CH629757A5 - Process for the preparation of cyanoacetanilide derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib The invention relates to a process for the preparation of new hydroxyethylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or their tautomeric form Ib
CH. CH.
OH OH
C C.
H H
C C.
0 0
V V
/ w / w
0 0
NC NC
(Ia) (Ia)
NC NC
/ I ^ / I ^
0 0
H H
(Ib) (Ib)
3 3rd
629757 629757
in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxy-gruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, oder R1 und R2 zusammen die -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten, und ihrer Salze. in which R1 is a halogen atom, a methyl or ethyl group which can be substituted by 1 to 3 fluorine and / or chlorine atoms, a methoxy or ethoxy group which can be substituted by 1 to 4 fluorine and / or chlorine atoms, or a Methyl or ethyl mercapto group; R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl or ethyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group and R3 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a methoxy group, or R1 and R2 together mean the -0-CH2-0 group and their Salts.
Bevorzugt bedeuten die Reste The radicals are preferably
R1 ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe; R1 represents a halogen atom, a methyl, ethyl or trifluoromethyl group, a methoxy or ethoxy group or an ethoxy group substituted by 3 fluorine atoms and one chlorine atom or 4 fluorine atoms;
R2 ein WasserstofFatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe; R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a methoxy group;
R3 ein Wasserstoffatom; R3 is a hydrogen atom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung. and R1 and R2 together form a -0-CH2-0 group in the 3,4-position.
Besonders bevorzugt bedeuten die Reste The radicals are particularly preferably
R1 ein Fluor-, Chlor oder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe; R1 is a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, trifluoromethyl or methoxy group;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe; R2 represents a hydrogen atom, a chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl group;
R3 ein Wasserstoffatom; R3 is a hydrogen atom;
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung. and R1 and R2 together form a -0-CH2-0 group in the 3,4-position.
CH, 0 CH, 0
' 12 '12
NC-C-COOR l NC-C-COOR l
H H
Als Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen Alkalisalze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Erdalkalisalze wie Magnesium- und Calciumsalze; Zinksalze; Eisensalze sowie Salze mit organi-s sehen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkyl-ammoniumhydroxiden in Betracht. The salts of the compounds obtainable according to the invention are alkali salts such as lithium, sodium, potassium salts; Ammonium salts; Alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts; Zinc salts; Iron salts and salts with organic bases, such as amines or tetraalkylammonium hydroxides, are considered.
Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthyl-io amin, N-Äthylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexyl-amin oder Diäthanolamin. Sodium, potassium, ammonium, magnesium or calcium salts and salts with amines having 2 to 8 carbon atoms, such as, for example, piperidine, triethyl-io amine, N-ethylpiperidine, N-methyl-morpholine, cyclohexyl-amine or Diethanolamine.
Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien ausser den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten beispielsweise folgende genannt: 15 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-, -3-fluor-, -3-jod-, -3-(r,r,2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-, -4-brom-, -4-methoxy-, -4-chlor-, -4-fluor-, -3,4-di-chlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-, -2,6-dichlor-, -3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-dioxymethylen-, -3-äth-2o oxy-, 3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-, -3-methyl-thio- und -4-äthylthio-anilid). In addition to those listed in the preparation examples, the following are examples of compounds which can be obtained according to the invention: 15 hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-bromo, -3-fluoro, -3-iodo, -3- (r, r, 2'-trifluoro -2'-chloroethoxy) -, -3- (tetrafluoroethoxy) -, -4-bromo-, -4-methoxy-, -4-chloro, -4-fluoro, -3,4-di -chloro-, -2,3-dichloro-, -3,5-dichloro-, -2,6-dichloro-, -3-chloro-2-methyl-, -5-chloro-2-methyl-, -3 , 4-dioxymethylene-, -3-eth-2o oxy-, 3,5-bis-trifluoromethyl-, -2,4,6-trichloro-, -2-chloro-4-methoxy-, -2-trifluoromethyl -4-chloro, -3-methyl-thio and -4-ethylthio-anilide).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2-Cyanacetessigsäureester der Formel IIa bzw. IIb The process according to the invention for the preparation of hydroxyethylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or their tautomeric form Ib is characterized in that a 2-cyanoacetoacetic acid ester of the formula IIa or IIb
C II C II
12 12
NC COOR NC COOR
25 25th
(IIa) bzw. (IIa) or
in der R12 eine Q- bis C4-Alkylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine Methyl-, Nitro- oder Cyanogruppe und/ oder 1 oder 2 Chlor- oder Bromatome substituierten Phenyl-oder Naphthylrest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 0 und + 250 °C, vorzugsweise unter Mitverwendung von Lö- . sungsmitteln und gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen einer Base, mit einem substituierten Anilin der Formel III in which R12 is a Q to C4 alkyl group or a phenyl or naphthyl radical which is optionally substituted by a methyl, nitro or cyano group and / or 1 or 2 chlorine or bromine atoms, at a temperature between 0 and + 250 ° C. , preferably with the use of Lö-. solvents and optionally with the addition of catalytic amounts of a base, with a substituted aniline of the formula III
in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz eines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilids der Formel I durch Zusatz einer starken Säure in eine Verbindung der Formel I überführt oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zusatz einer Base in ihr Salz überführt. in which R1, R2 and R3 have the meaning given above for the formula I, and optionally converting a salt of a hydroxyethylidene-cyanoacetic anilide of the formula I obtained by adding a strong acid into a compound of the formula I or, if appropriate, a compound of the formula thus obtained I converted into its salt by adding a base.
Bevorzugt werden für das erfindungsgemässe Verfahren solche 2-Cyanacetessigsäureester der Formel IIa bzw. deren tautomeren Form IIb eingesetzt, in denen R12 eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Insbesondere werden Those 2-cyanoacetoacetic acid esters of the formula IIa or their tautomeric form IIb in which R12 denotes a methyl, ethyl or phenyl group are preferably used for the process according to the invention. In particular
(Hb), (Hb),
Ester der Formel IIa bzw. IIb verwendet, worin R12 die Methylgruppe bedeutet. Esters of the formula IIa or IIb are used, in which R12 denotes the methyl group.
Bevorzugte Aniline der Formel III sind solche, bei denen R1 eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, eine durch 3 Fluoratome und 1 Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte Äthoxygruppe oder eine Methylthiogruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom sowie R1 und R2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-0-Gruppierung bedeuten. Die Aniline der Formel III werden vorteilhaft in Mengen von 0,8 bis 1,5 Mol pro Mol 2-Cyanacetessigsäureester eingesetzt. Preferred anilines of the formula III are those in which R1 is a methyl, ethyl or trifluoromethyl group, a halogen atom, a methoxy or ethoxy group, an ethoxy group substituted by 3 fluorine atoms and 1 chlorine atom or 4 fluorine atoms or a methylthio group, R2 is a hydrogen atom Trifluoromethyl group, a halogen atom or a methoxy group and R3 is a hydrogen atom and R1 and R2 together mean a -0-CH2-0 group in the 3,4-position. The anilines of the formula III are advantageously used in amounts of 0.8 to 1.5 moles per mole of 2-cyanoacetoacetic acid ester.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmitteln in Gegenwart katalytischer Mengen von Basen, vorzugsweise organischen Basen, in einem Temperaturbereich von + 50 bis +160 °C durchgeführt. The process according to the invention is preferably carried out using solvents which are sufficiently inert to the reactants in the presence of catalytic amounts of bases, preferably organic bases, in a temperature range from + 50 to +160 ° C.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäs-sen Verfahrens besteht darin, dass man zu einer siedenden Lösung eines 2-Cyanacetessigsäureesters der Formel IIa bzw. IIb in einem über 109 °C siedenden, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Xylol oder Chlorbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer Base, das entsprechende Anilin der Formel III, gegebenenfalls in verdünnter Form in einem solchen Mass langsam zutropft, wie der bei der Umsetzung entstehende Alkohol, insbesondere A preferred embodiment of the process according to the invention consists in that a boiling solution of a 2-cyanoacetoacetic acid ester of the formula IIa or IIb in an inert solvent boiling above 109 ° C., such as xylene or chlorobenzene, optionally in the presence of catalytic amounts Base, the corresponding aniline of the formula III, optionally added slowly in diluted form to such an extent as the alcohol formed during the reaction, in particular
55 55
60 60
629 757 629 757
z.B. Methanol aus der Reaktionsmischung, zweckmässig über eine Destillierkolonne abdestilliert und nach Zugabe des Anilins gegebenenfalls noch eine Zeitlang beim Siedepunkt der Mischung weiter erhitzt. e.g. Methanol from the reaction mixture, expediently distilled off via a distillation column and, if appropriate after the addition of the aniline, further heated for a while at the boiling point of the mixture.
Für das Verfahren geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, To-luol, Xylol und Cumol oder Chlorbenzol, Dioxan, 1,2-Di-methoxyäthan, Acetonitril, Nitrobenzol, Tetrachloräthylen, Dichlorbenzole, Anisol und/oder tert.-Butanol. Solvents suitable for the process are, for example, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene and cumene or chlorobenzene, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile, nitrobenzene, tetrachlorethylene, dichlorobenzenes, anisole and / or tert-butanol.
Sofern Basen bei dem erfindungsgemässen Verfahren mitverwendet werden, werden diese vorteilhaft in Mengen von 0,1 bis 5,0 Mol-%, bezogen auf den 2-Cyanacetessig-ester, angewendet. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, N-Methyl-pyrrolodin, N-Äthylpiperidin, Triäthanolamin, 1,4-Diazabi-cyclo[2,2,2]octan oder Pyridin, Picoline, Chinolin sowie N,N-Dimethylanilin. If bases are also used in the process according to the invention, they are advantageously used in amounts of 0.1 to 5.0 mol%, based on the 2-cyanoacetoacetic ester. Suitable bases are, for example, tertiary amines, such as triethylamine, tripropylamine, N-methyl-pyrrolodine, N-ethylpiperidine, triethanolamine, 1,4-diazabi-cyclo [2,2,2] octane or pyridine, picoline, quinoline and N, N- Dimethylaniline.
Die bei der erfindungsgemässen Umsetzung gebildeten (l-Hydroxyäthyliden)-cyanacetanilide der Formel I werden nach Abdampfen der vorteilhafterweise mitverwendeten Lösungsmittel zweckmässig in der Weise isoliert, dass man die rohen Reaktionsprodukte mit verdünnten wässrigen Alkalien behandelt, wobei die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Alkalisalze übergehen. In diesem Zustand lassen sich dann neutrale oder basische Nebenprodukte, wie z.B. auch überschüssige bzw. nichtumgesetzte Ausgangsstoffe durch Extraktion mit unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Isopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan sowie Benzin entfernen. Durch Ansäuern der wässrigalkalischen Lösung werden dann die (1-Hydroxy-äthyliden)-cyanacetanilide, meist in kristalliner Form, ausgefällt. The (l-hydroxyethylidene) cyanoacetanilides of the formula I formed in the reaction according to the invention are expediently isolated after evaporating off the solvents which are advantageously used in such a way that the crude reaction products are treated with dilute aqueous alkalis, the compounds of the formula I being converted into the corresponding alkali metal salts pass over. In this state, neutral or basic by-products such as e.g. also remove excess or unreacted starting materials by extraction with non-polar organic solvents such as ether, isopropyl ether, carbon tetrachloride, tetrachlorethylene, benzene, toluene, hexane or cyclohexane and gasoline. The (1-hydroxyethylidene) cyanoacetanilides, usually in crystalline form, are then precipitated by acidifying the aqueous alkaline solution.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen 2-Cyanacetessig-säureester IIa bzw. IIb sind überwiegend bekannte Verbindungen und können nach den von Haller und Held, Annales de Chimie [6] 17,222 (1889) und von Guinchant, Annales de Chimie [9] 9, 80 (1918) sowie von Dahn und Hauth, Helvetica Chim. Acta 42,1214 (1959) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ausserdem sind diese Ausgangsstoffe aus entsprechenden Cyanessigsäureestern zugänglich, die mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart von vorteilhaft 2 Äquivalenten Base acetyliert werden können. The 2-cyanoacetoacetic acid esters IIa and IIb required as starting materials are predominantly known compounds and can be obtained according to those described by Haller and Held, Annales de Chimie [6] 17.222 (1889) and by Guinchant, Annales de Chimie [9] 9, 80 ( 1918) and Dahn and Hauth, Helvetica Chim. Acta 42, 1214 (1959). In addition, these starting materials are obtainable from corresponding cyanoacetic acid esters, which can be acetylated with acetyl chloride or acetic anhydride in the presence of advantageously 2 equivalents of base.
Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von FeCl3 eine braunrote bis weinrote Farbreaktion. The hydroxyalkylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or Ib are acidic compounds which, according to their NMR spectra, are predominantly in the enol form Ia. When FeCl3 is added, they give a brown-red to wine-red color reaction.
Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen I zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Anderseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmässig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen, hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln, die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Al-koholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumcarbonat oder -bicarbonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei If the compounds I are first formed in the form of their alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts or as salts of organic bases and are present as such in solution in one of the types of preparation, these salts of the compounds I can optionally be purified by recrystallization by evaporation of the solvents used. On the other hand, salts of these compounds can be prepared by adding an equimolar amount of a suitable base, advantageously with the use of solvents which are inert to the bases, and after evaporation of the solvent or by adding other solvents which are used to separate the Lead salts, be isolated. Sodium, potassium, calcium or magnesium alcoholates of lower alcohols, sodium, potassium, calcium, magnesium or ammonium hydroxide, sodium, potassium, calcium, magnesium or ammonium carbonate or - bicarbonate and sodium, magnesium or calcium hydride, ammonia or sodium amide or organic bases, such as tertiary amines, are used. At
Verwendung von Alkali- oder Erdalkaliallcoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten. Werden vorstehend genannte Hydroxide, Carbonate und/ oder Bicarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel mitverwendet werden können. Using alkali or alkaline earth metal alcoholates, it is advantageous to work in the presence of a lower alcohol in addition to any solvents which may be used. If the above-mentioned hydroxides, carbonates and / or bicarbonates are used as bases, it is advantageous to work in the presence of water and / or lower alcohols, where appropriate other organic solvents can also be used.
Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kaliumme-thylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Ka-lium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium- oder Kalium-carbonat oder -bicarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet. Sodium or potassium methylate or ethylate, potassium tert-butoxide, sodium, potassium or ammonium hydroxide, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, ammonia or sodium hydride are preferably used as bases.
Die Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf. Die antiphlogistischen Wirkungen Hessen sich am Carrageenin-pfotenödemtest [Winter, C.A. et al. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) und an der Adjuvansarthritis der Ratte (Pearson, C. M., Wood, F. D. - Arthrit. Rheumat. 2,440 (1959)] nachweisen. The compounds of the formula Ia or Ib have strong anti-inflammatory and analgesic effects. The anti-inflammatory effects of the carrageenin paw edema test [Winter, C.A. et al. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) and on the adjuvant arthritis of the rat (Pearson, C.M., Wood, F.D. - Arthrit. Rheumat. 2,440 (1959)).
Die analgetischen Wirkungen wurden am «writhing-test» der Maus [Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95,729 (1957)] und am Randall-Selitto-Test der Ratte [Randall, L.O., Selitto, J. J. - Arch. int. Pharmacodyn. III, 409 (1957)] ermittelt. The analgesic effects were tested on the mouse writhing test [Siegmund, E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)] and on the Randall-Selitto test of the rat [Randall, L.O., Selitto, J.J. - Arch. Int. Pharmacodyn. III, 409 (1957)].
Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw. Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalze, sind als Arzneimittel verwendbar. Die neuen Verbindungen können als Antiphlogistica und Analgetica in Mischimg mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien verabreicht werden können oder auch flüssige Zubereitungen, die z.B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 bis 90% von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib enthalten. The new hydroxyethylidene-cyanoacetic anilides of the formula Ia or Ib and their physiologically tolerable salts, preferably their sodium, potassium, magnesium, calcium or ammonium salts, can be used as medicaments. The new compounds can be used as anti-inflammatories and analgesics in admixture with the usual pharmaceutical carriers. Solid preparations are used for this, e.g. can be administered as tablets, dragees, capsules or suppositories or also liquid preparations which e.g. can be applied as drops, syrups or injection solutions. These anti-inflammatory and / or analgesic agents can preferably contain 3 to 90% of compounds of formula Ia or Ib.
Darüber hinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische, antimykotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt. In addition, anthelmintic, antifungal and fungicidal effects were found for compounds of the formula Ia or Ib.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen. The compounds of the formula Ia or Ib prepared according to the invention can furthermore serve as intermediates for the preparation of pharmacologically and / or chemotherapeutically active compounds.
Beispiel 1 example 1
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid- (3-chloroanilide)
Eine Lösung von 7,05 g (0,05 Mol) 2-Cyanacetessig-säuremethylester und 14 g (0,11 Mol) 3-Chloranilin in 30 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter Rüclcfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte man mit 20 ml Methanol und 50 ml Wasser, schüttelte das entstandene Gemisch durch und säuerte die zweiphasige Mischung dann mit Salzsäure schwach an. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Den verbliebenen Rückstand versetzte man mit 80 ml In Natronlauge und Äther und schüttelte dieses Gemisch durch. A solution of 7.05 g (0.05 mol) of methyl 2-cyanoacetoacetate and 14 g (0.11 mol) of 3-chloroaniline in 30 ml of dioxane was boiled under reflux for 10 hours and then evaporated in vacuo. The residue was mixed with 20 ml of methanol and 50 ml of water, the resulting mixture was shaken and the two-phase mixture was then acidified slightly with hydrochloric acid. The organic phase was separated and evaporated in vacuo. The remaining residue was mixed with 80 ml of sodium hydroxide solution and ether and this mixture was shaken.
Nach dem Trennen der Phasen wurde die alkalische wässrige Phase mit Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (5: 1) und wenig Methanol ausgewaschen und getrocknet. Nach dem Trocknen erhielt man 1,40 g ( = 12% Ausbeute) reines Hydroxyäthyli-den-cyanessigsäure-(3-chloranilid) vom Fp. 168 bis 169°C. After separating the phases, the alkaline aqueous phase was weakly acidified with hydrochloric acid. The precipitated crystalline precipitate was filtered off, washed successively with water, methanol / water (5: 1) and a little methanol and dried. After drying, 1.40 g (= 12% yield) of pure hydroxyethyl-den-cyanoacetic acid (3-chloroanilide) of melting point 168 to 169 ° C. were obtained.
Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden, ausgehend von According to this way of working, starting from
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
14.1 g (0,1 Mol) 2-Cyanacetessigsäuremethylester und 14.1 g (0.1 mol) of methyl 2-cyanoacetoacetate and
32.2 g (0,2 Mol) 3-Trifluormethylanilin 32.2 g (0.2 mol) of 3-trifluoromethylaniline
2,22 g (=8,2% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyan-essigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 180 bis 182°C und ausgehend von 5 2.22 g (= 8.2% yield) of hydroxyethylidene-cyano-acetic acid (3-trifluoromethylanilide), mp. 180 to 182 ° C. and starting from 5
14,1 g (0,2 Mol) 2-Cyanacetessigsäuremethylester und 22,0 g (0,17 Mol) 4-Chloranilin 3,20 g ( = 13,5% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyan-essigsäure-(4-chloranilid) vom Fp. 202 bis 206 °C erhalten. io 14.1 g (0.2 mol) of methyl 2-cyanoacetate and 22.0 g (0.17 mol) of 4-chloroaniline 3.20 g (= 13.5% yield) of hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (4-chloroanilide) obtained from mp. 202 to 206 ° C. io
Beispiel 2 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz 27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-tri-fluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid sus- 15 pendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschliessend wurde das entstandene Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan auswaschen liess. Nach dem Trocknen wurden 27 g (=73% Aus- 20 beute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammoniumsalz vom Fp. 157 bis 159 °C erhalten. Example 2 Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl anilide) cyclohexylammonium salt 27 g (0.1 mol) of 2-hydroxyethylidene cyanoacetic acid (3-tri-fluoromethyl anilide) were suspended in 100 ml of methylene chloride sus-15, stirred and 11 g (0.11 mol) of cyclohexylamine are added dropwise at room temperature. The resulting mixture was then evaporated, leaving a solid product which could be washed out with cyclohexane. After drying, 27 g (= 73% yield 20 yield) of hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl-anilide) -cyclohexylammonium salt of mp. 157 to 159 ° C were obtained.
629 757 629 757
Analyse: C18H22F3N302 berechnet: C 58,5 H 6,0 N 11,4 MG 369,4% Analysis: C18H22F3N302 calculated: C 58.5 H 6.0 N 11.4 MG 369.4%
gefunden: C 58,5 H 6,0 N 11,1% found: C 58.5 H 6.0 N 11.1%
Beispiel 3 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz 30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) wurden in 100 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen. Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g (=76% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluor-methyl-anilid)-diäthanolammoniumsalz-hemihydrat vom Fp. 96 bis 98 °C lieferte. Example 3 Hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl-anilide) -diethanolammonium salt 30 g (0.11 mol) of 2-hydroxyethylidene-cyanoacetic acid- (3-trifluoromethyl-anilide) were suspended in 100 ml of ethyl acetate, stirred and added dropwise at room temperature with 11 , 5 g (0.11 mol) of diethanolamine were added. The mixture became homogeneous during the dropping. When the clear brown solution was evaporated, a solid residue remained which, after washing out with cyclohexane, 32 g (= 76% yield) of pure hydroxyethylidene-cyanoacetic acid (3-trifluoromethyl-anilide) -diethanolammonium salt hemihydrate, mp 96 to 98 ° C. delivered.
Analyse: C16H2oF3N304 berechnet mit V2 HzO: Analysis: C16H2oF3N304 calculated with V2 HzO:
C 50,0 H 5,5 N 10,9 MG 375,4% C 50.0 H 5.5 N 10.9 MG 375.4%
gefunden: found:
C 50,3 H 5,8 N 11,0% C 50.3 H 5.8 N 11.0%
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