DE2555685A1 - Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents

Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

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DE2555685A1
DE2555685A1 DE19752555685 DE2555685A DE2555685A1 DE 2555685 A1 DE2555685 A1 DE 2555685A1 DE 19752555685 DE19752555685 DE 19752555685 DE 2555685 A DE2555685 A DE 2555685A DE 2555685 A1 DE2555685 A1 DE 2555685A1
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anilide
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acid
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Guenther Dr Heubach
Klaus-Dieter Dr Kampe
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

  • Neue Cyanessigsäureanilid-Derivate, Verfahren zur ihrer Her-
  • stellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel Gegenstand der Erfindung sind neue Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 - 3 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder. Aethoxygruppe, die durch 1 - 4 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann; oder eine Methyl oder Aethylmercaptogruppe, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Aethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe und 2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe, bedeuten, und wobei R1 und R2 zusammen die-O-CH2-0-Gruppierung bedeuten können, sowie deren physiologisch' verträgliche Salze.
  • Bevorzugt bedeuten die Reste R¹ ein Halogenatom, eine Methyl-, Aethyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Aethoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4-Fluoratome substituierte Aethoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom, sowie R¹ und R² zusammen einen in 3,4-Stellung stehende -Q-CH2-O-Gruppierung.
  • Besonders bevorzugt bedeuten die Reste R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluromethyl- oder Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe R3 ein Wasserstoffatom, sowie R1 und R2 zusammen eine in 3 , 4-Stellung stehende -0-CH2-O-Gruppierung.
  • Als Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommenAkali-Salze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze, Ammoniumsalze, Erdalkalisalze wie Magnesium-, aalcium-oder Zinksalze, Eisen-Salze sowie Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkylammoniumhydroxiden in Betracht.
  • Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium-, oder Calcium-Salze sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, .Triäthylamin, N-Aethylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexylamin oder Diäthanolamin.
  • Als erfindungsgemäßa Verbindungen seien außer den in den Herstellungsbeispielen aufgeführtn beispielsweise folgende genannt: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-3-brom-, -3-fluor-, -3-jod--3-(1',1',2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluoräthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy-, -4-chlor-, -4-fluor-, -3,4-dichlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-,-3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-dioxymethylen-, -3-äthoxy-, 3, 5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methylthio-und -4-äthylthio -anilid), Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-aniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a1) ein Cyanessigsäureanilid der Formel in der R1, R2 und R3 die vorstehend bei den FormelnIa und Ib angegebene Bedeutung haben, mit einem Orthoessigsäureester der Formel CH3-C(OR4)3 III in der 4 R einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, vorteilhaft unter Zusatz katalytischer Mengen von Lewis-Säuren und gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen +200 und +1800C zu einem Alkoxyäthylidencyanessigsäureanilid der Formel in der R1 - z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und anschließend das isolierte Alkoxyäthyliden-cyangsäureanilid der Formel IV in alkalischen wäßrigen Lösungen, gegebenenfalls unter Mitverwendung von mit Wasser ganz oder teilweise mischbaren organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen-300 und +150°C, hydrolysiert.
  • Bei der Umsetzung der Cyanessigsäureanilide der Formel II mit einem Orthoessigsäureester der Formel III liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise zwischen +600 und +150°C, insbesondere zwischen +850 und +1400C. Bei diesem Verfahrensschritt kann man gegebenenfalls gebildete niedrigsiedende Verbindungen zumindest teilweise aus der Reaktionsmischung abdestillieren.
  • Arbeitet man demgemäß bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, so kann die Reaktionstemperatur während der Reaktion variieren, insbesondere steigen, abhängig davon, ob bzw.
  • in welchen Mengen während der Reaktion gebildete niedrigsiedende Stoffe abdestilliert werden.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion bei Normaldruck durchgeführt, doch kann sie natürlich auch bei niederen oder hören z.B.
  • beim autogenen Druck der Reaktionsmischung im geschlossenen Gefäß, verlaufen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 12 Stunden.
  • Eine Variante a2) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man das wie unter a1)beschrieben hergestellte Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV, zweckmäßig unter Mitverwendung eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen -40° und +I60oC, mit einem sekundären Amin der Formel in der R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen eine. Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine -C2CH2-O-CH2CH2- -oder -Gruppierung, in der R7 die Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder einer Benzylgruppe hat, bedeuten, umsetzt und das dabei gebildete Dialkylaminoäthyliden-byanessigsäureanilid-Derivat der Formel in der Rl - R3 die vorstehend angegebenen und 2 und R 6 die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, unter sauren oder alkalischen Bedingungen, gegebenenfalls unter Verwendung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels hydrolysiert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren a) verläuft nach folgendem Schema: *) vgl. J.-Org. Chemistry Vol. 35, 2849 (1970) insbes. Seite 2852, z - E - Nomenklatur Als Orthoessigsäureester der allgemeinen Formel III werden bevorzugt der Methyl- oder Äthylester verwendet.
  • Unter der Bezeichnung Lewis-Säuren sind wasserfreie Salze der Elemente Bor, Aluminium, Zink, Cadmium, Quecksilber, Thallium, Titan, Zirkonium, Zinn, Blei, Phosphor, Arsen, Antimon, Eisen, Cobalt und Nickel zu verstehen.
  • Sofern Lewis-Säuren als Katalysatoren bei der erfindungsgemäßen Herstellung von Verbindungen der Formel IV verwendet werden, werden bevorzugt folgende Salze eingesetzt: Bortrifluorid, Bortrichlorid, AlCl3, ZnC12, ZnBr2, ZnJ2, Zn(CH3CO2)2, Zn2P207, ZnSO4, HgC12, Hg(CH3CO2)2, HgSO4, TiCl4, SnCl4, PCl3, POCL3, PCl5, SbBr3, SbCl5, SbOCl, (SbO)2SC4, FeSO4 oder Fe2(S04)3. Die Katalysatoren können in Mengen von 0,005-5 Mol oder mehr, bezogen auf die Verbindungen II, angewendet werden. *) SbCl3 **) FeCl3 Sofern die Reaktion unter Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt wird, können als solche Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Aether und Nitrile verwendet werden, sofern diese Verbindungen unter den Reaktionsbedingungen inert sind, d.h. keine zusätzlichen funktionellen Gruppen enthalten, die zu Nebenreaktionen führen können.
  • Als Beispiele seien genannt: Petroläther, n-Hexan, Toluol2 Xylole, Benzol, 1,2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- und Diglykoldimethyläther und/oder Acetonitril.
  • Bevorzugt wird die Umsetzung der Anilide II mit Verbindungen der Formel III ohne Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt.
  • Bei der Reaktion der Cyanacetanilide der allgemeinen Formel IX mit einem Orthoessigsäureester der Formel III in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen . Fettsäure, beispielsweise in Gegenwart von Acetanhydrid, können die Reaktionsbedingungen und die Mengenverhältnisse,, in denen die Reaktionspartner und gegebenenfalls die Katalysatoren angewandt werden, stark variieren. Das bedeutet, daß die Cyanacetanilade der Formel II in einem Überschuß bis zu 35 56, die Ortho-.essig säureester der Formel III in einem Überschuß, beispielsweise bis 200 O/o oder mehr, zweckmäßig 20 bis 100 56, jeweils bezogen auf die andere Reaktionskomponente, aber auch in stöchiometrischem Verhältnis eingesetzt werden können. Ähnliches gilt für die einzusetzende Menge an Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise Acetanhydrid. Vorteilhaft wird das Carbonsäureanhydrid in einem stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise von 20 bis 170 56, bezogen auf die größere der beiden Komponenten, das Anilid der Formel II oder den Orthoester der Formel III, verwendet. Außerdem müssen der Orthoessigsäureester und das Carbonsäureanhydrid zu Beginn der Reaktion nicht auf einmal eingesetzt werden, vielmehr können diese Reaktionskomponenten in unterschiedlichen Geschwindigkeiten im Verlauf der Reaktion portionsweise oder kontinuierlich dem Reaktionsansatz zugeführt werden. Weiterhin kann man während der Reaktion ebenfalls portionsweise oder laufend unterschiedliche Anteile entstehender leicht flüchtiger Anteile bei Normal-, Über- oder Unterdruck abdestillieren. Mit dieser Maßnahme läßt sich die Reaktionstemperatur in gevGnschter Weise beeinflussen.
  • Die Isolierung der gebildeten Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel IV kann in verschiedener Weise erfolgen. Sofern sie direkt als kristalline Verbindungen bei der Umsetzung anfallen, werden sie isoliert und, falls erforderlich, durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Aether, Isopropyläther, Benzol, Toluol, Aethylacetat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Säulenchromatographie gereinigt. Im wesentlichen handelt es sich bei der Reinigung um eine Abtrennung von unumgesetztem Ausgangs-Cyanacetanilid, das häufig in unterschiedlichen Anteilen zusammen mit dem Reaktionsprodukt kristallin anfällt.
  • Liegen nach der Umsetzung keine kristallinen Stoffe vor, dann können die Reaktionsprodukte z.B. nach Abtrennung leicht siedender Anteile durch Destillation sowie von in unpolaren Lösungsmitteln, wie gesättigten acyclischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffen, z.B. n-Hexan, Cyclohexan leicht löslichen Anteilen durch Waschen mit diesen, mit Hilfe geeigneter Lösungsmittel wie beispielsweise Aether, Isopropyläther, Benzol, Toluol Aethylac etat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff zur Kristallisation gebracht und gegebenenfallsin üblicher Weise weiter gereinigt werden.
  • Die bei der Umsetzung gebildeten neuen Alkoxyäthyliden-cyanacetanilide der allgemeinen Formel IV fallen in Abhängigkeit von den Reaktionsbdingngen und den Resten R1 - R4 als E/Z-Stereoisomerenmischung, wobei das Verhältnis der Stereoisomeren sehr verschieden sein kann, oder mitunter als reine E-oder Z-Form an. Aus den Stereoisomerenmischungen können eines der oder beide Stereoisomeren durch Trennen des Gemisches mittels herkömmlicher Maßnahmen wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie relativ leicht in reiner Form gewonnen werden.
  • Beispiele für Alkoxyäthyliden-cyanacetanilide der Formel IV, die erfindungsgemäß als Zwischenprodukte bzw. als direkte Vorstufen der Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide der Formel Ia bzw. Ib hergestellt werden können, sind folgende: Aethoxythyliden -cyanacet-(3-trifluormethyl-, -3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, -4-brom-, -3,4-dichlor-, -3,4-dioxymethylen-, -2-methyl-3-chlor-, -2-methyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -4-chlor-, -3,5-dichlor-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -4-chlor-2-trifluormethyl-, -2, 4-dichlor-, -2-äthoxy-, -3- (tetrafliioräthoxy)-, -3-(1,1,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-, -3-methylthio-, -3-chlor-4-methyl- und -3, 4-dimethoxy-anllid).
  • Die Hydrolyse der alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel IV zu den entsprechenden pinolen der Formel Ia bzw. deren tautomerer Ketoform Ib kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen innerhalb eines breiten Temperaturbereichs in homogenen oder heterogenen Systemen ausgeführt werden. Die Hydrolysebedingungen können in Bezug auf die Konzentration der verwendeten Säuren oder Alkalien sowie bezüglich der Zusammensetzung des Reaktionsmediums innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden. Man kann in Wasser allein oder unter Zusatz unterschiedlicher Mengen von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln arbeiten. Als Beispiele für solche Lösungsrnitt el seien genannt: (C1-C3)-Alkanole und Alkandiole, Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Acetonitril, Glykolmonomethyl-oder -äthyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und/oder (C3-C4)-Ketone.
  • Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen, wobei, wie bekannt ist, Reaktionszeiten im umgekehrten Verhältnis zur Reaktionstemperatur stehen, d.1i. bei höheren Temperaturen benötigt man kürzere Reaktionszeiten.
  • Weiterhin kann die Hydrolyse auch in einem 2- oder 3-Phasensystem ausgeführt werden. Im Fall eines 3-Phasensystems handelt es sich in der Regel darum, daß entweder das zu hydrolysierende Cyanacetanilid-Derivat der Formel IV oder das Hydrolyseprodukt der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib oder beide Stoffe als feste Phase vorliegen. Es ist somit möglich, daß im Hydrolyseansatz ständig eine feste Phase vorhanden ist, die bei Beginn aus einer Verbindung der Formel IV und an Ende der Reaktion aus reinem Hydrolyseprodukt der Formel Ia bzw. Ib oder aus einem Gemisch von Ausgangsstoff und Hydrolyseprodukt bestehen kann.
  • Die alkalische Hydrolyse wird bevorzugt im wäßrigen Medium, gegebenenfalls unter Mitverwendung von oben genannten Lösungsmitteln bei einer Alkalikonzentration von 0,2 bis 8 N bei einer Temperatur zwischen 200 und 1000C ausgeführt. Als Alkalien werden vorzugsweise Natron- oder Kali lauge oder Natrium-oder Kaliumkarbonat-Lösungen verwendet. Die Alkalien werden in mindestens äquimolaren Mengen, bevorzugt in einem 20 zeigen oder größeren Überschuß verwendet.
  • Bei dieser Ausführung der Hydrolyse befinden sich die Hydrolyseprodukte ganz oder teilweise als Natrium- bzw. Kaliumsalz in Lösung. Bei Ansäuern wird das entsprechende Hydroxyäth--.yliden .-cyanacetanilid der Formel Ia bzw. die tautomere Form Ib in meist kristalliner Form ausgefällt.
  • Die saure Hydrolyse wird bevorzugt im wäßrigen Medium unter Mitverwendung von oben näher bezeichneten mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln bei einer Säurekonzentration von 1N bis 12 N bei einer Temperatur zwischen 20° und 100°C ausgeführt.
  • Als Lösungsmittel, die hierbei vorteilhaft zugesetzt werden, kommen <c1 -C3)-Älkanole Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Glykolmonomethyläther, Aceton und/oder Acetonitril in Frage Die bei der Hydrolyse gebildeten Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib fallen entweder direkt oder nach teilweisem oder vollständigem Abdampfen des als Lösungsvermittler benutzten organischen Lösungsmittels kr) n aus.
  • Bea der erfindungsgemäßen Variante a2) des Verfahrens, ober die Alkoxyäthyliden-dyanessigäsureanilide der Formel IV zunächst durch Einwirken eines sekundären Amins in eine Verbindung der Formel VI überführt werden, wird bevorzugt in Gegenwart von neutralen organischen Losungsmitteln.bei einer Temperatur zwischen 200 und 100°C gearbeitet. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthan, Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran, (C1-C3)-Alkanole, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthy len und/oder Acetonitril in Frage. Die Reaktionszeiten betragen bis zu 8 Stunden.
  • Die Hydrolyse der Dialkylaminoäthyliden -cyanessigsäureanilid-Derivate der Formel VI kann wiederum im sauren oder alkalischen Bereich vorgenommen werden. Bezüglich der Mitverwendung von organischen mit Wasser ganz oder teilweise mischbaren Lösungsmitteln gilt das gleiche wie bei der Hydrolyse der Enoläther der Formel IV. Die Reaktionsbedingungen können in Bezug auf Zusammensetzung des Reaktionsmediums, Säure- bzw. Basenkonzentration und Temperatur stark variieren, die Reaktionszeiten, die bis zu 8 Stunden betragen können, hängen sehr von den Reaktionsbedingungen ab. Bei der sauren Hydrolyse, die bei dieser Verfahrensstufe im allgemeinen bevorzugt wird, wird vorzugsweise mit Säurekonzentrationen von n/100 bis 6N bei einer Temperatur zwischen 0° und 700C gearbeitet. Dabei erhält man die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib. Die alkalische Hydrolyse wird mit Alkalilaugen oder Alkalicarbonatlösungen eines Gehalts von 0,2 N bis 8 N durchgeführt, wobei nach der Reaktion die Alkalisalze der Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib ganz oder teilweise gelöst vorliegen. Durch Ansäuern erhält man aus den Salzen die kristallinen, sauren Hydroxythyliden-cyanacetanilide der Formel Ia bzw. Ib. Bei der alkalischen Hydrolyse der Verbindungen IV bzw. VI arbeitet man mit mindestens äquimolaren Mengen Alkali. Bevorzugt werden Überschüsse von 30 bis 500 0,0,, insbesondere 100 bis 300 56, oder mehr angewendet.
  • Als Beispiele für Dialkylaminoäthyliden --cyanessigsäureanllid-Derivate der Formel VI, die erfindungsgemäß als Zwischenprodukte bzw. als direkte Vorstufender Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide Ia bzw. Ib hergestellt werden können, werden folgende genannt: (1-Dimethylamino-, 1-Diäthylamino-, 1-Dipropylamino-, 1-Dibutylamino-, 1-Pyrrolidino-, 1-Piperidino-, 1-Morpholino-, 1-N-Methyl-piperazino-äthyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-, -3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, *-3,4-dichlor-, -3,4-dio:ymethylen-, -2-methyl-3-chlor-, -2-methyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -4-chlor-, -3, 5-dichlor-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -4-chlor-2-trifluormethyl-, -2,4-dichlor-, -2-äthoxy-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -3-(1,1,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-, -3-methylthio-, -3-chlor-4 -methyl-und -3, 4dimethoxy-anllid)' Daruberhinaus können auch andere (1-Dialkylaminoäthyliden)-cyanessigsäureanilide nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.
  • Überraschend bei dieser Variante des Verfahrens ist die leichte Hydrolysierbarkeit der substituierten (1-Dialkylsminoäthyliden cyanessigsäureanilide der Formel VI unter sauren Bedingungent Die Verbindungen der Formel VI werden unter schwach sauren Bedingungen bei einem pH-Wert, der über O liegt, sehr viel schneller hydrolysiert als die Enoläther der Formel IV. Aufgrund dessen kann diese Variante des Verfahrens vorteilhaft dann zur Herstellung von'Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib herangezogen werden, wenn diese säure- oder alkaliempfindllche Substitienten enthalten, insbesondere wenn man bei der alkalischen Hydrolyse mit der Veränderung von Substituenten rechnen muß.
  • Weiterhin ist überraschend, daß die Verbindungen der Formel IV alkalisch wesentlich schneller hydrolysiert werden als unter sauren Bedingungen obwohl doch von Enoläthern, Um diese Verbindungsklasse handelt es sich bei. den Verbindungen der Formel IV, allgemein bekannt ist, daß sie in Gegenwart von Wasser unter sauren Bedingungen sehr leicht gespalten werden.
  • Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Cyanacetanilide der Formel II können nach den in der Brit. Patentschrift 930.808 (Americ. Cyanamid Co.) beschriebenen Verfahren und die Orthoessig.säureester der Formel III nach literaturbekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl-Müller, Methoden der Organischen emie, IV. Aufl. Stuttgart 1965, Bd. 6, Teil 3, St 295) hergestellt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren b) zur Herstellung yon Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Dialkylaminoäthyliden-essigsäureanilid der Formel in der R5 und R6, die gleich oder verschieden, vorzugsweise gleich sein können, jeweils einen (C1-C4)-Alkylrest oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen bedeuten und R , R und R3 die zu Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines gegen ber des Reaktanden inerten, aprotischen Lösungsmittels zunächst bei einer Temperatur zwischen -70° und +50°C mit Chlor-oder Fluorsulfonylisocyanat und anschließend mit einem tertiären Amin der Formel in der R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit einer Gesamtkohlenstoffzahl zwischen 3 und 12 bedeuten, und wobei zwei dieser Reste zusammen eine Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen bedeuten können und/oder einem N,N-Dimethyl- und/oder -Diäthylanid einer niederen (C1-C4)-Carbonsäure und/oder N-Nethyl- undZoder N-Aethyl-2-pyrrolidon bei einer Temperatur zwischen -30° und +253C umsetzt und anschließend die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Abdampfen des Lösungsmittels schwach alkalisch stellt, vorzugsweise mit einem Ub--erscfrß an verdünnter wäßriger Alkali-bikarbonatlösungß und danach aus der lipophilen rnase das Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel VI durch istallisation oder mittels Säulenchromatographie isoliert und in bereits beschriebener Weise zur Verbindung der Formel I So können die nach diesem Verfahren hergestellten (1-Dialkylaminoäthyliden)-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel VI, die als Z- und/oder E-Form vorliegen, nach den bei dem zuerst beschriebenen Verfahren angegebenen Methoden durch saure oder alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib überführt werden: Als inerte aprotische Lösungsmittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder 1,2-DicElloräthan in Frage.
  • Bevorzugt werden als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren substituierte Anilide der Formel VII verwendet, bei denen R5 und R6 eine Methyl- oder Aethylgruppe oder zusammen einen Tetra-oder Pentamethylenrest bedeuten und Rh, , R2 und R3 die bei der *) Die Wellenlinie als Bindung bedeutet, daß die Z- und/oder die E-Form vorliegen können Formel Ia bzw. Ib angegebenen besonders bevorzugten Bedeutungen haben. Als Sulfonylisocyanat wird vorwiegend Chlorsulfonylisocyanat als tertiäre Amine der Formel VIII werden bevorzugt Triäthyl-, Tripropyl- und/oder Tributylamin und/oder N-Methylpiperidin und als Carbonamide N,N-Dimethyl-formamid oder -acetamid verwendet.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens-b) besteht darin, daß man bei einer Temperatur zwischen -400 und -50C jeweils verdünnte Lösungen eines Anilids der allgemeinen Formel VII und des Chlorsulfonylisocyanats in CH2Cl2, CHCl3 und/oder ClCH2CH2Cl in äquimolaren Mengen gleichmäßig zusammenfließen läßt.
  • Die Verdünnung solcher Lösungen beträgt im Falle des Anilids etwa 12 - 33 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Gew.-Teil Anilid, im Fall des Isocyanats etwa 10 - 20 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Teil Isocyanat.
  • Zur Vervollständigung der Reaktion kann man die Mischung anschließend noch 0,25 - 2 Stunden bei -100 bis +100C halten.
  • Danach wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen -25° und +i00Cgleichzeitig oder nacheinander Dimethylform- oder Dimethylacetamid und/oder eines der oben genannten tertiären Amine, gegebenenfalls verdünnt mit einem der oben genannten Chloralkane, zugegeben, wobei.die Summe aus Carbonamid und tertiären Aminen vorzugsweise etwa 2 - 4 Mol pro Mol Chlorsulfonylisocyanat beträgt. Die Reaktionsiösung wird anschließend im teilweise oder vollständig eingedampften Zustand mit einer verdünnten wäßrigen Natrium- oder Kaliumbikarbonatlösung, die 1 - 2,5 Aequivalente Bikarbonat pro Mol Chlorsulfonylisocyanat enthält, vermischt. Die ungelösten lipophilen Anteile werden mit CH2Cl2, CHCl3 und/oder Aether extrahiert. Der Extraktrückstand wird gewöhnlich an einer Kieselgel-Säule chromatographiert, wobei man aus den Eluaten die kristallinen Cyanessigsäureanilid -Derivate der Formel VI erhält.
  • Die als Ausgangsstoffe benötigten (1-Dialkylaminoäthyliden)-cyanessigsäureanilid -Derivate der Formel VII können nach bekannten Methoden beispielsweise ausgehend von den entsprechenden Acetessigsäureanilide durch Einwirkung von sekundären Aminen hergestellt werden (vgl. hierzu z.B. Ber. dtsch. chem.
  • Ges. 25 (1892), 776; Deutsche Patentschrift 967.642).
  • Chlor- und Fluorsulfonylisocyanat sind nach bekannten Verfahren (vgl. Graf, Angel Chem. 80 (1968), 179) herstellbar.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren c) zur Herstellung von substituierten Cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cyanaceton der Formel IX zweckmäßig in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und in Gegenwart von basischen Verbindungen bei einer Temperatur zwischen -70° und +140°C mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 die bei den Formeln Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben,umsetzt und gegebenenfalls anschließend durch Zusatz einer äquivalenten Menge oder eines Überschusses einer Mineral- und/oder einer starken organischen Säure die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib aus den bei der Reaktion entstandenen Salzen freisetzt.
  • Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 00 und 110°C, insbesondere zwischen 100 und 85°C, ausgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Isooctan Petroläther, Benzol, Toluol, Xylole und Dlathyläther, Isopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dichloräthan, Tetrachloräthylen und, falls tertiäre Amine als Basen verwendet werden, auch niedere Polychloralkane wie Methylenchlorid, Chloroform und/oder Tetrachlorkohlenstoff in Frage.
  • Als basische Verbindungen, die vorteilhaft in äquimolaren Mengen oder in einem bis zu 20 zeigen Überschuß angewandt werden, können beispielsweise tertiäre Amine, Alkalialkoholate von niederen Alkoholen, Natriumhydrid, Alkalihydroxiceoder Alkali- sowie Erdalkalikarbonate verwendet werden. Bevorzugt werden tert. Amine, Natrium- oder Kaliumalkoholate oder Natriumhydrid verwendet.
  • Nach der Umsetzung liegen die gebildeten Verbindungen Ia bzw.
  • Ib in Form von Salzen vor, aus denen vorteilhaft in Gegenwart von Wasser durch Zusatz einer äquivalenten Menge oder eines geringen Überschusses einer Säure, bevorzugt einer Mineralsäure, die sauren Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib freigesetzt werden, die dann hUfig~bereits in kristalliner Form anfallen und durch Abfiltrieren isoliert werden können. Mitunter ist es vorteilhaft, bei diesem Verfahrensschritt ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel - bevorzugt sind hierzu niedere Alkohole, 1.2-Dimethoxyäthan und/oder Acetonitril geeignet -mitzuverwenden, da durch diese Maßnahme YerunreiniFxlngen ln Lösung gehalten werden und die Cyanessigsäureanilid-Derivate der Formel Ia bzw. Ib in besser filtrierbarer Form anfallen.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete Cyanaceton kann nach dem von Dahn und Hauth Helv. Chim. Acta 47, 1424 (1964) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Wie dort und in einigen anderen Publikationen (vgl. Beilsteins Handbuch d organ. Chemie IY. Aufl.
  • Bd. 3, 5 g) beschrieben, polymerisiert das Cyanaceton sehr leicht, insbesondere unter alkalischen und sauren Bedingungen.
  • Es ist jedoch für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erforderlich, das Cyanaceton in reiner Form zu isolieren. Da nach erfolgter Umsetzung mit Isocyanaten der Formel X Nebenprodukte leicht abtrennbar sind, kann das zu verwendende Cyanaceton in dem Zustand als Ausgangsstoff eingesetzt werden, wie es beisprelswrese bei der sauren Spaltung des 2-Cyneacetessigsäure-tert.-butylesters anfällt. Wird für diese Spaltung z.B. Toluolsulfonsäure als Katalysator verwendet (vgl. Helv. chim. Acta 47, 1424 (1964), so ist die Entfernung dieser Säure vor der Umsetzung mit Isocyanat nicht notwendig. Die durch Ansäuern aus ihren Salzen freigesetzten Cyanessigsäureanilid-Derivate der allgemeinen Formel Ia bzw.
  • Ib kristallisieren im allgemeinen so gut, daß sie leicht von Begleitstoffen abgetrennt werden können.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren d)zur Herstellung von (1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureaniliden der allgemeinen Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel II, in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, zweckmäßig unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur zwischen -80°C und +2000C mit einem Essigsäurehalogenid der Formel XI, in der X Chlor oder Brom bedeutet und n=1 ist, oder mit Essigsäureanhydrid (Formel XI, X=Sauerstoff und n=2) oder mit einem Essigsäureester der Formel XII, in der R11 eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Chloratome oder Nitrogruppen oder durch eine Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder mit Keten umsetzt.
  • Als Essigsäureester der Formel XII sind zur Acetylierung der Anilide der Formel II nach dem erfingunsgemäßen Verfahren Essigsäuremethyl- oder~hylester verwendbar; außerdem können beispielsweise auch der Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- oder Benzylester der Essigsäure verwendet werden.
  • Bevorzugt werden der Methyl-, thyl- oder Phenylester der Essigsäure verwendet.
  • Als basische Verbindungen können hierbei erfindungsgemäß beispielsweise Alkali- oder Erdalkali-Hydride, Natrium- oderKzliumalkoholate von niederen Alkoholen, Alkaliamide, Natrium-oder Kalium-Carbonat oder -Bikarbonat, Alkalihydroxide, Lithiumbutyl und/oder tertiäre Amine verwendet werden.
  • Bevorzugt werden Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat, Natrium-methylat oder-äthylat und/oder Natrium- oder Kaliumcarbonat als basische Verbindungen verwendet. Die basischen Verbindungen werden zweckmäßig in Mengen von 1 - 4 Äquivalenten, vorzugsweise 1.1 - 3.3 Äquivalenten, bezogen auf ein Cyanacetanilid der Formel II angewandt.
  • Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Umsetzung unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln ausgeführt.
  • Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmlttel fur das erfindungsgemäBe Verfahren kommen alle bekannt gegenüber den jeweiligen Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, Mono- oder Dichlorbenzole, Nitrobenzol, Anisol, Dimethoxyäthan, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Tetrachloräthylen, Aceton, niedere Alkohole, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstofî, 1.2-Dichloräthan oder Dimethylformamid in Betracht. Ferner können auch Essigsäureester als Verdünnungsmittel dienen. Sofern die Acetyl lierung mit einem Essigsäureester durchgeführt wird, kann dieser natürlich im Überschuß gleichzeitig als Verdünnungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind 1.2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Acetonitril, Anisol, Toluol, Chlor- und Dichlorbenzol, Aceton, tert. Butanol und Chloroform, wobei die Wahl des gegebenenfalls bei der erfindungsgemäßen Reaktion mitzuverwendenden Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels von der verwendeten basischen Verbindung beeinflußt wird. Das bedeutet, daß bei Anwendung von starken Basen, wie Hydriden, Alkaliamiden, Lithiumbutyl oder Kaliurn-tert.-butylat beispielsweise zweckmäßig keine protischen Lösungsmittel oder Halogenalkane verwendet werden, daß letztere jedoch bei Anwendung einer schwacher basischen Verbindung wie Kaliumcarbonat oder bei Verwendung von Alkoholaten ohne weiteres verwendet werden können Gemäß dem Verfahren der Erfindung können die oben genannten Acetylierungsmittel in Mengen bis zu 4 Äquivalenten, bezogen auf ein Cyanacetanilid der Formel II angewandt werden, eine Ausnahme hierzu stellen die Fälle dar, in denen-mitEssigsäureestern acyliert wird, wenn diese gleichzeitig als Lösungs- Dzw, Verdünnungsmittel dienen. In solchen Fällen werden die Ester in einem bis zu 50fachen äquimolaren Überschuß verwendet Bevorzugt werden 1 - 2 Äquivalente eines der obigen Acetylierungsmittel, bezogen auf ein Cyanacetanilid, angewandt.
  • Bei dieser Umsetzung fallen die gebildeten (1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilide der Formel I in Form ihrer Salze an.
  • Gewöhnlich werden daraus die sauren Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Weise isoliert, daß man, gegebenenfalls nach Abdampfen der mitverwandten Lösungsmittel, das Reaktionsprodukt mit Wasser undfoder verdünnten wässrigen Alkalien und/oder wässrigem Ammoniak behandelt und, gegebenenfalls nach Extraktion der wässrigen Phase mit äther, Isopropyläther oder einem Kohlenwasserstoff vom Siedebereich 40° - 120?C, aus der wässrigen Lösung durch Ansäuern das (1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilid der Formel I freisetzt, wobei dieses meistens als kristalliner Niederschlag ausfällt.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind folgende: Bei Bei der Verwendung einer stark basischen Verbindung, wie Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid, Lithium-n-butyl oder Kalium-tert.-butylat arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von 0.5 bis 80 Gewichtsteilen pro Teil Cyanacetanilid eines oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel. Man gibt zu der Lösung des Cyanacetanilids der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur zwischen -50 und +300C 2.0 - 2.2 Äquivalente der Base und versetzt anschließend bei einer Temperatur zwischen 50 und +600C mit 1.0 - 1.2 Äquivalenten des Acetylierungsmittels, gegebenenfalls mit obigen Lösungsmitteln verdünnt.
  • Nach einer Reaktionszeit von bis zu 5 Stunden, in der gegebenenfalls die Temperatur noch zeitweise auf bis zu 12500 erhöht werden kann, dampft man die Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel größtenteils oder vollständig ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Anschließend werden die jeweils gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I wie oben beschrieben isoliert.
  • ß) Bei der Verwendung einer schwächer basischen Verbindung, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumkarbonat oder einem tertiären Amin, wie beispielsweise Triäthylamin, werden bei einer Temperatur zwischen +20 und +1200C zu einer Mischung von einem Teil Cyanacetanilid der Formel II und 2 - 40 Gewichtsteilen eines oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel sowie 2.0 - 3.3 Äquivalenten einer solchen basischen Verbindung 1.0 - 1.4 Äquivalente (bezogen auf das Cyanacetanilid) des Acetylierungsmittels, gegebenenfalls in durch obige Lösungsmittel verdünnter Form , zugefügt. Nach einer Reaktionszeit von bis zu 24 Stunden, innerhalb derer-die Temperatur zwischen 20 und 12000 liegen kann, wird analog wie unter CL) bzw.
  • früher beschrieben weitergearbeitet, um die jeweils gebildeten (1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilide zu isolieren.
  • Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion muß beachtet werden, daß, falls das jeweilige Acetlyierungsmittel in Mengen von mehr als etwa 1.3 Äquivalenten pro Val des Cyanacetanilids eingesetzt wird, dann die Reaktionsprodukte teils oder je nach Menge des eingesetzten Acetylierungsmittels weitgehend in Form ihrer 0- und/oder N-Acetylprodukte anfallen. Die O-Acetylverbindungen der Formel XIII, in der R1-R3 die oben angegebene Bedeutung haben, sind kaum in Wasser löslich und befinden sich, falls mit organischen Lösungsmitteln extrahiert wird, in der organischen Phase, sie werden aber bereits von verdünnten Alkalien hydrolytisch gespalten und gehen dabei in die entsprechenden Alkalisaize der Verbindungen I über. Aus wässrigen Lösungen oder Suspensionen dieser Salze können die Hydroxyäthyli.den-Verbindungen der Formel I durch Ansäuern mit Mineralsäure freigesetzt werden. Wenn in dieser Weise verfahren wird, erfaßt man auch den Anteil der Reaktionsprodukte, der gegebenenfalls zunächst als O-acylierte Verbindung anfällt, und führt ihn in das jeweils erwünschte Endprodukt der Formel I über. Die Bildung von O-Acetylderivaten der (1iydroxyäthyliden)-cyanacetanilide der Formel I kann aber weitgehend vermieden werden, wenn man ein Verhältnis von etwa 2 Äquivalenten Basen zu einem Äquivlanet Acetylierungsmittel bei dem erfindungsgemäßen Verfähren anwendet.
  • Die &7Acylierung von Cyanessigsäure-tert.-butylester mit Acetylchlorid unter Bildung von O-Acetyl-cyanacetessigsäuretert.-butylester wirde von Dahn und Hauth, Helvetica chim.
  • Acta 42, 1214 (1959) beschrieben. Außerdem wurden -Acylcyanessigsäureester in der DAS 1 194 630 erwähnt, Herstellungsmethoden wurden dort allerdings nicht beschrieben. Die Übertragung der Reaktion auf Cyanessigsäureanilide war jedoch keineswegs selbstverständlich, da bekanntlich hier mit der -CONH-Gruppierung eine weitere deprotonierbare und somit acylierbare Funktion vorhanden ist, die zu unenmnschten Produkten bzw. zum Versagen der CC-Acylierung führen konnte.
  • Überraschend ist insbesondere der glatte Verlauf der Acyliew rung von Cyanacetaniliden in Gegenart von so relativ schwach basischen Verbindungen wie beispielsweise Natrium- und Kaliumkarbonat sowie tertiären Aminen. Bei vom Typ her vergleichbaren Reaktionen mit C-H-aciden Verbindungen werden in der Regel nur ausgesprochen starke Basen zur Deprotonierung herangezogen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren e) zur Herstellung von (1-Hydroxytäthyliden)-cyanessigsäureaniiden der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein - Acetessigsäureanilid der allgemeinen Formel XIV, in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung, zweckmäßig unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, bei einer Temperatur zwischen -40° und +3O0C mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt und nachfolgend gegebenenfalls die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von bis zu +i500C erwärmt.
  • Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen. Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Reaktion unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln bei einer Temperatur zwischen -100 und +250C unter nachträglichem Erwärmen bis auf eine Temperatur von +800C ausgeführt.
  • Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen alle bekannten, gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise die bei der Beschreibung des vorgenannten Verfahrens als Beispiele genannten, in Frage. Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind außer den bei jenem Verfahren als bevorzugt genannten Lösungsmitteln noch niedere (C1" C4-)Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und/ oder Butanol.
  • Als basische Verbindungen können die gleichen wie bei jenem Verfahren verwendet werden. Das gleiche gilt für die bevorzugt zu verwendenden Basen.
  • Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung e) fallen die gebildeten Hydroxyäthyliden -cyanacetanilide der Formel I in Form ihrer Salze an.
  • Die sauren Verbindungen der Formel I werden daraus wie beim vorstehend beschriebenen Verfahren isoliert.
  • cet Die als Ausgangs stoffe erforderlichen essiSäureanilide der Formel XIV können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von Acetessigsäureestern : mit entsprechend substituierten Anilinen bei erhöhten Temperaturen (vgl. Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, II. Aufl., 1953, Bd 3, S. 35) hergestellt werden. Acetessigsäureanilide sind außerdem in bekannter Weise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Anilinen mit Diketen sehr leicht zugänglich. Beispielsweise können folgende Acetessigsäureanilide als Ausgangsstoffe verwendet werden.
  • Acetessigsäure-4-chlpr-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -3-methoxy-, -3-(1',1',2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3(1',1',2',2' tetrafluoräthoxy)-, -3,5-dichlor-, -2,4-dichlor-, -3-chlor-6-methyl-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -2.4.6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluormethyl-4-chlor-, -3-methylthio-, -4-äthoxy-, -2.3-dichlor-, -2 .6-dichlor-, -4-brorn-2-methyl-, -2. 6-dimethyl-, -2-brom-4-äthoxy-, -2-methoxy-4-brom- oder -4-äthylthio-anilid.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren f) zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 2-Cyan-acetessigsäureester der allgemeinen Formel XVa bzw.
  • XVb in der R12 eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine Methyl, Nitro- oder Cyano-Gruppe und/oder - 1-2 Chlor oder Bromatome substituierten Phenyl-oder Naphthylrest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 0° und +250°C, vorzugsweise unter Mitverwendung von Lösungsmittelnund gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen einer Basel mit einem substituierten Anilin der Formel XVI, in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
  • Bevorzugt werden für das erfindungsgemäße Verfahren solche 2-Cyan- acetessigsäureester der Formel XVa bzw. deren tautomeren Form XVb eingesetzt, in denen R12 eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Insbesondere werden Ester der Formel XVa bzw. XVb verwendet, worin -.
  • R12 die Methylgruppe bedeutet.
  • Bevorzugte Aniline der allgemeinen Formel XVI sind solche, bei denen R1 eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxy-, oder Äthoxygruppe, eine durch 3 Fluor- und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe oder eine Methylthiogruppe.
  • R2 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe.
  • und R3 ein Wasserstoffatom, sowie R2 und R1 zusammen eine in 3.4-Stellung stehende -O-CH2-&-Gruppierung bedeuten. Die Aniline der Formel XVI werden vorteilhaft in Mengen von 0.8 bis 1.5 Mol pro Mol 2-Cyan-ac etessigsäureester eingesetzt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren f) wird vorzugsweise unter Verwendung von gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmitteln in Gegenwart katalytischer Mengen von Basen vorzugsweise organischen Basen, in einem Temperaturbereich von +50° bis +1600C durchgeführt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens f) besteht darin, daß man zu einer siedenden Lösung eines 2-Cyan- acetessigsäureesters der allgemeinen Formel XVa bzw. XVb in einem über 1090C siedenden, inerten-Lösungsmittel, wie beispielsweise Xylol oder Chlorbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer Base, das entsprechende Anilin der allgemeinen Formel XVI, gegebenenfalls in verdünnter Form in einem solchen Maß langsam zutropft, wie der bei der Umsetzung entstehende Alkohol, insbesondere z.B. Methanol aus der Reaktionsmischung, zweckmäßig über eine Destillierkolonne abdestilliert und nach Zugabe des Anilins gegebenenfalls noch eine Zeit lang beim Siedepunkt der Mischung weiter erhitzt.
  • Für das Verfahren f) geeignete Lösungsmittel sind beispielslfeise aromatiscte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol Toluol, Xylol oder Cumol, Chlorbenzol, Dioxan, 1.2-Dimethoxyäthan, Acetonitril Nitrobenzol, Tetrachloräthylen, Dichlorbenzole, Anisol und/oder tert. Butanol.
  • Sofern Basen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mitverwendet werden, werden diese vorteilhaft in Mengen von 0.1 - 5.0 Mol-%, bezogen auf den 2-Cyan-acetessigester angewandt.Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, N-Ne thyl-pyrro lidin, N-Äthyl-piperidin, Triäthanolamin, 1.4-Diazabicyclo/2.2.270ctan oder Pyridin, Picoline, Chinolin sowie N.N.-Dimethylanilin.
  • Die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung gebildeten (1-HydroxyätWliden)-cyanacetanilide der Formel I werden nach Abdampfen der vorteilhafterweise mitverwendeten Lösungsmittel zweckmäßig in der Weise isoliert, daß man die rohen Reaktionsprodukte mit verdünnten wässrigen Alkalien behandelt, wobei die Verbindingen der Formel I in die entsprechenden Alkalisalze übergehen. In diesem Zustand lassen sich dann neutrale oder basische Nebenprodukte, wie z.B. auch überschüssige bzw. nicht umgesetzte Ausgangs stoffe durch Extraktion mit unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Isopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan sowie Benzin entfernen. Durch Ansäuern der wässrig-alkalischen Lösung werden dann die (1-Hydroxyäthyliden)-cyanacetanilide, meist in kristalliner Form, ausgefällt.
  • Die als Ausgangs stoffe erforderlichen 2-Cyan-acetessigsEurees-ter XVa bzw. XVb sind überwiegend bekannte Verbindungen und können nach den von Haller und Held, Annales de Chimie [6] 17, 222 (1889) und von Guinchant,Annales de Chimie [9] 9, 80 (1918) sowie von Dahn und Hauth, Helvetica chim. Acta 42, 1214 (1959) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Außerdem sind diese Ausgangsstoffe analog dem vorstehend auf S 22ff. aufgeführten Verfahren d) zugänglich, indem man nach der gleichen rIethode, wie dort Cyanacetanilide acyliert werden, anstelle der Anilide Cyanessigsäureester vorteilhaft mit Acetylchlorid -oder Acetanhydrid in Gegenwart von vorteilhaft 2 Äquivalenten Base acetyliert.
  • Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren N Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von FeCl3 inen braunrote bis weinrote Farbreaktion.
  • Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen T zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und als solche in Lösung. vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Andererseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmäßig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen, hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium oder Magnesium-Alkoholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Ca-, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammonium-Karbonat oder -bikarbonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid, oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkali-alkoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart'eines niederen Alkohols zu arbeiten.
  • Werden vorstehend genannte Hydroxide, Karbonate und/oder m- abonate als Basen verwendet, ristes von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können.
  • Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder kalium-methylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kalium- oder Ammcniumhydroxid, Natrium- oder Kalium-Karbonat oder -bikarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Foel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf.
  • Die antiphlogistischen Wirkungen ließen sich am Carrageeninpfotenödemtest (Winter, C.A. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol.
  • Med. 111, 544 (1962) und an der Adjuvansarthritis der Ratte (Pearson, C.M., Wood, F.D. - Arthrit. Rheumat. 2, 440 (1959)) nachweisen.
  • Die analgetischen Wirkungen wurden am "writhing-test" der Maus (Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. i ea. 95, 729 (1957) und am Randall-Selitto-Test der Ratte (Randall, L.
  • O., Selitto, J.J.'- Arch. int. Pharmacodyn. -111, 409 (1957)) ermittelt.
  • Die neuen HydroxySthyliden-c-vanessigsaureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre * Salze sind als Arzneimittel verwendbar. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als Antiphlogistica und Analgetica in Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien verabreicht werden können, oder auch flüssige Zubereitungen, die z.B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetische wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 - 90 4/0 von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib enthalten.
  • Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Zwischenprodukte der Formel IV und der Formel VI entfalten auch bereits mit unterschiedlicher Stärke antiphlogistische und analgetische Wirkungen. Da diese Verbindungen jeweils die direkte Vorstufe der erfindungsgemäßen, stark antiphlogistisch und/oder analgetisch wirkenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib darstellen, kann ihre Wirkung im Zusammenhang mit derjenigen der letzteren Verbindungen stehen.
  • Darüberhinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische( antim.ylrotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen. Das gleiche gilt auch für die als Zalischenprodukte herzustellenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV und VI.
  • *) Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium oder Ammonium- BEISPIELE Beispiel 1: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-chloranilid) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Eine Mischung aus 117 g (0,6 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid), 150 g (0,93 Mol) Orthoessigsäuretriäthylester, 190 g (1,86 Mol) Acetanhydrid und 60 mg wasserfreiem Zinkchlorid wurde 3 Stunden unter Rühren am Rückflup gekocht. Anschließend wurden über eine 15 cm hohe Vigreux-Kolonne bei 1200C Badtemperatur leichtsiedende Anteile im Verlauf von 2,5 Stunden abdestilliert. Nach dem Abkühlen und Stehen über Nacht wurde die abgeschiedene kristalline Substanz.durch Absaugen isoliert.
  • Nach Waschen mit Aether und Trocknen lagen 100 g Kristallisat vor Aus dem Filtrat wurden nach Verdünnen mit Aether weitere 11 g Kristallisat erhalten. Diese kristallinen Produkte enthielten noch Anteile von Cyanessigsäure-(3-chloranilid) und wurden deshalb mit 300 ml CHCl3 ausgekocht. Der CHCl3"2xtrakt wurde heiß von ungelöstem Feststoff abgetrennt. Aus dem Extrakt kristallisierten beim Kühlen 32 greines Aethoxyäthylidencyanessigsäure- ( 3-chloranilid) als einheitliche Verbindung (Z- oder E-Form) aus. Der in CHC13 ungelöste Anteil wurde noch zweimal in gleicher Weise mit CHCl3 (300 ml bzw. 150 ml) äusgezogen. Aus den CHCl3-Extrakten erhielt man beim Abkühlen weitere 30 g von der vorstehend genannten Verbindung. 4 g verblieben ungelöst und stellten laut DC ebenfalls fast reines Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)-dar, das noch Spuren des Ausgangsmaterials enthielt. Die vereinigten CHCl3-Mutterlaugen wurden auf ca. 300 ml eingeengt, der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, es handelte sich um eine Mischung aus Reaktionsprodukt und Ausgangsanilid. Dem Filtrat fügte man ca. 100 ml Aether zu, wonach weitere 26 g fast reines Aethoxyäthylidencyanessigsäure (3-chloranilid) in Form des Stereoisomerengemisches kristallin ausfielen.
  • Dieser Anteil wurde durch Umkristallisieren aus CHC13 gereinigt.
  • Man erhielt insgesamt 66 g ( # 41,5 % Ausbeute) Aethoxyäthylidencyanessigsäure-(3-chloranilid) in Form des reinen Z- oder E-Stereoisomeren vom Fp. 1650 - 1660C und 22 g (# 14 % Ausbeute) als Stereoisomerenmischung vom Fp. 1210-1230C.
  • Analyse C1 3 H15 ClNz °2 ber.: C 59,0 %; H 4,9 %; Cl 13,4 %; MG 264,7 gef.: C 59,0 ; H 4,9 %; C1 13,7 %; MG 264; 266 (massenspektrosk.) b) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) 26,5 g (0,1 Mol) der unter (a) hergestellten Aethoxyäthyliden-Verbindung wurden mit 150 ml 4n Natronlauge versetzt und 10 Minuten unter Rühren auf 750C erwärmt. Nach Zusatz von 400 ml Wasser ließ man auf 200C abkühlen, filtrierte über Kieselgur und säuerte das Filtrat auf pH 1 an. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser salzfrei und neutral gewaschen und getrocknet. Man erhielt 22,5 g ( 95 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 1690-1700C.
  • Das IR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der gleichen Verbindung, die auf einem anderen Weg gemäß der deutschen Patentanmeldung P 25 24 929.0 erhalten worden war.
  • Beispiel 2: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Eine Mischung aus 68,5 g (0,3 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 66 g (0,41 Mol) Orthoessigsäuretriäthylester, 77 g (0,75 Mol) Acetanhydrid und 40 mg Zinkchlorid wurde 3 Stunden bei 1100C Badtemperatur am Rückfluß gekocht.
  • Anschließend destillierte man über eine 20 cm hohe Vigreux-Kolonne langsam in 2,5 Stunden bei 1200C Badtemperatur leichtsiedende Anteile ab, wobei zuletzt 5 Minuten lang der Destillationsdruck auf 350 Torr vermindert wurde.
  • Nach Abkühlen und 16-stundigem Stehen war die Reaktionsmischung durchkristallisiert. Man verdünnte mit 200 ml Aether : Isopropyläther 1 : 1, saugte das Kristallisat ab und wusch es mit Isopropyläther nach. Nach dem Trocknen wurden 49,5 g einer Steroisomerenmischung (laut DC und NMR-Spektrum) von Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) [4-Aethoxy-2-cyano-crotonsäure-(3-trifluormethyl-anilid)] mit einem Fp.
  • von 135° - 137°C erhalten (55,5 °,' Ausbeute).
  • Analyser: C14H13F3N2O2 ber.: C 56,4 %; H 4,4 ; F 19,2 %; N 9,4 %; MG 298,3 gef.: C 56,4 ; H 4,5 %; F 19,3 ; N 9,2 ; MG 298 (massensp.) Ein analog ausgeführter Ansatz, bei dem kein Zinkchlorid zugesetzt wurde, lieferte 41,5 g einer Stereoisomerenmischung des Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilids) in dem eine Form (Z- oder E-) stark angereichert war, mit einem Fp. von 1250-1270C.
  • b) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Eine Mischung aus 30 g (0,1 Mol) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 1,3 Liter Aethanol und 750 ml 6n Salzsäure wurde 12 Stunden auf 64° - 65°C unter Rühren erwärmt und dann warm abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
  • Man erhielt 21 g reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) [2-Cyano-3-hydroxy-crotonsäure-(3-trifluormethyl-anilid)] vom Fp. 181° - 182°C (# 78% Ausbeute).
  • Dieses Produkt stimmt im Schmp. und IR-Spektrum mit der gleichen, auf anderem Weg gemäß der deutschen Patentanmeldung P 25 24 929.0 hergestellten Verbindung überein.
  • Beispiel 3: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4,5-dichloranilid) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) Eine Mischung aus 115 g (0,5 Mol) Cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid), 110 g (0,675 Mol) Orthoessigsäuretriäthylester, 128 g (1,25 Mol) Acetanhydrid und 50 mg Zinkchlorid wurde 2,5 Stunden bei 115°C Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Danach destillierte man über eine 20 cm Vigreux-Kolonne unter Rühren über eine Zeitspanne von 2 Stunden bei 1180 - 1200C Badtemperatur leichtsiedende Anteile ab. Die nach Abkühlen und 10-stündigem Stehen durchkristallisierte Reaktionsmischung wurde mit Isopropyläther verdünnt und abgesaugt. Der mit Aether ausgewaschene.
  • Feststoff (i34 g) stellte laut DC eine Mischung aus beiden Stereoisomeren der Aethoxyäthyliden-Verbindung und nicht umgesetztem Ausgangsanilid dar. Man löste das Produkt in 650 ml kochendem CHC13, setzte 200 ml Aether zu und saugte das auskristallisierte Produkt ab. Man erhielt 61 g eines reinen Stereoisomeren (Z- oder E-Form) des Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) [3-Aethoxy-2-cyano-crotonsäure (3,4-dichloranilidi7 (# 41 % Ausbeute) vom Fp. 155° - 57°C.
  • Analyse: C13H12Cl2N2O2 ber.: C 52,0 ; H 4,4 %; C1 23,6 %; N 9,4 %; MG 299,2 gef.: C 52,0 %; H 3,9 ; C1 24,0 ; N 9,4 %; MG 298; 300; 302 (massenspektroskopisch) Die CHCl3/Aether-Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand mit 700 ml CC14 ausgekocht. Es verblieben ungelöst 26 g Cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid). Der CCl4 -Extrakt wurde eingedampft. Den verbleibenden Rückstand löste man in 200 ml CHCl3, filtrierte von geringen Mengen Ungelöstem ab und gab zum Filtrat 50 ml Aether. Daraufhin kristallisierten 9 g des anderen reinen Stereoisomeren (E- oder Z-Form; es handelt sich hier um dasjenige Stereisomere mit dem größeren RF-Wert im DC; Laufmittel CH2Cl2/C2H5OH 10 : 1, Kieselgel-Fertigplatten Merck F 254) mit einem Fp. von 1590 - 1610C aus (\ 6 % Ausbeute).
  • Die Verbindung ergab die der Bruttoformel entsprechenden Korrekten Analysenwerte.
  • b) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) Analog der im Beispiel (1) unter (b) beschriebenen Methode wurden ausgehend von 30 g (0,1 Mol) der Aethoxyäthylidenverbindung 25,5 g (94 % Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) vom Fp. 2080 - 210°C erhalten.
  • BeisPiele 4 - 8: Nach der in den Beispielen (2) und (3) jeweils unter (a) beschriebenen Arbeitsweise wurden erhalten: -AethOxyäthyliden-cyanessigsäure-/3-(1,1,2-trifluor-2-chloräthoxy)-anilid], C15H14ClF3N2O3, Fp. 102° - 103°C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 21 %.
  • Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), C13H13BrN2O2, Fp. 1960-1970C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 50 .
  • Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-methoxy-anilid), C14H16N2O3, Fp. 166° - 167°C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 30%.
  • AethOxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid), C14H15ClN2O2, Fp. 1710-1730C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 42 %, Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), C14H15ClN2O2, Fp. 2080-2100C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 72 %.
  • Methoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid), C12H11ClN2O2, Fp. 118° - 120°C (E- oder Z-Form), Ausbeute 7 r; Fp. 157° - 158°C (Z- oder E-Form), Ausbeute 10%.
  • +) als zusätzliche Vorstufe für die gemäß (1b) herzustellende Hydroxyäthyliden-Verbindung Zur Trennung beider Stereoisomerer sowie zur Abtrennung von geringen Anteilen Cyanessigsäure-(3-chloranilid) ist es in diesem Fall zweckmäßig, eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck) aus Methylenchlorid/Benzol 1 : 1, wobei die Säule dann mit CH2C12 eluiert wird, auszuführen. Die Zusammensetzung der Eluat-Fraktionen wurde mittels DC kontrolliert. Die Verbindungen werden in der Reihenfolge: a) Niedrigschmelzendes Stereoisomeres, b) höherschmelzendes Stereoisomeres c) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) eluiert.
  • Die vorstehenden Aethoxyäthylidenverbindungen wurden nach der im Beispiel (1) unter (b) beschriebenen Arbeitsweise in die entsprechenden 2-Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide überführt; man erhielt demgemäß: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-[3-(1,1,2-trifluor-2-chloräthoxy)-anilid7, Fp. 1400-1410C.
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), Fp. 1780 -179°C.
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-methoxy-anilid), Fp. 151°-1520C.
  • Bydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 1640-1650C.
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- ( 5-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 127°- 129°C.
  • Beispiel 9: 560 mg (2 mMol) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) wurden mit 8 ml Methanol und 70 ml 0,5n Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 650C gerührt. Nach Filtration der Lösung über Kieselgur säuerte Man-das Filtrat mit Schwefelsäure an, saugte den Niederschlag ab, wusch diesen mit Wasser salzfrei und trocknete ihn. Erhalten wurden 465 mg (# 93% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) vom Fp. 1280-1290C.
  • Beispiel 10: Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid In eine Mischung aus 20,9 g (0,07 Mol) Aethoxyäthylidencyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) und 80 ml 1,2-Dimethoxyäthan leitete man bei 30° - 46°C unter Rühren bis zur Uebersättigung einen Dimethylamin-Gasstrom ein. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde unter Durchleiten eines schwachen Dimethylamin-Stroms gerührt und danach im Vakuum eingedampft.
  • Der verbliebene Rückstand wurde in Aether suspendiert, abgesaugt und mit Aether gewaschen. Man erhielt nach dem Trocknen 16 g (# 80% Ausbeute) Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) F2-Cyano-3-dimethylaminocrotonsäure-(3-trifluormethyl-anilid)] vom Fp. 1270 - 1280C.
  • Analyse: C14H14F3N3O ber.: C 56,6 %; H -4,7 %; F 19,2 %; N 14,1 ; MG 297,3 gef.: C 56,3 %; H 4,7 ; F 19,5 %; N 14,2 %; MG 297 (massenspektroskopisch) Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden hergestellt: Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid), C13H14ClN5O (MG 263,7), Fp. 1460-1480C.
  • Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(5-bromanilid), C13H14BrN3O (MG 308,2), Fp. 141-1420C (aus Aethylacetat).
  • Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methylanilid), C14H16ClN3O (MG 277,8), Fp. 134° - 135°C (aus Aethylacetat).
  • Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure- (5-chlor-2-methylanilid), C14H16ClN3O (MG 277,8), Fp. 1420-1430C (aus 1,2-Dimethoxyäthan).
  • Beispiel 11: (4-Methyl-piperazinoäthyliden)-cyanessffi-äure-(3-trifluor methyl-anilid) Zu einer Mischung aus 15 g (0,05 Mol) 2-Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) und 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfte man in 15 Minuten bei 300C eine Lösung von 5,3 g (0,053 Mol) N-Methylpiperazin in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan und rührte 1 Stunde bei 450C, wobei eine Lösung entstand. Diese wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte bei der Zugabe von Aether. Man kochte die Mischung auf und saugte das Kristallisat (11 g) ab. Aus dem Filtrat wurden nach Einengen und Zugabe von Isopropyläther weitere 4,5 g kristalline Verbindung isoliert. Die Kristallisate wurden aus CC14 umkristallisiert. Man erhielt 12,4 g (70,5 % Ausbeute) reines (4-Methyl-piperazinoäthyliden)-cyanessigsäure-(3-tr1-fluormethyl-anilid), Fp. 1290 - 1300C.
  • Analyse: C17H19F3N4O ber.: C 58,0 %; H 5,4 %; F 16,2 %; N 15,9 %; MG 352,4 gef.: C58,0%; H 5,2%; F 1^5,8%; B 15,6%; MG 352 (massenspektr.) Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden außerdem hergestellt: Piperidinoæthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid), C16H18C1N50 (MG 303,8), EP. 1380-1390C (aus Aethylacetat).
  • Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), C17H20ClN3O (MG 317,8), Fp. 133° - 134°C (aus Aethylacetat), Beispiel 12: Eine Mischung aus 9 g (0,03 Mol) Dimethylaminoäthylidencyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 50 ml Aethanol und 200 ml 2n Salzsäure wurde 4,5 Stunden bei 350C gerührt. Anschließend saugte man den Feststoff ab, wusch ihn mit Wasser salzfrei und neutral und trocknete ihn.
  • Man erhilet 8,0 g (# 99% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 1790 - 1800C.
  • Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden hergestellt: a) aus Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid), Fp. 1700-1710C (94 % Ausbeute).
  • b) aus (4-Methylpiperazinoäthyliden)-cyanessigsäure-(3-trlfluormethyl-anilid) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid), Fp. 179 - 181°C (98% Aubeute).
  • c) aus Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-bromanilid), Fp. 1780 -1790C (96 % Ausbeute).
  • Beispiel 13: Eine Mischung aus 4,5 g (0,015 Mol) Dimethylaminoäthylidencyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 70 ml Aethanol und 400 ml 0,1 n Salzsäure wurde 10 Stunden bei 300C gerührt, anschließend wurde abgesaugt. Der mit Wasser neutral gewaschene und getrocknete kristalline Stoff wog 3,7 g (A 91,5 % Ausbeute) und stellte reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 1790-1810C dar.
  • Beispiel 14: Bei -300 bis -200C wurden zu 50 ml CH2C12 gleichzeitig und gleichmäßig unter Rühren in 2,5 Stunden unter Feuchtigkeits ausschlup in einem Tropfenverhältnis von 4 : 1 eine auf 380C erwärmte Lösung, die durch Auffüllen von 56 g (0,2 Mol) Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) mit CH2Cl2 auf ein Volumen von 1600 ml hergestellt wurde, und eine Lösung, die durch Auffüllen von 28,3 g (0,2 Mol) (17,36 ml) Chlorsulfonylisocyanat mit CH2C12 auf 400 ml gewonnen wurde, zugetropft. Anschliepend rührte man die Mischung 20 Minuten bei -200C, 20 Minuten bei' 200 bis 0°C und 1 Stunde bei 0° bis +2°C. Nach Abkühlung der Reaktionslösung auf -100C gab man bei dieser Temperatur eine Lösung von 42 ml Dimethylformamid in 40 ml CH2Cl2 tropfenweise zu und rührte anschließend 30 Minuten bei 0°C. Daraufhin wurde die Reaktionslösung bei -200C mit 11 g Triäthylamin tropfenweise versetzt. Man ließ die Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur anwärmen und dampfte sie bei Raumtemperatur im Vakuum ein. Der zähölige Rückstand (ca. 96 g) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 34 g Natriumbikarbonat in 2 Litern Wasser eingetropft. Nach 30 Minuten Rühren goP man die wäßrige Lösung von der abgeschiedenen zahen, hydrophoben Masse ab, nahm diese in CH2C12 auf, schüttelte die Methylenchloridlösung dreimal mit ca. 100 ml Wasser aus und trocknete sie mit Na2S04. Nach der Filtration wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand (53 g) konzentriert in Aethylacetat/Benzol 3 : 1 gelöst. Die Lösung wurde auf eine Kieselgel-(Merck)-Säule (Höhe 55 cm, 6 4,7 cm) aufgezogen; man eluierte die Säule anschließend mit dieser Mischung und fing am Ablauf 100 ml-Fraktionen auf. Die ersten 4 Fraktionen enthielten nur ölige Nebenprodukte. In der 5. bis 8. Fraktion fielen nach Abdampfen der Lösungsmittel kristalline Rückstände (zusammen 24 g) an. Diese wurden aus Aethylacetat/ Aether/Isopropyläther umkristallisiert, wobei 12,8 g reines Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) mit einem Fp. von 138C - 1390C erhalten wurden. Die 9. und 10. Fraktion der Chromatographie enthielten 4 g teils kristallines Produkt, das in den Mutterlaugen der Umkristallisation gelöst wurde und nach Einengen und erneuter Umkristallisation weitere 2,2 g des Anilids vom Fp. 1370-1380C erbrachte. Insgesamt wurde das Anilid damit in einer Ausbeute von 25 % erhalten.
  • Nach gleicher Arbeitsweise wurden ausgehend von 58,6 g (0,2 Mol) Piperidinoäthyliden-essigsäure- ( 5-chlor-2-methyl-aiiilid) 18,2 g (d 29 % Ausbeute) Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methylanilid), Fp. 133° - 134°C und ausgehend von 48 g (0,2 Mol) Dimethylaminoäthyliden-essigsäure-(3-chloranilid) 5,8 g (d 11 % Ausbeute) Dimethylaminoäthyliden-cyaressigsäure-(3-chloranilid), Fp. 1460 - 1480C hergestellt.
  • Im letzteren Fall entsteht in nennenswerten Mengen ein ebenfalls kristallines Nebenprodukt, das bei der beschriebenen Ausführung der Chromatographie kurz vor dem erwunschten Anilid läuft. Die ersten Chromatographiefraktionen stellten Gemische aus beiden Verbindungen dar, die zweckmäßig einer zweiten Säulenchromatographie unterzogen wurden, wobei man eine teilweise Trennung der Stoffe, die dann weiter durch Umkristallisation gereinigt wurden, erreichte. Das Nebenprodukt hatte einen Fp. von 160° -1610C. Aufgrund der genannten Komplikationen war bei dieser Synthese die Ausbeute an erwünschtem Anilid erheblich geringer.
  • Beispiel 15.
  • Eine Lösung von 5,5 g (30 mMol) 2-Cyanacetessigsäure-tert.-butylester in 60 ml Benzol wurde mit 190 mg (1 rualol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat versetzt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht.
  • Nach Zugabe von 3 Tropfen Wasser wurde weitere 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach filtrierte man von geringen Anteilen kristalliner Substanz (2-Cyano-acetessigsäure) ab und dampfte das Filtrat bei 300C Badtemperatur im Vakuum ein. Es hinterblieb ein farbloses Oel, das rohes Cyanaceton (nach GC 87 %ig) darstellte. Dieses Produkt wurde mit 4;67 g (25 mMol) %-Tri- ~ fluormethyl-phenyl-isocyanat und 50 ml CH2C12 versetzt. In die gebildete Lösung tropfte man unter Rühren in 6 Minuten 2,74 g (27 mMol) Triäthylamin ein. Die sich dabei bis nahe an den Kp. erwärmende Lösung wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser und 10 ml Methanol versetzt, die Mischung intensiv durchgeschüttelt und dann mit 6n Salzsäure angesäuert. Dabei fiel ein Niederschlag aus, der in kurzer Zeit in eine Kristallmasse überging. Durch Zumischen von Aethanol entstand eine Suspension, die abgesaugt wurde. Der Filterrückstand wurde mit Wasser/Methanol 3 : 1 und zuletzt mit wenig Methanol ausgewaschen und getrocknet. Man erhielt 5,65 g (# 70 % Ausbeute, bezogen auf Cyanacetessigsäure-tert.-butylester) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 181°- 182°C.
  • Beispiel 16: Ausgehend von 5,5 g (30 mMol) Cyanacetessigsäure-tert.-butylester wurden nach der im Beispiel (15) beschriebenen Arbeitsweise 3,2 g rohes, benzolhaltiges Cyanaceton hergestellt, das noch etwa 1 sol p-Toluolsulfonsäure enthielt. Dieses Produkt wurde in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei +5° bis +12°C unter Rühren und bei Feuchtigkeitsausschluß in eine Mischung von 900 mg 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspension (t 30 mMol NaH) in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft.
  • Anschließend tropfte man zu der Mischung bei 0° bis +50C unter Rühren eine Lösung von 5,8 g (29 Slol) 3-Bromphenylisocyanat in 40 ml Tetrahydrofuran und rührte danach 30 Minuten bei 500C. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum wurde der Rückstand mit 40 ml Eiswasser und 10 ml Methanol versetzt und durchgeschüttelt, dann gab man 5,5 ml 6n Salzsäure zu. Der ausgefallene Niederschlag kristallisierte. Durch Aethanolzugabe brachte man den anfangs teils öligen Niederschlag in eine gut absaugbare Form. Der Filterrückstand wurde nach dem Absaugen mit Aethanol/Wasser 1 : 1 und Methanol ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt danach 4,3 g (51 % Ausbeute, bezogen auf Cyanacetessigsäure-tert.-butylester) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp. 178°-180°C.
  • Beispiel 17: Wie im Beispiel (15) beschrieben wurde ausgehend von 5,5 g (30 mMol) Cyanacetessigsäure-tert.-butylester 3,1 g rohes Cyanaceton hergestellt. Dieses wurde in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und bei etwa 0°C unter Rühren in eine Mischung von 850 mg 80 zeiger NaH-Oel-Suspension und 50 ml absolutem Acetonitril eingetropft. Anschließend wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zur Mischung eine Lösung von 3,7 g (27 mMol) 4-Fluorphenylisocyanat in 20 ml absolutem Acetonitril getropft. Dabei lie man die Temperatur bis auf 350C ansteigen, rührte 1 Stunde bei 35PC weiter und dampfte die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde wie im Beispiel (16) beschrieben aufgearbeitet.
  • Man erhielt nach Umkristallisieren des Ronprodukts aus Aethanol und wenig Wasser 3,60 g ( 55 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid) vom Fp. 1700 - l7lCC.
  • Beispiele 18 - 22: Nach der in den Beispielen (15) bzw. (16) beschriebenen AL-beitsweise wurden hergestellt: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid), Fp. 2070 - 209°C, Ausbeute 55 %.
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichoranilid), Fp. 2090-2100C, Ausbeute 57 %.
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(2-äthoxy-anilid), Fp. 110°-111°C, Ausbeute 32 .
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(2,4-dichloranilid), Fp. 140°-141°C, Ausbeute 56 %.
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (4-chlor-2-trifluormethylanilid), Fp. 1310 - 133°C, Ausbeute 51 %.
  • Beispiel 23: Hydroxväthy1iden-cyanessisäure- (3-trifluormethyl-anilid) In eine Mischung aus 3,31 g 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspension (# 0,11 Mol NaH) und 5 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 10°-25°C unter Rühren eine Lösung von 11,4 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in 50 ml abs.
  • Dimethoxyäthan eingetropft. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man bei -5° bis 0°C eine Lösung von 4,33 g (0,055 Mol) Acetylchlorid in 15 ml abs. Dimethoxyäthan zu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Min bei 0° bis +270C und je 1 Stunde bei 250 - 330C und 620 - 650C gerührt und danach im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gab man 300 ml Wasser und schüttelte bei Raumtemperatur 30 Min.. Dabei ging das Produkt bis auf einen geringen Rest in Lösung. Man filtrierte über Kieselgur und säuerte das Filtrat mit verd. Salzsäure an. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser salzfrei und neutral gewaschen, mit Methanol/Waser (2 : 1) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,7 g (# 72 % Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp.
  • 179°-181°C. Aus diesem Produkt wurden durch Umkristallisieren aus Methanol 9 g reine Verbindung vom Fp. 181°-182°C erhalten.
  • Analog der im Beispiel (23) beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide in den angegebenen Ausbeuten hergestellt.
  • Tabelle 1 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäueanilide
    Nr. R¹ R² Fp.(°C) Ausbeute in %
    l 3-Cl H a 169 75
    2 3-J H 198-200 64
    3 4-Br H 208-209 73
    4 4-F H 170-171 69
    5 4-OCH3 H 150-152 57
    6 2-OC2H5 H 109-111 43
    7 3-Cl 4-Cl 209-210 74
    8 2-C1 4-C1 140-141 65
    9 2-CH3 3-Cl 164-165 71
    10 3-SCH6 H 135-136 62
    11 2-CH5 5-C1 127-128 73
    12 3,4-O-CH2O 166-167 40
    Beispiel 24: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) eine Mischung aus 3,6 g 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspension (# 0,12 Mol NaH) und 10 ml trockenem Acetonitril wurde bei 10°-25°C unter Rühren eine Lösung von 12 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-bromanilid) in 100 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man bei -100 bis 0°C 4,35 g (ca. 0,055 Mol) Acetylchlorid zu und rührte anschließend 30 Min. bei 0° bis +28°C und je 1 Stunde bei 28°-35°C und 62°-65°C weiter.
  • Danach wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand wie im Beispiel (23) beschrieben weiterverarbeitet. Man erhielt 10,1 g (# 72 % Ausbeute) reine3 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) mit einem Fp. von 1780-1790C.
  • Beispiel 25: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) Zu einer Mischung aus 23,9 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(4-bromanilid), 16,6 g (0,12 Mol) trockenem, pulverisiertem K2CO3 und 100 ml trockenem Aceton tropfte man unter Rühren bei 270°C 9,45 g (0,12 Mol) Acetylchlorid. Nach einer Stunde Rühren bei 27°-30°C und 2,5 Stunden Rühren unter Rückfluß wurde das Aceton im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser extrahiert. Dabei verblieben ca. 15 g (-^ 63 %) Ausgangsanilid ungelöst. Der wäßrige Extrakt wurde filtriert und mit verd.
  • Schwefelsäure schwach angesäuert. Dabei bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der nach dem Absaugen, Auswaschen mit Wasser/Methanol (1 : 2) aus Methanol umkristallisiert wurde.
  • Man erhielt nach dem Trocknen 8,4 g (# 30 % Ausbeute) reines Hydroxyäthylidn-cyanessigsäure-(4-bromanilid) vom Fp.
  • 208°-209°C.
  • Beispiel 26: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilidj Zu einer Mischung aus 11,4 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 7,6 g (0,055 Mol) K2CO5 und 150 ml Toluol wurde bei 700C unter Rühren in 30 Min. eine Lösung von 4,1 g (0,052 Mol) Acetylchlorid in 10 ml Toluol getropft. Anschliessend rührte man 1 Stunde bei 90°C, liep dann abkühlen, saugte len vorhandenen Feststoff ab und wusch ihn mit 100 ml Toluo aus. Das getrocknete Produkt extrahierte man mit Wasser. Den filtrierten wäßrigen Extrakt säuerte man mit verd. Salzsäure schwach an und saugte dann den gebildeten Niederschlag ab.
  • Dieser wurde nach dem Auswaschen mit Wasser aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 5,3 g 9 39 Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 180°-182°C. Der in Wasser nicht gelöste Anteil (5,2 g) des Feststoffs stellte lt. DC uberwiegend Ausgangsanilid aarS Beispiel 27: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid) Zu einer Mischung aus 10,5 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), 12,3 g (0,11 Mol) Kalium-tert.-butylat und 150. ml trockenem Dioxan tropfte man bei 35°C in 25 Min. eine Lösung von 4,35 g (0,055 Mol) Acetylchlorid in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan und rührte anschließend 2 Stunden bei 900C. I4ach dem Abdampfen der Lösungsmittel. im Vakuum wurde der Rückstand mit 300 ml Wasser extrahiert. Der filtrierte wärige Extra schied beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure einen kristallinen Niederschlag aus. Dieser wurde abgesaugt, wie in Beispiel (23) beschrieben, ausgewaschen und getrocknet. Erhalten. wurden 6,4 g (# 51 % Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 1270 - 128°C.
  • Beispiel 28: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) ter Rühren wurde zu einer Mischung aus 3,40 g (0,013 Mol) 80 zeiger Natriumhydrid-Oel-Suspension und 5 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan bei 100 - 200C in 25 Min. eine Lösung von 11,4 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-trfluormethyl-anilid) in 50 ml abs. Dimethoxyäthan und nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei -10° bis -50C in 25 Min. eine Lösung von 5,6 g (0,055 Mol) Acetanhydrid in 100 ml abs. Dimethoxyäthan zugetropft.
  • Anschließend rührte man 30 Min. bei -50C bis Raumtemperatur und je 1 Stunde bei 25°-30°C und 65°-70°C weiter und dampfte dann die Reaktionsmischung im Vakuum ein. Der Rückstand @ wurde in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 80 ml Aether ausg? schüttelt. Die wäßrige Phase säuerte man nach dem Filtrieren mit Salzsäure schwach an. Der ausgefallene Niederschlag wiirdo nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (2 : 1) und wenig Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt 12,8 g (# 95 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 1810 - 1820C.
  • In analoger Weise wurden 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) (Ausbeute: 93 0) und -(3,4-dichlor-anilid) (Aus.-beute: 94 %) hergestellt.
  • Beispiel 29: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) In einer Lösung von 22,8 g (0,1 Mol) Cyanessigsä.ure-(3-trifluormethyl-anilid) in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumkarbonat suspendiert. Unter Rühren wurden nun bei Raumtemperatur 14,3 g (0,14 Mol) Acetanhydrid zugetropft.
  • Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur dampfte man die Mischung im Vakuum ein und extrahierte den verbliebenen Rückstand mit Wasser. Aus dem wäprigen Extrakt wurde nach Filtration über Kieselgur durch Ansäuern mit verdiip.nter Schwefelsäure das Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) gefällt. Nach dem Absaugen, Auswaschen und Trocknen wurden 19 g ( 70 % Ausbeute) Produkt vom Fp. 172°-173°C erhalten, woraus nach Umkristallisieren aus Methanol 17,3 g ( 64 % Ausbeute) reiner Verbindung (Fp. 181°-182°C) isoliert wurden.
  • Analog der im Beispiel (29) beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der nachs-tehenden Tabelle 2 aufgeführten Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide in den angegebenen Ausbeuten hergestellt.
  • Tabelle 2
    Nr. Ri R2 Ausbeute in %
    1 3-C1 H 72
    2 3-J H 63
    3 4-F H 73
    4 2-Cl 4-C1 71
    5 3-SCH5 H 52
    6 2-CHz 5-C1 72
    7 3,4-O-CH2-O- 35
    8 4-OCH5 H 40
    9 2-CF3 4-Cl 51
    BeisPiel 30: Hydroxyathyliden-cYanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Verfährt man gemäß Beispiel (29), verwendet aber anstelle von 16,6 g K2CO5 16,6 g (0,16 Mol) wasserfre-e Soda, dann werden 10,0 g (t 37 ç Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 175°-176°C erhalten0 Bei dieser Verfahrensweise verblieb bei der Extraktion des Reaktionsproduktes mit Wasser ein erheblicher Teil (13,5 g) ungelöst, der lt. DC großteils aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestand.
  • Beispiel 31: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Man setzte, wie im Beispiel (29) beschrieben, 0,1 Mol Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in Dimethoxyäthan in Gegenwart von 16,6 g K2COz mit 14,3 g (0,14 Mol) Acetanhydrid um und rührte, nachdem dieses zugegeben war, 1 Stunde bei 900C weiter.
  • Nach dem Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand in Wasser aufgenonimen, die Lösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat angesäuert.Der ausgefallene Niederschlag wurde nach dem Absaugen nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (1 : 3) und Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 19,8 g (,\- 73 % Ausbeute) praktisch reines Hydroxyäthyliden-cyaness%g säure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 178°-179°C.
  • Beispiel 32: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Unter.Rühren tropfte man bei Raumtemperatur in eine Mischung aus 22,8 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) 15,2 g (0,11 Mol) K2CO3 und 100 ml Aethylacetat 10,2 g (0,1 Mol) Acetanhydrid ein und rührte bei Raumtemperatur 1 Stunde und unter Rückfluß 2 Stunden weiter. Nach dem Eindampfen der Mischung im Vakuum wurde der verbliebene Rückstand wie im Beispiel (29) beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt nach Umkristallisieren des rohen Produkts aus Methanol 1,7 g (# 6,3 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 181°-182°C.
  • Bespiel 33: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Zu einer Mischung aus 22,8 g (0,10 I Cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid, 15,2 g (0,11 Mol) K2CO3 und 200 ml Toluol wurden unter intensiver Rührung bei 700C 10,2 g (0,10 Mol) Acetanhydrid getropft. Anschließend rührte man bei 90°C 1 Stunde weiter, liep auf etwa 150C abkühlen und saugte den Feststoff ab, Dieser wurde mit Aethylacetat und wenig Wasser ausgewaschen.
  • Der ungelöst verbliebene Anteil (9 g) erwies sich als Kaliumsalz des Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilids) vom Fp. 215°-217°C (Ausbeute: 29 %). Aus dem Waschwasser wurden mit verd. Salzsäure 3 g freie Hydroxyverbindung vom Fp. 166°-168°C (# 11 % Ausbeute) gefällt.
  • Beispiel 34: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) Eine Mischung aus 12 g (0,050 Mol) Cyanessigsäure-(4-bromanilid), 5,2 g (0,051 Mol) Acetanhydrid und 50 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfemreise mit 10,5 g (0,104 Mol) Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur langsam bis auf 300C anstieg. Man ruhrte 2 Stunden bei 300C und 2 Stunden bei 800C weiter und dampfte dann die Mischung im Vakuum ein. Dabei fiel ein dunkel gefärbtes Oel als Rückstand an, das in Aethylacetat aufgenommen wurde. Die gebildete Lösung wurde nacheinander je 8mal mit Wasser und verdünnter Sodalösung ausgeschüttelt. halle wäßrigen Extrakte wurden dann vereinigt und mit Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Methanol/ Wasser (3 : 1) gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5,9 g (A42 42 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanaessigsäure-(4-bromanilid) vom Fp. .2080 - 2090C erhalten wurden.
  • Beispiel 35: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer Mischung aus 3,31 g 80 zeiger Natriumhydrid-Oel-Suspension (# 0,11 Mol NaH) und 10 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 100 bis 200C eine Lösung von 9,73 g (¢,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 80 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man unter Rühren bei 0° bis 50C eine Lösung von 5,3 g (0,06 Mol Aethylacetat in 100 ml Dimethoxyäthan zu und rührte 20 Min bei 50 bis 280C und 1,25 Stunden bei 700 bis 75°C. Anschließend wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt und geschüttelt.
  • Die entstandene Lösung wurde mit 100 ml Aether extrahiert. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit verd. Salzsäure schwach angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Methanol/Wasser (6 : 1) gewaschen und getrocknet. rian erhielt 9,7 g (# 82 r Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 168°-169°C.
  • Aus der Waschlauge wurde nach dem Einengen noch 1 g (8,5 % Ausbeute) Produkt vom Fp. 165°-167°C isoliert.
  • Wurden anstelle von 5,3 g Aethylacetat 7,5 g (0,055 Mol) I%enyI-acetat verwendet, erhielt man nach der gleichen A-beitsweise 9,3 g (# 79 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessig-(3-chloranilid).
  • Beispiel 36: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Eine Mischung aus 6,0 g (0,11 Mol) Natriummethylat und 25 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 9,?3 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 50 ml abs. Dimethoxyäthan versetzt. Anschließend tropfte man unter Rühren bei -7° bis 0°C zu der entstandenen Mischung eine Lösung von 5,6 g (0,055 Mol) Äcetaiihydrid in 10 ml abs. Dimethoxyäthan und rührte 30 Min. bei 0°C und je 1 Stunae bei 30°-35°C und 65°-70°C weiter. Danach dampite man die Reaktionsmitschung in' Vakuum ein und nahm den Rückstand in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 25 ml 2n Natronlauge auf. Den ungelöst verbliebenen Anteil saugte man ab und wusch ihn mit etwa 200 ml schwach alkalischem Wasser (pH 11-12) aus. Die vereinigten alkalischen Filtrate wurden mit Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (4 : 1) und wenig Methanol ausgewaschen und getrocknet.
  • Man erhielt 3,1 g (A 26 26 ß Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 1670 - 1680C.
  • Beispiel 37: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer Lösung von 2,5 g Natrium in 30 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 9,73 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 80 ml Methanol in 5 Min. zugetropft. Anschließend kühlte man die Mischung auf 0°C ab und tropfte in 15 Min. bei 0°C eine Lösung von 4,50 g (0,061 Mol) Methylacetat in 10 ml Methanol zu. Man rührte dann die Reaktionsmischung 30 Min. bei 0° bis 260C und je 1 Stunde bei 380 - 400C und unter Rückfluß (610C) weiter. Nunmehr wurden zur Reaktionsmischung nochmals 4,5 g (0,061 Mol) Methylacetat zugegeben. Man rührte eine weitere Stunde unter Rückfluß nach. Danach dampfte man di * Reaktionslösung im Vakuum ein und versetzte den verbliebenen Rückstand mit einer Mischung aus 150 ml Wasser und 7 ml 4n Salzsäure. Die so erhaltene Lösung mit einem PH-Wert von etwa 10 wurde mit 6 ml 2n Essigsäure auf PH 8 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abgesaugt und mit ve.rt Sodalösung ausgewaschen, der ungelöst verbliebene Anteil wurde 1 Stunde mit 2n Sodalösung geschüttelt. Die dabei entstandene Suspension saugte man wiederum ab und wusch den Feststoff nacheinander intensiv mit ## Sodalösung und mit Wasser aus. Die Sodaauszüge und das Waschwasser sowie das ursprüngliche wäßrige (PH 8) Filtrat wurden vereinigt und mit Salzsäure schwach angesäuert.
  • Den ausgefallenen Niederschlag saugte man ab und wusch ihn raciieinander mit Wasser, Methanol/Wasser (5 :1) und wenig Methanol.
  • Nach dem Trocknen wurden 6,7 g ( 57 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) erhalten.
  • Beispiel 38: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer Mischung aus 4,05 g (0.075 Mol) Natriummethylat und 10 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan ließ man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 9,73 g (0,050 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 50 ml abs. Dimethoxyäthan sufließerl.
  • Anschliepend tropfte man bei 5. bis 0°C unter Rühren eine Lösung von 4,5 g (0,060 Mol) Methylacetat in 10 ml abs. Dimethoxyäthan zu. Danach wurde die entstandene Mischung 15 Min. bei 70°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nahm man in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 2 ml 4n Salzsäure auf. Der dabei ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt, bei ihm handelte es sich um 8,5 g praktisch reines Ausgangsanilid.
  • Das Filtrat wurde mit 0,5 ml 4n Salzsäure versetzt und der augefallene Niederschlag abgesaugt. Auch bei diesem Stoff handelte es sich um reines Ausgangsanilid (0,4 g). Nunmehr säuerte man das wäßrige Filtrat mit 8,2 ml 4n Salzsäure schwach an, sä-u-gte den gebildeten kristallinen Niederschlag ab und wusch ihn n&cheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (5 : 1) und wenig Methanol aus. Nach dem Trocknen wurden 0,47 g (# 4 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 168° 1690C erhalten.
  • bei 0° bis 25°C, 30 Min. bei 40°C und 1,5 Stunden Beispiel 39: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Eine Mischung aus 3,3 g (0,11 Mol) 80 %iger Natriumhydrid-Cel-Suspension und 10 ml abs. Dimethoxyäthan wurde bei 200 bis 2,R° tropfenweise mit einer Lösung von 22,8 g (0,10 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) In 100 ml abs. 1,2-Dimetho;y äthan versetzt. Nach dem Abklingen der Wasserstofentwicklung wurden bei 240 bis 270C unter Rühren 5#0,5 g Keten eingegast, wobei die Apparatur mit einem mit Trockeneis gefüllten Rückflukühler versehen war. Man rührte dann 30 Min. bei Raumtemperatur weiter und verdampfte anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit Wasser extrahiert. Der filtrierte alkalische Extrakt wurde mit verd. Schwefelsäure angesäuert.
  • Den ausgefallenen Niederschlag saugte man ab und wusch ihn mit Wasser, Methanol/Wasser (4 :1) und wenig Methanol aus. Nach dem Trocknen erhielt man 17,6 g (# 65 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp.
  • 1800 - 1810C.
  • Beispiel 40: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) In eine Mischung aus 22,8 g (0,10 Mol) Cyanessigsäure-(3-trlfluormethyl-anilid), 100 ml abs. Dimethoxyäthan und 7,6 ; (0,055 Mol) Kaliumkarbonat wurden unter Rühren bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Trockeneis-Rückflußkühlers 5#0,5 g ( 0,12 Mol) Keten eingegast. Anschließend rührte man je 1 Stunde bei 250 und 900C nach und dampfte dann die Mischung im Vakuum ein. Den Rückstand arbeitete man wie im Beispiel (39) beschrieben auf. Erhalten wurden 17,3 g (4 64 çtn Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 1800-1810C.
  • In analoger Weise wurden Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid) (Ausbeute 65 ,) und -(3-bromanilid) (Ausbeute 67 d;) hergestellt.
  • Beispiel 41* Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid) In eine Mischung aus 1,90 g (0,063 Mol) 80 zeiger Natriumhydrid-Oel-Suspension und 15 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 18°-22°C unter Rühren eine Lösung von 5,85 g (0,030 Mol) Aceton essigsäure-(4-fluoranilid) in 40 ml abs. Dimethoryäthan und nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei 0°C eine Lösung von 3,20 g (0,030 Mol) Bromcyan in 15 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Man rührte die Reaktionsmischung dann je 30 Min. bei 0°C und bei 0° bis 280C und 1 Stunde bei 560 - 60°C. Danach verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum, schüttelte den Rückstand mit einer Mischung aus 100 ml Wasser und 1,5 ml konz. Salzsäure intensiv durch und trennte die wäßrige Phase von der ungelösten harzigen Masse ab. Aus der filtrierten wäßrigen Lösung wurde beim Ansäuern mit Salzsäure ein kristalliner Niederschlag erhalten, den man absaugte und nacheinander mit Methanol/Wasser (4: 1) und wenig Methanol auswusch, Man erhielt nach dem Um kristallisieren des Filterrückstands aus Methanol 1,97 g (t 307 Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid) vom Fp. 170°-171°C.
  • Beispiel zu 42: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) In eine Mischung aus 3,3 g (0,11 Mol) 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspension und 15 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 22° bis 280C unter Rühren eine Lösung von 12,81 g (0,05 Mol) tcetZ essigsäure-(3-bromanilid) in 70 ml abs. Dimethoxyäthan und nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei 100 bis -50C eine Lösung von 4,0 g (0,065'Mol) Chlorcyan in 15 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Die entstandene braune Suspension wurde SjG Min.
  • bei 0°C und 1 Stunde bei 540 - 560C gerührt und anschliepend im Vakuum eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand ..rde mit 150 ml Wasser intensiv durchgeschüttelt. Der ungelöst verbliebene Stoff wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Aether ausgewaschen und in einer Mischung aus 160 ml ln Natronlauge, 250 ml Wasser und 60 ml Aethanol gelöst. Nach Filtration über Kieselgur säuerte man die Lösung mit konz. Salzsäure an und saugte dann den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wog nach dem Auswaschen mit Wasser und Methanol uild dem Trocknen 5s35 g (38 % Ausbeute) und stellte reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) dar (Fp. 1780-1790C). Das saure wäßrige Filtrat wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die. vareinigten CH2Cl2-Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand (1,90 g) gab man 10 nl Methanol und saugte das ungelöste kristalline Material ab.
  • Dieses Produkt wog nach dem Trocknen 1,40 g (Fp. 178°-179°C; 10 % Ausbeute) und stellte reine Hydroxyäthyliden-Verbindung dar.
  • Das ursprüngliche wäßrige Filtrat wurde einmal ausgeäthert und dann mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Methanol ausgewaschen und getrocknet. An dieser Stelle wurden 4,5 g (# 32 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp. 1780-1790C erhalten. Die Gesamtausbeute ar dieser Verbindung betrug demnach 80 %.
  • In analoger Weise wurden Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4 fluoranilid) (Ausbeute 73 %), -(3-trifluormethyl-anilid) (usbeute 71 %), -(3-chloranilid) (Ausbeute 81 %) und-(3,4-dioxy methylen-anilid) (Ausbeute 22 %) hergestellt.
  • Beispiel 43.
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer Mischung aus 6,36 g (0,03 Mol) Acetessigsäure-(3 chloranilid), sowie 4,85 g (0,035 Mol) K2CO3 und 60 ml abs.
  • 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter Rühren bei 180-250C in 35 Min.
  • eine Lösung von 3,20 g (0,030 Mol) Bromcyan in 30 ml abs. Dimethoxyäthan getropft, Nachdem die Mischung dann je 30 Min. bei 270C und 400C und 2 Stunden bei 600C weitergerührt worden war, verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum und schüttelte den Rückstand mit 100 ml Wasser durchs Die wäprige Lösung wurde von einer ungelöst verbliebenen harzigen Nasse abfiltriert und mit Salzsäure schwach angesäuert. Dabei erhielt man nach der üblichen Aufarbeitung der Ausfällung 60 mg reine Hydroxyäthyliden-Verbindung vom Fp. 168°-169°C. Die harzige Masse wurde mit je 60 ml n Natronlauge und Aether versetzt und intensiv durchgeschüttelt. Nach dem Trennen der Phasen säuerte man die wäßrig-alkalische Phase mit konz. Salzsäure schwach an, saugte den gefällten Niederschlag ab und wusch ihn mit Methanol aus. Man erhielt nach dem Trocknen 0,95 g (- 13,4 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp.
  • 168°-169°C.
  • Beispiel 44: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethylanilid Eine Mischung aus 23,2 g (0,083 Mol) Acetessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethyl-anilid), 12,4 g (0,090 Mol) K2CO3 und 100 ml abs. 1,2-Dimethovyäthan wurde bei 50 bis 100C unter Rühren in 4.0 Min. tropfenweise mit einer Lösung von 5,6 g (0,090 Mol) Chlorcyan in 60 ml abs. Dimethoxyäthan versetzt und dan?l je 30 Min. bei 100 bis 25°C, bei 28°-30°C und bei 44°-46°C und 1,5 Stunden bei 600C nachgerührt. Nach dem anschließenden Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 400 ml wasser versetzt. Der ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt, mit wenig Wasser ausgewaschen und dann zusammen ri 100 ml 0,5n Natronlauge 30 Min. lang geschüttelt. Der bei dieser.Behandlung ungelöst gebliebene Anteil (12,6 g) wurde nacheinander mit Methylenchlorid und Aether ausgewaschen und dann in einer Mischung aus 50 ml ln Natronlauge, 100 ml Wasser und 100 ml Methanol gelöst. Nach der Filtration über Kieselgur säuerte man die Lösung mit konz. Salzsäure schwach an. Der ausgefällte Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser und wenig Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 9,9 g (4 39 ?,o Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 1320 - 1330C erhalten.
  • Beispiel 45: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Eine Lösung von 7,05 g (0,05 Mol) 2-Cyan-acetessigsäuremethylester und 14 g (0,11 Mol) 5-Chloranilin in 30 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte man mit 20 ml Methanol und 50 ml Wasser, schüttelte das entstandene Gemisch durch und säuerte die zweiphasige Mischung dann mit Salzsure schwach an.
  • Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft.
  • Den verbliebenen Rückstand versetzte man mit 80 ml ln Natronlauge und Aether und schüttelte dieses Gemisch durch.
  • Nach dem Trennen der Phasen wurde die alkalische wäßrige Phsae mit Salzsäure schwach angesäuert. er ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser, Methanol/ Wasser (5 : 1) und wenig Methanol ausgewaschen und getrocknet.
  • Nach dem Trocknen erhielt man 1,40 g (# 12 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp.
  • 168°-169°C.
  • Beispiel 6.
  • Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) Eine Mischung aus 9,6 g (0,04 Mol) Cyanessigsäure-(4-bromanilid), 80 g (ca. 1,1 Mol) Methylacetat, 13,6 g (0,10 Mol) Phenylacetat und 6,1 g (0,044 Mol) K2CO3 wurde 8 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte man mit 300 ml Wasser und schüttelte dann die Mischung intensiv durch. die wäßrige Phase wurde von dem mit Oel durchsetzten Feststoff abfiltriert und mit in Salzsäure auf pH 9 eingestellt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat mit Salzsäure schwach angesäuert, wobei weiterer kristalliner Stoff ausfiel. Diesen saugte man ab und wusch ihn nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (4 : 1) und wenig Methanol. Nach dem Trocknen wurden 0,83 g (# 7,5 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) vom Fp. 207°-208°C erhalten.
  • Beispiel 47: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammonium-Salz 27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschließend wurde das entstandene Gemisch eing.edarnpft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich illit Cyclohexan auswaschen ließ. Nach dem Trocknen wurden 27 g (# 73 % Ausbeute) Hydroxyäthylide-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammonium-Salz vom Fp. 157°-1590C erhalten.
  • Analyse: C18H22F3N5O2 Ber.: C 58,5 %; H 6,0 %; N 11,4 %; MG 369,4 gef.: C 58,5 ; H 6,0 %; N 11,1 % Beispiel 48: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-diäthanolammonium-Salz 30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Aethylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen. Beim Eindempfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g (# 76 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-diäthanolammonium-Salz-Hemihydrat vom Fp. 96°-98°C lieferte.
  • Analyse: C16H20F3N3O4 ber.: +) C 50,0 %; H 5,5 %; N 10,9 %; MG 375,4 gef0: C 50>3 %; H 5,8 % N 11,0 % +) mit 1/2 H2O

Claims (5)

  1. Patenatansprüche 1. Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel Ia oder Ihrer tautomeren Form Ib in der ein Halogenatom, eine Methyl- oder Aethylgruppe, die durch 1-3 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Aethoxygruppe, die durch 1-4 Fluor und/oc?er Chloratome substituiert sein kann, oder eine ethyl- oder Aethylmercaptogruppe, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nethyl- oder Aethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoff, ein Chloratom, eine Dietiloxygruppe bedeuten, oder wobei R2 und R¹ zusammen die -O-CH2-O-Gruppierung bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche, Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Hydroxythyliden-cyanessigsäure-aniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib in Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet daß man a1) ein Cyanessigsäureanilid der Formel II in der R1, R2 und R3 die vorstehend bei den FormeSnla und Ib angegebene Bedeutung haben, mit einem Orthoessigsäureester der Formel III CH3-C(0 )3 (III) in de.r R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Fettsäure, bei einer Temperatur zwischen +200 und +180°C zu einem Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV in der R1 - R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und anschließend das Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV bei einer Temperatur zwischen ~30° und +150°C, hydrolysiert, oder a2) bei einer Temperatur zwischen -400 und +1600C mit eie sekundären Amin der Formel V in der R und R, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine -CH2GH2-O-CH2CH2- oder eine -Gruppe, in der R7 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl steht, bedeuten1 umsetzt und das dabei gebildete Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäureanilid-Derivat der Formel VI in der R¹ - R³ die vorstehend angegebenen und R5 und R6 die bei der Formel V angegebenen Bedeutungen haben, hyd lysiert; b) ein Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel In Gegenwart von basischen Verbindungen bei einer Temperatur zwischen -70° und +140°C mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel in der R¹, R² und R³ die bei den Formeln Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, umsetzt, d) ein Cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel II in der R¹, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia bzw. Ib angegebenen Bedeutungen haben in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur zwischen -80° und +200°C mit einem Esigsäurehalogenid der Formel XI (CH3 -CO)nx XI in der X Chlor oder Brom bedeutet und n=1 ist, oder mit Essigsäureanhydrid (Formel XI, X = Sauerstoff und n= 2) oder mit einem Essigsäureester der Formel XII CH3-COOR11 XII in der R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen (C1-C4)-Alkylrest oder.zusammen eine Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen bedeuten und R¹, R² und R³ die zu Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten, aprotischen Lösungsmittels zunächst bei einer Temperatur zwischen -70° und +5O0C mit Chlor- oder Fluorsulfonylisocyanat und anschließend mit einem tertiären Amin der Formel in der R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit einer Gesamtkohlenstoffzahl zwisc 3 und 12 bedeuten, und wobei zwei dieser Reste zusammen eine Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen bedeuten können und/ oder einem N.N-Dimethyl- und/oder -Diäthylamid einer niederen (C1-C4)-Carbonsäure und/oder N-Methyl- und/oder N-Aethyl-2-pyrrolidon, bei einer Temperatur zwischen 3QO und -25°C umsetzt und anscchließend die Reaktionsmischung alkalisch stellt, und danach aus der lipophilen Phase das Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäureanilid der allgemein Formel VI isoliert und hydrolysiert, c) Cyanaceton der Formel IX, r in der R11 eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei Chloratome oder Nitrogruppen oder durch eine Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe substituierte Phenyl--gruppe bedeutet , oder mit Keten umsetzt.
    e) ein Acetessigsäureanilid der allgemeinen Formel XIV in der R1, R2 und R3die oben bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur zwischen -40° und +5C°C mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt, acet .f) einen 2-Cyan- essigsäureester der allgemeinen Formel XVa bzw. XVb in der R12 eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine Methyl, Nitro- oder Cyano-Gruppe und/oder - 1-2 Chlor- oder Bromatome substituierten Phenyl- oder Naphtylrest bedeute , bei einer Temperatur zwischen 00 und +250°C,mit einem substituierten Anilin der Formel XVI, in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben1 umsetzt, und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilids der Formel I durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel I über führt, oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zusatz einer Base in ihr Salz überführt.
  3. 3. Salze von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel I mit organischen Basen.
  4. 4. Mittel bestehend aus einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 und einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Hilfsstoff.
  5. 5. Bekämpfung von Entzündungen und Schmerzen durch eine Verbindung der Formel I in Anspruch 1.
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