kleiner als 20 ºC durchgeführt wird.
24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) von Anspruch 1, wobei
und wobei Z und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amidoester der Formel:
mit einem Acyloxymethylhalogenid umgesetzt und die resul tierende Verbindung katalytisch hydriert wird.
25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) von Anspruch 1, wobei
und wobei Y und Z die angegebenen Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
wobei R¹, R², m, n und R&sup6; die vorstehend angegebenen Bedeu tungen aufweisen, mit einem Acyloxymethylhalogenid umgesetzt und von dem resultierenden, an der Hydroxamgruppe O-acylierten Zwischenprodukt die Schutzgruppe entfernt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Acyloxymethylhalogenid bei einer Temperatur von niedriger als 20 ºC durchgeführt wird, zumindestens zu Beginn in einer wasserfreien Umgebung und unter Stickstoff.
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