CH629756A5 - Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
629756 2 629756 2
PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM
Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Process for the preparation of new hydroxyethylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or their tautomeric form Ib in which R1 is a halogen atom, a methyl or ethyl group which can be substituted by 1 to 3 fluorine and / or chlorine atoms, a methoxy or ethoxy group, which can be substituted by 1 to 4 fluorine and / or chlorine atoms, or a methyl or ethyl mercapto group; R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl or
20 Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetessigsäureanilid der 25 Formei ii 20 ethyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group and R3 represent a hydrogen atom, a chlorine atom or a methoxy group, or R1 and R2 together represent the -0-CH2-0 group, and their salts, characterized in that an acetoacetic acid anilide 25 Formei ii
(II) j in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia und Ib an- nenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyan- (II) j in the R1, R2 and R3 which otherwise have a salt of a hydroxyethylidene-cyano-
gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen essigsäureanilids der Fomel Ia bzw. Ib durch Zusatz einer have given meaning, in the presence of a basic acetic anilide of Fomel Ia or Ib by adding a
Verbindung bei einer Temperatur zwischen —40 und 45 starken Säure in eine Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Compound at a temperature between -40 and 45 strong acid into a compound of formula Ia or Ib
+ 50 C mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt und gegebe- überführt. + 50 C with cyanogen chloride or cyanogen bromide and transferred.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib The invention relates to a process for the preparation of new hydroxyethylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or their tautomeric form Ib
in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2~0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze. in which R1 is a halogen atom, a methyl or ethyl group which can be substituted by 1 to 3 fluorine and / or chlorine atoms, a methoxy or ethoxy group which can be substituted by 1 to 4 fluorine and / or chlorine atoms, or a Methyl or ethyl mercapto group; R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl or ethyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group and R3 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a methoxy group, or R1 and R2 together represent the -0-CH2 ~ 0 group and their Salts.
Bevorzugt bedeuten die Reste The radicals are preferably
R1 ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe; R1 represents a halogen atom, a methyl, ethyl or trifluoromethyl group, a methoxy or ethoxy group or an ethoxy group substituted by 3 fluorine atoms and one chlorine atom or 4 fluorine atoms;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe; R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a methoxy group;
R3 ein Wasserstoffatom; R3 is a hydrogen atom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung. and R1 and R2 together form a -0-CH2-0 group in the 3,4-position.
Besonders bevorzugt bedeuten die Reste The radicals are particularly preferably
R1 ein Fluor-, Chlor oder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe; R1 is a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, trifluoromethyl or methoxy group;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe; R2 represents a hydrogen atom, a chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl group;
R3 ein Wasserstoffatom; R3 is a hydrogen atom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung. and R1 and R2 together form a -0-CH2-0 group in the 3,4-position.
Als Salze der erfmdungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen Alkalisalze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Erdalkalisalze wie Magnesium- und Calciumsalze; Zinksalze; Eisensalze sowie Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkyl-ammoniumhydroxiden in Betracht. The salts of the compounds obtainable according to the invention are alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts; Ammonium salts; Alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts; Zinc salts; Iron salts and salts with organic bases, such as, for example, amines or tetraalkylammonium hydroxides, can be considered.
Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthyl-amin, N-Äthylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexyl-amin oder Diäthanolamin. Sodium, potassium, ammonium, magnesium or calcium salts and salts with amines having 2 to 8 carbon atoms, such as, for example, piperidine, triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine, cyclohexylamine or diethanolamine, are preferred .
Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien ausser den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten beispielsweise folgende genannt: In addition to those listed in the preparation examples, the following may be mentioned as compounds obtainable according to the invention:
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(r,r,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy, -4-chlor, -4-fluor-, -3,4-dichlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-, -3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-dioxymethylen-, -3-äthoxy-, 3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methylthio- und -4-äthylthio-anilid. Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid- (3-bromo-, -3-fluoro-, -3-iodo-, -3- (r, r, 2'-trifluoro-2'-chloroethoxy) -, -3- (tetrafluoro- ethoxy) -, -4-bromo-, -4-methoxy, -4-chloro, -4-fluoro-, -3,4-dichloro-, -2,3-dichloro-, -3,5-dichloro-, -2,6-dichloro, -3-chloro-2-methyl-, -5-chloro-2-methyl-, -3,4-dioxymethylene-, -3-ethoxy-, 3,5-bis-trifluoromethyl- , -2,4,6-trichloro-, -2-chloro-4-methoxy-, -2-trifluoromethyl-4-chloro-, -3-methylthio- and -4-ethylthio-anilide.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetessigsäureanilid der Formel II The process according to the invention for the preparation of hydroxyethylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or their tautomeric form Ib is characterized in that an acetoacetic anilide of the formula II
C C.
2 2nd
HN HN
629 756 629 756
in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia und Ib angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung, zweckmässig unter Mitverwendung von Lö-sungs- bzw. Verdünnungsmitteln, bei einer Temperatur zwischen — 40 und + 50 °C, vorzugsweise — 40 und + 30 °C, mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt und nachfolgend gegebenenfalls die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von bis zu -I-150 °C erwärmt und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilids der Formel I durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel I überführt. in which R1, R2 and R3 have the meaning given above for the formula Ia and Ib, in the presence of a basic compound, advantageously with the use of solvents or diluents, at a temperature between -40 and + 50 ° C., preferably - 40 and + 30 ° C, reacted with cyanogen chloride or cyanogen bromide and subsequently, if appropriate, the reaction mixture heated to a temperature of up to -I-150 ° C and optionally a salt of a hydroxyethylidene-cyanoacetic anilide of the formula I thus obtained by adding a strong acid in transferred a compound of formula I.
Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen. Bevorzugt wird die erfindungsgemässe Reaktion unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln bei einer Temperatur zwischen —10 und +25 °C unter nachträglichem Erwärmen bis auf eine Temperatur von +80 °C ausgeführt. The response times can be up to 24 hours. The reaction according to the invention is preferably carried out using solvents or diluents at a temperature between −10 and +25 ° C. with subsequent heating to a temperature of +80 ° C.
Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen alle bekannten, gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, Mono- oder Dichlorbenzole, Nitrobenzol, Anisol, Di-methoxyäthan, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetoni-tril, Tetrachloräthylen, Aceton, niedere Alkohole, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlor-äthan oder Dimethylformamid in Betracht. Suitable solvents or diluents are all known solvents which are sufficiently inert to the reactants, such as aromatic hydrocarbons, mono- or dichlorobenzenes, nitrobenzene, anisole, dimethoxyethane, ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, tetrachlorethylene, acetone, etc. Alcohols, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or dimethylformamide.
Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind Preferred solvents or diluents are
I,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Acetonitril, Anisol, Toluol, Chlor- und Dichlorbenzol, Aceton, tert.-Butanol und Chloroform, wobei die Wahl des gegebenenfalls bei der erfindungsgemässen Reaktion mitzuverwendenden Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels von der verwendeten basischen Verbindung beeinflusst wird. Das bedeutet, dass bei Anwendung von starken Basen, wie Hydriden, Alkaliamiden, Lithiumbutyl oder Kalium-tert.-buty-lat, beispielsweise zweckmässig keine protischen Lösungsmittel oder Halogenalkane verwendet werden, dass letztere jedoch bei Anwendung einer schwächer basischen Verbindung, wie Kaliumcarbonat, oder bei Verwendung von Al-koholaten ohne weiteres verwendet werden können. I, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ether, dioxane, acetonitrile, anisole, toluene, chlorobenzene and dichlorobenzene, acetone, tert-butanol and chloroform, the choice of the solvent or diluent to be used in the reaction according to the invention depending on the one used basic connection is influenced. This means that when using strong bases such as hydrides, alkali amides, lithium butyl or potassium tert-butylate, for example, no protic solvents or haloalkanes are expediently used, but the latter when using a weaker basic compound such as potassium carbonate or can be used with ease when using alcoholates.
Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind ausser den als bevorzugt genannten Lösungsmitteln noch niedere (Cj bis C4)-Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und/oder Butanol. Preferred solvents or diluents are, in addition to the solvents mentioned as preferred, lower (C 1 to C 4) alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and / or butanol.
Als basische Verbindungen können hierbei erfindungsgemäss beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydride, Natriumoder Kaliumalkoholate von niederen Alkoholen, Alkali-amide, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Alkalihydroxide, Lithiumbutyl und/oder tertiäre Amine verwendet werden. Alkali or alkaline earth metal hydrides, sodium or potassium alcoholates of lower alcohols, alkali metal amides, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, alkali metal hydroxides, lithium butyl and / or tertiary amines can be used here as basic compounds according to the invention.
Bevorzugt werden Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat, Natriummethylat oder -äthylat und/oder Natrium- oder Kaliumcarbonat als basische Verbindungen verwendet. Sodium hydride, sodium or potassium amide, potassium tert-butoxide, sodium methylate or ethylate and / or sodium or potassium carbonate are preferably used as basic compounds.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung fallen die gebildeten Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide der Formel I in Form ihrer Salze an. In the reaction according to the invention, the hydroxyethylidene-cyanoacetanilides of the formula I formed are in the form of their salts.
Die sauren Verbindungen der Formel I werden daraus durch Ansäuern aus der wässrigen Lösung freigesetzt, wobei das (l-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilid meistens als kristalliner Niederschlag ausfällt. The acidic compounds of the formula I are released therefrom by acidification from the aqueous solution, the (l-hydroxyethylidene) -cyanoacetic anilide usually precipitating out as a crystalline precipitate.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Acetessigsäure-anilide der Formel II können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von Acetessigsäureestern mit entsprechend substituierten Anilinen bei erhöhten Temperaturen (vgl. Ullmanns Encyklopädie der techn. Chemie, The acetoacetic acid anilides of the formula II required as starting materials can be prepared by known methods, for example by reacting acetoacetic acid esters with appropriately substituted anilines at elevated temperatures (cf. Ullmanns Encyklopadie der techn. Chemie,
II. Auflage, 1953, Band 3, Seite 35) hergestellt werden. Acet-essigsäureanilide sind ausserdem in bekannter Weise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Anilinen mit II. Edition, 1953, volume 3, page 35). Acetic acetic anilides are also known in a known manner by reacting appropriately substituted anilines with
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
629756 629756
Diketen sehr leicht zugänglich. Beispielsweise können folgende Acetessigsäureanilide als Ausgangsstoffe verwendet werden: Diketene very easily accessible. For example, the following acetoacetic anilides can be used as starting materials:
Acetessigsäure-4-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -3-meth-oxy-, -3-(r,l/,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(r,l',2',2'-te-trafluoräthoxy)-, -3,5-dichlor-, -2,4-dichlor-, -3-chlor-6-me-thyl-, -3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluormethyl-4-chlor-, -3-methylthio-, -4-äthoxy-, -2,3-dichlor-, -2,6-dichlor-, -4-brom-2-methyl-, -2,6-dimethyl-, -2-brom-4-äthoxy-, -2-methoxy-4-brom-oder -4-äthylthioanilid. Acetoacetic acid-4-chloro, -4-methoxy, -4-fluoro, -3-meth-oxy-, -3- (r, l /, 2'-trifluoro-2'-chloroethoxy) -, -3- (r, l ', 2', 2'-trafluoroethoxy) -, -3,5-dichloro-, -2,4-dichloro-, -3-chloro-6-methyl-, - 3,5-bis-trifluoromethyl-, -2,4,6-trichloro-, -2-chloro-4-methoxy-, -2-trifluoromethyl-4-chloro-, -3-methylthio-, -4-ethoxy- , -2,3-dichloro-, -2,6-dichloro-, -4-bromo-2-methyl-, -2,6-dimethyl-, -2-bromo-4-ethoxy-, -2-methoxy- 4-bromo or -4-ethylthioanilide.
Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von FeCl3 eine braunrote bis weinrote Farbreaktion. The hydroxyalkylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or Ib are acidic compounds which, according to their NMR spectra, are predominantly in the enol form Ia. When FeCl3 is added, they give a brown-red to wine-red color reaction.
Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen I zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Anderseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmässig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen, hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Al-koholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Calcium -, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumcarbonat oder -bicarbonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten. Werden vorstehend genannte Hydroxide, Carbonate und/ oder Bicarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können. If the compounds I are first formed in the form of their alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts or as salts of organic bases and are present as such in solution in one of the types of preparation, these salts of the compounds I can optionally be purified by recrystallization by evaporation of the solvents used. On the other hand, salts of these compounds can be prepared by adding an equimolar amount of a suitable base, advantageously with the use of solvents which are inert to the bases, and after evaporation of the solvent or by adding other solvents which are used to separate the Lead salts, be isolated. As bases, sodium, potassium, calcium or magnesium alcoholates of lower alcohols, sodium, potassium, calcium, magnesium or ammonium hydroxide, sodium, potassium, calcium, magnesium or ammonium carbonate or - Bicarbonate and sodium, magnesium or calcium hydride, ammonia or sodium amide or organic bases, such as tertiary amines, are used. When using alkali or alkaline earth alcoholates, it is advantageous to work in the presence of a lower alcohol in addition to any solvents that may be used. If the above-mentioned hydroxides, carbonates and / or bicarbonates are used as bases, it is advantageous to work in the presence of water and / or lower alcohols, where appropriate other organic solvents can also be used.
Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kaliumme-thylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet. Sodium or potassium methylate or ethylate, potassium tert-butoxide, sodium, potassium or ammonium hydroxide, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, ammonia or sodium hydride are preferably used as bases.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf. Die antiphlogistischen Wirkungen liessen sich am Carrageeninpfoten-ödemtest [Winter, C. A. et al. - Proc. Soc., Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] und an der Adjuvansarthritis der Ratte [Pearson, C.M., Wood, F.D. - Arthrit. Rheumat. 2,440 (1959)] nachweisen. The compounds of the formula Ia or Ib have strong anti-inflammatory and analgesic effects. The anti-inflammatory effects were demonstrated by the carrageenan paw edema test [Winter, C.A. et al. - Proc. Soc., Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] and on the adjuvant arthritis of the rat [Pearson, C.M., Wood, F.D. - Arthrite. Rheumatism. 2,440 (1959)].
Die analgetischen Wirkungen wurden am «writhing-test» der Maus [Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95,729 (1957)] und am Randall-Selitto-Test der Ratte [Randall, L.O., Selitto, J. J. - Arch. int. Pharmacodyn. 111,409 (1957)] ermittelt. The analgesic effects were tested on the mouse writhing test [Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] and on the Randall-Selitto test of the rat [Randall, L.O., Selitto, J.J. - Arch. Int. Pharmacodyn. 111.409 (1957)].
Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalze, sind als Arzneimittel verwendbar. Die neuen Verbindungen können als Antiphlogistica und Analgetica in Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien verabreicht werden können oder auch flüssige Zubereitungen, die z.B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 bis 90% von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib enthalten. The new hydroxyethylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or Ib and their physiologically tolerable salts, preferably their sodium, potassium, magnesium, calcium or ammonium salts, can be used as medicaments. The new compounds can be used as antiinflammatory and analgesic agents in a mixture with the usual pharmaceutical carriers. Solid preparations are used for this, e.g. can be administered as tablets, dragees, capsules or suppositories or also liquid preparations which e.g. can be applied as drops, syrups or injection solutions. These anti-inflammatory and / or analgesic agents can preferably contain 3 to 90% of compounds of formula Ia or Ib.
Darüber hinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische, antimykotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt. In addition, anthelmintic, antifungal and fungicidal effects were found for compounds of the formula Ia or Ib.
Die erfmdungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen. The compounds of the formula Ia or Ib prepared according to the invention can furthermore serve as intermediates for the preparation of pharmacologically and / or chemotherapeutically active compounds.
Beispiel 1 example 1
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid) Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid- (4-fluoroanilide)
In eine Mischung aus 1,90 g (0,063 Mol) 80%iger Natriumhydrid-Öl-Suspension und 15 ml absolutem 1,2-Di-methoxyäthan wurde bei 18 bis 22 °C unter Rühren eine Lösung von 5,85 g (0,030 Mol) Acetessigsäure-(4-fluoranilid) in 40 ml absolutem Dimethoxyäthan und nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei 0 °C eine Lösung von 3,20 g (0,030 Mol) Bromcyan in 15 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft. Man rührte die Reaktionsmischung dann je 30 Minuten bei 0 °C und bei 0 bis 28 °C und 1 Stunde bei 56 bis 60 °C. Danach verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum, schüttelte den Rückstand mit einer Mischung aus 100 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure intensiv durch und trennte die wässrige Phase von der ungelösten harzigen Masse ab. Aus der filtrierten wässrigen Lösung wurde beim Ansäuern mit Salzsäure ein kristalliner Niederschlag erhalten, den man absaugte und nacheinander mit Methanol/Wasser (4:1) und wenig Methanol auswusch. Man erhielt nach dem Umkristallisieren des Filterrückstandes aus Methanol 1,97 g ( = 30% Ausbeute) reines Hy-droxyäthylidencyanessigsäure-(4-fluoranilid) vom Fp. 170 bis 171 °C. In a mixture of 1.90 g (0.063 mol) of 80% sodium hydride oil suspension and 15 ml of absolute 1,2-dimethoxyethane was stirred at 18 to 22 ° C with a solution of 5.85 g (0.030 mol ) Acetoacetic acid (4-fluoroanilide) in 40 ml of absolute dimethoxyethane and, after the evolution of hydrogen has ceased, a solution of 3.20 g (0.030 mol) of cyanogen bromide in 15 ml of absolute dimethoxyethane is added dropwise. The reaction mixture was then stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at 0 to 28 ° C. and at 56 to 60 ° C. for 1 hour. The solvent was then evaporated in vacuo, the residue was shaken vigorously with a mixture of 100 ml of water and 1.5 ml of concentrated hydrochloric acid and the aqueous phase was separated from the undissolved resinous mass. A crystalline precipitate was obtained from the filtered aqueous solution on acidification with hydrochloric acid, which was filtered off with suction and washed out successively with methanol / water (4: 1) and a little methanol. After recrystallization of the filter residue from methanol, 1.97 g (= 30% yield) of pure hydroxyethyl-ethylanediacetic acid (4-fluoroanilide) of mp 170 ° to 171 ° C. was obtained.
Beispiel 2 Example 2
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid- (3-bromoanilide)
In eine Mischung aus 3,3 g (0,11 Mol) 80%iger Natrium-hydrid-Öl-Suspension und 15 ml absolutem 1,2-Dimethoxy-äthan wurde bei 22 bis 28 °C unter Rühren eine Lösung von 12,81 g (0,05 Mol) Acetessigsäure-(3-bromanilid) in 70 ml absolutem Dimethoxyäthan und nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei —10 bis — 5 °C eine Lösung von 4,0 g (0,065 Mol) Chlorcyan in 15 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft. Die entstandene braune Suspension wurde 30 Minuten bei 0 °C und 1 Stunde bei 54 bis 56 °C gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der verbliebene feste Rückstand wurde mit 150 ml Wasser intensiv durchgeschüttelt. Der ungelöst verbliebene Stoff wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Äther ausgewaschen und in einer Mischung aus 160 ml In Natronlauge, 250 ml Wasser und 60 ml Äthanol gelöst. Nach Filtration über Kieselgur säuerte man die Lösung mit konzentrierter Salzsäure an und saugte dann den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wog nach dem Auswaschen mit Wasser und Methanol und dem Trocknen 5,35 g (38% Ausbeute) und stellte reines Hydroxy-äthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) dar (Fp. 178 bis 179 °C). Das saure wässrige Filtrat wurde 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten CH2C12-Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand (1,90 g) gab man 10 ml Methanol und saugte das ungelöste kristalline Material ab. Dieses Produkt wog nach dem Trocknen 1,40 g (Fp. 178 bis 179 °C; 10% Ausbeute) und stellte reine Hydroxyäthyliden-Verbin-dung dar. A solution of 12.81 was added to a mixture of 3.3 g (0.11 mol) of 80% sodium hydride oil suspension and 15 ml of absolute 1,2-dimethoxyethane at 22 to 28 ° C. while stirring g (0.05 mol) of acetoacetic acid (3-bromoanilide) in 70 ml of absolute dimethoxyethane and, after the evolution of hydrogen has ceased at -10 to -5 ° C., a solution of 4.0 g (0.065 mol) of cyanogen chloride in 15 ml of absolute dimethoxyethane dripped. The resulting brown suspension was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at 54 to 56 ° C. for 1 hour and then evaporated in vacuo. The remaining solid residue was shaken vigorously with 150 ml of water. The undissolved substance was suction filtered, washed successively with water and ether and dissolved in a mixture of 160 ml in sodium hydroxide solution, 250 ml of water and 60 ml of ethanol. After filtration through diatomaceous earth, the solution was acidified with concentrated hydrochloric acid and then the precipitate which had separated out was filtered off with suction. After washing out with water and methanol and drying, this weighed 5.35 g (38% yield) and was pure hydroxy-ethylidene-cyanoacetic acid (3-bromoanilide) (mp. 178 to 179 ° C.). The acidic aqueous filtrate was extracted 3 times with methylene chloride. The combined CH2C12 extracts were dried with Na2S04, filtered and evaporated in vacuo. 10 ml of methanol were added to the residue (1.90 g) and the undissolved crystalline material was filtered off with suction. After drying, this product weighed 1.40 g (mp. 178 to 179 ° C; 10% yield) and was pure hydroxyethylidene compound.
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
Das ursprüngliche wässrige Filtrat wurde einmal ausge-äthert und dann mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Methanol ausgewaschen und getrocknet. An dieser Stelle wurden 4,5 g ( = 32% Ausbeute) reines Hydroxyäthyli-den-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp. 178 bis 179 °C erhalten. Die Gesamtausbeute an dieser Verbindung betrug demnach 80%. The original aqueous filtrate was once etherified and then acidified with hydrochloric acid. The precipitate was filtered off, washed successively with water and methanol and dried. At this point, 4.5 g (= 32% yield) of pure hydroxyethyl-den-cyanoacetic acid (3-bromoanilide) of mp 178 ° to 179 ° C. were obtained. The overall yield of this compound was therefore 80%.
In analoger Weise wurden Hydroxyäthyliden-cyanessig-säure-(4-fluoranilid) (Ausbeute 73%), -(3-trifluormethyl-anilid) (Ausbeute 71%), -(3-chloranilid) (Ausbeute 81%) und -(3,4-dioxymethylenanilid) (Ausbeute 22%) hergestellt. In an analogous manner, hydroxyethylidene-cyanoacetic acid- (4-fluoroanilide) (yield 73%), - (3-trifluoromethyl-anilide) (yield 71%), - (3-chloroanilide) (yield 81%) and - (3rd , 4-dioxymethylene anilide) (yield 22%).
Beispiel 3 Example 3
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer Mischung aus 6,36 g (0,03 Mol) Acetessigsäure-(3-chloranilid), sowie 4,85 g (0,035 Mol) K2C03 und 60 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter Rühren bei 18 bis 25 °C in 35 Minuten eine Lösung von 3,20 g (0,030 Mol) Bromcyan in 30 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft. Nachdem die Mischung dann je 30 Minuten bei 27 und 40 °C und 2 Stunden bei 60 °C weitergerührt worden war, verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum und schüttelte den Rückstand mit 100 ml Wasser durch. Die wässrige Lösung wurde von einer ungelöst verbliebenen harzigen Masse abfiltriert und mit Salzsäure schwach angesäuert. Dabei erhielt man nach der üblichen Aufarbeitung 60 mg reine Hy-droxyäthyliden-Verbindung vom Fp. 168 bis 169 °C. Die harzige Masse wurde mit je 60 ml In Natronlauge und Äther versetzt und intensiv durchgeschüttelt. Nach dem Trennen der Phasen säuerte man die wässrig-alkalische Phase mit konzentrierter Salzsäure schwach an, saugte den gefällten Niederschlag ab und wusch ihn mit Methanol aus. Man erhielt nach dem Trocknen 0,95 g ( = 13,4% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 168 bis 169 °C. Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-chloroanilide) To a mixture of 6.36 g (0.03 mol) of acetoacetic acid (3-chloroanilide), as well as 4.85 g (0.035 mol) of K2C03 and 60 ml of absolute 1,2-dimethoxyethane a solution of 3.20 g (0.030 mol) of cyanogen bromide in 30 ml of absolute dimethoxyethane was added dropwise in 35 minutes at 18 to 25 ° C. After the mixture had been stirred for a further 30 minutes at 27 and 40 ° C. and for 2 hours at 60 ° C., the solvent was evaporated in vacuo and the residue was shaken with 100 ml of water. The aqueous solution was filtered off from an undissolved resinous mass and weakly acidified with hydrochloric acid. After the usual work-up, 60 mg of pure hydroxyethylidene compound, mp. 168 to 169 ° C., were obtained. The resinous mass was mixed with 60 ml each in sodium hydroxide solution and ether and shaken vigorously. After the phases had been separated, the aqueous-alkaline phase was weakly acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitate which had precipitated was filtered off with suction and washed out with methanol. After drying, 0.95 g (= 13.4% yield) of pure hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-chloroanilide) of melting point 168 to 169 ° C. was obtained.
Beispiel 4 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethylanilid) Example 4 Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid- (4-chloro-2-trifluoromethylanilide)
Eine Mischung aus 23,2 g (0,083 Mol) Acetessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethylanilid), 12,4 g (0,090 Mol) K2C03 und 100 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 5 bis 10 °C unter Rühren in 40 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 5,6 g (0,090 Mol) Chlorcyan in 60 ml absolutem Dimethoxyäthan versetzt und dann je 30 Minuten bei 10 bis 25 °C, bei 28 bis 30 °C und bei 44 bis 46 °C und 1,5 Stunden bei 60 °C nachgerührt. Nach dem anschliessenden Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt. Der ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt, mit wenig Wasser ausge- A mixture of 23.2 g (0.083 mol) of acetoacetic acid (4-chloro-2-trifluoromethylanilide), 12.4 g (0.090 mol) of K2C03 and 100 ml of absolute 1,2-dimethoxyethane was stirred at 5 to 10 ° C a solution of 5.6 g (0.090 mol) of cyanogen chloride in 60 ml of absolute dimethoxyethane was added dropwise in 40 minutes and then 30 minutes at 10 to 25 ° C, 28 to 30 ° C and 44 to 46 ° C and 1 , Stirred at 60 ° C for 5 hours. After the evaporation of the solvent in vacuo, 400 ml of water were added to the residue. The undissolved portion was suctioned off, extracted with a little water.
629 756 629 756
waschen und dann zusammen mit 100 ml 0,5n Natronlauge 30 Minuten lang geschüttelt. Der bei dieser Behandlung ungelöst gebliebene Anteil (12,6 g) wurde nacheinander mit Methylenchlorid und Äther ausgewaschen und dann in einer Mischung aus 50 ml In Natronlauge, 100 ml Wasser und 100 ml Methanol gelöst. Nach der Filtration über Kieselgur säuerte man die Lösung mit konzentrierter Salzsäure schwach an. Der ausgefällte Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser und wenig Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 9,9 g ( = 39% Ausbeute) reines Hydroxy-äthyliden-cyanessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethylanilid) vom Fp. 132 bis 133 °C erhalten. wash and then shake together with 100 ml of 0.5N sodium hydroxide solution for 30 minutes. The portion (12.6 g) which remained undissolved in this treatment was washed out successively with methylene chloride and ether and then dissolved in a mixture of 50 ml in sodium hydroxide solution, 100 ml water and 100 ml methanol. After filtration through diatomaceous earth, the solution was slightly acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was filtered off and washed with water and a little methanol. After drying, 9.9 g (= 39% yield) of pure hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (4-chloro-2-trifluoromethylanilide) of mp 132 ° to 133 ° C. were obtained.
Beispiel 5 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz 27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschliessend wurde das entstandene Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan auswaschen liess. Nach dem Trocknen wurden 27 g ( = 73% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz vom Fp. 157 bis 159 °C erhalten. Example 5 Hydroxyethylidene cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl anilide) cyclohexylammonium salt 27 g (0.1 mol) of 2-hydroxyethylidene cyanoacetic acid (3-tri-fluoromethyl anilide) were suspended in 100 ml of methylene chloride, stirred and added dropwise at room temperature 11 g (0.11 mol) of cyclohexylamine were added. The resulting mixture was then evaporated, leaving a solid product which could be washed out with cyclohexane. After drying, 27 g (= 73% yield) of hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl-anilide) -cyclohexylammonium salt of mp. 157 to 159 ° C were obtained.
Analyse: Ci8H22F3N302 Analysis: Ci8H22F3N302
berechnet: C 58,5 H 6,0 N 11,4 MG 369,4% calculated: C 58.5 H 6.0 N 11.4 MG 369.4%
gefunden: C 58,5 H 6,0 N 11,1% found: C 58.5 H 6.0 N 11.1%
Beispiel 6 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz 30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen. Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g ( = 76% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluor-methyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz-hemihydrat vom Fp. 96 bis 98 °C lieferte. Example 6 Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl anilide) diethanolammonium salt 30 g (0.11 mol) of 2-hydroxyethylidene cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl anilide) were suspended in 100 ml of ethyl acetate, stirred and added dropwise at room temperature with 11 , 5 g (0.11 mol) of diethanolamine were added. The mixture became homogeneous during the dropping. When the clear brown solution was evaporated, a solid residue remained which, after washing with cyclohexane, 32 g (= 76% yield) of pure hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl-anilide) -diethanolammonium salt hemihydrate, mp 96 to 98 ° C. delivered.
Analyse: CltìH20F3N3O4 berechnet mit ViH^O: Analysis: CltìH20F3N3O4 calculated with ViH ^ O:
C 50,0 H 5,5 N 10,9 MG 375,4% C 50.0 H 5.5 N 10.9 MG 375.4%
gefunden: found:
C 50,3 H 5,8 N 11,0%. C 50.3 H 5.8 N 11.0%.
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5 5
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